Fluconazol

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUCONAZOL (FLUCONAZOLE)

Composición:

Principio activo: fluconazol;

1 cápsula contiene 50 mg o 100 mg de fluconazol;

Excipientes: lactosa monohidrato; almidón de papa; estearato de magnesio; dióxido de silicio coloidal anhidro;

Composición de la cubierta de la cápsula: gelatina, dióxido de titanio (E 171), indigocarmín azul (E 132).

Forma farmacéutica. Cápsulas.

Propiedades físico-químicas principales: cápsulas duras de gelatina tamaño nº 2, forma cilíndrica con bordes semiesféricos, cuerpo de color blanco, tapa de las cápsulas de 50 mg de color azul, tapa de las cápsulas de 100 mg de color azul o celeste; contenido de la cápsula: polvo de color blanco o casi blanco, inodoro.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Derivados del triazol. Código ATC J02A C01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción.

El fluconazol, un agente antifúngico del grupo de los triazoles, es un inhibidor potente y selectivo de las enzimas fúngicas necesarias para la síntesis del ergosterol. Su mecanismo principal de acción consiste en la inhibición de la 14-alfa-lanosterol desmetilación mediada por el citocromo P450, un paso esencial en la biosíntesis del ergosterol fúngico. La acumulación de esteroles 14-alfa-metil se correlaciona con la posterior pérdida del ergosterol en la membrana celular fúngica y puede ser responsable de la actividad antifúngica del fluconazol. El fluconazol es más selectivo hacia las enzimas fúngicas del citocromo P450 que hacia los distintos sistemas enzimáticos del citocromo P450 en mamíferos.

La administración de fluconazol a una dosis de 50 mg/día durante 28 días no afecta los niveles plasmáticos de testosterona en hombres ni los niveles de esteroides endógenos en mujeres en edad reproductiva. El fluconazol a dosis de 200-400 mg/día no produce un efecto clínicamente significativo sobre los niveles de esteroides endógenos ni sobre la respuesta a la estimulación con ACTH en voluntarios sanos del sexo masculino.

Un estudio de interacción con antipirina demostró que la administración única o múltiple de 50 mg de fluconazol no afecta el metabolismo de la antipirina.

Sensibilidad in vitro.

El fluconazol muestra in vitro actividad antifúngica frente a las especies más comunes de Candida (incluyendo C. albicans, C. parapsilosis, C. tropicalis). C. glabrata muestra una baja sensibilidad al fluconazol, mientras que C. krusei y C. auris son resistentes al fluconazol.

Asimismo, el fluconazol muestra in vitro actividad tanto frente a Cryptococcus neoformans y Cryptococcus gattii, como frente a hongos filamentosos endémicos como Blastomyces dermatitidis, Coccidioides immitis, Histoplasma capsulatum y Paracoccidioides brasiliensis.

Mecanismo de resistencia.

Los microorganismos del género Candida presentan múltiples mecanismos de resistencia frente a los agentes antifúngicos azólicos. El fluconazol muestra una concentración inhibitoria mínima elevada frente a cepas fúngicas que poseen uno o más mecanismos de resistencia, lo que afecta negativamente su eficacia in vivo y en la práctica clínica. Se han descrito casos de sobreinfección por Candida spp., causados por especies distintas de C. albicans, que frecuentemente presentan baja sensibilidad (C. glabrata) o resistencia al fluconazol (por ejemplo, C. krusei, C. auris). Para el tratamiento de estos casos, deben emplearse agentes antifúngicos alternativos.

Farmacocinética.

Las propiedades farmacocinéticas del fluconazol son similares tras la administración intravenosa y oral.

Absorción.

El fluconazol se absorbe bien tras la administración oral, y los niveles plasmáticos y la biodisponibilidad sistémica superan el 90 % de los niveles alcanzados tras la administración intravenosa. La ingestión concomitante de alimentos no afecta la absorción del fármaco tras su administración oral. La concentración máxima plasmática se alcanza entre 0,5 y 1,5 horas tras la administración. La concentración plasmática del fármaco es proporcional a la dosis. Se alcanza el 90 % de la concentración en estado de equilibrio al segundo día del tratamiento, si en el primer día se administra una dosis de carga que duplica la dosis diaria habitual.

Distribución.

El volumen de distribución es aproximadamente igual al contenido total de agua corporal. La unión a las proteínas plasmáticas es baja (11-12 %).

El fluconazol penetra bien en todos los fluidos corporales estudiados. Los niveles en saliva y esputo son similares a los de la concentración plasmática. En pacientes con meningitis fúngica, el nivel de fluconazol en el líquido cefalorraquídeo alcanza el 80 % de la concentración plasmática.

Se alcanzan concentraciones elevadas de fluconazol en la piel, superiores a las séricas, en la capa córnea, epidermis, dermis y sudor. El fluconazol se acumula en la capa córnea. Tras la administración de una dosis de 50 mg una vez al día, la concentración de fluconazol tras 12 días de tratamiento fue de 73 µg/g, y 7 días después de finalizar el tratamiento aún se mantenía en 5,8 µg/g. Tras la administración de 150 mg una vez por semana, la concentración de fluconazol al séptimo día del tratamiento fue de 23,4 µg/g; 7 días después de la siguiente dosis, la concentración aún era de 7,1 µg/g.

La concentración de fluconazol en las uñas tras 4 meses de tratamiento con 150 mg una vez por semana fue de 4,05 µg/g en voluntarios sanos y de 1,8 µg/g en pacientes con onicomicosis; el fluconazol fue detectable en muestras de uñas hasta 6 meses después de finalizar el tratamiento.

Biotransformación.

El fluconazol se metaboliza en escasa medida. Tras la administración de una dosis marcada con isótopos radiactivos, solo el 11 % del fluconazol se excreta en orina en forma modificada. El fluconazol es un inhibidor selectivo de las isoformas CYP2C9 y CYP3A4, así como un inhibidor de la isoforma CYP2C19.

Excreción.

El periodo de semivida de eliminación del fluconazol en plasma es de aproximadamente 30 horas. La mayor parte del fármaco se elimina por riñón, siendo el 80 % de la dosis administrada recuperada en orina sin cambios. El aclaramiento del fluconazol es proporcional al aclaramiento de creatinina. No se han detectado metabolitos circulantes.

El largo periodo de semivida plasmática del fluconazol permite su administración única para el tratamiento del candidiasis vaginal, así como su administración una vez por semana para otras indicaciones.

Insuficiencia renal.

En pacientes con insuficiencia renal grave (velocidad de filtración glomerular < 20 ml/min), el periodo de semivida aumenta de 30 a 98 horas. Por ello, esta categoría de pacientes requiere una reducción de la dosis de fluconazol. El fluconazol se elimina mediante hemodiálisis y, en menor medida, mediante diálisis peritoneal. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Pacientes de edad avanzada.

El periodo medio de semivida es de 46,2 horas. Estos parámetros farmacocinéticos son superiores a los observados en voluntarios sanos más jóvenes. La administración concomitante de diuréticos no tuvo un efecto significativo sobre la concentración máxima (Cmax) ni sobre el área bajo la curva «concentración-tiempo» (AUC). El aclaramiento de creatinina (74 ml/min), el porcentaje de fluconazol excretado en orina sin cambios (0-24 horas, 22 %) y el aclaramiento renal del fluconazol (0,124 ml/min/kg) en pacientes de este grupo de edad fueron más bajos que en voluntarios más jóvenes. Por lo tanto, los cambios en la farmacocinética en pacientes de edad avanzada dependen de los parámetros funcionales renales.

Características clínicas.

Indicaciones.

Tratamiento de las siguientes enfermedades en adultos:

• meningitis criptocócica;
• coccidioidomicosis;
• candidiasis invasivas;
• candidiasis de las mucosas, incluyendo candidiasis orofaríngea y candidiasis esofágica, candiduria, candidiasis crónica de la piel y de las mucosas;
• candidiasis atrófica crónica (candidiasis provocada por el uso de prótesis dentales) cuando no resultan eficaces los medios higiénicos dentales locales;
• candidiasis vaginal aguda o recurrente cuando no es conveniente la terapia local;
• balanitis candidiásica cuando no es conveniente la terapia local;
• dermatomícosis, incluyendo tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, tiña versicolor y candidiasis de la piel, cuando está indicado el uso de terapia sistémica;
• onicomicosis dermatofítica cuando no es conveniente el uso de otros medicamentos.

Prevención de las siguientes enfermedades en adultos:

• recurrencia de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla;
• recurrencia de candidiasis orofaríngea o esofágica en pacientes con VIH con alto riesgo de desarrollarla;
• reducción de la frecuencia de recurrencias de candidiasis vaginal (4 o más episodios al año);
• prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada (por ejemplo, pacientes con enfermedades malignas de la sangre que reciben quimioterapia, o pacientes trasplantados de células madre hematopoyéticas).

Niños.

El medicamento en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños son capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad.

El fluconazol se utiliza en niños para el tratamiento de candidiasis de las mucosas (candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica), candidiasis invasivas, meningitis criptocócica y para la prevención de infecciones candidiásicas en pacientes inmunodeprimidos. El medicamento puede utilizarse como terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla.

El tratamiento con fluconazol puede iniciarse antes de obtener los resultados de los cultivos y otros estudios de laboratorio; tras obtener los resultados, la terapia antimicrobiana debe ajustarse adecuadamente.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al fluconazol, a otros compuestos azólicos o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
• Administración concomitante de fluconazol y terfenadina en pacientes que toman fluconazol repetidamente en dosis de 400 mg/día o superiores (según los resultados del estudio de interacción con dosis múltiples).
• Administración concomitante de fluconazol y otros medicamentos que prolongan el intervalo QT y que se metabolizan mediante la enzima CYP3A4 (por ejemplo, cisaprida, astemizol, pimozida, quinidina, amiodarona y eritromicina).

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

No está permitida la administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Cisaprida. Se han notificado reacciones adversas cardiovasculares, incluyendo taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes, en pacientes que recibieron simultáneamente fluconazol y cisaprida. Un estudio controlado demostró que la administración concomitante de 200 mg de fluconazol una vez al día y 20 mg de cisaprida cuatro veces al día provocó un aumento significativo de los niveles plasmáticos de cisaprida y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y cisaprida está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

Terfenadina. Debido a casos de arritmias cardíacas graves provocadas por la prolongación del intervalo QTc en pacientes que recibieron simultáneamente medicamentos antifúngicos azólicos y terfenadina, se realizaron estudios de interacción entre estos fármacos. En un estudio, con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día, no se observó prolongación del intervalo QTc. Otro estudio con dosis de fluconazol de 400 mg y 800 mg/día demostró que la administración de fluconazol a dosis de 400 mg/día o superiores aumenta significativamente los niveles plasmáticos de terfenadina cuando se administra concomitantemente. La administración conjunta de fluconazol en dosis de 400 mg o superiores con terfenadina está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»). Cuando se administra fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día junto con terfenadina, debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente.

Astemizol. La administración conjunta de fluconazol y astemizol puede reducir el aclaramiento de astemizol. El aumento resultante de la concentración de astemizol en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y astemizol está contraindicada.

Pimozida y quinidina. La administración conjunta de fluconazol y pimozida o quinidina puede provocar inhibición del metabolismo de pimozida o quinidina, aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo. El aumento de la concentración de pimozida o quinidina en plasma puede provocar prolongación del intervalo QT y, en casos raros, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes. La administración concomitante de fluconazol y pimozida o quinidina está contraindicada.

Eritromicina. La administración concomitante de eritromicina y fluconazol puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. La administración combinada de estos medicamentos está contraindicada.

Amiodarona. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona puede provocar inhibición del metabolismo de amiodarona. Se ha observado una relación entre la administración de amiodarona y prolongación del intervalo QT. La administración concomitante de fluconazol y amiodarona está contraindicada (ver sección «Contraindicaciones»).

No se recomienda la administración concomitante de fluconazol y los siguientes medicamentos.

Halofantrina. El fluconazol puede provocar un aumento de la concentración de halofantrina en plasma por inhibición de CYP3A4. La administración concomitante de estos medicamentos puede aumentar el riesgo de cardiotoxicidad (prolongación del intervalo QT, taquicardia ventricular paroxística de tipo torsades de pointes) y, como consecuencia, de muerte súbita cardíaca. Debe evitarse la administración combinada de estos medicamentos.

La administración conjunta de fluconazol y los siguientes medicamentos requiere precaución y ajuste de la dosis.

Efecto de otros medicamentos sobre el fluconazol.

Los estudios de interacción demostraron que la administración oral de fluconazol simultáneamente con alimentos, cimetidina, antiácidos o irradiación corporal total para trasplante de médula ósea no tiene un efecto clínicamente significativo sobre la absorción de fluconazol.

Rifampicina. La administración concomitante de fluconazol y rifampicina provocó una reducción del 25 % del AUC y acortó el período de semivida del fluconazol en un 20 %. Por lo tanto, en pacientes que toman rifampicina, debe considerarse la conveniencia de aumentar la dosis de fluconazol.

Hidroclorotiazida. En un estudio de interacción farmacocinética, la administración múltiple concomitante de hidroclorotiazida a voluntarios sanos que recibían fluconazol aumentó la concentración plasmática de fluconazol en un 40 %. Estos parámetros de interacción no requieren cambios en el régimen de dosificación de fluconazol para pacientes que reciben diuréticos simultáneamente.

Efecto del fluconazol sobre otros medicamentos.

El fluconazol es un potente inhibidor del isoenzima 2C9 del citocromo P450 (CYP) y un inhibidor moderado del CYP3A4. El fluconazol también es un inhibidor del isoenzima CYP2C19. Además de las interacciones observadas/documentadas descritas a continuación, existe un riesgo de aumento en plasma de las concentraciones de otros compuestos que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4 cuando se administran conjuntamente con fluconazol. Por lo tanto, estas combinaciones deben administrarse con precaución; debe realizarse un seguimiento cuidadoso del paciente. El efecto inhibidor del fluconazol sobre las enzimas persiste durante 4-5 días después de su administración debido a su prolongado período de semivida.

Alfentanilo. Durante la administración concomitante de alfentanilo a una dosis de 20 mcg/kg y fluconazol a una dosis de 400 mg a voluntarios sanos, se observó un aumento doble del AUC10, posiblemente debido a la inhibición del CYP3A4. Puede ser necesario ajustar la dosis de alfentanilo.

Amiriptilina, nortriptilina. El fluconazol potencia el efecto de la amitriptilina y la nortriptilina. Se recomienda medir las concentraciones de 5-nortriptilina y/o S-amitriptilina al inicio de la terapia combinada y tras una semana. Si es necesario, debe ajustarse la dosis de amitriptilina/nortriptilina.

Anfotericina B. La administración concomitante de fluconazol y anfotericina B en ratones infectados con inmunidad normal y en ratones infectados inmunodeprimidos produjo los siguientes resultados: un leve efecto antifúngico aditivo en infección sistémica por C. albicans, ausencia de interacción en infección intracraneal por Cryptococcus neoformans y antagonismo entre ambos medicamentos en infección sistémica por Aspergillus fumigatus. El significado clínico de los resultados obtenidos en estos estudios es desconocido.

Anticoagulantes. Como con otros antifúngicos azólicos, al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina se han notificado casos de hemorragia (hematomas, epistaxis, hemorragias gastrointestinales, hematuria y melena) combinados con prolongación del tiempo de protrombina. Al administrar concomitantemente fluconazol y warfarina se observó un aumento doble del tiempo de protrombina, probablemente debido a la inhibición del metabolismo de warfarina a través del CYP2C9. Debe controlarse cuidadosamente el tiempo de protrombina en pacientes que toman anticoagulantes cumarínicos o indandionas. Puede ser necesaria la corrección de la dosis del anticoagulante.

Benzodiazepinas de acción corta, por ejemplo midazolam, triazolam. La administración de fluconazol tras la administración oral de midazolam provocó un aumento significativo de la concentración de midazolam y un potenciación de los efectos psicomotores. La administración concomitante de fluconazol a una dosis de 200 mg y midazolam a una dosis de 7,5 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida en 3,7 y 2,2 veces, respectivamente. La administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día y triazolam a 0,25 mg por vía oral provocó un aumento del AUC y del período de semivida de triazolam en 4,4 y 2,3 veces, respectivamente. Al administrar concomitantemente fluconazol y triazolam se observó potenciación y prolongación de los efectos de triazolam.

Si a un paciente que está recibiendo tratamiento con fluconazol debe administrársele terapia con benzodiazepinas, debe reducirse la dosis de estas últimas y establecer una vigilancia adecuada del paciente.

Carbamazepina. El fluconazol inhibe el metabolismo de la carbamazepina y provoca un aumento del nivel de carbamazepina en suero del 30 %. Existe riesgo de desarrollar manifestaciones de toxicidad por carbamazepina. Puede ser necesario ajustar la dosis de carbamazepina según su nivel y efecto.

Bloqueadores de canales de calcio. Algunos antagonistas del calcio (nifedipino, isradipino, amlodipino y felodipino) se metabolizan mediante la enzima CYP3A4. El fluconazol puede potencialmente aumentar la exposición sistémica de los bloqueadores de canales de calcio. Se recomienda un monitoreo cuidadoso para detectar reacciones adversas.

Celecoxib. Al administrar concomitantemente fluconazol (200 mg/día) y celecoxib (200 mg), la Cmax y el AUC de celecoxib aumentaron en un 68 % y 134 %, respectivamente. Al administrar conjuntamente celecoxib y fluconazol puede ser necesario reducir la dosis de celecoxib a la mitad.

Ciclofosfamida. La administración concomitante de ciclofosfamida y fluconazol provoca un aumento de la bilirrubina y la creatinina en suero. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, considerando el riesgo de aumento de la concentración de bilirrubina y creatinina en suero.

Fentanilo. Se ha notificado un caso letal de intoxicación por fentanilo debido a una posible interacción entre fentanilo y fluconazol. Además, en un estudio con voluntarios sanos se demostró que el fluconazol ralentizaba significativamente la eliminación de fentanilo. El aumento de la concentración de fentanilo puede provocar depresión respiratoria, por lo que debe controlarse cuidadosamente el estado del paciente. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de fentanilo.

Inhibidores de la HMG-CoA reductasa. La administración conjunta de fluconazol e inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP3A4 (atorvastatina y simvastatina), o inhibidores de la HMG-CoA reductasa que se metabolizan mediante CYP2C9 (fluvastatina), aumenta el riesgo de desarrollar miopatía y rabdomiólisis. Si es necesario administrar conjuntamente estos medicamentos, debe observarse cuidadosamente al paciente por aparición de síntomas de miopatía y rabdomiólisis y realizar monitoreo del nivel de creatincinasa. En caso de aumento significativo del nivel de creatincinasa, así como en caso de diagnóstico o sospecha de miopatía/rabdomiólisis, debe interrumpirse la administración de inhibidores de la HMG-CoA reductasa.

Inmunosupresores (por ejemplo ciclosporina, everolimus, sirolimus y tacrolimus).

Ciclosporina. El fluconazol aumenta significativamente la concentración y el AUC de ciclosporina. Al administrar conjuntamente fluconazol a una dosis de 200 mg/día y ciclosporina a una dosis de 2,7 mg/kg/día se observó un aumento del AUC de ciclosporina en 1,8 veces. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se reduzca la dosis de ciclosporina según su concentración.

Everolimus. Aunque no se han realizado estudios in vitro ni in vivo, se sabe que el fluconazol puede aumentar la concentración de everolimus en suero mediante inhibición del CYP3A4.

Sirolimus: el fluconazol aumenta la concentración de sirolimus en plasma, probablemente mediante inhibición del metabolismo de sirolimus por la enzima CYP3A4 y la glucoproteína P. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente siempre que se ajuste la dosis de sirolimus según el nivel de concentración y los efectos del fármaco.

Tacrolimus. El fluconazol puede aumentar las concentraciones de tacrolimus en suero hasta 5 veces tras su administración oral, debido a la inhibición del metabolismo de tacrolimus por la enzima CYP3A4 en el intestino. Tras la administración intravenosa de tacrolimus no se observaron cambios significativos en la farmacocinética. Los niveles elevados de tacrolimus se asocian con nefrotoxicidad. La dosis de tacrolimus para administración oral debe reducirse según la concentración de tacrolimus.

Losartán. El fluconazol inhibe el metabolismo de losartán a su metabolito activo (E-31 74), que es responsable de la mayor parte del antagonismo de los receptores de angiotensina II durante la administración de losartán. Se recomienda realizar un monitoreo continuo de la presión arterial en los pacientes.

Metadona. El fluconazol puede aumentar la concentración de metadona en suero. Al administrar conjuntamente metadona y fluconazol puede ser necesario ajustar la dosis de metadona.

Fármacos antiinflamatorios no esteroideos (AINE). Al administrar conjuntamente con fluconazol, la Cmax y el AUC de flurbiprofeno aumentaron en un 23 % y 81 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de flurbiprofeno. De forma análoga, al administrar conjuntamente fluconazol con ibuprofeno racémico (400 mg), la Cmax y el AUC del isómero farmacológicamente activo S-(+)-ibuprofeno aumentaron en un 15 % y 82 %, respectivamente, en comparación con los valores correspondientes al uso exclusivo de ibuprofeno racémico.

Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol puede aumentar la exposición sistémica de otros AINE que se metabolizan mediante CYP2C9 (por ejemplo, naproxeno, lornoxicam, meloxicam, diclofenaco). Se recomienda realizar monitoreo periódico de reacciones adversas y manifestaciones tóxicas relacionadas con AINE. Puede ser necesaria la corrección de la dosis de AINE.

Fenitoína. El fluconazol inhibe el metabolismo de fenitoína en el hígado. La administración múltiple concomitante de 200 mg de fluconazol y 250 mg de fenitoína por vía intravenosa provoca un aumento del AUC24 de fenitoína en un 75 % y de la Cmin en un 128 %. Al administrar conjuntamente estos medicamentos debe realizarse monitoreo de la concentración de fenitoína en suero para evitar la aparición de efectos tóxicos.

Prednisona. Se ha notificado un caso en el que un paciente tras un trasplante hepático desarrolló insuficiencia suprarrenal aguda tras la interrupción de un tratamiento de tres meses con fluconazol, mientras recibía prednisona. La interrupción del fluconazol probablemente provocó un aumento de la actividad de CYP3A4, lo que condujo a un metabolismo acelerado de prednisona. Debe vigilarse cuidadosamente a los pacientes que reciben concomitantemente fluconazol y prednisona durante un período prolongado con el fin de prevenir la aparición de insuficiencia suprarrenal tras la interrupción del fluconazol.

Rifabutina. El fluconazol aumenta la concentración de rifabutina en suero, lo que provoca un aumento del AUC de rifabutina hasta en un 80 %. Al administrar conjuntamente fluconazol y rifabutina se han notificado casos de desarrollo de uveítis. Al administrar esta combinación de medicamentos debe tenerse en cuenta los síntomas de toxicidad de rifabutina. Saquinavir. El fluconazol aumenta el AUC y la Cmax de saquinavir aproximadamente en un 50 % y 55 %, respectivamente, mediante inhibición del metabolismo de saquinavir en el hígado por la enzima CYP3A4 y mediante inhibición de la glucoproteína P. No se han estudiado las interacciones entre fluconazol y saquinavir/ritonavir, por lo que podrían ser más pronunciadas. Puede ser necesario ajustar la dosis de saquinavir.

Derivados de sulfonilurea. Al administrar conjuntamente, el fluconazol prolonga el período de semivida de derivados orales de sulfonilurea (clorpropamida, glibenclamida, glipizida y tolbutamida) cuando se administran a voluntarios sanos. Se recomienda realizar un control frecuente de la glucosa en sangre y reducir adecuadamente la dosis de derivados de sulfonilurea cuando se administren conjuntamente con fluconazol.

Teofilina. En un estudio de interacción de fármacos, la administración de fluconazol a 200 mg durante 14 días provocó una reducción del 18 % del aclaramiento medio de teofilina en plasma. Debe vigilarse a los pacientes que toman teofilina en dosis altas o que tienen un riesgo elevado de desarrollar manifestaciones tóxicas de teofilina por otras razones. El tratamiento debe modificarse ante la aparición de signos de toxicidad.

Alcaloides de vinca. Aunque no se han realizado estudios específicos, el fluconazol, probablemente mediante inhibición del CYP3A4, puede provocar un aumento de la concentración de alcaloides de vinca en plasma (por ejemplo, vincristina y vinblastina), lo que conduce al desarrollo de efectos neurotóxicos.

Vitamina A. Se ha notificado que un paciente que tomaba ácido transretinoico (forma ácida de la vitamina A) y fluconazol simultáneamente presentó reacciones adversas del sistema nervioso central (SNC) en forma de pseudotumor cerebral; este efecto desapareció tras la suspensión de fluconazol. Estos medicamentos pueden administrarse conjuntamente, pero debe tenerse en cuenta el riesgo de aparición de reacciones adversas del SNC.

Voriconazol (inhibidor de CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4). La administración concomitante de voriconazol por vía oral (400 mg cada 12 horas durante 1 día, luego 200 mg cada 12 horas durante 2,5 días) y fluconazol por vía oral (400 mg el primer día, luego 200 mg cada 24 horas durante 4 días) a 8 voluntarios sanos masculinos provocó un aumento de la Cmax y del AUC de voriconazol en promedio hasta un 57 % (IC del 90 %: 20 %, 107 %) y 79 % (IC del 90 %: 40 %, 128 %), respectivamente. No se sabe si la reducción de la dosis y/o la frecuencia de administración de voriconazol o fluconazol elimina este efecto. Al administrar voriconazol tras fluconazol debe realizarse observación para detectar efectos adversos asociados con voriconazol.

Zidovudina. El fluconazol aumenta la Cmax y el AUC de zidovudina en un 84 % y 74 %, respectivamente, debido a una reducción del aclaramiento de zidovudina de aproximadamente un 45 % tras su administración oral. El período de semivida de zidovudina también se prolongó aproximadamente en un 128 % tras la administración de la combinación de fluconazol y zidovudina. Debe vigilarse a los pacientes que toman esta combinación de medicamentos por aparición de reacciones adversas relacionadas con zidovudina. Puede considerarse la conveniencia de reducir la dosis de zidovudina.

Azitromicina. En estudios se evaluó el efecto de azitromicina y fluconazol sobre la farmacocinética uno del otro tras su administración oral única a dosis de 1200 mg y 800 mg, respectivamente. No se observaron interacciones farmacocinéticas significativas.

Anticonceptivos orales. Con la administración de fluconazol a una dosis de 50 mg no se observó efecto sobre los niveles hormonales, mientras que con la administración de fluconazol a una dosis de 200 mg/día se observó un aumento del AUC de etinilestradiol en un 40 % y de levonorgestrel en un 24 %. Esto indica que la administración múltiple de fluconazol en estas dosis probablemente no afecte la eficacia del anticonceptivo oral combinado.

Ivacaftor. La administración concomitante con ivacaftor, un potenciador del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quística, aumenta la exposición a ivacaftor en 3 veces y a hidroximetilivacaftor (M1) en 1,9 veces. Para pacientes que toman simultáneamente inhibidores moderados de CYP3A, como fluconazol y eritromicina, se recomienda reducir la dosis de ivacaftor a 150 mg una vez al día.

Características de uso.

Dermitomicosis. Según los resultados del estudio del fluconazol en el tratamiento de la dermitomicosis en niños, el fluconazol no supera al griseofulvina en eficacia, y la tasa general de eficacia es inferior al 20 %. Por lo tanto, no se debe utilizar fluconazol para el tratamiento de la dermitomicosis.

Criptococosis. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de criptococosis en otras localizaciones (por ejemplo, criptococosis pulmonar y criptococosis cutánea), por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Micosis endémicas profundas. No hay suficiente evidencia sobre la eficacia del fluconazol en el tratamiento de otras formas de micosis endémicas, como la paracoccidioidomicosis, la histoplasmosis y la esporotricosis cutáneo-linfática, por lo que no existen recomendaciones sobre el régimen posológico para el tratamiento de estas enfermedades.

Candidiasis.

Los estudios han mostrado un aumento en la prevalencia de infecciones por otras especies de Candida, además de C. albicans. Algunas especies de Candida son intrínsecamente resistentes (por ejemplo, C. krusei y C. auris) o presentan sensibilidad reducida al fluconazol (C. glabrata). Para estas infecciones puede ser necesaria una terapia antifúngica alternativa. Por lo tanto, se recomienda a los médicos que prescriban fluconazol tener en cuenta la prevalencia de resistencia de las distintas especies de Candida al fluconazol.

Sistema renal. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (ver sección «Posología y forma de administración»).

Insuficiencia suprarrenal. Se sabe que el ketoconazol provoca insuficiencia suprarrenal, y esto también podría ocurrir con el fluconazol, aunque es raro. La insuficiencia suprarrenal asociada con el tratamiento concomitante se describe en la sección «Interacción del fluconazol con otros medicamentos».

Sistema hepatobiliar. El medicamento debe administrarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática. El uso de fluconazol se ha asociado con casos raros de hepatotoxicidad grave, incluyendo casos fatales, principalmente en pacientes con enfermedades graves subyacentes. En los casos en que el desarrollo de hepatotoxicidad se ha relacionado con el uso de fluconazol, no se ha observado una dependencia clara de la dosis diaria total del medicamento, la duración del tratamiento, el sexo o la edad del paciente. Generalmente, la hepatotoxicidad inducida por fluconazol es reversible y sus manifestaciones desaparecen tras la interrupción del tratamiento.

Se debe realizar un seguimiento cuidadoso en pacientes que presenten alteraciones en las pruebas funcionales hepáticas durante el tratamiento con fluconazol, con el fin de detectar el desarrollo de un daño hepático más grave.

Los pacientes deben informarse sobre los síntomas que podrían indicar un efecto grave sobre el hígado (astenia marcada, anorexia, náuseas persistentes, vómitos y ictericia). En tal caso, el uso de fluconazol debe interrumpirse inmediatamente y debe consultarse con un médico.

Sistema cardiovascular. Algunos azoles, incluyendo el fluconazol, se han asociado con la prolongación del intervalo QT en el electrocardiograma. Se han notificado casos muy raros de prolongación del intervalo QT y taquicardia ventricular paroxística del tipo torsades de pointes con el uso del medicamento fluconazol. Estos informes se refieren a pacientes con enfermedades graves y múltiples factores de riesgo, como enfermedades estructurales del corazón, alteraciones del equilibrio electrolítico y uso concomitante de otros medicamentos que afectan al intervalo QT.

El fluconazol debe administrarse con precaución en pacientes con riesgo de desarrollar arritmias. Está contraindicado el uso concomitante con medicamentos que prolongan el intervalo QTc y que son metabolizados por la enzima CYP3A4 del citocromo P450.

Halofantrina. La halofantrina es un sustrato de la enzima CYP3A4 y prolonga el intervalo QTc al administrarse en dosis terapéuticas recomendadas. No se recomienda el uso concomitante de halofantrina y fluconazol.

Reacciones dermatológicas. Se han notificado reacciones medicamentosas con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS). Durante el uso de fluconazol, raramente se han notificado reacciones cutáneas exfoliativas graves, como el síndrome de Stevens-Johnson y la necrólisis epidérmica tóxica. Los pacientes con SIDA son más propensos a desarrollar reacciones cutáneas graves con muchos medicamentos. Si un paciente con una infección fúngica superficial desarrolla erupciones cutáneas que puedan relacionarse con el uso de fluconazol, se debe interrumpir el tratamiento. Si un paciente con una infección fúngica invasiva o sistémica desarrolla erupciones cutáneas, se debe observar cuidadosamente su estado, y si aparecen erupciones ampollosas o eritema multiforme, el uso de fluconazol debe interrumpirse.

Hipersensibilidad. En casos raros se han notificado reacciones anafilácticas.

Citocromo P450. El fluconazol es un inhibidor potente de la enzima CYP2C9 y un inhibidor moderado de la enzima CYP3A4. Además, el fluconazol es un inhibidor de la enzima CYP2C19. Se debe observar cuidadosamente el estado de los pacientes que toman concomitantemente fluconazol y medicamentos con un margen terapéutico estrecho que se metabolizan mediante CYP2C9, CYP2C19 y CYP3A4.

Terfenadina. Se debe observar cuidadosamente el estado del paciente durante la administración concomitante de terfenadina y fluconazol en dosis inferiores a 400 mg/día.

Sustancias auxiliares. El medicamento contiene lactosa. No se debe administrar este medicamento a pacientes con enfermedades hereditarias raras, como intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa de Lapp o malabsorción de glucosa-galactosa.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil

Antes de iniciar el tratamiento, se debe informar a la paciente sobre el riesgo potencial para el feto.

Después de una dosis única, se debe esperar un período de eliminación del fluconazol de aproximadamente 1 semana (equivalente a 5-6 semiperíodos de eliminación) antes de intentar el embarazo (ver sección «Farmacocinética»).

Durante los tratamientos prolongados, las mujeres en edad fértil deben considerar el uso de métodos anticonceptivos durante todo el período de tratamiento y durante 1 semana después de la última dosis.

Embarazo

Estudios observacionales indican un mayor riesgo de aborto espontáneo en mujeres que recibieron fluconazol durante el primer y/o segundo trimestre, en comparación con mujeres que no tomaron fluconazol o que usaron azoles tópicos durante el mismo período.

Los datos obtenidos del uso de fluconazol en dosis ≤ 150 mg en varios miles de mujeres embarazadas durante el primer trimestre no indican un aumento del riesgo general de malformaciones congénitas.

En un gran estudio observacional de cohorte, el uso de fluconazol oral durante el primer trimestre se asoció con un ligero aumento del riesgo de malformaciones del sistema músculo-esquelético, correspondiente aproximadamente a 1 caso adicional por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada ≤ 450 mg, en comparación con mujeres que recibieron azoles tópicos, y aproximadamente 4 casos adicionales por cada 1000 mujeres que recibieron una dosis terapéutica acumulada superior a 450 mg. El riesgo relativo fue de 1,29 (IC 95 %: 1,05 a 1,58) con una dosis de 150 mg de fluconazol oral y de 1,98 (IC 95 %: 1,23 a 3,17) con dosis superiores a 450 mg de fluconazol.

Los estudios epidemiológicos disponibles sobre el riesgo de malformaciones cardíacas con el uso de fluconazol durante el embarazo ofrecen resultados contradictorios. Sin embargo, un metaanálisis de 5 estudios observacionales realizados en varios miles de mujeres embarazadas que recibieron fluconazol durante el primer trimestre mostró un aumento del riesgo de malformaciones cardíacas de 1,8 a 2 veces en comparación con el no uso de fluconazol y/o el uso de azoles tópicos.

En informes de casos se han descrito malformaciones congénitas en neonatos cuyas madres recibieron dosis altas (de 400 a 800 mg/día) de fluconazol durante el embarazo por más de 3 meses para el tratamiento de la coccidioidomicosis. Entre las malformaciones congénitas observadas en estos niños se incluyen braquicefalia, displasia de las orejas, aumento excesivo de la fontanela anterior, deformidad del fémur y sinostosis radio-humeral. No se ha establecido una relación causal entre el uso de fluconazol y las malformaciones congénitas.

No se deben usar dosis habituales ni tratamientos de corta duración con fluconazol durante el embarazo, salvo en casos de extrema necesidad.

No se deben usar dosis altas ni tratamientos prolongados con fluconazol durante el embarazo, salvo para el tratamiento de infecciones que pongan en riesgo la vida.

El fluconazol atraviesa la leche materna y alcanza concentraciones más bajas que en plasma. La lactancia puede continuar tras una dosis única habitual de fluconazol de 200 mg o menos.

No se recomienda la lactancia durante el uso repetido de fluconazol o con el uso de dosis altas de fluconazol.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento fluconazol sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria.

Se debe informar a los pacientes sobre la posibilidad de desarrollar mareo o convulsiones durante el uso del medicamento fluconazol. Si aparecen estos síntomas, no se debe conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

La dosis diaria de fluconazol depende del tipo y la gravedad de la infección fúngica. En la mayoría de los casos de candidiasis vaginal, es suficiente una sola dosis del medicamento.

Si es necesario el uso repetido del medicamento, el tratamiento de las infecciones debe continuar hasta la desaparición de las manifestaciones clínicas y de laboratorio de la actividad de la infección fúngica. Una duración insuficiente del tratamiento puede provocar la reaparición del proceso infeccioso activo.

El fluconazol se administra, según la forma farmacéutica, por vía oral o por vía intravenosa mediante infusión. La vía de administración del medicamento depende del estado clínico del paciente. No es necesario modificar la dosis diaria del medicamento al cambiar la vía de administración de oral a intravenosa o viceversa.

Las cápsulas deben tragarse enteras. La administración del medicamento no depende de la ingestión de alimentos.

Adultos.

Criptococosis.

• Tratamiento de la meningitis criptocócica: dosis de carga de 400 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 200-400 mg/día. La duración del tratamiento generalmente es de al menos 6-8 semanas. En infecciones que amenazan la vida, la dosis diaria puede aumentarse hasta 800 mg.
• Terapia de mantenimiento para prevenir la recidiva de meningitis criptocócica en pacientes con alto riesgo de desarrollarla: la dosis recomendada del medicamento es de 200 mg/día durante un período ilimitado.

Coccidioidomicosis.

• La dosis recomendada es de 200-400 mg/día. La duración del tratamiento es de 11-24 meses o más, dependiendo del estado del paciente. Para el tratamiento de ciertas formas de infección, especialmente para el tratamiento de meningitis, puede ser conveniente utilizar una dosis de 800 mg/día.

Candidiasis invasivas.

• Dosis de carga: 800 mg el primer día. Dosis de mantenimiento: 400 mg/día. Generalmente, la duración recomendada del tratamiento para candidemia es de 2 semanas después de los primeros resultados negativos del cultivo de sangre y la desaparición de los signos de candidemia.

Candidiasis de las membranas mucosas.

• Candidiasis orofaríngea: dosis de carga de 200-400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100-200 mg/día. La duración del tratamiento es de 7-21 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candidiasis esofágica: dosis de carga de 200-400 mg el primer día, dosis de mantenimiento: 100-200 mg/día. La duración del tratamiento es de 14-30 días (hasta lograr la remisión), pero puede prolongarse en pacientes con inmunodeficiencia grave.
• Candiduria: la dosis recomendada es de 200-400 mg/día durante 7-21 días. En pacientes con inmunodeficiencia grave, la duración del tratamiento puede prolongarse.
• Candidiasis crónica atrófica: la dosis recomendada es de 50 mg/día durante 14 días.
• Candidiasis crónica de la piel y las membranas mucosas: la dosis recomendada es de 50-100 mg/día. La duración del tratamiento es de hasta 28 días, pero puede prolongarse según la gravedad y el tipo de infección o la inmunosupresión.

Prevención de la recidiva de candidiasis de las membranas mucosas en pacientes con VIH que tienen alto riesgo de desarrollarla.

• Candidiasis orofaríngea, candidiasis esofágica: la dosis recomendada es de 100-200 mg/día o 200 mg tres veces por semana. La duración del tratamiento es ilimitada en pacientes con inmunosupresión.

Prevención de infecciones candidiásicas en pacientes con neutropenia prolongada.

• La dosis recomendada es de 200-400 mg. El tratamiento debe iniciarse varios días antes de la neutropenia esperada y continuar durante 7 días después de que el recuento de neutrófilos aumente por encima de 1000/mm³.

Candidiasis genitales.

• Candidiasis vaginal aguda, balanitis candidiásica: la dosis recomendada es de 150 mg en una sola toma.

Tratamiento y prevención de candidiasis vaginales recurrentes (4 o más episodios al año): la dosis recomendada es de 150 mg una vez cada 3 días. En total deben administrarse 3 dosis (día 1, día 4 y día 7). Después de esto, debe administrarse una dosis de mantenimiento de 150 mg una vez por semana durante 6 meses.

Dermitomicosis.

• Tiña de los pies, tiña de la piel lisa, tiña inguinal, infecciones candidiásicas de la piel: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana o 50 mg una vez al día. La duración del tratamiento es de 2-4 semanas. El tratamiento de la tiña de los pies puede durar hasta 6 semanas.
• Tiña versicolor: la dosis recomendada es de 300-400 mg una vez por semana durante 1-3 semanas o 50 mg al día durante 2-4 semanas.
• Onicomicosis dermatofítica: la dosis recomendada es de 150 mg una vez por semana. El tratamiento debe continuar hasta que crezca un nuevo uña sana en lugar de la uña infectada. Para el crecimiento de uñas sanas en las manos y en los dedos grandes de los pies, generalmente se necesitan 3-6 meses y 6-12 meses, respectivamente. Sin embargo, la velocidad de crecimiento de las uñas puede variar entre pacientes y depender de la edad. Tras un tratamiento exitoso de infecciones crónicas prolongadas, la forma de la uña a veces permanece alterada.

Pacientes de edad avanzada.

La dosis debe ajustarse según la función renal (véase más abajo).

Pacientes con insuficiencia renal.

No es necesario ajustar la dosis de fluconazol en caso de administración única. En pacientes (incluidos niños) con alteración de la función renal, cuando se requiere administración múltiple del medicamento, la dosis inicial el primer día de tratamiento debe ser de 50-400 mg, dependiendo de la indicación. Posteriormente, la dosis diaria (según la indicación) debe calcularse según la tabla siguiente:

Depuración de la creatinina (ml/min)	Porcentaje de la dosis recomendada
> 50	100 %
≤ 50 (sin diálisis)	50 %
Diálisis regular	100 % después de cada diálisis

Los pacientes sometidos a diálisis regular deben recibir el 100 % de la dosis recomendada después de cada sesión de diálisis. En los días en que no se realiza la diálisis, el paciente debe recibir una dosis ajustada según el aclaramiento de creatinina.

Pacientes con alteración de la función hepática.

El fluconazol debe administrarse con precaución a los pacientes con alteración de la función hepática, ya que la información sobre su uso en esta categoría de pacientes es limitada.

Niños.

No se debe superar la dosis diaria máxima de 400 mg.

Como en infecciones similares en adultos, la duración del tratamiento depende de la respuesta clínica y micológica. El fluconazol se administra una vez al día.

La dosificación del medicamento en niños con alteración de la función renal se indica a continuación. La farmacocinética del fluconazol no ha sido estudiada en niños con insuficiencia renal.

Niños de 12 años de edad.

El médico deberá evaluar, según el peso corporal y el desarrollo puberal, cuál dosis (para adultos o para niños) es la óptima para el paciente. Los datos clínicos indican que en niños el aclaramiento del fluconazol es mayor que en adultos. La administración de dosis de 100, 200 y 400 mg en adultos y de 3, 6 y 12 mg/kg en niños produce una exposición sistémica comparable.

La eficacia y seguridad del medicamento para el tratamiento de candidiasis genitales en niños no han sido establecidas, a pesar de los datos exhaustivos sobre el uso de fluconazol en niños. Si existe una necesidad urgente de administrar el medicamento a adolescentes (de 12 a 17 años), deben utilizarse las dosis habituales para adultos.

Niños de 5 a 11 años de edad.

Candidiasis de las membranas mucosas: dosis inicial de 6 mg/kg/día; dosis de mantenimiento de 3 mg/kg/día. La dosis inicial puede administrarse el primer día con el fin de alcanzar más rápidamente la concentración en estado de equilibrio.

Candidiasis invasivas, meningitis criptocócica: dosis del medicamento de 6-12 mg/kg/día, según la gravedad de la enfermedad.

Terapia de mantenimiento para prevenir la recurrencia de meningitis criptocócica en niños con alto riesgo de desarrollarla: dosis del medicamento de 6 mg/kg/día, según la gravedad de la enfermedad.

Profilaxis de candidiasis en pacientes con inmunodeficiencia: dosis del medicamento de 3-12 mg/kg/día, según la intensidad y duración de la neutropenia inducida (véase las dosis para adultos).

Niños.

El medicamento Fluconazol en forma de cápsulas puede administrarse a esta categoría de pacientes cuando los niños sean capaces de tragar la cápsula de forma segura, lo cual generalmente es posible a partir de los 5 años de edad (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Sobredosificación.

Se han notificado casos de sobredosificación con fluconazol; simultáneamente se han descrito alucinaciones y comportamiento paranoide.

En caso de sobredosificación, debe realizarse un tratamiento sintomático y de soporte, y si es necesario, lavado gástrico.

El fluconazol se excreta principalmente por la orina; la diuresis forzada puede acelerar su eliminación. Una sesión de hemodiálisis de 3 horas reduce aproximadamente en un 50 % el nivel plasmático de fluconazol.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas más frecuentes informadas (> 1/10) son: cefalea, dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos, erupción cutánea, aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina en sangre.

Se han notificado reacciones a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (síndrome DRESS) asociadas al tratamiento con fluconazol (ver sección «Precauciones de uso»).

Para evaluar la frecuencia de aparición de reacciones adversas se utiliza la siguiente clasificación: muy frecuentes (≥ 1/10), frecuentes (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100), raras (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy raras (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

Del sistema hematopoyético: poco frecuentes – anemia; raras – agranulocitosis, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Del sistema inmunitario: raras – anafilaxia.

Del metabolismo: poco frecuentes – disminución del apetito; raras – hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hipocaliemia.

Del estado psíquico: poco frecuentes – insomnio, somnolencia.

Del sistema nervioso: frecuentes – cefalea; poco frecuentes – convulsiones, vértigo, parestesias, alteraciones del gusto; raras – temblor.

Del oído y del laberinto: poco frecuentes – vértigo.

Del corazón: raras – taquicardia ventricular paroxística tipo torsade de pointes, prolongación del intervalo QT.

Del tubo digestivo: frecuentes – dolor abdominal, diarrea, náuseas, vómitos; poco frecuentes – estreñimiento, dispepsia, flatulencia, sequedad de boca.

Del sistema hepatobiliar: frecuentes – aumento de los niveles de alanina aminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y fosfatasa alcalina; poco frecuentes – colestasis, ictericia, aumento de bilirrubina; raras – insuficiencia hepática, necrosis hepatocelular, hepatitis, daño hepatocelular.

De la piel y tejido subcutáneo: frecuentes – erupción cutánea; poco frecuentes – prurito, dermatitis medicamentosa (incluyendo dermatitis fija medicamentosa), urticaria, sudoración excesiva; raras – necrólisis epidérmica tóxica, síndrome de Stevens-Johnson, pustulosis exantemática aguda generalizada, dermatitis exfoliativa, angioedema, edema facial, alopecia; frecuencia desconocida – reacción a medicamento con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

Del sistema musculoesquelético: poco frecuentes – mialgia.

Trastornos generales: poco frecuentes – fatiga aumentada, malestar general, astenia, fiebre.

Pediátricos. La frecuencia y el tipo de reacciones adversas y alteraciones en los resultados de laboratorio observados en estudios clínicos con participación de niños son comparables a los observados en adultos.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite una vigilancia continua del balance beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que notifiquen cualquier reacción adversa sospechosa de acuerdo con los requisitos de la legislación local.

Período de validez. 5 años.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase.

Fluconazol 50 mg – 7 u 10 cápsulas en blíster, 1 blíster por caja.

Fluconazol 100 mg – 10 cápsulas en blíster, 1 blíster por caja.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

S.A. «ASTRAFARM».

Dirección del fabricante y lugar de ejercicio de su actividad.

Ucrania, 08132, distrito de Kiev-Sviatoshino, ciudad de Vishnevoe, calle Kievskaya, 6.