Флударабин аккорд: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛУДАРАБИН АККОРД (FLUDARABINE ACCORD)

Состав:

действующее вещество: флударабина фосфат;

1 мл концентрата содержит флударабина фосфата 25 мг;

флакон объемом 2 мл содержит 50 мг флударабина фосфата;

вспомогательные вещества: маннит (Е 421), динатрия фосфат дигидрат, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Концентрат для раствора для инъекций или инфузий.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, бесцветный или слегка коричневато-желтый раствор во флаконе из прозрачного стекла. Раствор должен быть практически свободен от частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые лекарственные средства. Структурные аналоги пуринов. Код АТХ L01B B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Лекарственное средство Флударабин Аккорд содержит флударабина фосфат — водорастворимый фторированный нуклеотидный аналог противовирусного средства видарабина, 9-β-D-арабинофуранозиладенина (ара-А), который относительно устойчив к дезаминированию аденозиндезаминазой.

Флударабина фосфат быстро дефосфорилируется до 2Ф-ара-А, который поглощается клетками и внутри клеток фосфорилируется дезоксицитидинкиназой до активного трифосфата — 2Ф-ара-АТФ. Установлено, что этот метаболит ингибирует рибонуклеотидредуктазу, ДНК-полимеразу, α-, δ- и ε-ДНК-примазу и ДНК-лигазу, тем самым подавляя синтез ДНК. Кроме того, наблюдается частичное ингибирование РНК-полимеразы II и, как следствие, снижение синтеза белка.

Хотя некоторые аспекты механизма действия 2Ф-ара-АТФ всё ещё остаются неясными, считается, что воздействие на ДНК, РНК и синтез белка способствует ингибированию роста клеток, причём подавление синтеза ДНК является доминирующим фактором в этом процессе. Кроме того, исследования in vitro продемонстрировали, что действие 2Ф-ара-А на лимфоциты при ХЛЛ вызывает масштабную фрагментацию ДНК и увеличивает долю клеток, погибающих в результате апоптоза.

Клиническая эффективность и безопасность

В исследовании III фазы с участием пациентов с ранее не леченным В-клеточным хроническим лимфолейкозом, в котором сравнивалось лечение препаратом Флударабин Аккорд и хлорамбуцином (40 мг/м² каждые 4 недели) у 195 и 199 пациентов соответственно, были получены следующие результаты: статистически значимо более высокий общий показатель ответа на лечение (эффективность терапии) и показатель полного ответа на лечение после применения терапии первого ряда препаратом Флударабин Аккорд по сравнению с лечением хлорамбуцином (61,1 % против 37,6 % и 14,9 % против 3,4 % соответственно); наблюдалась статистически значимо более длительная продолжительность ответа на лечение (19 против 12,2 месяцев) и время до прогрессирования заболевания (17 против 13,2 месяцев) в группе пациентов, получавших флударабин. Медиана выживаемости пациентов в обеих группах составила 56,1 месяца для группы, получавшей флударабин, и 55,1 месяца для группы, получавшей хлорамбуцил; незначительная разница также была продемонстрирована по общему состоянию пациентов. Процент пациентов, у которых наблюдались токсические реакции, был сопоставим с таковым у пациентов, получавших флударабин (89,7 %), и у пациентов, получавших хлорамбуцил (89,9 %). Хотя разница в общем проценте гематологической токсичности между двумя группами не была существенной, у значительно большего процента пациентов, получавших флударабин, возникла токсичность лейкоцитов (p = 0,0054) и лимфоцитов (p = 0,0240), по сравнению с группой, получавшей хлорамбуцил. Процент пациентов, у которых возникли такие побочные реакции, как тошнота, рвота и диарея, был значительно ниже в группе, получавшей флударабин (p < 0,0001, p < 0,0001 и p = 0,0489 соответственно), по сравнению с группой, получавшей хлорамбуцил. Также сообщалось о значительно меньшем проценте токсического поражения печени (p = 0,0487) в группе, получавшей флударабина фосфат, по сравнению с группой, получавшей хлорамбуцил.

У пациентов, которые изначально хорошо реагировали на лечение флударабином, вероятна хорошая реакция на монотерапию препаратом Флударабин Аккорд в дальнейшем.

В ходе рандомизированного исследования сравнения флударабина с циклофосфамидом, адриамицином и преднисоном (ЦАП) с участием 208 пациентов с хроническим лимфолейкозом (ХЛЛ) стадии В или С по Binet, в подгруппе из 103 пациентов, ранее получавших лечение, были получены следующие результаты: общий показатель ответа на лечение (эффективность терапии) и показатель полного ответа на лечение был выше при применении флударабина по сравнению с ЦАП (45 % против 26 % и 13 % против 6 % соответственно); продолжительность ответа на лечение и общий показатель выживаемости были схожими при применении флударабина и ЦАП. В течение предусмотренного периода лечения, составлявшего 6 месяцев, количество летальных исходов составило 9 (флударабин) против 4 (ЦАП).

Согласно анализу полученных результатов (post-hoc), в котором использовались только данные за 6 месяцев после начала лечения, была выявлена разница между кривыми выживаемости в группе с применением флударабина и в группе с применением ЦАП в пользу группы с применением ЦАП — в подгруппе пациентов со стадией С по Binet, ранее получавших лечение.

Фармакокинетика.

Фармакокинетические параметры флударабина (2Ф-ара-А) в плазме и моче

Фармакокинетика флударабина (2Ф-ара-А) изучалась после внутривенного введения путем быстрой болюсной инъекции, кратковременной инфузии и последующей непрерывной инфузии, а также после перорального применения флударабина фосфата (флударабин, 2Ф-ара-АМФ).

Не установлено никакой чёткой корреляции между фармакокинетикой 2Ф-ара-А и эффективностью лечения пациентов, страдающих раком.

Однако развитие нейтропении и изменения гематокрита указывают на зависимое от дозы подавление гемопоэза вследствие цитотоксичности флударабина фосфата.

Распределение и метаболизм

2Ф-ара-АМФ являются водорастворимыми пролекарствами флударабина (2Ф-ара-А), которые быстро и количественно дефосфорилируются в организме человека до нуклеозида флударабина (2Ф-ара-А).

Другой метаболит — 2Ф-ара-гипоксантин, являющийся основным метаболитом вещества у собак, у людей наблюдался лишь в незначительных количествах.

После инфузии однократной дозы 2Ф-ара-АМФ, составлявшей 25 мг/м², пациентам с ХЛЛ в течение 30 минут среднее значение максимальной концентрации 2Ф-ара-А в плазме крови составило 3,5–3,7 мкМ в конце инфузии. Соответствующие уровни 2Ф-ара-А после пятой дозы продемонстрировали умеренную кумуляцию со средним значением максимальных уровней 4,4–4,8 мкМ в конце инфузии. В ходе лечения по пятидневной схеме минимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме крови увеличивается примерно вдвое. Накопления 2Ф-ара-А при нескольких циклах лечения не происходит. Постмаксимальный уровень снижается в течение трёх фармакокинетических фаз с начальным периодом полувыведения, составляющим приблизительно 5 минут, промежуточным периодом полувыведения — 1–2 часа и конечным периодом полувыведения — приблизительно 20 часов.

Сравнение фармакокинетических данных 2Ф-ара-А, полученных в ходе различных исследований, позволило определить среднюю скорость общего клиренса из плазмы крови, составляющую 79±40 мл/мин/м² (2,2±1,2 мл/мин/кг), и среднее значение объёма распределения, составляющее 83±55 л/м² (2,4±1,6 л/кг). Данные указывают на высокую индивидуальную вариабельность. После внутривенного и перорального применения флударабина фосфата уровень 2Ф-ара-А в плазме крови и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) линейно увеличиваются с дозой, тогда как период полувыведения, клиренс из плазмы крови и объём распределения остаются постоянными независимо от дозы, что свидетельствует о линейной зависимости от дозы.

Выведение

Выведение 2Ф-ара-А из организма происходит преимущественно через почечную экскрецию. 40–60 % введённой внутривенно дозы выводится с мочой. Результаты исследований соотношения массы у лабораторных животных с использованием 3Н-2Ф-ара-АМФ указывают на полное выведение радиоактивно меченых веществ с мочой.

Особенности у некоторых пациентов

У лиц с нарушениями функции почек наблюдается снижение общего клиренса, что указывает на необходимость снижения дозы. Результаты исследований белков плазмы человека in vitro не выявили выраженной тенденции связывания 2Ф-ара-А с белками.

Фармакокинетические параметры флударабина трифосфата в клетке

2Ф-ара-А активно транспортируется в лейкозные клетки, где он рефосфорилируется до монофосфата, а затем — до ди- и трифосфата. Трифосфат 2Ф-ара-АТФ является главным внутриклеточным метаболитом и единственным метаболитом, который, как известно, обладает цитотоксической активностью. Максимальный уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных лимфоцитах пациентов с ХЛЛ наблюдался в среднем через 4 часа и значительно варьировался при средней пиковой концентрации, составлявшей приблизительно 20 мкМ. Уровень 2Ф-ара-АТФ в лейкозных клетках всегда был значительно выше, чем максимальный уровень 2Ф-ара-А в плазме крови, что указывает на кумуляцию в целевых участках. При инкубации лейкозных лимфоцитов in vitro наблюдалась линейная взаимосвязь между внеклеточным действием 2Ф-ара-А (вследствие концентрации 2Ф-ара-А и продолжительности инкубации) и внутриклеточным накоплением 2Ф-ара-АТФ. Выведение 2Ф-ара-АТФ из клеток-мишеней происходит со средним периодом полувыведения, равным 15 и 23 часам.

Доклинические данные по безопасности

Системная токсичность

При проведении исследований острой токсичности однократные дозы флударабина фосфата, превышавшие терапевтическую дозу в два раза, приводили к появлению симптомов тяжёлой интоксикации или летальному исходу. Как и ожидалось при применении цитотоксического соединения, применение этого препарата оказывает негативное влияние на костный мозг, лимфоидные органы, слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, почки и половые железы мужчин. Тяжёлые побочные реакции у пациентов наблюдались при применении дозы, приближающейся к рекомендованной терапевтической дозе (фактор 3–4), и включали тяжёлую нейротоксичность, в некоторых случаях с летальным исходом (см. раздел «Передозировка»).

Исследования системной токсичности после многократного применения флударабина фосфата также продемонстрировали ожидаемые реакции с быстро пролиферирующими тканями при применении дозы, превышавшей пороговую. Тяжесть морфологических проявлений усиливалась с увеличением дозы и продолжительности применения; изменения, которые наблюдались, в целом рассматривались как обратимые. Опыт терапевтического применения флударабина указывает на схожий токсикологический профиль у людей, хотя у них наблюдались дополнительные побочные реакции, такие как нейротоксичность (см. раздел «Побочные реакции»).

Эмбриотоксичность

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении животным (крысам и кроликам) показали эмбриолетальное и тератогенное действие флударабина фосфата, проявлявшееся в мальформациях скелета, потере массы плода и постимплантационной гибели эмбриона (выкидыш). Учитывая узкую границу безопасности между тератогенными дозами у животных и терапевтической дозой у людей, а также в соответствии с аналогией с другими антиметаболитами, которые, как считается, препятствуют процессу дифференцировки, терапевтическое применение препарата Флударабин Аккорд связано с релевантным риском тератогенных эффектов у людей (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Генотоксическое действие, канцерогенность

Установлено, что флударабина фосфат вызывает повреждение ДНК при исследовании сестринского хроматидного обмена, вызывает хромосомные аберрации при цитогенетическом исследовании in vitro и приводит к увеличению числа микроядер в микроядерном тесте in vivo у мышей. Мутагенное действие флударабина фосфата не было выявлено при исследованиях мутации генов, а также в тесте доминантных леталей у самцов мышей. Таким образом, мутагенное действие было продемонстрировано в соматических клетках, но не выявлено в половых клетках.

Известна активность флударабина фосфата на уровне ДНК, а результаты исследований мутагенности лежат в основе подозрения на канцерогенность препарата. Исследований на животных, направленных непосредственно на определение канцерогенности препарата, не проводилось, поскольку подозрение о повышенном риске возникновения других опухолей в результате терапии флударабином фосфатом можно проверить исключительно с помощью эпидемиологических данных.

Местная переносимость

Согласно результатам, полученным в ходе исследований на животных при внутривенном введении флударабина фосфата, значительного раздражения в месте введения препарата не ожидается. Даже при неправильном введении не наблюдалось релевантных местных раздражений после паравенозного, внутрьартериального и внутримышечного применения водного раствора, содержащего 7,5 мг флударабина фосфата/мл.

Сходство характера поражений, наблюдавшихся в желудочно-кишечном тракте после внутривенного или внутрижелудочного применения в ходе исследований на животных, позволяет предположить, что энтерит, вызванный флударабином фосфатом, является системным эффектом.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение В-клеточного хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) у взрослых пациентов с достаточным резервом костного мозга.

Препарат Флударабин Аккорд в качестве терапии первого ряда следует назначать только взрослым пациентам с прогрессирующим заболеванием, стадия III/IV по Rai (стадия С по Binet) или стадия I/II по Rai (стадия А/В по Binet), у которых имеются симптомы, связанные с заболеванием, либо признаки прогрессирующего заболевания.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из компонентов лекарственного средства.

Почечная недостаточность со скоростью клиренса креатинина < 30 мл/мин.

Декомпенсированная гемолитическая анемия.

Период грудного вскармливания.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

В ходе клинических исследований при одновременном применении флударабина и пентостатина (дезоксикоформицина) для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) наблюдался неприемлемо высокий уровень летальной легочной токсичности. В связи с этим не рекомендуется применять препарат Флударабин Аккорд в комбинации с пентостатином.

Терапевтическая эффективность флударабина может снижаться при применении дипиридамола и других ингибиторов захвата аденозина.

Результаты клинических исследований и in vitro экспериментов показали, что применение флударабина в комбинации с цитарабином может увеличивать внутриклеточную концентрацию и внутриклеточную экспозицию Ara-CTP (активного метаболита цитарабина) в лейкозных клетках. При этом влияние на концентрацию Ara-C в плазме крови и скорость элиминации Ara-CMP не отмечалось.

Особенности применения.

Миелосупрессия

Сообщалось о тяжелой степени миелосупрессии, особенно о развитии анемии, тромбоцитопении и нейтропении, у пациентов, получавших флударабин. В ранних исследованиях внутривенного введения препарата взрослым пациентам с солидными опухолями средний период достижения минимального количества гранулоцитов составлял 13 дней (в диапазоне от 3 до 25 дней), тромбоцитов — 16 дней (в диапазоне от 2 до 32 дней). У большинства пациентов на момент начала лечения уже имелись гематологические нарушения, обусловленные заболеванием или предшествующей терапией, вызвавшей миелосупрессию.

Возможна кумулятивная миелосупрессия. Хотя миелосупрессия, вызванная химиотерапией, часто является обратимой, применение флударабина фосфата требует тщательного мониторинга гематологических показателей.

Флударабин фосфат является сильнодействующим противоопухолевым средством с возможными выраженными токсическими побочными реакциями. Пациенты, получающие препарат Флударабин Аккорд, должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков гематологической и негематологической токсичности.

Для выявления развития анемии, нейтропении и тромбоцитопении рекомендуется периодически проводить общий анализ периферической крови.

Сообщалось о нескольких случаях трёхлинейной гипоплазии или аплазии костного мозга у взрослых пациентов, приводивших к панцитопении, иногда заканчивавшейся летальным исходом. Продолжительность клинически значимых эпизодов цитопении в описанных случаях составляла от 2 месяцев до 1 года. Такие эпизоды наблюдались как у пациентов, ранее получавших лечение, так и у ранее не леченных.

Как и при применении других цитотоксических препаратов, следует с осторожностью подходить к вопросу последующего забора гематопоэтических стволовых клеток.

Аутоиммунные явления

Независимо от наличия в анамнезе аутоиммунных процессов или результата реакции Кумбса, сообщалось о возникновении опасных для жизни, иногда с летальным исходом, аутоиммунных явлений (см. раздел «Побочные реакции») во время или после лечения препаратом Флударабин Аккорд. У большинства пациентов, у которых развилась гемолитическая анемия, после провокационной пробы препаратом Флударабин Аккорд наблюдался рецидив гемолитического процесса.

При выявлении гемолиза рекомендуется прекратить применение флударабина фосфата. Наиболее распространённым лечением аутоиммунной гемолитической анемии являются переливание крови (облучённой, см. ниже) и применение адренокортикостероидных препаратов.

Нарушения функции печени

Флударабин фосфат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени из-за риска гепатотоксичности. Применение флударабина фосфата допустимо только в том случае, если ожидаемая польза превышает любой потенциальный риск. Необходимо тщательно наблюдать за этими пациентами с целью выявления признаков повышенной токсичности и, при наличии показаний, изменить дозу или прекратить лечение (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нейротоксичность

Влияние длительного применения флударабина фосфата на центральную нервную систему неизвестно. Однако в некоторых исследованиях пациенты получали рекомендованную дозу в течение относительно длительных периодов лечения (до 26 курсов терапии).

Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением для выявления признаков неврологических эффектов.

При применении высоких доз в исследованиях с введением различных доз пациентам с острым лейкозом внутривенное введение флударабина сопровождалось серьёзными неврологическими эффектами, включая слепоту, кому и летальный исход. Симптомы появлялись через 21–60 дней после введения последней дозы. Такое тяжёлое токсическое поражение центральной нервной системы было зарегистрировано у 36 % пациентов, которым вводили внутривенные дозы, примерно в четыре раза превышавшие дозу (96 мг/м²/сут в течение 5–7 дней), рекомендованную при ХЛЛ. У пациентов, получавших дозы, рекомендованные для лечения ХЛЛ, тяжёлое токсическое поражение центральной нервной системы возникало редко (кома, судороги и тревожное возбуждение) или нечасто (спутанность сознания) (см. раздел «Побочные реакции»).

Данные постмаркетингового наблюдения свидетельствуют о случаях нейротоксичности, возникавших ранее или позже по сравнению со случаями, зарегистрированными во время клинических исследований.

Введение флударабина может быть связано с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии.

Это может произойти:

при соблюдении рекомендованной дозы:
- если флударабин вводится после или в комбинации с препаратами, известными как ассоциированные с развитием лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии;
- если флударабин вводится пациентам с другими факторами риска, такими как облучение черепа или всего тела, трансплантация гемопоэтических клеток, болезнь «трансплантат против хозяина», почечная недостаточность или печеночная энцефалопатия;
при дозах выше рекомендованной.

Симптомы лейкоэнцефалопатии, острой токсической лейкоэнцефалопатии или синдрома обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменения сенсорной системы и очаговый неврологический дефицит. Дополнительные эффекты включают неврит зрительного нерва, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадрипарез, мышечную спастичность и недержание мочи.

Лейкоэнцефалопатия/острая токсическая лейкоэнцефалопатия/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии могут быть необратимыми, опасными для жизни или летальными. При подозрении на развитие этих состояний следует прекратить применение лекарственного средства Флударабин Аккорд.

Пациентов следует контролировать с помощью сканирования мозга, предпочтительно с использованием МРТ. При подтверждении диагноза терапию флударабином следует прекратить.

Синдром лизиса опухоли

Сообщалось о синдроме лизиса опухоли у пациентов с ХЛЛ с большой массой опухоли. Поскольку применение флударабина может вызвать такую реакцию уже в первую неделю лечения, необходимо принимать профилактические меры при лечении пациентов с риском развития этого осложнения, а в течение первого курса лечения таким пациентам может быть рекомендована госпитализация.

Реакция «трансплантат против хозяина»

Реакция «трансплантат против хозяина» (реакция перелитых иммунокомпетентных лимфоцитов на организм «хозяина») наблюдалась после переливания необлучённой крови пациентам, получавшим лечение флударабином. Часто сообщалось о летальном исходе этой реакции. В связи с этим, с целью минимизации риска развития реакции «трансплантат против хозяина», пациентам, которым требуется переливание крови и которые проходят или прошли лечение флударабином, необходимо переливать только облучённую кровь.

Рак кожи

Сообщалось об усилении или внезапном обострении уже существующих злокачественных поражений кожи, а также о впервые выявленном раке кожи у некоторых пациентов во время или после лечения препаратом Флударабин Аккорд.

Ослабленное состояние здоровья

Пациентам с ослабленным состоянием здоровья флударабин следует назначать с осторожностью и после тщательной оценки соотношения риска и пользы. Это особенно касается пациентов с серьёзными нарушениями функции костного мозга (тромбоцитопения, анемия и/или гранулоцитопения), иммунодефицитом или с анамнезом оппортунистических инфекций.

Нарушения функции почек

Общий клиренс основного метаболита плазмы 2-Ф-ара-A из организма коррелирует с клиренсом креатинина, что указывает на важность почечного пути экскреции для выведения этого соединения. У пациентов со сниженной функцией почек наблюдалось более выраженное системное воздействие (AUC 2Ф-ара-A). Клинические данные у пациентов с нарушениями функции почек (клиренс креатинина < 70 мл/мин) ограничены.

Пациентам с почечной недостаточностью флударабин следует применять с осторожностью. Пациентам с умеренной почечной недостаточностью (клиренс креатинина 30–70 мл/мин) дозу препарата следует снизить до 50 % и осуществлять тщательный мониторинг состояния пациентов. Лечение препаратом Флударабин Аккорд противопоказано при клиренсе креатинина < 30 мл/мин.

Пациенты пожилого возраста

Поскольку данные о применении флударабина у пациентов пожилого возраста (> 75 лет) ограничены, препарат следует применять с осторожностью у данной категории пациентов.

У пациентов в возрасте от 65 лет необходимо измерять клиренс креатинина до начала лечения (см. раздел «Способ применения и дозы», подраздел «Пациенты с нарушениями функции почек»).

Беременность

Флударабин не следует применять во время беременности, если его применение не является необходимым (например, угрожающая жизни ситуация, когда альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической эффективности, лечение нельзя избежать). Флударабин оказывает потенциальное негативное влияние на плод (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или лактации»). Применение флударабина беременным возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Женщинам следует избегать беременности во время терапии флударабином.

Женщин репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Контрацепция

Женщины и мужчины репродуктивного возраста должны обязательно применять эффективные методы контрацепции во время лечения и в течение не менее 6 месяцев после его прекращения (см. раздел «Применение в период беременности или лактации»).

Вакцинация

Во время и после лечения флударабином следует избегать вакцинации живыми вакцинами.

Повторное лечение после начальной терапии флударабином

Следует избегать перехода от начальной терапии препаратом Флударабин Аккорд к лечению хлорамбуцилом в случае отсутствия ответа на терапию флударабином, поскольку большинство пациентов, резистентных к флударабину, также демонстрировали резистентность к хлорамбуцину.

Вспомогательные вещества

Каждый флакон лекарственного средства Флударабин Аккорд содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг), то есть практически «не содержит натрия».

Применение в период беременности или лактации.

Репродуктивная функция

Пациентов репродуктивного возраста необходимо информировать о потенциальном негативном влиянии препарата на плод.

Беременность

Данные доклинических исследований на крысах показали, что флударабин фосфат и его метаболиты проникают через плацентарный барьер.

Результаты исследований эмбриотоксичности при внутривенном введении у крыс и кроликов указывают на эмбриолетальное и тератогенное действие препарата при применении рекомендованных терапевтических доз (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Существуют очень ограниченные данные о применении флударабина у беременных женщин в I триместре беременности.

Флударабин фосфат не следует применять во время беременности, если его применение не является необходимым (например, угрожающая жизни ситуация, когда альтернативное безопасное лечение невозможно без ущерба для терапевтической эффективности, лечение нельзя избежать). Флударабин оказывает потенциальное негативное влияние на плод (см. разделы «Фармакологические свойства» и «Применение в период беременности или лактации»). Применение флударабина беременным возможно только в том случае, если ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Период лактации

Неизвестно, проникает ли препарат или его метаболиты в грудное молоко.

Однако данные доклинических исследований свидетельствуют, что флударабин фосфат и/или его метаболиты проникают из материнской крови в грудное молоко.

Из-за возможности возникновения серьёзных побочных реакций у новорождённых, находящихся на грудном вскармливании, флударабин противопоказан женщинам, кормящим грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Флударабин может снижать способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами, поскольку при его применении наблюдались такие побочные явления, как утомление, слабость, нарушения зрения, спутанность сознания, тревожное возбуждение и судороги.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Рекомендуемая доза составляет 25 мг флударабина фосфата на 1 м² площади поверхности тела, вводится внутривенно ежедневно в течение 5 дней подряд каждые 28 дней.

Необходимую дозу раствора (рассчитанную в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц. Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида.

Альтернативно необходимую дозу для инфузии, набранную в шприц, разводят в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводят в течение приблизительно 30 минут.

Продолжительность лечения зависит от эффективности терапии и переносимости препарата.

Пациентам с ХЛЛ препарат флударабин следует применять до достижения максимального ответа на лечение (полная или частичная ремиссия, которая обычно достигается после 6 курсов), после чего применение препарата следует прекратить.

Особые группы пациентов

Пациенты с нарушением функции почек

При применении флударабина пациентам с почечной недостаточностью дозу препарата следует корректировать. Если клиренс креатинина находится в пределах 30–70 мл/мин, дозу препарата необходимо снизить до 50 %, а также требуется тщательный мониторинг гематологических показателей для оценки токсичности (см. раздел «Особенности применения»).

Лечение флударабином противопоказано, если клиренс креатинина составляет < 30 мл/мин (см. раздел «Противопоказания»).

Пациенты с нарушением функции печени

Отсутствуют данные о применении препарата Флударабин Аккорд пациентам с нарушением функции печени, поэтому препарат следует применять с осторожностью у данной группы пациентов (см. также раздел «Особенности применения»).

Дети

Безопасность и эффективность флударабина у детей в возрасте до 18 лет не установлены. Поэтому лекарственное средство Флударабин Аккорд не рекомендуется применять детям.

Способ применения

Назначать флударабин должен квалифицированный врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Настоятельно рекомендуется применять лекарственное средство Флударабин Аккорд только внутривенно.

Случаи, которые могли бы привести к тяжелым местным побочным реакциям при паравенозном применении флударабина, не сообщались. Однако необходимо предотвращать случайное паравенозное введение препарата.

Меры предосторожности, которые необходимо соблюдать при работе с лекарственным средством

Разведение

Необходимую дозу (рассчитывают в соответствии с площадью поверхности тела пациента) набирают в шприц.

Для внутривенного болюсного введения эту дозу затем разводят в 10 мл 0,9 % раствора натрия хлорида. Альтернативно для инфузии необходимую дозу можно развести в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида и вводить в течение приблизительно 30 минут.

В ходе клинических исследований препарат разводили в 100 мл или 125 мл 5 % раствора декстрозы или 0,9 % раствора натрия хлорида.

Проверка перед применением

Разведенный раствор прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый. Перед использованием его следует визуально осмотреть.

Следует использовать только прозрачный, бесцветный или слегка коричнево-желтый раствор без частиц.

Лекарственное средство Флударабин Аккорд не применять, если оно хранилось в поврежденной упаковке.

Обработка и утилизация

Флударабин не должен использоваться беременным медицинскими работниками.

Необходимо соблюдать процедуры надлежащего обращения в соответствии с местными требованиями для цитотоксических препаратов.

Следует соблюдать осторожность при работе и приготовлении раствора флударабина фосфата. Рекомендуется использовать латексные перчатки и защитные очки, чтобы избежать воздействия в случае разлива флакона или другого случайного проливания. Если раствор попал на кожу или слизистые оболочки, место следует тщательно промыть водой с мылом. При попадании в глаза — тщательно промыть большим количеством воды. Следует избегать воздействия при вдыхании.

Лекарственное средство предназначено только для однократного применения. Любой неиспользованный продукт, разлитый раствор или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Передозировка.

Применение высоких доз лекарственного средства сопровождалось лейкоэнцефалопатией, острой токсической лейкоэнцефалопатией или обратимым задним лейкоэнцефалопатическим синдромом. Симптомы могут включать головную боль, тошноту и рвоту, судороги, нарушения зрения, такие как потеря зрения, изменения чувствительности и очаговый неврологический дефицит. Дополнительные эффекты могут включать неврит зрительного нерва, папиллит, спутанность сознания, сонливость, возбуждение, парапарез/квадрипарез, спастичность мышц, недержание мочи.

Применение высоких доз препарата флударабин сопровождалось необратимым токсическим поражением центральной нервной системы, приводившим к прогрессирующей слепоте, коме и летальному исходу.

Высокие дозы препарата также могут приводить к развитию тяжелой тромбоцитопении и нейтропении, обусловленных поражением костного мозга.

Специфический антидот флударабина до настоящего времени неизвестен.

Лечение заключается в прекращении применения препарата и проведении поддерживающей терапии.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

С учетом опыта применения флударабина наиболее часто встречающимися побочными реакциями являются миелосупрессия (нейтропения, тромбоцитопения и анемия), инфекционные заболевания, включая пневмонию, кашель, лихорадку, утомляемость, слабость, тошноту, рвоту и диарею. Другими часто сообщаемыми побочными реакциями являются простуда, отеки, недомогание, периферическая нейропатия, нарушения зрения, анорексия, мукозит, стоматит и кожные высыпания. У пациентов, получавших флударабин, отмечались случаи тяжелых оппортунистических инфекций. Сообщалось о летальных исходах при развитии тяжелых побочных реакций.

Табличный перечень побочных реакций

Побочные реакции, перечисленные ниже в таблице, классифицированы по системным органам MedDRA (MedDRA SOC).

Частоты основаны на данных клинических исследований независимо от причинно-следственной связи с флударабином. Редкие побочные реакции в основном были выявлены по данным послеприменения.

Системы и органы	Очень часто (≥ 1/10)	Часто (≥ 1/100 – < 1/10)	Нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100)	Единичные (≥ 1/10000 – < 1/1000)	Частота неизвестна
Инфекции и паразитарные заболевания	Инфекционные заболевания/оппортунистические инфекции (такие как реактивация латентных вирусов, например мультифокальная прогрессирующая лейкоэнцефалопатия, опоясывающий лишай (Herpes zoster), вирус Эпштейна – Барра, пневмония			Лимфопролиферативные заболевания (ассоциированные с вирусом Эпштейна – Барра)
Доброкачественные новообразования, злокачественные и новообразования неопределенного поведения (включая кисты и полипы)		Миелодиспластический синдром и острый миелоидный лейкоз (в основном ассоциированные с предшествующей, сопутствующей или последующей терапией алкилирующими агентами, ингибиторами топоизомеразы или лучевой терапией)
Со стороны кровеносной и лимфатической систем	Нейтропения, анемия, тромбоцитопения	Миелосупрессия
Со стороны иммунной системы			Аутоиммунные заболевания (включая аутоиммунную гемолитическую анемию, синдром Эванса, тромбоцитопеническую пурпуру, приобретенную гемофилию, пемфигус)
Метаболические и пищевые нарушения		Анорексия	Синдром лизиса опухоли (включая почечную недостаточность, метаболический ацидоз, гиперкалиемию, гиперурикемию, гипокальциемию, гематурию, уратную кристаллурию, гиперфосфатемию)
Со стороны нервной системы		Периферическая нейропатия	Спутанность сознания	Кома, судороги, тревожное возбуждение	Кровоизлияние в мозг. Лейкоэнцефалопатия, острая токсическая лейкоэнцефалопатия, синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны органов зрения		Нарушение зрения		Слепота, неврит зрительного нерва, зрительная нейропатия
Со стороны сердечно-сосудистой системы				Сердечная недостаточность, аритмия
Со стороны дыхательной системы, торакальные и средостенные нарушения	Кашель		Легочная токсичность (включая легочный фиброз, пневмонит, одышку)		Легочное кровотечение
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Рвота, диарея, тошнота	Стоматит	Желудочно-кишечные кровотечения, изменения уровня ферментов поджелудочной железы
Со стороны печени и желчевыводящих путей			Изменения уровня ферментов печени
Со стороны кожи и подкожных тканей		Высыпания		Рак кожи, синдром Стивенса – Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (типа Лайелла)
Общие расстройства и состояния, связанные с местом введения	Лихорадка, утомление, слабость	Отеки, мукозит, недомогание, простуда

Приведены наиболее соответствующие термины MedDRA для описания определённого побочного действия. Синонимы или связанные состояния не перечислены, однако их также следует учитывать. Отображение терминов нежелательных реакций основано на MedDRA версии 16.1.

В каждой группе частоты побочные реакции представлены в порядке уменьшения тяжести.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Химическая и физическая стабильность раствора при использовании была продемонстрирована при концентрациях 0,2 мг/мл и 6,0 мг/мл после разведения 0,9 % раствором натрия хлорида в течение 7 дней при температуре 2–8 °C и 5 дней при температуре 20–25 °C в неполивинилхлоридных (не-PVC) пакетах и стеклянных флаконах.

С микробиологической точки зрения, препарат следует использовать немедленно после разведения. Если препарат не используется сразу после разведения, ответственность за условия и продолжительность хранения препарата лежит на пользователе. Время хранения разведенного препарата не должно превышать 24 часа при температуре 2–8 °С, если только разведение не проводилось в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Условия хранения.

Хранить в холодильнике (2–8 °С). Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 2 мл (50 мг/2 мл) в флаконе, по 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Аккорд Хелскеа Полска Сп. з o.o. Склад Импортера/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Лутомерска 50, Пабьянице, 95-200, Польша/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Заявитель. Аккорд Хелскеа Полска Сп. з о.о./ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Обращения по вопросам ненадлежащего качества лекарственного средства, вопросам, касающимся безопасности применения и ненадлежащего применения лекарственного средства или рекламации принимаются круглосуточно (24/7) по телефону: +380993100335 или по электронной почте: [email protected].

Местонахождение заявителя. улица Тасмова, дом 7, Варшава, 02-677, Польша/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.