Fludarabina Accord
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INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLUDARABINA ACCORD (FLUDARABINE ACCORD)
Composición:
Principio activo: fosfato de fludarabina;
1 ml de concentrado contiene 25 mg de fosfato de fludarabina;
Frasco de 2 ml contiene 50 mg de fosfato de fludarabina;
Excipientes: manitol (E 421), fosfato de sodio dibásico dihidrato, agua para inyección.
Forma farmacéutica. Concentrado para solución inyectable o para perfusión.
Principales características físico-químicas: solución transparente, incolora o ligeramente amarillo marronosa en frasco de vidrio transparente. La solución debe estar prácticamente libre de partículas.
Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos. Análogos estructurales de la purina. Código ATC L01B B05.
Propiedades farmacológicas.
Farmacodinámica.
Mecanismo de acción
El medicamento Fludarabina Accord contiene fosfato de fludarabina, un análogo de nucleótido fluorado hidrosoluble del agente antiviral vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), que es relativamente resistente a la desaminación por la adenosina desaminasa.
El fosfato de fludarabina se desfosforila rápidamente a 2F-ara-A, que es absorbido por las células y luego fosforilado intracelularmente por la desoxicitidina quinasa al metabolito activo trifosfato, 2F-ara-ATP. Se ha demostrado que este metabolito inhibe la ribonucleótido reductasa, la ADN polimerasa, las primasas α, δ y ε de ADN y la ADN ligasa, inhibiendo así la síntesis de ADN. Además, se produce una inhibición parcial de la ARN polimerasa II y, como consecuencia, una disminución en la síntesis de proteínas.
Aunque algunos aspectos del mecanismo de acción del 2F-ara-ATP aún no están completamente aclarados, se considera que la acción sobre el ADN, ARN y la síntesis de proteínas contribuye a la inhibición del crecimiento celular, siendo la inhibición de la síntesis de ADN el factor predominante en este proceso. Asimismo, estudios in vitro han demostrado que la acción del 2F-ara-A sobre los linfocitos CLL induce una fragmentación extensa del ADN y aumenta la proporción de células que mueren por apoptosis.
Eficacia clínica y seguridad
En un estudio de fase III realizado con pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B no tratada previamente, en el que se comparó el tratamiento con Fludarabina Accord frente al tratamiento con clorambucil (40 mg/m² cada 4 semanas) en 195 y 199 pacientes respectivamente, se obtuvieron los siguientes resultados: una respuesta global significativamente mayor (eficacia terapéutica) y una tasa de respuesta completa con Fludarabina Accord en comparación con clorambucil (61,1 % frente a 37,6 % y 14,9 % frente a 3,4 %, respectivamente); una duración de respuesta significativamente más prolongada (19 frente a 12,2 meses) y un tiempo hasta la progresión de la enfermedad más largo (17 frente a 13,2 meses) en el grupo tratado con fludarabina. La mediana de supervivencia fue de 56,1 meses en el grupo tratado con fludarabina y de 55,1 meses en el grupo tratado con clorambucil; la diferencia fue mínima también en cuanto al estado general de los pacientes. El porcentaje de pacientes que presentaron reacciones tóxicas fue comparable entre el grupo tratado con fludarabina (89,7 %) y el grupo tratado con clorambucil (89,9 %). Aunque la diferencia en el porcentaje global de toxicidad hematológica no fue significativa entre ambos grupos, un porcentaje significativamente mayor de pacientes tratados con fludarabina presentó toxicidad en leucocitos (p = 0,0054) y linfocitos (p = 0,0240) en comparación con el grupo tratado con clorambucil. El porcentaje de pacientes con reacciones adversas como náuseas, vómitos y diarrea fue significativamente menor en el grupo tratado con fludarabina (p < 0,0001, p < 0,0001 y p = 0,0489, respectivamente) que en el grupo tratado con clorambucil. También se informó de un porcentaje significativamente menor de toxicidad hepática (p = 0,0487) en el grupo tratado con fosfato de fludarabina en comparación con el grupo tratado con clorambucil.
En pacientes que respondieron bien inicialmente al tratamiento con fludarabina, es probable una buena respuesta a la monoterapia con Fludarabina Accord en el futuro.
En un estudio aleatorizado que comparó fludarabina frente a ciclofosfamida, adriamicina y prednisona (CAP) en 208 pacientes con leucemia linfocítica crónica (LLC) en estadio B o C según Binet, en un subgrupo de 103 pacientes previamente tratados, se obtuvieron los siguientes resultados: la tasa de respuesta global (eficacia terapéutica) y la tasa de respuesta completa fueron mayores con fludarabina en comparación con CAP (45 % frente a 26 % y 13 % frente a 6 %, respectivamente); la duración de la respuesta y la supervivencia global fueron similares con fludarabina y CAP. Durante el período de tratamiento previsto de 6 meses, el número de muertes fue de 9 (fludarabina) frente a 4 (CAP).
Según un análisis post hoc que utilizó únicamente datos de los primeros 6 meses tras el inicio del tratamiento, se observó una diferencia entre las curvas de supervivencia a favor del grupo CAP en comparación con el grupo de fludarabina en el subgrupo de pacientes en estadio C según Binet previamente tratados.
Farmacocinética.
Parámetros farmacocinéticos de la fludarabina (2F-ara-A) en plasma y orina
La farmacocinética de la fludarabina (2F-ara-A) se estudió tras administración intravenosa mediante inyección rápida en bolo, infusión corta y posterior infusión continua, así como tras la administración oral de fosfato de fludarabina (fludarabina, 2F-ara-AMF).
No se ha establecido una correlación clara entre la farmacocinética del 2F-ara-A y la eficacia del tratamiento en pacientes con cáncer.
Sin embargo, el desarrollo de neutropenia y los cambios en el hematocrito indican una supresión dependiente de la dosis de la hematopoyesis debida a la citotoxicidad del fosfato de fludarabina.
Distribución y metabolismo
El 2F-ara-AMF es un profármaco hidrosoluble de la fludarabina (2F-ara-A) que se desfosforila rápida y cuantitativamente en el organismo humano al nucleósido fludarabina (2F-ara-A).
Otro metabolito, el 2F-ara-hipoxantina, que es el principal metabolito de la sustancia en perros, se observó en humanos solo en cantidades insignificantes.
Tras la infusión de una dosis única de 2F-ara-AMF de 25 mg/m² durante 30 minutos en pacientes con LLC, la concentración máxima media de 2F-ara-A en plasma fue de 3,5-3,7 µM al final de la infusión. Los niveles correspondientes tras la quinta dosis mostraron una acumulación moderada, con concentraciones máximas medias de 4,4-4,8 µM al final de la infusión. Durante el tratamiento según el esquema de cinco días, el nivel mínimo de 2F-ara-A en plasma aumenta aproximadamente al doble. No se produce acumulación de 2F-ara-A tras múltiples ciclos de tratamiento. La eliminación postmáxima se produce en tres fases farmacocinéticas con un periodo de semivida inicial de aproximadamente 5 minutos, un periodo intermedio de 1-2 horas y un periodo final de semivida de aproximadamente 20 horas.
La comparación de datos farmacocinéticos del 2F-ara-A obtenidos en diferentes estudios permitió determinar una velocidad media de aclaramiento total del plasma de 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) y un volumen medio de distribución de 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). Estos datos indican una alta variabilidad individual. Tras la administración intravenosa y oral de fosfato de fludarabina, los niveles plasmáticos de 2F-ara-A y el área bajo la curva de concentración-tiempo (AUC) aumentan linealmente con la dosis, mientras que el periodo de semivida, el aclaramiento plasmático y el volumen de distribución permanecen constantes independientemente de la dosis, lo que indica una dependencia lineal de la dosis.
Eliminación
La eliminación del 2F-ara-A del organismo se produce principalmente por excreción renal. El 40-60 % de la dosis intravenosa administrada se excreta en la orina. Los resultados de estudios de balance de masas en animales de laboratorio con 3H-2F-ara-AMF indican una excreción completa de las sustancias radiomarcadas en la orina.
Características en ciertos pacientes
En personas con alteraciones de la función renal, el aclaramiento total está reducido, lo que indica la necesidad de reducir la dosis. Los resultados de estudios in vitro con proteínas plasmáticas humanas no mostraron una tendencia significativa de unión del 2F-ara-A a proteínas.
Parámetros farmacocinéticos del trifosfato de fludarabina en la célula
El 2F-ara-A se transporta activamente a las células leucémicas, donde se re-fosforila a monofosfato, y posteriormente a di- y trifosfato. El trifosfato 2F-ara-ATP es el principal metabolito intracelular y el único metabolito conocido con actividad citotóxica. La concentración máxima de 2F-ara-ATP en linfocitos leucémicos de pacientes con LLC se observó en promedio a las 4 horas y varió significativamente, con una concentración pico media de aproximadamente 20 µM. Los niveles de 2F-ara-ATP en células leucémicas fueron siempre significativamente más altos que los niveles máximos de 2F-ara-A en plasma, lo que indica acumulación en los sitios diana. Durante la incubación in vitro de linfocitos leucémicos, se observó una relación lineal entre la acción extracelular del 2F-ara-A (debido a la concentración de 2F-ara-A y la duración de la incubación) y el enriquecimiento intracelular de 2F-ara-ATP. La eliminación de 2F-ara-ATP de las células diana ocurre con un periodo medio de semivida de 15 y 23 horas.
Datos preclínicos de seguridad
Toxicidad sistémica
En estudios de toxicidad aguda, dosis únicas de fosfato de fludarabina que duplicaban la dosis terapéutica provocaron síntomas de intoxicación grave o resultado letal. Como era esperable con un compuesto citotóxico, la administración de este fármaco afecta negativamente a la médula ósea, órganos linfoides, mucosa gastrointestinal, riñones y glándulas sexuales masculinas. Reacciones adversas graves en pacientes se observaron con dosis cercanas a la dosis terapéutica recomendada (factor 3-4) e incluyeron neurotoxicidad grave, en algunos casos con resultado fatal (ver sección «Sobredosis»).
Los estudios de toxicidad sistémica tras la administración repetida de fosfato de fludarabina también demostraron las respuestas esperadas en tejidos de rápida proliferación tras la administración de dosis superiores a la dosis umbral. La gravedad de las manifestaciones morfológicas aumentaba con la dosis y la duración del tratamiento; los cambios observados generalmente se consideraron reversibles. La experiencia terapéutica con fludarabina indica un perfil tóxico similar en humanos, aunque se han observado reacciones adversas adicionales, como neurotoxicidad (ver sección «Reacciones adversas»).
Embrototoxicidad
Los estudios de embrototoxicidad tras la administración intravenosa en animales (ratas y conejos) mostraron efectos embrioletales y teratogénicos del fosfato de fludarabina, manifestados en malformaciones esqueléticas, pérdida de masa fetal y muerte embrionaria posimplantación (aborto). Debido al pequeño margen de seguridad entre las dosis teratogénicas en animales y la dosis terapéutica en humanos, y según la analogía con otros antimetabólicos que se considera interfieren con el proceso de diferenciación, el uso terapéutico de Fludarabina Accord conlleva un riesgo relevante de efectos teratogénicos en humanos (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Actividad genotóxica, oncogenicidad
Se ha demostrado que el fosfato de fludarabina causa daño en el ADN en estudios de intercambio cromatídico hermano, induce aberraciones cromosómicas en estudios citogenéticos in vitro y aumenta el número de micronúcleos en el ensayo de micronúcleos in vivo en ratones. La actividad mutagénica del fosfato de fludarabina no se observó en estudios de mutación génica ni en el ensayo de letales dominantes en ratones macho. Por lo tanto, la actividad mutagénica se demostró en células somáticas, pero no en células germinales.
La actividad conocida del fosfato de fludarabina a nivel de ADN, junto con los resultados de los estudios de mutagenicidad, sustentan la sospecha de oncogenicidad del fármaco. No se han realizado estudios en animales directamente dirigidos a determinar la oncogenicidad del fármaco, ya que la sospecha de un mayor riesgo de aparición de otros tumores tras el tratamiento con fosfato de fludarabina puede verificarse únicamente mediante datos epidemiológicos.
Tolerancia local
Según los resultados obtenidos en estudios en animales con administración intravenosa de fosfato de fludarabina, no se espera irritación significativa en el sitio de inyección. Incluso en caso de administración inadecuada, no se observaron irritaciones locales relevantes tras la administración paravenosa, intraarterial o intramuscular de una solución acuosa que contenía 7,5 mg de fosfato de fludarabina/ml.
La similitud de las lesiones observadas en el tracto gastrointestinal tras la administración intravenosa o intragástrica en estudios en animales permite suponer que la enteritis inducida por el fosfato de fludarabina es un efecto sistémico.
Características clínicas.
Indicaciones.
Tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC) de células B en pacientes adultos con reserva medular adecuada.
El tratamiento de primera línea con el medicamento Fluadarabina Accord debe administrarse únicamente a pacientes adultos con enfermedad progresiva, estadio III/IV según Rai (estadio C según Binet) o estadio I/II según Rai (estadio A/B según Binet), en los que el paciente presente síntomas relacionados con la enfermedad o signos de progresión de la misma.
Contraindicaciones.
Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.
Insuficiencia renal con aclaramiento de creatinina < 30 ml/min.
Anemia hemolítica descompensada.
Periodo de lactancia.
Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.
Durante los estudios clínicos, cuando se administró fludarabina junto con pentostatina (desoxicoformicina) para el tratamiento de la leucemia linfocítica crónica (LLC), se observó un porcentaje inaceptablemente alto de toxicidad pulmonar letal. Por este motivo, no se recomienda administrar el medicamento Fluadarabina Accord en combinación con pentostatina.
La eficacia terapéutica de la fludarabina puede reducirse con la administración de dipyridamol y otros inhibidores de la captación de adenosina.
Los resultados de estudios clínicos y experimentos in vitro han demostrado que la administración conjunta de fludarabina y citarabina puede aumentar la concentración intracelular y la exposición intracelular de Ara-CTP (metabolito activo de la citarabina) en las células leucémicas. No se observó ningún efecto sobre la concentración de Ara-C en plasma ni sobre la velocidad de eliminación de Ara-CTP.
Características de uso.
Mielosupresión
Se han notificado casos de mielosupresión grave, especialmente anemia, trombocitopenia y neutropenia, en pacientes tratados con fludarabina. En un estudio inicial de administración intravenosa del fármaco en pacientes adultos con tumores sólidos, el tiempo medio hasta alcanzar el recuento más bajo de granulocitos fue de 13 días (rango de 3 a 25 días) y de plaquetas de 16 días (rango de 2 a 32 días). La mayoría de los pacientes presentaban alteraciones hematológicas al inicio del tratamiento debido a la enfermedad o a tratamientos previos que causaron mielosupresión.
Puede ocurrir mielosupresión acumulativa. Aunque la mielosupresión inducida por la quimioterapia suele ser reversible, el uso de fosfato de fludarabina requiere un monitoreo cuidadoso de los parámetros hematológicos.
El fosfato de fludarabina es un agente antineoplásico potente con posibles reacciones adversas tóxicas significativas. Los pacientes tratados con Fludarabina Accord deben ser examinados cuidadosamente para detectar signos de toxicidad hematológica y no hematológica.
Se recomienda realizar análisis sanguíneos periféricos completos de forma periódica para detectar el desarrollo de anemia, neutropenia y trombocitopenia.
Se han notificado varios casos de hipoplasia o aplasia medular triplinaje en adultos, lo que provocó pancitopenia, a veces con resultado fatal. La duración de episodios clínicamente significativos de citopenia en los casos notificados osciló entre 2 meses y 1 año. Estos episodios se observaron tanto en pacientes previamente tratados como en aquellos que no habían recibido tratamiento previo.
Como con otros fármacos citotóxicos, se debe tener precaución al considerar la recolección posterior de células madre hematopoyéticas.
Fenómenos autoinmunes
Se han notificado fenómenos autoinmunes graves, a veces con resultado fatal, durante o después del tratamiento con Fludarabina Accord, independientemente de la historia de procesos autoinmunes o del resultado de la prueba de Coombs (ver sección «Reacciones adversas»). En la mayoría de los pacientes que desarrollaron anemia hemolítica, se observó recurrencia del proceso hemolítico tras la reexposición al fármaco Fludarabina Accord.
En caso de detectarse hemólisis, se recomienda interrumpir el tratamiento con fosfato de fludarabina. El tratamiento más común para la anemia hemolítica autoinmune incluye transfusiones de sangre (irradiada, ver más abajo) y el uso de corticosteroides adrenales.
Alteraciones hepáticas
El fosfato de fludarabina debe usarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función hepática debido al riesgo de hepatotoxicidad. Solo debe administrarse si el beneficio esperado supera cualquier riesgo potencial. Es necesario observar cuidadosamente a estos pacientes para detectar signos de toxicidad aumentada y, si está indicado, ajustar la dosis o interrumpir el tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración»).
Neurotoxicidad
No se conoce el efecto del uso prolongado de fosfato de fludarabina sobre el sistema nervioso central. Sin embargo, en algunos estudios, los pacientes toleraron la dosis recomendada durante períodos relativamente prolongados de tratamiento (hasta 26 ciclos de terapia).
Los pacientes deben examinarse cuidadosamente para detectar signos de efectos neurológicos.
En estudios con dosis altas en pacientes con leucemia aguda, la administración intravenosa de fludarabina se asoció con efectos neurológicos graves, incluyendo ceguera, coma y resultado fatal. Los síntomas aparecieron entre 21 y 60 días tras la última dosis. Esta neurotoxicidad grave del sistema nervioso central se observó en el 36 % de los pacientes que recibieron dosis intravenosas aproximadamente cuatro veces superiores a la dosis recomendada para la LLC (96 mg/m²/día durante 5-7 días). En pacientes que recibieron las dosis recomendadas para el tratamiento de la LLC, la neurotoxicidad grave del sistema nervioso central fue rara (coma, convulsiones y agitación ansiosa) o infrecuente (confusión mental) (ver sección «Reacciones adversas»).
La experiencia poscomercialización del uso de fludarabina muestra casos de neurotoxicidad que ocurrieron antes o después de los notificados durante los estudios clínicos.
La administración de fludarabina puede asociarse con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible.
Esto puede ocurrir:
- con la dosis recomendada:
- cuando fludarabina se administra después o en combinación con fármacos conocidos por provocar leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible;
- cuando fludarabina se administra a pacientes con otros factores de riesgo, como irradiación craneal o corporal, trasplante de células hematopoyéticas, enfermedad del injerto contra huésped, insuficiencia renal o encefalopatía hepática;
- con dosis superiores a la dosis recomendada.
Los síntomas de leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible pueden incluir cefalea, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de la vista, cambios sensoriales y déficit neurológico focal. Otros efectos incluyen neuritis óptica, confusión mental, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia urinaria.
La leucoencefalopatía/leucoencefalopatía tóxica aguda/síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible pueden ser irreversibles, poner en peligro la vida o ser fatales. En caso de sospecha de estas enfermedades, debe interrumpirse el uso del medicamento Fludarabina Accord.
Los pacientes deben controlarse mediante escáner cerebral, preferiblemente con resonancia magnética (RM). Si se confirma el diagnóstico, debe interrumpirse el tratamiento con fludarabina.
Síndrome de lisis tumoral
Se ha notificado el síndrome de lisis tumoral en pacientes con LLC y gran masa tumoral. Dado que el uso de fludarabina puede provocar esta reacción ya en la primera semana de tratamiento, deben tomarse medidas preventivas en el tratamiento de pacientes con riesgo de este complicación, y puede recomendarse la hospitalización durante el primer ciclo de tratamiento.
Reacción de injerto contra huésped
Se ha observado reacción de injerto contra huésped (reacción de linfocitos inmunocompetentes transfundidos contra el organismo del «huésped») tras la transfusión de sangre no irradiada en pacientes tratados con fludarabina. Con frecuencia se ha notificado resultado fatal de esta reacción. Por ello, con el fin de minimizar el riesgo de reacción de injerto contra huésped, a los pacientes que requieran transfusión de sangre y que estén o hayan sido tratados con fludarabina, solo debe administrarse sangre irradiada.
Cáncer de piel
Se han notificado empeoramiento o exacerbación repentina de lesiones cutáneas malignas preexistentes, así como cáncer de piel de reciente aparición en algunos pacientes durante o después del tratamiento con Fludarabina Accord.
Estado de salud debilitado
Fludarabina debe administrarse con precaución y tras una evaluación cuidadosa de la relación riesgo/beneficio en pacientes con estado de salud debilitado. Esto es especialmente relevante en pacientes con alteraciones graves de la función de la médula ósea (trombocitopenia, anemia y/o granulocitopenia), inmunodeficiencia o antecedentes de infección oportunista.
Alteraciones renales
La depuración total del metabolito principal en plasma, 2-F-ara-A, del organismo se correlaciona con la depuración de creatinina, lo que indica la importancia de la vía renal en la excreción de este compuesto. En pacientes con función renal reducida se ha observado un mayor efecto sistémico total (AUC de 2-F-ara-A). Existen datos clínicos limitados sobre pacientes con alteraciones de la función renal (depuración de creatinina < 70 ml/min).
Fludarabina debe usarse con precaución en pacientes con insuficiencia renal. En pacientes con insuficiencia renal de grado moderado (depuración de creatinina entre 30 y 70 ml/min), la dosis del fármaco debe reducirse al 50 % y debe realizarse un monitoreo cuidadoso del paciente. El tratamiento con Fludarabina Accord está contraindicado si la depuración de creatinina es < 30 ml/min.
Pacientes de edad avanzada
Dado que los datos sobre el uso de fludarabina en pacientes mayores (> 75 años) son limitados, el fármaco debe usarse con precaución en esta categoría de pacientes.
En pacientes de 65 años o más, debe medirse la depuración de creatinina antes del inicio del tratamiento (ver sección «Posología y forma de administración», subsección «Pacientes con alteraciones de la función renal»).
Embarazo
No debe administrarse fludarabina durante el embarazo, a menos que su uso sea necesario (por ejemplo, en situaciones de riesgo vital, cuando no exista tratamiento alternativo seguro sin perjuicio del beneficio terapéutico, o cuando el tratamiento no pueda evitarse). Fludarabina tiene un efecto potencialmente negativo sobre el feto (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Solo puede usarse en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
Las mujeres deben evitar el embarazo durante el tratamiento con fludarabina.
Las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el posible efecto negativo del fármaco sobre el feto.
Anticoncepción
Las mujeres y hombres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»).
Vacunación
Durante y después del tratamiento con fludarabina, deben evitarse las vacunas vivas atenuadas.
Tratamiento repetido tras tratamiento inicial con fludarabina
Debe evitarse el cambio del tratamiento inicial con Fludarabina Accord a clorambucilo en caso de falta de respuesta al tratamiento con fludarabina, ya que la mayoría de los pacientes resistentes a fludarabina también mostraron resistencia al tratamiento con clorambucilo.
Excipientes
Cada vial del medicamento Fludarabina Accord contiene menos de 1 mmol de sodio (23 mg), es decir, prácticamente «exento de sodio».
Uso durante el embarazo o la lactancia.
Función reproductiva
Debe informarse a los pacientes en edad fértil sobre el posible efecto negativo del fármaco sobre el feto.
Las mujeres y hombres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y al menos durante 6 meses después de su finalización (ver sección «Características de uso»).
Embarazo
Los datos de estudios preclínicos en ratas mostraron que el fosfato de fludarabina y sus metabolitos atraviesan la barrera placentaria.
Los resultados de estudios de embriotoxicidad con administración intravenosa en ratas y conejos indican efectos embrioletales y teratogénicos del fármaco a las dosis terapéuticas recomendadas (ver sección «Propiedades farmacológicas»).
Existen datos muy limitados sobre el uso de fludarabina en mujeres embarazadas durante el primer trimestre de gestación.
El fosfato de fludarabina no debe usarse durante el embarazo, a menos que su uso sea necesario (por ejemplo, en situaciones de riesgo vital, cuando no exista tratamiento alternativo seguro sin perjuicio del beneficio terapéut游戏副本, o cuando el tratamiento no pueda evitarse). Fludarabina tiene un efecto potencialmente negativo sobre el feto (ver secciones «Propiedades farmacológicas» y «Uso durante el embarazo o la lactancia»). Solo puede usarse en mujeres embarazadas si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto.
Periodo de lactancia
No se sabe si el fármaco o sus metabolitos se excretan en la leche materna.
Sin embargo, los datos de estudios preclínicos indican que el fosfato de fludarabina y/o sus metabolitos pasan de la sangre materna a la leche materna.
Debido al riesgo de reacciones adversas graves en recién nacidos lactantes, fludarabina está contraindicado en mujeres que amamantan.
Efecto sobre la capacidad para conducir y utilizar máquinas.
Fludarabina puede reducir la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria, ya que durante su uso se han observado reacciones adversas como fatiga, debilidad, alteraciones visuales, confusión mental, agitación ansiosa y convulsiones.
Vía de administración y dosis.
Dosificación
La dosis recomendada es de 25 mg de fluorouracilo fosfato por m² de superficie corporal, administrada por vía intravenosa diariamente durante 5 días consecutivos cada 28 días.
La dosis necesaria (calculada según la superficie corporal del paciente) se extrae en una jeringa. Para la administración intravenosa en bolo, esta dosis se diluye posteriormente en 10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 %.
Alternativamente, la dosis necesaria para infusión, extraída en una jeringa, se diluye en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y se administra durante aproximadamente 30 minutos.
La duración del tratamiento depende de la eficacia terapéutica y de la tolerabilidad del medicamento.
En pacientes con LLC, el medicamento fluorouracilo debe administrarse hasta alcanzar la respuesta máxima al tratamiento (remisión completa o parcial, que normalmente se logra tras 6 ciclos), tras lo cual debe interrumpirse el tratamiento.
Grupos de pacientes especiales
Pacientes con alteración de la función renal
Al administrar fluorouracilo a pacientes con insuficiencia renal, debe ajustarse la dosis del medicamento. Si el aclaramiento de creatinina se encuentra entre 30-70 ml/min, la dosis debe reducirse al 50 %, y debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los parámetros hematológicos para evaluar la toxicidad (véase la sección «Precauciones de uso»).
El tratamiento con fluorouracilo está contraindicado si el aclaramiento de creatinina es < 30 ml/min (véase la sección «Contraindicaciones»).
Pacientes con alteración de la función hepática
No existen datos sobre la administración del medicamento Fluorouracilo Accord a pacientes con alteración de la función hepática; por tanto, debe administrarse con precaución a este grupo de pacientes (véase también la sección «Precauciones de uso»).
Pacientes pediátricos
La seguridad y eficacia del fluorouracilo en niños menores de 18 años no han sido establecidas. Por consiguiente, el medicamento Fluorouracilo Accord no se recomienda para uso pediátrico.
Vía de administración
El fluorouracilo debe ser prescrito por un médico cualificado con experiencia en terapia antineoplásica.
Se recomienda encarecidamente que el medicamento Fluorouracilo Accord se administre exclusivamente por vía intravenosa.
No se han notificado casos de reacciones adversas locales graves tras la administración paravenosa de fluorouracilo. Sin embargo, debe evitarse la administración paravenosa accidental del medicamento.
Precauciones que deben tomarse antes de manipular el medicamento
Dilución
La dosis necesaria (calculada según la superficie corporal del paciente) se extrae en una jeringa.
Para la administración intravenosa en bolo, esta dosis se diluye posteriormente en 10 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 %. Alternativamente, para infusión, la dosis necesaria puede diluirse en 100 ml de solución de cloruro sódico al 0,9 % y administrarse durante aproximadamente 30 minutos.
En estudios clínicos, el medicamento se ha diluido en 100 ml o 125 ml de solución de dextrosa al 5 % o solución de cloruro sódico al 0,9 %.
Comprobación antes de la administración
La solución diluida es transparente, incolora o ligeramente amarillo marronosa. Debe examinarse visualmente antes de su uso.
Solo debe utilizarse una solución transparente, incolora o ligeramente amarillo marronosa y libre de partículas.
No debe utilizarse el medicamento Fluorouracilo Accord si se ha almacenado en un recipiente dañado.
Manipulación y eliminación
El fluorouracilo no debe ser manipulado por personal embarazado.
Debe seguirse el procedimiento adecuado de manejo según las normativas locales para medicamentos citotóxicos.
Debe tenerse precaución durante la manipulación y preparación de la solución de fluorouracilo fosfato. Se recomienda el uso de guantes de látex y gafas de protección para evitar la exposición en caso de rotura del frasco o derrame accidental. Si la solución entra en contacto con la piel o membranas mucosas, la zona afectada debe lavarse cuidadosamente con agua y jabón. En caso de contacto ocular, enjuagar abundantemente con agua. Debe evitarse la exposición por inhalación.
El medicamento está destinado únicamente para uso individual. Cualquier producto no utilizado, solución derramada o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.
Pacientes pediátricos.
La seguridad y eficacia del fluorouracilo en niños menores de 18 años no han sido establecidas. Por consiguiente, el medicamento Fluorouracilo Accord no se recomienda para uso pediátrico.
Sobredosis.
La administración de dosis elevadas del medicamento ha estado asociada con leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda o síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible. Los síntomas pueden incluir cefalea, náuseas y vómitos, convulsiones, alteraciones visuales como pérdida de la visión, cambios en el sistema sensorial y déficit neurológico focal. Otros efectos pueden incluir neuritis óptica, papilitis, confusión mental, somnolencia, agitación, paraparesia/cuadriparesia, espasticidad muscular e incontinencia urinaria.
La administración de dosis elevadas de fluorouracilo ha provocado lesión tóxica irreversible del sistema nervioso central, que puede provocar ceguera progresiva, coma y resultado letal.
Las dosis elevadas del medicamento también pueden provocar trombocitopenia grave y neutropenia, debidas a la afectación de la médula ósea.
Hasta la fecha, no se conoce un antídoto específico para el fluorouracilo.
El tratamiento consiste en la interrupción del medicamento y la realización de terapia de soporte.
Reacciones adversas.
Descripción breve del perfil de seguridad
A la vista de la experiencia con el uso de fludarabina, las reacciones adversas más frecuentes son mielosupresión (neutropenia, trombocitopenia y anemia), infecciones, incluyendo neumonía, tos, fiebre, fatiga, debilidad, náuseas, vómitos y diarrea. Otras reacciones adversas que se notifican con frecuencia son resfriado común, edemas, malestar general, neuropatía periférica, trastornos visuales, anorexia, mucositis, estomatitis y erupciones cutáneas. En pacientes tratados con fludarabina se han presentado casos de infecciones oportunistas graves. Se han notificado resultados fatales asociados con el desarrollo de reacciones adversas graves.
Lista tabulada de reacciones adversas
Las reacciones adversas que se indican a continuación en la tabla están clasificadas según las categorías de sistemas de órganos de MedDRA (MedDRA SOC).
Las frecuencias se basan en datos de estudios clínicos, independientemente de la relación causal con fludarabina. Las reacciones adversas poco frecuentes se identificaron principalmente a partir de la experiencia poscomercialización.
| Sistemas y órganos |
Muy frecuentes (≥ 1/10) |
Frecuentes (≥ 1/100 – < 1/10) |
Infrecuentes (≥ 1/1000 – < 1/100) |
Puntuales (≥ 1/10000 – < 1/1000) |
Frecuencia desconocida |
| Enfermedades infecciosas y parasitarias |
Enfermedades infecciosas/infecciones oportunistas (tales como reactivación de virus latentes, por ejemplo leucoencefalopatía multifocal progresiva, culebrilla (Herpes zoster), virus de Epstein-Barr, neumonía |
Enfermedades linfoproliferativas (asociadas con el virus de Epstein-Barr) |
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| Neoplasias benignas, malignas y de localización incierta (incluyendo quistes y pólipos) |
Síndrome mielodisplásico y leucemia mieloide aguda (principalmente asociados con tratamiento previo, concomitante o posterior con agentes alquilantes, inhibidores de la topoisomerasa o terapia radiactiva) |
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| Del sistema sanguíneo y linfático |
Neutropenia, anemia, trombocitopenia |
Mielosupresión |
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| Del sistema inmunitario |
Enfermedades autoinmunes (incluyendo anemia hemolítica autoinmune, síndrome de Evans, púrpura trombocitopénica, hemofilia adquirida, pénfigo) |
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| Alteraciones metabólicas y nutricionales |
Anorexia |
Síndrome de lisis tumoral (incluyendo insuficiencia renal, acidosis metabólica, hiperkalemia, hiperuricemia, hipocalcemia, hematuria, cristaluria por urato, hiperfosfatemia) |
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| Del sistema nervioso |
Neuropatía periférica |
Confusión mental |
Coma, convulsiones, agitación ansiosa |
Hemorragia cerebral. Leucoencefalopatía, leucoencefalopatía tóxica aguda, síndrome de leucoencefalopatía posterior reversible (ver sección «Instrucciones de uso») |
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| Del órgano de la visión |
Alteraciones visuales |
Ceguera, neuritis óptica, neuropatía óptica |
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| Del sistema cardiocirculatorio |
Insuficiencia cardíaca, arritmia |
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| Del sistema respiratorio, trastornos torácicos y mediastínicos |
Tos |
Toxicidad pulmonar (incluyendo fibrosis pulmonar, neumonitis, disnea) |
Hemorragia pulmonar |
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| Del tracto gastrointestinal |
Vómitos, diarrea, náuseas |
Estomatitis |
Hemorragias gastrointestinales, alteraciones en los niveles de enzimas pancreáticas |
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| Del hígado y de las vías biliares |
Alteraciones en los niveles de enzimas hepáticas |
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| De la piel y de los tejidos subcutáneos |
Erupciones cutáneas |
Cáncer de piel, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (tipo Lyell) |
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| Alteraciones generales y condiciones relacionadas con el lugar de administración |
Fiebre, fatiga, debilidad |
Hinchazón, mucositis, malestar general, resfriado |
Se indican los términos MedDRA más relevantes para describir un efecto adverso determinado. Los sinónimos o condiciones relacionadas no se enumeran, pero también deben tenerse en cuenta. La presentación de los términos de reacciones adversas se basa en la versión 16.1 de MedDRA.
Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.
Notificación de reacciones adversas sospechosas
La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Permite la vigilancia continua de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar todos los casos sospechosos de reacciones adversas y la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.
Periodo de validez. 2 años.
La estabilidad química y física durante el uso de la solución se ha demostrado a concentraciones de 0,2 mg/ml y 6,0 mg/ml tras la dilución con solución de cloruro sódico al 0,9 % durante 7 días a una temperatura de 2-8 °C y 5 días a una temperatura de 20-25 °C en bolsas no de PVC y en frascos de vidrio.
Desde el punto de vista microbiológico, el medicamento debe usarse inmediatamente después de la dilución. Si el medicamento no se utiliza inmediatamente tras la dilución, el usuario será responsable de las condiciones y el tiempo de almacenamiento. El tiempo de almacenamiento del medicamento diluido no debe exceder las 24 horas a una temperatura de 2-8 °C, salvo que la dilución se haya realizado bajo condiciones asépticas controladas y validadas.
Condiciones de conservación.
Conservar en nevera (2-8 °C). No congelar.
Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.
Envase.
2 ml (50 mg/2 ml) en un frasco, 1 frasco por estuche de cartón.
Categoría de dispensación.
Medicamento sujeto a prescripción médica.
Fabricante.
Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Almacén del Importador / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.
Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.
Calle Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia / ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.
Titular del registro. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. / Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.
Las consultas sobre calidad deficiente del medicamento, cuestiones relacionadas con la seguridad de su uso, uso inadecuado o reclamaciones se aceptan las 24 horas del día (24/7) al teléfono: +380993100335 o por correo electrónico a: [email protected].
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