Fludarabina Accord

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA U LUDZI FLUDARABINA ACCORD (FLUDARABINE ACCORD)

Skład:

substancja czynna: fosforan fludarabiny;

1 ml roztworu koncentratu zawiera 25 mg fosforanu fludarabiny;

fiolka o pojemności 2 ml zawiera 50 mg fosforanu fludarabiny;

substancje pomocnicze: manitol (E 421), dwuhydrat fosforanu sodu, woda do wstrzykiwań.

Postać leku. Stężony roztwór do wstrzykiwań lub do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysty, bezbarwny lub lekko brązowoczerwony roztwór w fiolce ze szkła przezroczystego. Roztwór powinien być praktycznie wolny od cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe. Analogi puryny. Kod ATC L01B B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Lek Fludarabina Accord zawiera fosforan fludarabiny, wodnorozpuszczalny fluorowany analog nukleotydowy leku przeciwwirusowego vidarabiny, 9-β-D-arabinozydo adeniny (ara-A), który jest stosunkowo odporny na deaminację przez adenozynę deaminazę.

Fosforan fludarabiny szybko ulega defosforylacji do 2F-ara-A, który jest wchłaniany przez komórki i następnie wewnątrzkomórkowo fosforylowany przez deoksyrybocytydynę kinazę do aktywnego trifosforanu, 2F-ara-ATP. Wykazano, że ten metabolit hamuje rybonukleotyd reduktazę, polimerazę DNA, DNA-primazę α-, δ- i ε- oraz ligazę DNA, co prowadzi do hamowania syntezy DNA. Ponadto obserwuje się częściowe hamowanie polimerazy RNA II oraz, jako konsekwencję, zmniejszenie syntezy białka.

Chociaż niektóre aspekty mechanizmu działania 2F-ara-ATP wciąż pozostają niejasne, uważa się, że działanie na DNA, RNA oraz syntezę białka przyczynia się do hamowania wzrostu komórek, a hamowanie syntezy DNA jest dominującym czynnikiem w tym procesie. Ponadto badania in vitro wykazały, że działanie 2F-ara-A na limfocyty CLL powoduje masową fragmentację DNA i zwiększa odsetek komórek obumierających w wyniku apoptozy.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne

W badaniu fazy III prowadzonym wśród pacjentów z nieleczonym chłoniakowym limfoblastycznym przewlekłym (CLL) typu B, w którym porównywano leczenie lekiem Fludarabina Accord z leczeniem chlorambucylem (40 mg/m² co 4 tygodnie) u odpowiednio 195 i 199 pacjentów, uzyskano następujące wyniki: statystycznie istotnie wyższy ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej (skuteczność terapii) oraz wskaźnik pełnej odpowiedzi po leczeniu pierwszego rzutu lekiem Fludarabina Accord w porównaniu z leczeniem chlorambucylem (61,1% vs 37,6% oraz 14,9% vs 3,4% odpowiednio); zaobserwowano statystycznie istotnie dłuższy czas trwania odpowiedzi (19 vs 12,2 miesiąca) i czas do progresji choroby (17 vs 13,2 miesiąca) w grupie pacjentów otrzymujących fludarabinę. Mediana przeżycia w obu grupach wynosiła 56,1 miesiąca dla grupy otrzymującej fludarabinę i 55,1 miesiąca dla grupy otrzymującej chlorambucyl; niewielka różnica była również zaobserwowana w ogólnym stanie pacjentów. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły reakcje toksyczne, był porównywalny w grupie otrzymującej fludarabinę (89,7%) i w grupie otrzymującej chlorambucyl (89,9%). Chociaż różnica w ogólnym odsetku toksyczności hematologicznej nie była istotna między dwiema grupami, znacznie większy odsetek pacjentów przyjmujących fludarabinę doświadczył toksyczności leukocytów (p = 0,0054) i limfocytów (p = 0,0240) w porównaniu z grupą otrzymującą chlorambucyl. Odsetek pacjentów, u których wystąpiły takie działania niepożądane jak nudności, wymioty i biegunka, był istotnie niższy w grupie otrzymującej fludarabinę (p < 0,0001, p < 0,0001 i p = 0,0489 odpowiednio) niż w grupie otrzymującej chlorambucyl. Zgłoszono również istotnie niższy odsetek toksycznego uszkodzenia wątroby (p = 0,0487) w grupie otrzymującej fosforan fludarabiny w porównaniu z grupą otrzymującą chlorambucyl.

U pacjentów, którzy od początku dobrze odpowiadali na leczenie fludarabiną, istnieje duże prawdopodobieństwo dobrej odpowiedzi na monoterapię lekiem Fludarabina Accord w dalszej terapii.

W przebiegu randomizowanego badania porównującego fludarabinę z cyklofosfamidem, adriamycyną i prednizolonem (CAP) wśród 208 pacjentów z chłoniakowym limfoblastycznym przewlekłym (CLL) w stadium B lub C według Binet, w podgrupie 103 pacjentów wcześniej leczonych, uzyskano następujące wyniki: ogólny wskaźnik odpowiedzi terapeutycznej (skuteczność terapii) i wskaźnik pełnej odpowiedzi był wyższy przy stosowaniu fludarabiny w porównaniu z CAP (45% vs 26% oraz 13% vs 6% odpowiednio); czas trwania odpowiedzi i ogólny wskaźnik przeżycia były podobne przy stosowaniu fludarabiny i CAP. W ramach zaplanowanego okresu leczenia trwającego 6 miesięcy liczba zgonów wyniosła 9 (fludarabina) vs 4 (CAP).

Zgodnie z analizą wyników (post-hoc), w której wykorzystano wyłącznie dane z pierwszych 6 miesięcy od rozpoczęcia leczenia, stwierdzono różnicę między krzywymi przeżycia w grupie z fludarabiną a grupie z CAP na korzyść grupy z CAP – w podgrupie pacjentów ze stadium C według Binet, którzy wcześniej otrzymywali leczenie.

Farmakokinetyka.

Parametry farmakokinetyczne fludarabiny (2F-ara-A) w osoczu i moczu

Farmakokinetykę fludarabiny (2F-ara-A) badano po wstrzyknięciu dożylnym w formie szybkiej iniekcji bolusowej, krótkotrwałej infuzji, długotrwałej infuzji ciągłej oraz po doustnym podaniu fosforanu fludarabiny (fludarabina, 2F-ara-AMF).

Nie stwierdzono żadnej wyraźnej korelacji między farmakokinetyką 2F-ara-A a skutecznością leczenia u pacjentów z nowotworem.

Jednak wystąpienie neutropenii i zmiany hematokrytu wskazują na zależne od dawki hamowanie hematopoezy spowodowane cytotoksycznością fosforanu fludarabiny.

Rozkład i metabolizm

2F-ara-AMF to wodnorozpuszczalne proleki fludarabiny (2F-ara-A), które szybko i ilościowo ulegają defosforylacji w organizmie człowieka do nukleozydu fludarabiny (2F-ara-A).

Inny metabolit, 2F-ara-hypoksyntyna, będący głównym metabolitem substancji u psów, u ludzi obserwowano jedynie w niewielkich ilościach.

Po podaniu w formie infuzji jednorazowej dawki 2F-ara-AMF wynoszącej 25 mg/m² pacjentom z CLL przez 30 minut, średnie stężenie maksymalne 2F-ara-A w osoczu krwi wynosiło 3,5–3,7 µM na końcu infuzji. Odpowiadające poziomy 2F-ara-A po piątej dawce wykazały umiarkowaną akumulację ze średnią wartością maksymalnych stężeń 4,4–4,8 µM na końcu infuzji. W trakcie leczenia według schematu pięciodniowego najniższy poziom 2F-ara-A w osoczu krwi wzrasta około dwukrotnie. Akumulacja 2F-ara-A po kilku cyklach leczenia nie występuje. Po osiągnięciu maksimum stężenie obniża się w trzech fazach farmakokinetycznych z początkowym okresem półtrwania wynoszącym około 5 minut, pośrednim okresem półtrwania – 1–2 godziny oraz końcowym okresem półtrwania – około 20 godzin.

Porównanie danych farmakokinetycznych 2F-ara-A uzyskanych w różnych badaniach pozwoliło określić średnią całkowitą szybkość klirensu z osocza krwi wynoszącą 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) oraz średnią wartość objętości rozkładu wynoszącą 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). Dane wskazują na dużą indywidualną zmienność. Po wstrzyknięciu dożylnym i doustnym podaniu fosforanu fludarabiny stężenie 2F-ara-A w osoczu krwi oraz pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) wzrasta liniowo wraz z dawką, podczas gdy okres półtrwania, klirens z osocza krwi i objętość rozkładu pozostają stałe niezależnie od dawki, co wskazuje na liniową zależność od dawki.

Wydalanie

Wydalanie 2F-ara-A z organizmu odbywa się głównie drogą nerkową. 40–60% dawki podanej dożylnie wydaje się z moczem. Wyniki badań bilansu masy u zwierząt laboratoryjnych z zastosowaniem 3H-2F-ara-AMF wskazują na pełne wydalanie znakowanych radioaktywnie substancji z moczem.

Osobliwości u niektórych pacjentów

U osób z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się obniżony całkowity klirens, co wskazuje na konieczność zmniejszenia dawki. Wyniki badań in vitro białek osocza ludzkiego nie wykazały wyraźnej tendencji wiązania się 2F-ara-A z białkami.

Parametry farmakokinetyczne trifosforanu fludarabiny w komórce

2F-ara-A jest aktywnie transportowany do komórek białaczkowych, gdzie ulega re-fosforylacji do monofosforanu, a następnie do di- i trifosforanu. Trifosforan 2F-ara-ATP jest głównym wewnątrzkomórkowym metabolitem i jedynym metabolitem, o którym wiadomo, że wykazuje działanie cytotoksyczne. Maksymalny poziom 2F-ara-ATP w limfocytach białaczkowych pacjentów z CLL obserwowano średnio po 4 godzinach i różnił się znacznie przy średnim stężeniu szczytowym wynoszącym około 20 µM. Poziom 2F-ara-ATP w komórkach białaczkowych był zawsze znacznie wyższy niż maksymalny poziom 2F-ara-A w osoczu krwi, co wskazuje na akumulację w miejscach docelowych. W trakcie inkubacji limfocytów białaczkowych in vitro obserwowano liniową zależność między działaniem 2F-ara-A poza komórką (w wyniku stężenia 2F-ara-A i czasu inkubacji) a wewnątrzkomórkowym wzbogaceniem 2F-ara-ATP. Wydalanie 2F-ara-ATP z komórek docelowych odbywa się ze średniym okresem półtrwania wynoszącym 15 i 23 godziny.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa

Toxiczność ogólnoustrojowa

Badania ostrej toksyczności wykazały, że podanie jednorazowych dawek fosforanu fludarabiny dwukrotnie przekraczających dawkę terapeutyczną prowadziło do wystąpienia objawów ciężkiego zatrucia lub skutku śmiertelnego. Jak oczekiwano przy stosowaniu związku cytotoksycznego, zastosowanie tego leku negatywnie wpływa na szpik kostny, narządy limfoidalne, błonę śluzową przewodu pokarmowego, nerki oraz gruczoły płciowe mężczyzn. Ciężkie działania niepożądane u pacjentów obserwowano przy dawkach zbliżonych do zalecanej dawki terapeutycznej (czynnik 3–4) i obejmowały ciężką neurotoksyczność, w niektórych przypadkach z końcem śmiertelnym (patrz sekcja „Przedawkowanie”).

Badania toksyczności ogólnoustrojowej po wielokrotnym podawaniu fosforanu fludarabiny wykazały również oczekiwane reakcje w tkankach o szybkiej proliferacji przy dawkach przekraczających dawkę progową. Ciężkość objawów morfologicznych nasilała się wraz ze wzrostem dawki i czasu trwania leczenia; zaobserwowane zmiany były ogólnie uznawane za odwracalne. Doświadczenie terapeutycznego stosowania fludarabiny wskazuje na podobny profil toksykologiczny u ludzi, choć u nich obserwowano dodatkowe działania niepożądane, takie jak neurotoksyczność (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Embrionotoksyczność

Wyniki badań embrionotoksyczności po dożylnej podaniu zwierzętom (szczurom i królikom) wykazały działanie embrionolethalne i teratogenne fosforanu fludarabiny, objawiające się malformacjami szkieletu, utratą masy płodu oraz poimplantacyjną śmiercią zarodka (wylecie). Biorąc pod uwagę niewielką granicę bezpieczeństwa między dawkami teratogennymi u zwierząt a dawką terapeutyczną u ludzi, a także analogię do innych antymetabolitów, które jak się uważa, przeszkadzają w procesie różnicowania, terapeutyczne stosowanie leku Fludarabina Accord wiąże się z istotnym ryzykiem efektów teratogennych u ludzi (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Działanie genotoksyczne, rakotwórczość

Stwierdzono, że fosforan fludarabiny powoduje uszkodzenie DNA w badaniu wymiany chromatyd siostrzanych, powoduje aberracje chromosomowe w badaniu cytotoksycznym in vitro oraz prowadzi do wzrostu liczby mikrojąder w teście mikrojąder in vivo na myszach. Działanie mutagenne fosforanu fludarabiny nie zostało wykazane w badaniach mutacji genów oraz w teście dominujących letalnych u samców myszy. W ten sposób działanie mutagenne zostało wykazane w komórkach somatycznych, ale nie ujawniło się w komórkach rozrodczych.

Znana jest aktywność fosforanu fludarabiny na poziomie DNA, a wyniki badań mutagenności stanowią podstawę podejrzeń co do rakotwórczości leku. Nie przeprowadzono badań na zwierzętach bezpośrednio skierowanych na określenie rakotwórczości leku, ponieważ podejrzenie większego ryzyka wystąpienia innych nowotworów w wyniku terapii fosforanem fludarabiny można zweryfikować wyłącznie za pomocą danych epidemiologicznych.

Lokalna tolerancja

Zgodnie z wynikami badań na zwierzętach z dożylnym podaniem fosforanu fludarabiny, nie oczekuje się istotnego podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia. Nawet w przypadku nieprawidłowego podania nie obserwowano istotnych lokalnych podrażnień po podaniu parawenoznym, wewnątrz tętniczym i wewnątrzmięśniowym roztworu wodnego zawierającego 7,5 mg fosforanu fludarabiny/ml.

Podobieństwo charakteru uszkodzeń obserwowanych w przewodzie pokarmowym po podaniu dożylnej lub dożołądkowej w badaniach na zwierzętach pozwala przypuszczać, że enteropatia spowodowana fosforanem fludarabiny jest efektem ogólnoustrojowym.

Właściwości kliniczne.

Wskazania.

Leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej typu B (CLL) u dorosłych pacjentów z wystarczającym zapasem szpiku kostnego.

Leczenie pierwszorzędu lekiem Fludarabina Accord należy stosować wyłącznie u dorosłych pacjentów z chorobą postępującą, w stadium III/IV wg Rai (stadium C wg Bineta) lub w stadium I/II wg Rai (stadium A/B wg Bineta), u których występują objawy związane z chorobą lub oznaki postępującej choroby.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z pozostałych składników leku.

Niewydolność nerek z klirem kreatyniny < 30 ml/min.

Nieskompensowana anemia hemolityczna.

Okres karmienia piersią.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

W trakcie badań klinicznych, stosowanie fludarabiny w połączeniu z pentostatyną (dezoksykoformycyną) w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL) wiązało się z nieakceptalnie wysokim odsetkiem śmiertelnej toksyczności płucnej. Z tego powodu nie zaleca się stosowania leku Fludarabina Accord w połączeniu z pentostatyną.

Skuteczność terapeutyczna fludarabiny może być zmniejszona podczas stosowania dipyrydamolu i innych inhibitorów wychwytu adenozyny.

Wyniki badań klinicznych oraz badań in vitro wykazały, że stosowanie fludarabiny w połączeniu z cytarabiną może zwiększyć stężenie wewnątrzkomórkowe oraz ekspozycję wewnątrzkomórkową Ara-CTP (czynnego metabolitu cytarabiny) w komórkach białaczkowych. Nie zaobserwowano wpływu na stężenie Ara-C w osoczu krwi oraz szybkość eliminacji Ara-CTP.

Szczególne środki ostrożności.

Mezopresja

Opisywano ciężką mezopresję, szczególnie anemię, trombocytopenię i neutropenię, u pacjentów leczonych fludarabiną. W pierwszej fazie badania podawanego dożylnie leku dorosłym pacjentom z nowotworami litymi średni czas osiągnięcia najniższej liczby granulocytów wynosił 13 dni (w zakresie od 3 do 25 dni), płytek krwi – 16 dni (w zakresie od 2 do 32 dni). Większość pacjentów miała zaburzenia hematologiczne na początku leczenia spowodowane chorobą lub wcześniejszą terapią, która wywołała mezopresję.

Może występować mezopresja kumulacyjna. Chociaż mezopresja spowodowana chemioterapią jest często odwracalna, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga starannego monitorowania parametrów hematologicznych.

Fosforan fludarabiny jest silnie działającym lekiem przeciwnowotworowym z możliwymi wyraźnymi toksycznymi reakcjami niepożądanymi. Pacjentów leczonych lekiem Fludarabina Accord należy dokładnie badać w celu wykrycia objawów toksyczności hematologicznej i nietoksyczności hematologicznej.

W celu wykrycia rozwoju anemii, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresowe wykonywanie ogólnego badania krwi obwodowej.

Opisywano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego trójliniowej u dorosłych pacjentów, co prowadziło do pancytopenii, czasem kończącej się śmiercią. Czas trwania klinicznie istotnych epizodów cytopenii w opisywanych przypadkach wynosił od 2 miesięcy do 1 roku. Takie epizody obserwowano zarówno u pacjentów wcześniej leczonych, jak i u tych, którzy wcześniej nie byli leczeni.

Tak jak w przypadku stosowania innych leków cytotoksycznych, należy ostrożnie podejść do kwestii dalszego pobierania próbek komórek macierzystych hematopoezy.

Zjawiska autoimmunologiczne

Niezależnie od wcześniejszych procesów autoimmunologicznych lub wyniku reakcji Coombsa opisywano pojawienie się groźnych dla życia, czasem kończących się śmiercią, zjawisk autoimmunologicznych (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”) podczas lub po leczeniu lekiem Fludarabina Accord. U większości pacjentów, u których rozwinęła się anemia hemolityczna, po próbie prowokacyjnej lekiem Fludarabina Accord obserwowano nawrót procesu hemolitycznego.

W przypadku wykrycia hemolizy zaleca się przerwanie stosowania fosforanu fludarabiny. Najczęstszym leczeniem autoimmunologicznej anemii hemolitycznej są przetaczania krwi (przetransfuzowanej, patrz niżej) oraz stosowanie leków adrenokortykosteroidalnych.

Zaburzenia funkcji wątroby

Fosforan fludarabiny należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby z powodu ryzyka hepatotoksyczności. Fosforan fludarabiny należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Należy dokładnie obserwować tych pacjentów w celu wykrycia objawów zwiększonej toksyczności i, jeśli to wskazane, dostosować dawkę lub przerwać leczenie (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Neurotoksyczność

Wpływ długotrwałego stosowania fosforanu fludarabiny na ośrodkowy układ nerwowy jest nieznany. Jednak w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecaną dawkę przez stosunkowo długie okresy leczenia (do 26 cykli terapii).

Pacjentów należy dokładnie badać w celu wykrycia objawów efektów neurologicznych.

Podczas badań z podawaniem różnych dawek u pacjentów z ostrym białaczką stosowanie wysokich dawek dożylnie fludarabiny wiązało się z poważnymi efektami neurologicznymi, w tym ślepotą, śpiączką i skutkiem śmiertelnym. Objawy pojawiały się 21–60 dni po podaniu ostatniej dawki. Takie ciężkie toksyczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego odnotowano u 36% pacjentów, którym podawano dawki dożylnie około czterokrotnie przekraczające dawkę (96 mg/m²/dzień przez 5–7 dni) zalecaną dla CLL. U pacjentów, którym podawano dawki zalecane w leczeniu CLL, ciężkie toksyczne uszkodzenie ośrodkowego układu nerwowego występowało rzadko (śpiączka, drgawki i pobudzenie lękowe) lub nieczęsto (zamroczenie) (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Doświadczenia po wprowadzeniu fludarabiny na rynek wskazują na przypadki neurotoksyczności, które występowały wcześniej lub później niż przypadki zarejestrowane podczas badań klinicznych.

Podawanie fludarabiny może być związane z wystąpieniem leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii.

Może to wystąpić:

• przy stosowaniu zalecanej dawki:
  • gdy fludarabinę podaje się po lub w połączeniu z lekami, które wiadomo, że są związane z wystąpieniem leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii;
  • gdy fludarabinę podaje się pacjentom z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak napromienianie czaszki lub całego ciała, przeszczep komórek krwiotwórczych, choroba „przeszczep przeciwko gospodarzowi”, niewydolność nerek lub encefalopatia wątrobową;
• przy dawkach wyższych niż zalecana dawka.

Objawy leukoencefalopatii, ostrej toksycznej leukoencefalopatii lub zespołu odwracalnej tylnej leukoencefalopatii mogą obejmować ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia wzroku, takie jak utrata wzroku, zmiany w układzie czuciowym i ogniskowe zaburzenia neurologiczne. Dodatkowe efekty obejmują zapalenie nerwu wzrokowego, zamroczenie, senność, pobudzenie, paraparęzę/kwadriparęzę, napięcie mięśniowe i nietrzymanie moczu.

Leukoencefalopatia/ostra toksyczna leukoencefalopatia/zespół odwracalnej tylnej leukoencefalopatii może być nieodwracalna, groźna dla życia lub śmiertelna. W przypadku podejrzenia wystąpienia tych chorób należy przerwać stosowanie leku Fludarabina Accord.

Pacjentów należy kontrolować poprzez skanowanie mózgu, preferencyjnie z wykorzystaniem MRI. Jeśli diagnoza zostanie potwierdzona, terapię fludarabiną należy przerwać.

Zespół lizy nowotworu

Opisywano zespół lizy nowotworu u pacjentów z CLL z dużą masą guza. Ponieważ stosowanie fludarabiny może spowodować taką reakcję już w pierwszym tygodniu leczenia, należy podjąć środki zapobiegawcze podczas leczenia pacjentów z ryzykiem rozwoju tego powikłania, a pacjentom tym można zalecić hospitalizację podczas pierwszego cyklu leczenia.

Reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi”

Reakcja „przeszczep przeciwko gospodarzowi” (reakcja przetoczonych limfocytów immunokompetentnych na organizm „gospodarza”) obserwowano po przetaczaniu niepromieniowanej krwi pacjentom leczonym fludarabiną. Często opisywano śmiertelny skutek tej reakcji. Z tego względu w celu zminimalizowania ryzyka rozwoju reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi” pacjentom, którzy wymagają przetaczania krwi i są lub byli leczeni fludarabiną, należy przetaczać wyłącznie krę promieniowaną.

Rak skóry

Opisywano nasilenie lub nagłe nasilenie istniejących zmian nowotworowych skóry, a także nowo wykryty rak skóry u niektórych pacjentów podczas lub po leczeniu lekiem Fludarabina Accord.

Osłabiony stan zdrowia

Pacjentom ze osłabionym stanem zdrowia należy przepisywać fludarabinę z ostrożnością i po starannym ocenie stosunku ryzyka do korzyści. Dotyczy to szczególnie pacjentów z poważnymi zaburzeniami funkcji szpiku kostnego (trombocytopenia, anemia i/lub granulocytopenia), niedoborem odporności lub z historią infekcji oportunistycznych.

Zaburzenia funkcji nerek

Ogólny klirens głównego metabolitu plazmy 2-F-ara-A z organizmu koreluje z kliresem kreatyniny, co wskazuje na znaczenie nerkowej drogi wydalania dla eliminacji tej substancji. U pacjentów ze zmniejszoną funkcją nerek obserwowano większy ogólny wpływ na organizm (AUC 2F-ara-A). Istnieje ograniczona liczba danych klinicznych dotyczących pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek (klirens kreatyniny < 70 ml/min).

Pacjentom z niewydolnością nerek należy stosować fludarabinę z ostrożnością. Pacjentom z umiarkowanym stopniem niewydolności nerek (klirens kreatyniny w zakresie 30–70 ml/min) dawkę leku należy zmniejszyć do 50% i dokładnie monitorować stan pacjentów. Leczenie lekiem Fludarabina Accord jest przeciwwskazane, jeśli klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min.

Pacjenci w wieku podeszłym

Ponieważ dane dotyczące stosowania fludarabiny u pacjentów w wieku podeszłym (> 75 lat) są ograniczone, należy z ostrożnością stosować lek tej grupie pacjentów.

U pacjentów w wieku powyżej 65 lat należy zmierzyć klirens kreatyniny przed rozpoczęciem leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”, podsekcja „Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek”).

Ciąża

Fludarabiny nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jej zastosowanie jest konieczne (np. sytuacja zagrożenia życia, brak możliwości alternatywnego bezpiecznego leczenia bez szkody dla korzyści terapeutycznej, leczenie nie może być uniknięte). Fludarabina ma potencjalny negatywny wpływ leku na płód (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Fludarabiny można stosować kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Kobiety powinny unikać zajścia w ciążę podczas terapii fludarabiną.

Kobietom w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym negatywnym wpływie leku na płód.

Kontrasepcja

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą koniecznie stosować skuteczne metody kontrasepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”).

Szczepienia

Podczas i po leczeniu fludarabiną należy unikać szczepień szczepionkami żywymi.

Ponowne leczenie po wstępnym leczeniu fludarabiną

Należy unikać przejścia z wstępnego leczenia lekiem Fludarabina Accord na leczenie chlorambucylem w przypadku braku odpowiedzi na terapię fludarabiną, ponieważ większość pacjentów, którzy byli oporni na leczenie fludarabiną, wykazała również oporność na terapię chlorambucylem.

Składniki pomocnicze

Każda fiolka leku Fludarabina Accord zawiera mniej niż 1 mmol sodu (23 mg), czyli praktycznie „nie zawiera sodu”.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Funkcja rozrodcza

Pacjentów w wieku rozrodczym należy poinformować o potencjalnym negatywnym wpływie leku na płód.

Kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą koniecznie stosować skuteczne metody kontrasepcji podczas leczenia i przez co najmniej 6 miesięcy po jego zakończeniu (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Ciąża

Dane badań przedklinicznych przeprowadzonych na szczurach wykazały przejście fosforanu fludarabiny i metabolitów przez barierę łożyskową.

Wyniki badań embriotoksyczności po podaniu dożylnym u szczurów i królików wskazują na działanie embrioletnalne i teratogenne leku przy zastosowaniu zalecanych dawek terapeutycznych (patrz sekcja „Właściwości farmakologiczne”).

Istnieją bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania fludarabiny u kobiet w I trymestrze ciąży.

Fosforanu fludarabiny nie należy stosować w czasie ciąży, chyba że jej zastosowanie jest konieczne (np. sytuacja zagrożenia życia, brak możliwości alternatywnego bezpiecznego leczenia bez szkody dla korzyści terapeutycznej, leczenie nie może być uniknięte). Fludarabina ma potencjalny negatywny wpływ leku na płód (patrz sekcje „Właściwości farmakologiczne” i „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”). Fludarabiny można stosować kobietom w ciąży tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy lek lub jego metabolity przenikają do mleka matki.

Jednak dane badań przedklinicznych wskazują, że fosforan fludarabiny i/lub jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka matki.

Z uwagi na możliwość wystąpienia poważnych reakcji niepożądanych u noworodków karmionych piersią, fludarabina jest przeciwwskazana u kobiet karmiących piersią.

Możliwość wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi innych maszyn.

Fludarabina może obniżać zdolność prowadzenia samochodu i pracy z innymi maszynami, ponieważ podczas jej stosowania obserwowano takie zjawiska niepożądane, jak zmęczenie, osłabienie, zaburzenia wzroku, zamroczenie, pobudzenie lękowe i drgawki.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Zalecana dawka wynosi 25 mg fosforanu fludarabiny na 1 m² powierzchni ciała, podawana dożylnie codziennie przez 5 kolejnych dni co 28 dni.

Wymaganą dawkę roztworu (obliczoną zgodnie z powierzchnią ciała pacjenta) pobiera się do strzykawki. Do wstrzyknięcia dożylnego w formie bolusowej tę dawkę rozcieńcza się następnie w 10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu.

Alternatywnie, wymaganą dawkę do infuzji, pobraną do strzykawki, rozcieńcza się w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu i podaje w ciągu około 30 minut.

Czas trwania leczenia zależy od jego skuteczności i skuteczności tolerancji leku.

Pacjentom z CLL leczenie fludarabiną należy kontynuować aż do osiągnięcia maksymalnej odpowiedzi na leczenie (pełna lub częściowa remisja, co zazwyczaj następuje po 6 cyklach), po czym należy przerwać stosowanie leku.

Grupy pacjentów szczególnej uwagi

Pacjenci z zaburzeniami funkcji nerek

W przypadku stosowania fludarabiny u pacjentów z niewydolnością nerek należy dostosować dawkę leku. Jeśli klirens kreatyniny mieści się w granicach 30–70 ml/min, dawkę leku należy zmniejszyć do 50 % i należy dokładnie monitorować parametry hematologiczne w celu oceny toksyczności (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Leczenie fludarabiną jest przeciwwskazane, jeśli klirens kreatyniny wynosi < 30 ml/min (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Pacjenci z zaburzeniami funkcji wątroby

Nie ma danych dotyczących stosowania leku Fludarabina Accord u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby, dlatego należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów (patrz także sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fludarabiny u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek Fludarabina Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Sposób stosowania

Fludarabinę powinien przepisywać wykwalifikowany lekarz posiadający doświadczenie w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowej.

Zaleca się stosowanie leku Fludarabina Accord wyłącznie dożylnie.

Nie zgłaszano przypadków poważnych miejscowych działań niepożądanych po przypadkowym podaniu fludarabiny pozavenoznym. Niemniej należy unikać przypadkowego pozavenoznego podania leku.

Ostrożność podczas przygotowywania i stosowania leku

Rozcieńczanie

Wymaganą dawkę (obliczoną zgodnie z powierzchnią ciała pacjenta) pobiera się do strzykawki.

Do wstrzyknięcia dożylnego w formie bolusowej tę dawkę rozcieńcza się następnie w 10 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu. Alternatywnie, do infuzji wymaganą dawkę można rozcieńczyć w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu i podawać w ciągu około 30 minut.

W trakcie badań klinicznych lek rozcieńczano w 100 ml lub 125 ml 5 % roztworu dekstrozy lub 0,9 % roztworu chlorku sodu.

Sprawdzenie przed zastosowaniem

Rozcieńczony roztwór jest przezroczysty, bezbarwny lub lekko brązowoczerwony. Przed użyciem należy go wizualnie przejrzeć.

Należy stosować wyłącznie przezroczysty, bezbarwny lub lekko brązowoczerwony roztwór bez zawiesiny.

Nie należy stosować leku Fludarabina Accord, jeśli był on przechowywany w uszkodzonym pojemniku.

Przygotowanie i utylizacja

Fludarabina nie powinna być stosowana przez personel w ciąży.

Należy przestrzegać odpowiednich procedur postępowania zgodnie z lokalnymi wymaganiami dotyczącymi leków cytotoksycznych.

Należy zachować ostrożność podczas pracy i przygotowywania roztworu fosforanu fludarabiny. Zaleca się stosowanie lateksowych rękawiczek i okularów ochronnych w celu uniknięcia narażenia w przypadku rozbicia fiolki lub innego przypadkowego wylania. W przypadku kontaktu roztworu z powierzchnią skóry lub błonami śluzowymi, miejsce należy dokładnie przemyć wodą z mydłem. W przypadku dostania się roztworu do oczu należy dokładnie przemyć je dużą ilością wody. Należy unikać narażenia przez inhalację.

Lek przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Wszelkie niewykorzystane ilości produktu, wylany roztwór lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fludarabiny u dzieci w wieku do 18 lat nie zostały ustalone. Dlatego lek Fludarabina Accord nie jest zalecany do stosowania u dzieci.

Nadżycie.

Podawanie dużych dawek leku wiązało się z wystąpieniem leukoencefalopatii, ostra toksyczna leukoencefalopatia lub odwracalny zespół tylnej leukoencefalopatii. Objawy mogą obejmować ból głowy, nudności i wymioty, drgawki, zaburzenia wzroku, takie jak utrata wzroku, zmiany w układzie czuciowym i ogniskowy deficyt neurologiczny. Dodatkowe skutki mogą obejmować zapalenie nerwu wzrokowego, zapalenie tarczy nerwu wzrokowego, dezorientację, senność, pobudzenie, paraparezę/kwadriparezę, sztywność mięśni, nietrzymanie moczu.

Podawanie dużych dawek leku wiązało się z nieodwracalnym toksycznym uszkodzeniem ośrodkowego układu nerwowego, prowadzącym do późnej ślepoty, śpiączki i skutku śmiertelnego.

Duże dawki leku mogą również powodować ciężką trombocytopenię i neutropenię spowodowane uszkodzeniem szpiku kostnego.

Specyficzny antydotum dla fludarabiny nie jest obecnie znane.

Leczenie polega na zaprzestaniu stosowania leku oraz prowadzeniu terapii wspierającej.

Niepożądane działania.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Na podstawie doświadczeń z zastosowania fludarabiny najczęściej występującymi niepożądanymi działaniami są mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia i anemia), infekcje, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, zmęczenie, osłabienie, nudności, wymioty i biegunka. Do innych często zgłaszanych niepożądanych działań należą przeziębienie, obrzęki, niedobór samopoczucia, neuropatia obwodowa, zaburzenia wzroku, anoreksja, mukoryzja, stomatyt i wysypka skórna. U pacjentów leczonych fludarabiną obserwowano przypadki ciężkich infekcji oportunistycznych. Zgłaszano śmiertelne skutki rozwoju ciężkich niepożądanych działań.

Tabela niepożądanych działań

Niepożądane działania wymienione poniżej w tabeli sklasyfikowano według klas układów narządów MedDRA (MedDRA SOC).

Częstości oparte są na danych z badań klinicznych niezależnie od związku przyczynowo-skutkowego z fludarabiną. Rzadkie niepożądane działania wykryto głównie podczas doświadczeń z okresu pogwarancyjnego.

Przedstawiono najbardziej odpowiednie terminy MedDRA opisujące określone działania niepożądane. Synonimy lub warunki powiązane nie są wymienione, ale należy je również uwzględnić. Przedstawienie terminów reakcji niepożądanych oparte jest na wersji MedDRA 16.1.

W każdej grupie częstości działania niepożądane są wymienione według malejącej ciężkości.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny do Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres przydatności do użycia. 2 lata.

Stabilność chemiczna i fizyczna roztworu podczas użytkowania została wykazana przy stężeniach 0,2 mg/ml i 6,0 mg/ml po rozcieńczeniu 0,9 % roztworem chlorku sodu przez 7 dni w temperaturze 2-8 °C oraz przez 5 dni w temperaturze 20-25 °C w workach nie-PVC i butelkach szklanych.

Z mikrobiologicznego punktu widzenia lek powinien być stosowany natychmiast po rozcieńczeniu. Jeżeli lek nie jest stosowany natychmiast po rozcieńczeniu, odpowiedzialność za warunki i czas przechowywania leku ponosi użytkownik. Czas przechowywania rozcieńczonego leku nie powinien przekraczać 24 godzin w temperaturze 2-8 °C, chyba że rozcieńczenie przeprowadzono w kontrolowanych i zwalidowanych warunkach aseptycznych.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w lodówce (2-8 °C). Nie zamrażać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 2 ml (50 mg/2 ml) w fiolce, po 1 fiolce w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Oddział Importera/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Miejsce produkcji oraz adres siedziby prowadzącego działalność.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polska/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Właściciel zezwolenia na dopuszczenie do obrotu. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o./ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Zgłoszenia dotyczące niezadowalającej jakości leku, kwestie związane z bezpieczeństwem stosowania oraz nieprawidłowego stosowania leku lub reklamacje są przyjmowane całodobowo (24/7) pod numerem telefonu: +380993100335 lub pocztą elektroniczną na adres: [email protected].

Miejsce zamieszkania właściciela zezwolenia. ulica Tasmowa 7, Warszawa, 02-677, Polska/7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.