Fludarabina Accord

ISTRUZIONI PER L’USO MEDICO DEL MEDICINALE FLUDARABINA ACCORD (FLUDARABINE ACCORD)

Composizione:

Principio attivo: fludarabina fosfato;

1 ml di concentrato contiene 25 mg di fludarabina fosfato;

il flaconcino da 2 ml contiene 50 mg di fludarabina fosfato;

Eccipienti: manitolo (E 421), fosfato disodico diidrato, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Concentrato per soluzione per infusione o iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: soluzione limpida, incolore o leggermente giallo-brunastro in un flaconcino di vetro trasparente. La soluzione deve essere praticamente priva di particelle.

Categoria farmacoterapeutica. Medicinali antineoplastici. Analoghi strutturali delle purine. Codice ATC L01B B05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

Il medicinale Fludarabina Accord contiene fluorouridina fosfato, un analogo nucleotidico fluorurato idrosolubile del farmaco antivirale vidarabina, 9-β-D-arabinofuranosiladenina (ara-A), relativamente resistente alla desaminazione da parte dell'adenosina deaminasi.

Il fluorouridina fosfato viene rapidamente defosforilato a 2F-ara-A, che viene assorbito dalle cellule e successivamente fosforilato all'interno delle cellule dalla deossicitidina chinasi al suo metabolita attivo, il trifosfato 2F-ara-ATP. È stato dimostrato che questo metabolita inibisce la ribonucleotide reduttasi, la DNA polimerasi, le DNA primasi α, δ ed ε e la DNA ligasi, inibendo così la sintesi del DNA. Inoltre, si verifica un'inibizione parziale della RNA polimerasi II e, di conseguenza, una riduzione della sintesi proteica.

Sebbene alcuni aspetti del meccanismo d'azione del 2F-ara-ATP rimangano ancora poco chiari, si ritiene che l'azione sul DNA, RNA e sulla sintesi proteica contribuisca all'inibizione della crescita cellulare, con l'inibizione della sintesi del DNA come fattore predominante in questo processo. Inoltre, studi in vitro hanno dimostrato che l'azione del 2F-ara-A sui linfociti CLL induce una frammentazione estesa del DNA e aumenta la frazione di cellule morte per apoptosi.

Efficacia clinica e sicurezza

In uno studio di fase III condotto su pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL) a cellule B non precedentemente trattati, in cui il trattamento con Fludarabina Accord è stato confrontato con il trattamento a base di clorambucile (40 mg/m² ogni 4 settimane) in 195 e 199 pazienti rispettivamente, i risultati ottenuti sono stati i seguenti: una risposta globale al trattamento (efficacia terapeutica) e un tasso di risposta completa statisticamente significativi più elevati nel gruppo trattato con Fludarabina Accord rispetto al gruppo trattato con clorambucile (61,1% contro 37,6% e 14,9% contro 3,4% rispettivamente); una durata della risposta al trattamento statisticamente più lunga (19 contro 12,2 mesi) e un tempo alla progressione della malattia più lungo (17 contro 13,2 mesi) nel gruppo trattato con fludarabina. La mediana della sopravvivenza nei due gruppi è stata di 56,1 mesi nel gruppo trattato con fludarabina e di 55,1 mesi nel gruppo trattato con clorambucile; anche la differenza complessiva nello stato generale dei pazienti è risultata trascurabile. La percentuale di pazienti che hanno sviluppato reazioni tossiche è risultata comparabile tra il gruppo trattato con fludarabina (89,7%) e quello trattato con clorambucile (89,9%). Sebbene la differenza complessiva nella tossicità ematologica tra i due gruppi non sia risultata significativa, una percentuale significativamente maggiore di pazienti trattati con fludarabina ha sviluppato tossicità dei leucociti (p = 0,0054) e dei linfociti (p = 0,0240) rispetto al gruppo trattato con clorambucile. La percentuale di pazienti che hanno manifestato effetti collaterali come nausea, vomito e diarrea è risultata significativamente più bassa nel gruppo trattato con fludarabina (p < 0,0001, p < 0,0001 e p = 0,0489 rispettivamente) rispetto al gruppo trattato con clorambucile. È stato inoltre riportato un minor tasso di tossicità epatica nel gruppo trattato con fluorouridina fosfato rispetto al gruppo trattato con clorambucile (p = 0,0487).

Nei pazienti che inizialmente rispondono bene al trattamento con fludarabina, è probabile una buona risposta alla monoterapia con Fludarabina Accord anche in seguito.

In uno studio randomizzato che ha confrontato fludarabina con ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (CAP) in 208 pazienti con leucemia linfatica cronica (CLL) allo stadio B o C secondo Binet, in un sottogruppo di 103 pazienti precedentemente trattati, i risultati ottenuti sono stati i seguenti: un tasso di risposta globale al trattamento (efficacia terapeutica) e un tasso di risposta completa più elevati con fludarabina rispetto al regime CAP (45% contro 26% e 13% contro 6% rispettivamente); la durata della risposta al trattamento e la sopravvivenza globale sono risultate simili con fludarabina e con CAP. Nel periodo previsto di trattamento di 6 mesi, il numero di decessi è stato di 9 (fludarabina) contro 4 (CAP).

Secondo un'analisi post-hoc basata esclusivamente sui dati dei primi 6 mesi dal trattamento, è stata osservata una differenza tra le curve di sopravvivenza nei gruppi trattati con fludarabina e con CAP a favore del gruppo CAP, nel sottogruppo di pazienti allo stadio C secondo Binet precedentemente trattati.

Farmacocinetica.

Parametri farmacocinetici della fludarabina (2F-ara-A) nel plasma e nelle urine

La farmacocinetica della fludarabina (2F-ara-A) è stata studiata dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione rapida in bolo, infusione breve e infusione continua prolungata, nonché dopo somministrazione orale di fluorouridina fosfato (fludarabina, 2F-ara-AMF).

Non è stata dimostrata alcuna chiara correlazione tra la farmacocinetica del 2F-ara-A e l'efficacia terapeutica nei pazienti affetti da cancro.

Tuttavia, lo sviluppo di neutropenia e le variazioni dell'emocrito indicano un'inibizione dose-dipendente dell'emopoiesi dovuta alla citotossicità del fluorouridina fosfato.

Distribuzione e metabolismo

Il 2F-ara-AMF è un profarmaco idrosolubile della fludarabina (2F-ara-A) che viene rapidamente e quantitativamente defosforilato nell'organismo umano al nucleoside fludarabina (2F-ara-A).

Un altro metabolita, il 2F-ara-ipoxantina, principale metabolita della sostanza nei cani, è stato osservato negli esseri umani solo in quantità trascurabili.

Dopo un'infusione singola di 2F-ara-AMF a dosi di 25 mg/m² per 30 minuti in pazienti con CLL, la concentrazione media massima di 2F-ara-A nel plasma è risultata pari a 3,5-3,7 µM alla fine dell'infusione. I livelli corrispondenti di 2F-ara-A dopo la quinta dose hanno mostrato una modesta cumulazione, con valori medi massimi di 4,4-4,8 µM alla fine dell'infusione. Durante il trattamento con schema quinquedie, il livello minimo di 2F-ara-A nel plasma aumenta di circa due volte. Non si verifica accumulo di 2F-ara-A dopo più cicli di trattamento. Il declino post-picco avviene in tre fasi farmacocinetiche, con un'emivita iniziale di circa 5 minuti, un'emivita intermedia di 1-2 ore e un'emivita finale di circa 20 ore.

Il confronto dei dati farmacocinetici del 2F-ara-A ottenuti in diversi studi ha permesso di determinare una velocità media di clearance plasmatica pari a 79±40 ml/min/m² (2,2±1,2 ml/min/kg) e un volume medio di distribuzione pari a 83±55 l/m² (2,4±1,6 l/kg). I dati indicano una marcata variabilità individuale. Dopo somministrazione endovenosa e orale di fluorouridina fosfato, i livelli di 2F-ara-A nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentano linearmente con la dose, mentre l'emivita, la clearance plasmatica e il volume di distribuzione rimangono costanti indipendentemente dalla dose, indicando un andamento lineare dose-dipendente.

Eliminazione

L'eliminazione del 2F-ara-A avviene principalmente per via renale. Il 40-60% della dose somministrata endovena viene escreta nelle urine. I risultati degli studi di bilancio massico negli animali con 3H-2F-ara-AMF indicano un'escrezione completa delle sostanze radioattive marcate attraverso le urine.

Particolarità in alcuni pazienti

Nei soggetti con alterata funzionalità renale si osserva una riduzione della clearance totale, indicando la necessità di ridurre la dose. Studi in vitro sulla legatura alle proteine plasmatiche umane non hanno evidenziato una tendenza significativa del 2F-ara-A a legarsi alle proteine.

Parametri farmacocinetici del trifosfato di fludarabina nella cellula

Il 2F-ara-A viene attivamente trasportato nelle cellule leucemiche, dove viene ri-fosforilato a monofosfato, quindi a di- e trifosfato. Il trifosfato 2F-ara-ATP è il principale metabolita intracellulare e l'unico noto per avere attività citotossica. Il livello massimo di 2F-ara-ATP nei linfociti leucemici dei pazienti con CLL è stato osservato mediamente dopo 4 ore, con una concentrazione di picco media di circa 20 µM. Il livello di 2F-ara-ATP nelle cellule leucemiche è risultato sempre significativamente più elevato rispetto al livello massimo di 2F-ara-A nel plasma, indicando una cumulazione nei siti bersaglio. Durante l'incubazione in vitro dei linfociti leucemici, è stata osservata una relazione lineare tra l'azione extracellulare del 2F-ara-A (dovuta alla concentrazione di 2F-ara-A e alla durata dell'incubazione) e l'arricchimento intracellulare di 2F-ara-ATP. L'eliminazione di 2F-ara-ATP dalle cellule bersaglio avviene con un'emivita media di 15 e 23 ore.

Dati preclinici di sicurezza

Tossicità sistemica

Negli studi di tossicità acuta, somministrazioni singole di fluorouridina fosfato a dosi doppie rispetto alla dose terapeutica hanno causato sintomi di grave intossicazione o esito letale. Come previsto per un composto citotossico, il farmaco ha effetti negativi sul midollo osseo, sugli organi linfoidi, sulla mucosa gastrointestinale, sui reni e sulle ghiandole sessuali maschili. Reazioni avverse gravi nei pazienti si sono verificate con dosi prossime alla dose terapeutica raccomandata (fattore 3-4) e includevano grave neurotossicità, in alcuni casi con esito letale (vedi sezione «Sovradosaggio»).

Gli studi di tossicità sistemica dopo somministrazione ripetuta di fluorouridina fosfato hanno mostrato effetti attesi su tessuti con rapida proliferazione a dosi superiori alla soglia. La gravità delle manifestazioni morfologiche aumentava con l'aumentare della dose e della durata del trattamento; le alterazioni osservate erano generalmente considerate reversibili. L'esperienza clinica con fludarabina indica un profilo tossicologico simile negli esseri umani, sebbene siano state osservate ulteriori reazioni avverse, come neurotossicità (vedi sezione «Effetti indesiderati»).

Embrotossicità

Gli studi di embrotossicità con somministrazione endovenosa in animali (ratti e conigli) hanno mostrato effetti embrioletali e teratogeni del fluorouridina fosfato, manifestati da malformazioni scheletriche, riduzione del peso fetale e perdita embrionale post-impianto (aborto). Considerando il ridotto margine di sicurezza tra le dosi teratogene negli animali e la dose terapeutica nell'uomo, e in analogia con altri antimetaboliti noti per interferire con il processo di differenziazione, l'uso terapeutico di Fludarabina Accord comporta un rischio rilevante di effetti teratogeni nell'uomo (vedi sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).

Azione genotossica, oncogenicità

È stato dimostrato che il fluorouridina fosfato causa danni al DNA nello studio dello scambio cromatidico sister, induce aberrazioni cromosomiche negli studi citogenetici in vitro e aumenta il numero di micronuclei nel test in vivo nei topi. L'azione mutagena del fluorouridina fosfato non è stata evidenziata negli studi di mutazione genica né nel test di letali dominanti nei topi maschi. Pertanto, l'azione mutagena è stata dimostrata nelle cellule somatiche, ma non è stata riscontrata nelle cellule germinali.

L'attività nota del fluorouridina fosfato a livello del DNA e i risultati degli studi di mutagenicità costituiscono la base della sospetta oncogenicità del farmaco. Nessuno studio diretto sugli animali è stato condotto per valutare l'oncogenicità del farmaco, poiché il sospetto di un rischio maggiore di sviluppare altre neoplasie a seguito del trattamento con fluorouridina fosfato può essere verificato esclusivamente tramite dati epidemiologici.

Tollerabilità locale

Secondo i risultati degli studi sugli animali con somministrazione endovenosa di fluorouridina fosfato, non è prevista alcuna irritazione significativa nel sito di iniezione. Anche in caso di somministrazione inadeguata, non sono state osservate irritazioni locali rilevanti dopo somministrazione paravenosa, intraarteriosa o intramuscolare di una soluzione acquosa contenente 7,5 mg di fluorouridina fosfato/ml.

La somiglianza della natura delle lesioni osservate nel tratto gastrointestinale dopo somministrazione endovenosa o intragastrica negli studi sugli animali suggerisce che l'enterite indotta da fluorouridina fosfato è un effetto sistemico.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) a cellule B in adulti con adeguata riserva del midollo osseo.

La terapia di prima linea con Fludarabina Accord deve essere riservata ad adulti con malattia in fase III/IV secondo Rai (stadio C secondo Binet) oppure in fase I/II secondo Rai (stadio A/B secondo Binet) che presentano sintomi correlati alla malattia o segni di progressione della malattia.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Insufficienza renale con clearance della creatinina < 30 ml/min.

Anemia emolitica scompensata.

Periodo di allattamento al seno.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Negli studi clinici, l'uso concomitante di fludarabina e pentostatina (deossicoformicina) nel trattamento della leucemia linfatica cronica (LLC) ha determinato un'elevata incidenza inaccettabile di tossicità polmonare letale. Pertanto, non è raccomandato l'uso concomitante di Fludarabina Accord con pentostatina.

L'efficacia terapeutica della fludarabina può risultare ridotta con l'uso concomitante di dipyridamolo e di altri inibitori dell'assorbimento dell'adenosina.

Studi clinici ed esperimenti in vitro hanno dimostrato che l'uso concomitante di fludarabina e citarabina può aumentare la concentrazione intracellulare e l'esposizione intracellulare di Ara-CTP (metabolita attivo della citarabina) nelle cellule leucemiche. Non si è osservato alcun effetto sulla concentrazione plasmatica di Ara-C né sulla velocità di eliminazione di Ara-CTP.

Caratteristiche particolari di utilizzo.

Mielosoppressione

È stata riportata mielosoppressione di grado grave, in particolare anemia, trombocitopenia e neutropenia, in pazienti trattati con fludarabina. Nella prima fase di studio con somministrazione endovenosa del farmaco a pazienti adulti con tumori solidi, il tempo medio per raggiungere il livello più basso di granulociti è stato di 13 giorni (intervallo da 3 a 25 giorni), per le piastrine di 16 giorni (intervallo da 2 a 32 giorni). La maggior parte dei pazienti presentava alterazioni ematologiche all'inizio del trattamento dovute alla malattia stessa o a precedenti terapie che avevano causato mielosoppressione.

Può verificarsi una mielosoppressione cumulativa. Sebbene la mielosoppressione indotta dalla chemioterapia sia spesso reversibile, l'uso di fludarabina fosfato richiede un attento monitoraggio degli esami ematologici.

La fludarabina fosfato è un agente antineoplastico potente con possibili reazioni avverse tossiche significative. I pazienti trattati con il medicinale Fludarabina Accord devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità ematologica e non ematologica.

Per rilevare lo sviluppo di anemia, neutropenia e trombocitopenia, si raccomanda di effettuare periodicamente un emocromo completo del sangue periferico.

Sono stati riportati diversi casi di ipoplasia o aplasia midollare trilineare in pazienti adulti, che ha causato pancitopenia, talvolta con esito fatale. La durata degli episodi clinicamente significativi di citopenia riportati è variata da 2 mesi a 1 anno. Tali episodi sono stati osservati sia in pazienti precedentemente trattati che in quelli mai trattati prima.

Come per l'uso di altri agenti citotossici, si deve prestare particolare attenzione alla raccolta successiva di cellule staminali ematopoietiche.

Fenomeni autoimmuni

Indipendentemente da eventuali processi autoimmuni anamnestici o dal risultato del test di Coombs, sono stati riportati fenomeni autoimmuni potenzialmente letali, talvolta con esito fatale, durante o dopo il trattamento con il medicinale Fludarabina Accord (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Nella maggior parte dei pazienti nei quali si è sviluppata anemia emolitica, dopo una prova di provocazione con il medicinale Fludarabina Accord si è osservato un recidivare del processo emolitico.

In caso di riscontro di emolisi, si raccomanda di interrompere il trattamento con fludarabina fosfato. La terapia più comune per l'anemia emolitica autoimmune è la trasfusione di sangue (irradiato, vedere sotto) e l'uso di farmaci adrenocorticoidei.

Alterazioni della funzionalità epatica

La fludarabina fosfato deve essere usata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica a causa del rischio di epatotossicità. La fludarabina fosfato deve essere utilizzata solo quando il beneficio previsto supera qualsiasi rischio potenziale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di tossicità aumentata e, se necessario, la dose deve essere modificata o il trattamento interrotto (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Neurotossicità

L'effetto di un uso prolungato di fludarabina fosfato sul sistema nervoso centrale non è noto. Tuttavia, in alcuni studi i pazienti hanno tollerato la dose raccomandata per periodi relativamente lunghi di trattamento (fino a 26 cicli terapeutici).

I pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni di effetti neurologici.

Con dosi elevate, negli studi con somministrazione di diverse dosi a pazienti con leucemia acuta, la somministrazione endovenosa di fludarabina è stata associata a gravi effetti neurologici, inclusi cecità, coma e decesso. I sintomi sono comparsi da 21 a 60 giorni dopo l'ultima dose somministrata. Tale grave tossicità neurologica centrale è stata osservata nel 36% dei pazienti trattati con dosi endovenose approssimativamente quattro volte superiori alla dose raccomandata per CLL (96 mg/m²/giorno per 5-7 giorni). Nei pazienti trattati con dosi raccomandate per CLL, la grave tossicità sul sistema nervoso centrale si è verificata raramente (coma, convulsioni e agitazione ansiosa) o occasionalmente (confusione mentale) (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

L'esperienza post-marketing con fludarabina indica casi di neurotossicità che si sono verificati prima o dopo quelli osservati negli studi clinici.

La somministrazione di fludarabina può essere associata allo sviluppo di leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile.

Ciò può verificarsi:

• con la dose raccomandata:
  • quando la fludarabina viene somministrata dopo o in combinazione con farmaci noti per essere associati a leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile;
  • quando la fludarabina viene somministrata a pazienti con altri fattori di rischio, come radioterapia cranica o corporea, trapianto di cellule ematopoietiche, malattia da trapianto contro l'ospite, insufficienza renale o encefalopatia epatica;
• con dosi superiori alla dose raccomandata.

I sintomi di leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile possono includere cefalea, nausea e vomito, convulsioni, alterazioni visive come perdita della vista, alterazioni del sistema sensoriale e deficit neurologico focale. Altri effetti includono neurite ottica, confusione mentale, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, spasticità muscolare e incontinenza urinaria.

La leucoencefalopatia/leucoencefalopatia tossica acuta/sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile può essere irreversibile, potenzialmente letale o fatale. In caso di sospetto di tali condizioni, si deve interrompere il trattamento con il medicinale Fludarabina Accord.

I pazienti devono essere monitorati mediante imaging cerebrale, preferibilmente con risonanza magnetica (RM). Se la diagnosi viene confermata, la terapia con fludarabina deve essere interrotta.

Sindrome da lisi tumorale

È stata riportata sindrome da lisi tumorale in pazienti con CLL e con massa tumorale elevata. Poiché l'uso di fludarabina può indurre tale reazione già nella prima settimana di trattamento, è necessario adottare misure preventive nel trattamento di pazienti a rischio di sviluppare questa complicanza e, durante il primo ciclo di trattamento, si può raccomandare l'ospedalizzazione di tali pazienti.

Reazione di trapianto contro l'ospite

La reazione di trapianto contro l'ospite (reazione di linfociti immunocompetenti trasfusi contro l'organismo dell'ospite) è stata osservata dopo trasfusione di sangue non irradiato a pazienti trattati con fludarabina. Spesso è stato riportato esito fatale di questa reazione. Per questo motivo, al fine di minimizzare il rischio di reazione di trapianto contro l'ospite, ai pazienti che necessitano di trasfusione di sangue e che sono in trattamento o hanno ricevuto trattamento con fludarabina, deve essere trasfuso esclusivamente sangue irradiato.

Carcinoma della pelle

Sono stati riportati un peggioramento o un rapido peggioramento di lesioni cutanee tumorali preesistenti, nonché la comparsa di nuovo carcinoma della pelle in alcuni pazienti durante o dopo il trattamento con il medicinale Fludarabina Accord.

Condizioni di salute compromesse

La fludarabina deve essere somministrata con cautela e dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio ai pazienti con condizioni di salute compromesse. Ciò riguarda in particolare i pazienti con gravi alterazioni della funzionalità del midollo osseo (trombocitopenia, anemia e/o granulocitopenia), immunodeficienza o con storia di infezione opportunistica.

Alterazioni della funzionalità renale

L'eliminazione sistemica totale del principale metabolita plasmatico 2-F-ara-A è correlata alla clearance della creatinina, indicando l'importanza del percorso renale per l'eliminazione di questo composto. Nei pazienti con funzionalità renale ridotta si è osservato un maggiore effetto sistemico totale (AUC di 2-F-ara-A). I dati clinici disponibili per pazienti con alterazioni della funzionalità renale (clearance della creatinina < 70 ml/min) sono limitati.

La fludarabina deve essere usata con cautela nei pazienti con insufficienza renale. Nei pazienti con insufficienza renale di grado moderato (clearance della creatinina compresa tra 30 e 70 ml/min) la dose del farmaco deve essere ridotta del 50% e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio del paziente. Il trattamento con il medicinale Fludarabina Accord è controindicato se la clearance della creatinina è < 30 ml/min.

Pazienti anziani

Poiché i dati sull'uso di fludarabina nei pazienti anziani (> 75 anni) sono limitati, il farmaco deve essere usato con cautela in questa categoria di pazienti.

Nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, la clearance della creatinina deve essere misurata prima dell'inizio del trattamento (vedere sezione «Modalità di somministrazione e dosi», sottosezione «Pazienti con alterazioni della funzionalità renale»).

Gravidanza

La fludarabina non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che il suo uso non sia strettamente necessario (ad esempio, situazione potenzialmente letale, nessun trattamento alternativo sicuro disponibile senza compromettere l'efficacia terapeutica, il trattamento non può essere evitato). La fludarabina ha un potenziale effetto negativo sul feto (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). La fludarabina può essere usata in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Le donne devono evitare la gravidanza durante il trattamento con fludarabina.

Le donne in età fertile devono essere informate del potenziale effetto negativo del farmaco sul feto.

Contraccezione

Donne e uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione (vedere sezione «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»).

Vaccinazioni

Durante e dopo il trattamento con fludarabina, devono essere evitate le vaccinazioni con vaccini vivi attenuati.

Trattamento ripetuto dopo trattamento iniziale con fludarabina

Si deve evitare il passaggio dal trattamento iniziale con il medicinale Fludarabina Accord al trattamento con clorambucil in caso di mancata risposta alla terapia con fludarabina, poiché la maggior parte dei pazienti resistenti alla fludarabina ha mostrato anche resistenza al clorambucil.

Eccipienti

Ogni flaconcino del medicinale Fludarabina Accord contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg), cioè è praticamente «senza sodio».

Uso in gravidanza o durante l'allattamento.

Funzione riproduttiva

I pazienti in età fertile devono essere informati del potenziale effetto negativo del farmaco sul feto.

Donne e uomini in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento e per almeno 6 mesi dopo la sua interruzione (vedere sezione «Caratteristiche particolari di utilizzo»).

Gravidanza

I dati degli studi preclinici condotti su ratti hanno dimostrato il passaggio di fludarabina fosfato e dei suoi metaboliti attraverso la barriera placentare.

I risultati degli studi di embrotossicità con somministrazione endovenosa su ratti e conigli indicano un'azione embrioletale e teratogena del farmaco con dosi terapeutiche raccomandate (vedere sezione «Proprietà farmacologiche»).

I dati sull'uso di fludarabina in donne gravide nel primo trimestre di gravidanza sono molto limitati.

La fludarabina fosfato non deve essere usata durante la gravidanza, a meno che il suo uso non sia strettamente necessario (ad esempio, situazione potenzialmente letale, nessun trattamento alternativo sicuro disponibile senza compromettere l'efficacia terapeutica, il trattamento non può essere evitato). La fludarabina ha un potenziale effetto negativo sul feto (vedere sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Uso in gravidanza o durante l'allattamento»). La fludarabina può essere usata in gravidanza solo se il beneficio atteso per la madre supera il rischio potenziale per il feto.

Allattamento

Non è noto se il farmaco o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno.

Tuttavia, i dati degli studi preclinici indicano che la fludarabina fosfato e/o i suoi metaboliti passano dal sangue materno al latte materno.

A causa della possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno, la fludarabina è controindicata nelle donne che allattano.

Capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

La fludarabina può ridurre la capacità di guidare veicoli o di usare macchinari, poiché durante il suo uso sono stati osservati effetti indesiderati come affaticamento, debolezza, alterazioni della vista, confusione mentale, agitazione ansiosa e convulsioni.

Modalità e dosi di somministrazione

Dosaggio

La dose raccomandata è di 25 mg di fluorouracile fosfato per m2 di superficie corporea, somministrata per via endovenosa ogni giorno per 5 giorni consecutivi ogni 28 giorni.

La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata in una siringa. Per somministrazione endovenosa in bolo, questa dose viene quindi diluita in 10 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9%.

In alternativa, la dose necessaria per infusione, aspirata in una siringa, viene diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% e somministrata per infusione nell’arco di circa 30 minuti.

La durata del trattamento dipende dall’efficacia terapeutica e dalla tollerabilità del farmaco.

Nei pazienti con LLA, il farmaco fluorouracile deve essere somministrato fino al raggiungimento della massima risposta terapeutica (remissione completa o parziale, generalmente raggiunta dopo 6 cicli), dopodiché il trattamento deve essere interrotto.

Popolazioni particolari

Pazienti con compromissione renale

Nel trattamento di pazienti con insufficienza renale, la dose di fluorouracile deve essere aggiustata. Se il clearance della creatinina è compreso tra 30-70 ml/min, la dose deve essere ridotta del 50% e deve essere effettuato un rigoroso monitoraggio degli parametri ematologici per valutare la tossicità (vedere sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Il trattamento con fluorouracile è controindicato se il clearance della creatinina è < 30 ml/min (vedere sezione «Controindicazioni»).

Pazienti con compromissione epatica

Non sono disponibili dati sull’uso di Fludarabina Accord in pazienti con compromissione epatica; pertanto, il farmaco deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere anche sezione «Caratteristiche particolari di impiego»).

Pediatria

L’efficacia e la sicurezza del fluorouracile nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale Fludarabina Accord non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Modalità di somministrazione

Il fluorouracile deve essere prescritto da un medico esperto in terapia antineoplastica.

Si raccomanda vivamente di somministrare il medicinale Fludarabina Accord esclusivamente per via endovenosa.

Non sono stati riportati casi di gravi reazioni avverse locali in seguito a somministrazione paravenosa di fluorouracile. Tuttavia, è necessario evitare l’eventuale somministrazione paravenosa del farmaco.

Misure precauzionali da adottare prima della manipolazione del medicinale

Diluizione

La dose necessaria (calcolata in base alla superficie corporea del paziente) viene aspirata in una siringa.

Per somministrazione endovenosa in bolo, questa dose viene quindi diluita in 10 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9%. In alternativa, per infusione, la dose necessaria può essere diluita in 100 ml di soluzione di sodio cloruro 0,9% e somministrata nell’arco di circa 30 minuti.

Negli studi clinici, il farmaco è stato diluito in 100 ml o 125 ml di soluzione di destrosio 5% o di sodio cloruro 0,9%.

Verifica prima dell’uso

La soluzione diluita è limpida, incolore o leggermente giallo-brunastra. Prima dell’uso, deve essere ispezionata visivamente.

Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida, incolore o leggermente giallo-brunastra, priva di particelle.

Non utilizzare il medicinale Fludarabina Accord se conservato in un contenitore danneggiato.

Manipolazione e smaltimento

Il fluorouracile non deve essere manipolato da personale in stato di gravidanza.

Devono essere seguite le procedure appropriate per la manipolazione, in conformità con le normative locali per i farmaci citotossici.

È necessaria la massima cautela durante la manipolazione e la preparazione della soluzione di fluorouracile fosfato. Si raccomanda l’uso di guanti in lattice e occhiali protettivi per evitare esposizione in caso di rottura del flacone o fuoriuscita accidentale. Se la soluzione entra in contatto con la pelle o le mucose, la zona deve essere accuratamente lavata con acqua e sapone. In caso di contatto oculare, risciacquare abbondantemente con acqua. Evitare l’esposizione per inalazione.

Il medicinale è destinato all’uso monouso. Eventuali residui, soluzioni versate o rifiuti devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Pediatria

L’efficacia e la sicurezza del fluorouracile nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. Pertanto, il medicinale Fludarabina Accord non è raccomandato per l’uso nei bambini.

Sovradosaggio

L’uso di dosi elevate del medicinale è stato associato a leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta o sindrome reversibile della leucoencefalopatia posteriore. I sintomi possono includere cefalea, nausea e vomito, convulsioni, disturbi visivi come perdita della vista, alterazioni del sistema sensoriale e deficit neurologico focale. Altri effetti possono comprendere neurite ottica, papillite, confusione mentale, sonnolenza, agitazione, paraparesi/quadriparesi, ipertonia muscolare e incontinenza urinaria.

L’uso di dosi elevate di fluorouracile è stato associato a lesioni tossiche irreversibili del sistema nervoso centrale, con conseguente cecità tardiva, coma ed esito letale.

Dosaggi elevati del farmaco possono inoltre causare grave trombocitopenia e neutropenia, dovute a danno al midollo osseo.

Non è noto alcun antidoto specifico per il fluorouracile.

Il trattamento consiste nell’interruzione del farmaco e nella somministrazione di terapia di supporto.

Effetti indesiderati

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Alla luce dell'esperienza con l'uso di fludarabina, gli effetti indesiderati più comuni sono mielosoppressione (neutropenia, trombocitopenia e anemia), infezioni, compresa polmonite, tosse, febbre, affaticamento, debolezza, nausea, vomito e diarrea. Altri effetti indesiderati spesso riportati includono raffreddore, edemi, malessere, neuropatia periferica, disturbi della vista, anoressia, mucosite, stomatite ed eruzioni cutanee. Nei pazienti trattati con fludarabina si sono verificati casi di gravi infezioni opportunistiche. Sono stati segnalati esiti letali in seguito allo sviluppo di reazioni avverse gravi.

Elenco tabulato degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito nella tabella sono classificati per classi di sistemi e organi MedDRA (MedDRA SOC).

Le frequenze si basano su dati provenienti da studi clinici, indipendentemente da un rapporto causale con fludarabina Accord. Gli effetti indesiderati rari sono stati principalmente identificati in base all'esperienza post-marketing.

Apparati e sistemi	Molto comune (≥ 1/10)	Comune (≥ 1/100 – < 1/10)	Non comune (≥ 1/1000 – < 1/100)	Raro (≥ 1/10000 – < 1/1000)	Frequenza non nota
Infezioni e infestazioni	Infezioni / infezioni opportunistiche (come la riattivazione di virus latenti, ad esempio la leucoencefalopatia multifocale progressiva, herpes zoster (Herpes zoster), virus di Epstein-Barr, polmonite			Malattie linfoproliferative (associate al virus di Epstein-Barr)
Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione imprecisata (inclusi cisti e polipi)		Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta (principalmente associata a terapie precedenti, concomitanti o successive con agenti alchilanti, inibitori della topoisomerasi o radioterapia)
Patologie del sistema emolinfopoietico	Neutropenia, anemia, trombocitopenia	Mielosoppressione
Patologie del sistema immunitario			Malattie autoimmuni (inclusa anemia emolitica autoimmune, sindrome di Evans, porpora trombocitopenica, emofilia acquisita, pemfigo)
Disturbi del metabolismo e della nutrizione		Anoressia	Sindrome da lisi tumorale (inclusa insufficienza renale, acidosi metabolica, iperkaliemia, iperuricemia, ipocalcemia, ematuria, cristalluria uratica, iperfosfatemia)
Patologie del sistema nervoso		Neuropatia periferica	Confusione mentale	Coma, convulsioni, agitazione ansiosa	Emorragia cerebrale. Leucoencefalopatia, leucoencefalopatia tossica acuta, sindrome reversibile di leucoencefalopatia posteriore (vedere paragrafo «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»)
Patologie della vista		Disturbi della vista		Cecità, neurite ottica, neuropatia ottica
Patologie cardiache				Insufficienza cardiaca, aritmia
Patologie del sistema respiratorio, toracico e mediastinico	Tosse		Tossicità polmonare (inclusi fibrosi polmonare, polmonite, dispnea)		Emorragia polmonare
Patologie gastrointestinali	Vomito, diarrea, nausea	Stomatite	Emorragie gastrointestinali, alterazioni dei livelli degli enzimi pancreatici
Patologie epatiche e della colecisti			Alterazioni dei livelli degli enzimi epatici
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Eruzione cutanea		Carcinoma della pelle, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (tipo Lyell)
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Febbre, affaticamento, debolezza	Edema, mucosite, malessere, raffreddore

Sono riportati i termini MedDRA più pertinenti per descrivere un particolare effetto indesiderato. I sinonimi o le condizioni correlate non sono elencati, ma devono comunque essere presi in considerazione. La presentazione dei termini delle reazioni avverse si basa sulla versione MedDRA 16.1.

All'interno di ciascun gruppo di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa e mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

La stabilità chimica e fisica della soluzione durante l'uso è stata dimostrata a 0,2 mg/ml e 6,0 mg/ml dopo diluizione con soluzione di sodio cloruro 0,9% per 7 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per 5 giorni a una temperatura di 20-25 °C in sacche non in PVC e in fiale di vetro.

Dal punto di vista microbiologico, il medicinale deve essere utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione. Se il medicinale non viene utilizzato immediatamente dopo la ricostituzione, l'utente è responsabile delle condizioni e della durata di conservazione del prodotto. Il tempo di conservazione del medicinale diluito non deve superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia stata effettuata in condizioni asettiche controllate e validate.

Condizioni di conservazione.

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

2 ml (50 mg/2 ml) in flacone, 1 flacone per confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Struttura dell'Importatore/Accord Healthcare Polska Sp. z o.o. Magazyn Importera.

Indirizzo del produttore e sede operativa.

ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Polonia/ul. Lutomierska 50, Pabianice, 95-200, Poland.

Titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. Accord Healthcare Polska Sp. z o.o./ Accord Healthcare Polska Sp. z o.o.

Le richieste relative a problemi di qualità del medicinale, alla sicurezza nell'uso, all'uso improprio del medicinale o reclami sono accettate in qualsiasi momento (24/7) al numero telefonico: +380993100335 o via posta elettronica all'indirizzo: [email protected].

Indirizzo del titolare dell'autorizzazione all'immissione in commercio. 7 Tasmowa St., Warsaw, 02-677, Poland.