Фленокс®

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ФЛЕНОКС® (FLENOX)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин натрия;

1 мл раствора содержит эноксапарина натрия 10000 анти-Ха МЕ;

вспомогательные вещества: спирт бензиловый, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или светло-желтая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Группа гепарина. Эноксапарин.

Код АТС В01А В05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ) со средней молекулярной массой около 4500 дальтон, в котором антикоагулянтная и антитромботическая активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрий эноксапарина проявляет высокую анти-Xa-активность (около 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa- (или антитромбиновую) активность (около 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (ATIII), что обусловливает антитромботические эффекты у человека.

Помимо анти-Xa/IIa-активности, у эноксапарина натрия были обнаружены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся опосредованное антитромбином III ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора (TFPI), а также снижение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркулирующее русло. Эти факторы вносят вклад в общий антитромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрий эноксапарина существенно не влияет на активированный частичный тромбопластиновый время (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным значением на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) после ортопедических операций. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по замене тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые изначально получали во время стационарного лечения натрий эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо натрия эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения глубокого венозного тромбоза (ГВТ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения натрия эноксапарина по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Случаев массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные по эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1.

В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым проводилось оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые изначально во время стационарного лечения получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) п/к, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Аналогично результатам первого исследования, частота ВТЭ при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 [16 %], плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю частоты проксимальной ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %], плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий по частоте развития больших кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Длительная профилактика ТГВ после операций по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводились плановые операции по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕД (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 дня. В период с 25-го по 31-й день, или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после операций по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту подтвержденных венографией тромбозов по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [соответственно 13,8 % и 5,5 % (n = 23 и 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, приводят к ограничению подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕД (20 мг) или 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью (определяемой как расстояние < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации — NYHA), острым дыхательным недостаточностью или осложненной хронической дыхательной недостаточностью, либо острым инфекционным заболеванием, либо острым ревматическим заболеванием при наличии как минимум одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В целом в исследование было включено 1102 пациента, и 1073 пациента получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2.

Через приблизно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЭ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё.

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без неё, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к, либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к, либо гепарином в виде внутривенного (в/в) болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения международного нормализованного отношения (МНО) от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в течение 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались не менее чем на 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3.

Частота больших кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100−325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) в/в с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами наблюдали до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия статистически значимо снижал совокупную частоту развития стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (снижение относительного риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; снижение относительного риска составило 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровотечения в месте п/к инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов со STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого в/в болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к и дальнейшим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо НФГ в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). П/к инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам выполняли чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ) с антитромботической поддержкой исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) с использованием схемы, изученной в ранее проведенных исследованиях, т.е. без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее п/к введение препарата проводили менее чем за 8 часов до раздувания баллона, и с применением в/в болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее п/к введение препарата проводили более чем за 8 часов до раздувания баллона.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту первичной конечной точки, которая была комбинацией случаев смерти по любой причине и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] со снижением относительного риска на 17 % (p < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрием, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось снижение относительного риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Позитивный эффект лечения эноксапарином натрием на первичную конечную точку был схожим во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрием по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (снижение относительного риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (снижение относительного риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота явлений комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутримозговое кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует снижению относительного риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрием.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приема гепарина).

Позитивное влияние лечения эноксапарином натрием на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения.

Нарушения функции печени. По данным научной литературы, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) для пациентов с циррозом печени (класс B−C по классификации Чайлда — Пью) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. Однако исследования, описанные в литературе, могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проведено никаких формальных исследований дозирования препарата для пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Чайлда — Пью).

Фармакокинетика.

Фармакокинетические показатели эноксапарина натрия изучались преимущественно с учетом динамики анти-Xa-активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa-активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного п/к введения и после однократного в/в введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa- и анти-IIa-активности выполнялось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после п/к инъекции по результатам оценки анти-Xa-активности приближается к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови наблюдается в течение 3−5 часов после п/к инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa-активности на миллилитр после однократного п/к введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим немедленным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата.

После многократного п/к введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на вторые сутки применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного п/к введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa-активности составляли приблизительно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100−200 мг/мл не влияли на фармакокинетические показатели у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межсубъектная вариабельность низкая. После многократного п/к введения препарата кумуляции не наблюдалось.

Анти-IIa-активность в плазме крови после п/к введения приблизительно в 10 раз ниже, чем анти-Xa-активность. Средний максимальный уровень анти-IIa-активности наблюдается приблизительно через 3−4 часа после п/к инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Xa-активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатации и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, при котором средний клиренс анти-Xa-активности составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от около 5 часов после однократного п/к введения до около 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов составляет приблизительно 10 % от введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов — 40 % дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако с учетом того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa-активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Чайлда — Пью). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (АТIII), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза АТIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa-активности и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa-активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой «концентрация/время»), в равновесном состоянии значительно возрастала при легкой степени нарушения функции почек (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) и при умеренной степени нарушения функции почек (клиренс креатинина 30−50 мл/мин) после многократного п/к введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) показатель AUC в равновесном состоянии значимо возрастал в среднем на 65 % после многократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного в/в введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако показатель AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного п/к введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний показатель AUC анти-Xa-активности был значимо выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30−48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa-активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при п/к применении препарата наблюдался более низкий клиренс после коррекции на массу тела.

При применении препарата в дозах без коррекции на массу тела было выявлено, что после однократного п/к введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa-активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никакого фармакокинетического взаимодействия между ними.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности препарата после п/к и в/в введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с п/к введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного действия или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не влияет на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при п/к введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Лекарственное средство показано для применения взрослым:

• Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, в том числе по поводу онкологических заболеваний.
• Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, у которых повышен риск возникновения венозной тромбоэмболии.
• Для лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться проведение тромболитической терапии или хирургического вмешательства.
• Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме:
• для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
• для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммуноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском возникновения кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном мозге, спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития внутрипозвоночных или внутричерепных сосудов.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия использовался для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).
• Повышенная чувствительность к бензиловому спирту.

В связи с содержанием бензилового спирта (см. раздел «Состав») лекарственное средство в форме выпуска во флаконах не применяют недоношенным детям и новорожденным. Может вызвать токсические и аллергические реакции у младенцев и детей в возрасте до 3 лет (см. разделы «Особенности применения» и «Дети»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими ниже препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменить до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, одновременное применение с которыми требует осторожности.

Нижеуказанные лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.

• Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
• ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме (из-за риска возникновения кровотечения);
• декстран 40;
• глюкокортикостероиды для системного применения.
• Лекарственные средства, которые повышают уровень калия в сыворотке крови. Эти лекарственные средства могут назначаться одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особенности применения.

Эноксапарин натрия нельзя назначать как взаимозаменяемый (единица за единицей) вместо других низкомолекулярных гепаринов (НМГ). Эти лекарственные средства отличаются своими процессами производства, молекулярными массами, специфической анти-Xa- и анти-IIa-активностью, единицами активности, дозировкой и клинической эффективностью и безопасностью. Это обуславливает различия в фармакокинетике и биологической активности (например, антитромбиновой активности, взаимодействии с тромбоцитами).

В связи с этим необходимо уделять особое внимание инструкциям по медицинскому применению, специфичным для каждого зарегистрированного лекарственного средства, и строго соблюдать их.

Наличие в анамнезе гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) (> 100 дней).

Применение эноксапарина натрия противопоказано у пациентов, у которых в анамнезе имеется иммунноопосредованная ГИТ в течение последних 100 дней или у которых циркулируют антитела (см. раздел «Противопоказания»). Циркулирующие антитела могут сохраняться в течение нескольких лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, у которых в анамнезе (> 100 дней) имеется иммунноопосредованная ГИТ без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в таких случаях следует принимать только после тщательной оценки соотношения «польза/риск» и после рассмотрения возможности применения альтернативных негепариновых средств лечения (например, данапароида натрия или лепирудина).

Мониторинг содержания тромбоцитов.

При применении НМГ также существует риск развития антителоопосредованной ГИТ, которая, как правило, развивается в период с 5-го по 21-й день после начала лечения эноксапарином натрия.

Риск ГИТ выше у пациентов, перенесших хирургическое вмешательство, и чаще наблюдается после кардиохирургических операций и у пациентов с онкологическими заболеваниями.

В связи с этим рекомендуется определять содержание тромбоцитов до начала лечения эноксапарином натрия, а также регулярно в ходе такого лечения.

При наличии клинической симптоматики, которая может указывать на ГИТ (любой новый эпизод артериальной и/или венозной тромбоэмболии, любое болезненное поражение кожи в месте инъекции, любые аллергические или анафилактоидные реакции на фоне лечения), необходимо определить содержание тромбоцитов. Пациенты должны знать, что у них могут возникнуть такие симптомы, и что в этом случае им необходимо сообщить об этом своему врачу.

В клинической практике при подтвержденном значительном снижении уровня тромбоцитов (на 30–50 % от исходного значения) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другое альтернативное негепариновое средство лечения.

Геморрагические осложнения.

Как и при применении других антикоагулянтов, может возникнуть кровотечение/кровоизлияние в любом месте. При кровотечении следует выяснить его происхождение и начать соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и любое другое антикоагулянтное средство, следует применять с осторожностью при состояниях, которые повышают вероятность кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза; наличие в анамнезе язвы желудка и двенадцатиперстной кишки;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• недавнее развитие диабетической ретинопатии;
• хирургические вмешательства на нервной системе или глазах;
• одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Лабораторные анализы.

Эноксапарин натрия в дозах, применяемых для профилактики венозной тромбоэмболии, не оказывает существенного влияния на время кровотечения, общие коагуляционные показатели, а также не влияет на агрегацию тромбоцитов и связывание фибриногена с тромбоцитами.

При применении препарата в более высоких дозах может увеличиваться показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ) и активированного времени свертывания (АВС). Поскольку между увеличением АЧТВ и АВС и повышением антитромботической активности эноксапарина натрия отсутствует линейная зависимость, эти показатели являются ненадежными и не могут использоваться для мониторинга активности эноксапарина натрия.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции.

Спинальная/эпидуральная анестезия или люмбальная пункция не должны выполняться в течение 24 часов после применения эноксапарина натрия в терапевтических дозах (см. также раздел «Противопоказания»).

Сообщалось о случаях развития нейроаксиальных гематом при одновременном применении эноксапарина натрия и проведении спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции, что приводило к длительному или необратимому параличу. Эти случаи являются редкими при применении эноксапарина натрия по схеме 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки или в более низких дозах. Риск развития таких осложнений выше при применении послеоперационных постоянных эпидуральных катетеров, при одновременном применении других препаратов, влияющих на гемостаз (например, нестероидных противовоспалительных средств), при проведении травматичных или повторных эпидуральных или спинальных процедур и у пациентов, у которых в анамнезе имеются операции на позвоночнике или деформации позвоночника.

Для снижения потенциального риска развития кровотечений, связанных с одновременным применением эноксапарина натрия и проведением процедур эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или спинальной пункции, следует учитывать фармакокинетический профиль эноксапарина натрия (см. раздел «Фармакокинетика»). Установление или удаление эпидурального катетера или выполнение люмбальной пункции лучше проводить в момент, когда антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия минимален, однако точное время достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого отдельного пациента неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что выведение эноксапарина натрия более продолжительное у пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Если врач принимает решение о применении антикоагулянтной терапии при проведении эпидуральной или спинальной анестезии/аналгезии или люмбальной пункции, необходим тщательный мониторинг с целью выявления любых симптомов неврологических расстройств, таких как боль по средней линии спины, сенсорные и моторные нарушения (ощущение онемения или слабости в нижних конечностях), нарушения функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациентов следует проинструктировать о необходимости немедленно сообщать врачу о возникновении любых из вышеуказанных симптомов. При подозрении на формирование спинальной гематомы необходимо немедленно начать соответствующие диагностические и лечебные мероприятия, включая рассмотрение вопроса о проведении декомпрессии спинного мозга, даже если такое лечение может не предотвратить неблагоприятные неврологические последствия.

Некроз кожи / кожный васкулит. Сообщалось о случаях развития некроза кожи и кожного васкулита на фоне применения низкомолекулярных гепаринов; в таких случаях необходимо немедленно отменить препарат.

Процедуры транскатетерной коронарной реваскуляризации. Для минимизации риска кровотечения после инструментальных процедур на сосудах при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI) необходимо строго соблюдать рекомендованные интервалы между введениями доз эноксапарина натрия. Важно достичь гемостаза в месте пункции после транскатетерного коронарного вмешательства (ТКВ). При использовании устройства для закрытия места пункции сосуда интродьюсер может быть удален сразу после процедуры. Если используется метод ручного сжатия сосуда, интродьюсер должен быть удален через 6 часов после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия должно быть продолжено, следующую запланированную дозу следует вводить не ранее чем через 6–8 часов после удаления интродьюсера. За местом установки катетера следует наблюдать для своевременного выявления признаков кровотечения или образования гематомы.

Острый инфекционный эндокардит. Применение гепарина пациентам с острым инфекционным эндокардитом, как правило, не рекомендуется из-за риска церебральных кровоизлияний. Если такое применение признано абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения «польза/риск».

Механические искусственные клапаны сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. Сообщалось об отдельных случаях тромбоза искусственных клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. Наличие факторов, которые могут обусловливать дополнительный риск, включая основное заболевание и недостаточные клинические данные, ограничивает оценку таких случаев. Некоторые из таких случаев наблюдались у беременных женщин, когда тромбоз приводил к смерти матери и плода.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца. Применение эноксапарина натрия с целью тромбопрофилактики у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца должным образом не изучено. В клиническом исследовании, в котором беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца получали эноксапарин натрия (100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки) с целью снижения риска тромбоэмболий, у 2 из 8 женщин образовались сгустки крови, приведшие к блокировке клапана и смерти матери и плода. В пострегистрационный период поступали отдельные сообщения о тромбозе клапанов у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших эноксапарин натрия с целью тромбопрофилактики. У беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца повышен риск тромбоэмболий.

Пациенты пожилого возраста. При применении препарата в профилактическом диапазоне доз у пациентов пожилого возраста не наблюдалось увеличения склонности к кровотечениям. У пациентов пожилого возраста (особенно у пациентов в возрасте старше 80 лет) возможен повышенный риск геморрагических осложнений при применении препарата в терапевтических дозах. Для пациентов старше 75 лет, получающих лечение препаратом по поводу инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть целесообразным снижение дозы (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

Нарушения функции почек. У пациентов с нарушением функции почек наблюдается увеличение экспозиции эноксапарина натрия, что повышает риск развития кровотечения. Для таких пациентов рекомендуется тщательный клинический мониторинг, а также может быть целесообразным биологический мониторинг путем определения анти-Xa-активности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинет游戏副本

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценён с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Для пациентов со средним риском тромбоэмболических осложнений рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к). Показано, что предоперационное начальное введение натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕ (20 мг) за 2 часа до операции является эффективным и безопасным при хирургических вмешательствах со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрием эноксапарина следует продолжать не менее 7–10 дней независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

• Для пациентов с высоким риском тромбоэмболических осложнений рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить подкожно (п/к) за 12 часов до операции. Если возникает необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченного ортопедического хирургического вмешательства), последнюю инъекцию следует применить не позднее чем за 12 часов до операции, а профилактическое применение возобновить через 12 часов после операции.
• Пациентам, подвергающимся большим ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
• Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЭ), которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к).

Профилактическое лечение натрием эноксапарина необходимо проводить в течение периода продолжительностью не менее 6–14 дней в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода более 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Натрий эноксапарина следует вводить п/к в виде инъекции 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических осложнений и риска геморрагических осложнений. Схему дозирования 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует применять пациентам без осложнений с низким риском рецидива ВТЭ. Схема дозирования 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки должна назначаться всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЭ или тромбозом проксимальных вен (подвздошной вены).

Натрий эноксапарина применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты и обратно» в конце этого раздела).

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических осложнений дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрий эноксапарина следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данные о применении натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа отсутствуют.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI).

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов подкожно (п/к) и назначаемая в комбинации с антитромбоцитарной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
• Всем пациентам без осложнений рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (для пациентов, ранее не принимавших ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения.
• Для лечения острого STEMI рекомендуемая доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Одновременно следует назначать соответствующую антитромбоцитарную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендуемая продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении вместе с тромболитической терапией (фибринспецифичной или нефибринспецифичной) натрий эноксапарина следует вводить в интервале от 15 минут до начала фибринолитической терапии до 30 минут после начала фибринолитической терапии.
• Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
• Пациентам, которым проводится ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/к менее чем за 8 часов до расширения баллона дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до расширения баллона, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Лечение начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому в отношении этой категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Фармакокинетика» и «Особенности применения»).прямой шрифт

Тяжёлое нарушение функции почек. Натрий эноксапарина не рекомендуется к применению у пациентов с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 4.

Дозировка для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Рекомендуемая коррекция дозы не относится к применению препарата для гемодиализа.

• Нарушение функции почек умеренной и лёгкой степени тяжести. Хотя коррекция дозы не рекомендуется для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и лёгкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести, за такими пациентами необходимо тщательное клиническое наблюдение.

Способ применения. Препарат ФЛЕНОКС® нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI натрия эноксапарин следует вводить подкожно.

• Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
• Для профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Техника выполнения подкожной инъекции.

При введении препарата желательно, чтобы пациент находился в положении лёжа. Натрия эноксапарин вводится глубоко подкожно.

Для предотвращения потери препарата при использовании предварительно наполненных шприцов не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией. Если необходимо скорректировать количество препарата, указанное для введения, с учётом массы тела пациента, следует использовать градуированные предварительно наполненные шприцы, позволяющие получить необходимый объём путём удаления избытка перед инъекцией. Обратите внимание, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда объём следует округлить до ближайшего значения по шкале.

Вводить препарат необходимо поочерёдно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые стенки живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Складку кожи следует удерживать до завершения инъекции. Место инъекции после введения препарата растирать не следует.

Система безопасности предварительно наполненных шприцов с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.

Если пациент самостоятельно вводит препарат, ему следует рекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению препарата ФЛЕНОКС® в шприц-дозе с защитной системой иглы.

Внутривенная (болюсная) инъекция [только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI)].

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Для внутривенной инъекции можно использовать либо многодозовый флакон, либо предварительно наполненный шприц.

Натрия эноксапарин следует вводить через систему для внутривенной инфузии. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для предотвращения возможного смешивания натрия эноксапарина с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до и после введения внутривенного болюса натрия эноксапарина, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Натрия эноксапарин можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы.

Начальный болюс 3000 МЕ (30 мг). Для введения начального болюса 3000 МЕ (30 мг) с помощью градуированного предварительно наполненного шприца необходимо удалить избыточный объём из шприца так, чтобы в шприце осталось только 3000 МЕ (30 мг). После этого дозу 3000 МЕ (30 мг) можно непосредственно вводить внутривенно.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, если последнее подкожное введение препарата проводилось более чем за 8 часов до баллонной инфляции. Пациентам, которым проводится ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата проводилось более чем за 8 часов до баллонной инфляции.

Для обеспечения точности введения такого небольшого объёма рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕ/мл (3 мг/мл).

Набрать необходимый объём разведённого раствора шприцем для введения в систему для внутривенной инфузии.

После разведения объём для введения можно рассчитать по следующей формуле: [объём разведённого раствора (мл) = масса тела пациента (кг) × 0,1] — или с использованием таблицы 5. Рекомендуется проводить разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 5.

Объём, который должен быть введён через систему для в/в инфузии после разведения лекарственного средства до концентрации 300 МО (3 мг)/мл.

Введение в артериальную часть диализного контура. Лекарственное средство вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с эноксапарина натрия на пероральные антикоагулянты.

Переход с эноксапарина натрия на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное через международное нормализованное отношение (МНО)] для мониторинга эффекта АВК.

Поскольку существует определённый промежуток времени, пока АВК достигнут максимума своего действия, следует продолжать введение эноксапарина натрия в постоянной дозе столько, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые в настоящее время получают АВК, АВК следует отменить, и первую дозу эноксапарина натрия вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с эноксапарина натрия на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и наоборот. Пациентам, которые в настоящее время получают эноксапарин натрия, его следует отменить и начать применение ППОА за 0–2 часа (зависит от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до того времени, когда необходимо вводить следующую запланированную дозу эноксапарина натрия.

Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу эноксапарина натрия следует вводить тогда, когда должна была быть введена следующая доза ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач примет решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 24 часов.

Первоначальное введение эноксапарина натрия 2000 МО (20 мг) за два часа до оперативного вмешательства не применяется при нейроаксиальной анестезии.

Применение терапевтических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией эноксапарина натрия в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Противопоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина 15–30 мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до не менее чем 48 часов.

Пациенты, которые получают препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МО/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МО/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу эноксапарина натрия, чтобы обеспечить достаточный промежуток времени до установления или удаления катетера.

В эти временные точки всё ещё определяются анти-Xa-уровни препарата, и соблюдение этих интервалов времени не гарантирует, что они могут предотвратить развитие нейроаксиальной гематомы.

Соответственно, не следует применять эноксапарин натрия в течение как минимум 4 часов после спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Определение этого временного интервала должно основываться на результатах оценки соотношения «польза/риск», которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при данной процедуре с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Лекарственное средство ФЛЕНОКС® содержит бензиловый спирт и не должно применяться новорождённым и недоношенным новорождённым (см. раздел «Особенности применения»).

Передозировка.

Симптомы. Неслучайная передозировка эноксапарина натрия в результате в/в, экстракорпорального или п/к введения может приводить к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание эноксапарина натрия маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтные эффекты лекарственного средства могут быть в значительной степени нейтрализованы медленным в/в введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы эноксапарина натрия:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён в течение предыдущих 8 часов.
• Может применяться инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МО (1 мг) эноксапарина натрия, если эноксапарин натрия был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если определена необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения эноксапарина натрия применение протамина может быть необязательным.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa-активность эноксапарина натрия никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Действие эноксапарина натрия изучали более чем у 15000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. Среди них было 1776 случаев применения лекарственного средства для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических хирургических вмешательств или операций на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10176 случаев применения лекарственного средства для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях различались в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после хирургических вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕД (40 мг) п/к один раз в сутки. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕД/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применяли для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат использовали для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕД (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕД/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях наиболее часто сообщаемыми нежелательными реакциями были геморрагические осложнения, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. разделы «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

Сообщалось о развитии острого генерализованного экзантематозного пустулеза (ОГЭП) в связи с лечением эноксапарином (см. раздел «Особенности применения»).

Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и сообщавшиеся в период после регистрации препарата, подробно описаны ниже (знаком «*» обозначены побочные реакции, наблюдавшиеся в период после регистрации лекарственного средства).

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным). В пределах каждой системы органов побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их тяжести.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: геморрагические осложнения, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия*.

Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; у некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль*.

Расстройства со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночно-желчные расстройства.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (в основном уровней трансаминаз более чем в 3 раза выше верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*.

Редко: холестатическое поражение печени*.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллезный дерматит.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулез (ОГЭП).

Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Расстройства со стороны опорно-двигательного аппарата, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другие реакции в месте инъекции (например, отек, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объемное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Геморрагические осложнения. Наблюдались серьезные геморрагические осложнения, зарегистрированные не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения расценивались как серьезные в следующих случаях: если геморрагическое осложнение вызывало клинически значимое событие или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда расценивались как серьезные.

Как и при применении других антикоагулянтов, геморрагические осложнения могут возникать при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 6.

α Такие как гематома, экхимоз (кроме наблюдающегося в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение. шрифт 10

Таблица 7.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз.

β Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л. шрифт 10

Дети. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у детей на данный момент не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях. Сообщение о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать контролировать соотношение «польза/риск» для данного лекарственного средства. Медицинские работники должны сообщать обо всех подозреваемых побочных реакциях через национальную систему фармаконадзора.

Срок годности.

2 года. Срок годности после вскрытия флакона — не более 28 дней.

Не применять лекарственное средство после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенное (болюсное) введение (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Натрия эноксапарин можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка.

По 3 мл в многодозовом флаконе; по 1 флакону в пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АО «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.