Flenox®

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLENOX® (FLENOX)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina sodica;

1 ml di soluzione contiene enoxaparina sodica 10000 UI anti-Xa;

Eccipienti: alcol benzilico, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Proprietà fisico-chimiche principali: liquido trasparente incolore o leggermente giallastro.

Gruppo farmacoterapeutico.

Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini. Enoxaparina.

Codice ATC B01AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM) con un peso molecolare medio di circa 4500 Dalton, in cui l’attività antitrombotica e anticoagulante dell’eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è presente sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l’enoxaparina sodica mostra un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall’antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell’uomo.

Oltre all’attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell’enoxaparina in volontari sani, in pazienti e in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tra queste vi sono l’inibizione, dipendente dall’ATIII, di altri fattori della coagulazione come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio endogeno dell’inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nella circolazione sistemica. Tali fattori contribuiscono all’effetto antitrombotico complessivo dell’enoxaparina sodica.

Quando utilizzata a scopo profilattico, l’enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l’aPTT può risultare allungato da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, nel momento di massima attività del farmaco.

Efficacia e sicurezza clinica.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di protesi all’anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose, che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) sottocutanea (s.c.) durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati dopo la dimissione a ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno per via sottocutanea oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; non è stato registrato alcun caso di embolia polmonare (EP). Non sono stati osservati episodi di emorragia maggiore.

I dati sull’efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1.

In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa preesistente, sottoposti a intervento chirurgico di protesi all'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocute durante il ricovero, sono stati randomizzati dopo la dimissione ospedaliera a ricevere o enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno sottocute, oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVP è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo, sia in termini di TVP totale (enoxaparina sodica – 21 [16%], placebo – 45 [34,4%]; p = 0,001), sia in termini di TVP prossimale (enoxaparina sodica – 8 [6,1%], placebo – 28 [21,4%]; p = <0,001). Non sono state osservate differenze nell'incidenza di emorragie maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e placebo.

Prevenzione prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche. In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per efficacia e sicurezza un regime di prevenzione con enoxaparina sodica della durata di 4 settimane e uno di 1 settimana, in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocute) ogni giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati a ricevere ulteriori 21 giorni di trattamento con enoxaparina sodica o placebo. Tra il giorno 25 e il giorno 31, oppure prima in caso di sintomi sospetti di TVP, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia, rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVP al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0% (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8% (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza si è mantenuta per tutta la durata dei 3 mesi di osservazione [rispettivamente 13,8% e 5,5% (n = 23 e 9), p = 0,01]. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi per quanto riguarda l'incidenza di emorragie o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il successivo periodo di osservazione.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute che determinano un’attesa riduzione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l’enoxaparina sodica in dosi di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute è stata confrontata con placebo nella prevenzione della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come percorrenza di una distanza < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Hanno partecipato allo studio pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV secondo la classificazione NYHA), insufficienza respiratoria acuta o cronica complicata, o infezione acuta, o malattia reumatica acuta, purché presentassero almeno un fattore di rischio per TVP (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, TVP pregressa, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati inclusi complessivamente 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in esame. La durata del trattamento è stata compresa tra 6 e 14 giorni (la mediana della durata è stata di 7 giorni). L’enoxaparina sodica somministrata alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno sottocute ha ridotto in modo statisticamente significativo l’incidenza di TVP rispetto al placebo. I dati relativi all’efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2.

Circa 3 mesi dopo l'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di TVP nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) è rimasta statisticamente significativamente inferiore rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e quella di emorragie maggiori sono state rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, dell'11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento del tromboembolismo venoso profondo, con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico in gruppi paralleli, 900 pazienti con trombosi venosa profonda (TVP) acuta degli arti inferiori, con o senza embolia polmonare (EP), sono stati randomizzati per ricevere in regime ospedaliero un trattamento con enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocutanea, oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore sottocutanea, oppure eparina mediante somministrazione endovenosa (e.v.) in bolo (5000 UI) seguita da infusione e.v. continua (per raggiungere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e hanno ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un rapporto normalizzato internazionale (INR) compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o dell'eparina standard e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambe le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica si sono dimostrate equivalenti alla terapia standard con eparina nella riduzione del rischio di tromboembolia venosa ricorrente (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3.

La frequenza di sanguinamenti maggiori è stata rispettivamente del 1,7 % nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, del 1,3 % nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1 % nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST.

In uno studio multicentrico su larga scala, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati a ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100−325 mg una volta al giorno), o enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, o eparina non frazionata (ENF) in infusione endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni fino alla stabilizzazione clinica, all'esecuzione di procedure di rivascolarizzazione o alla dimissione. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza cumulativa di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8 % al 16,6 % (riduzione del rischio relativo del 16,2 %) al giorno 14. Questa riduzione dell'incidenza cumulativa si è mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3 % al 19,8 %; riduzione del rischio relativo del 15 %).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di sanguinamenti maggiori, anche se si sono verificati più frequentemente emorragie nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI).

In uno studio multicentrico su larga scala, 20.479 pazienti con STEMI idonei alla terapia fibrinolitica sono stati randomizzati a ricevere o enoxaparina sodica come singolo bolo endovenoso da 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione sottocutanea alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successiva somministrazione di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, o ENF per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TTPa. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La dose di enoxaparina sodica è stata aggiustata nei pazienti con grave compromissione renale e nei pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato eseguito un intervento coronarico percutaneo (PCI) con supporto antitrombotico con i farmaci in studio in cieco. Pertanto, nei pazienti trattati con enoxaparina sodica, il PCI è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto) seguendo lo schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, e con somministrazione endovenosa di enoxaparina sodica in bolo da 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza del punto finale primario, combinazione di morte per qualsiasi causa e reinfarto miocardico, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9 % nel gruppo enoxaparina sodica rispetto al 12,0 % nel gruppo ENF], con una riduzione del rischio relativo del 17 % (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati già a 48 ore, con una riduzione del rischio relativo di reinfarto miocardico del 35 % rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di pregresso infarto miocardico, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a PCI entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione del rischio relativo del 23 %) o trattati con terapia farmacologica (riduzione del rischio relativo del 15 %, p = 0,27 per l'interazione).

L'incidenza del punto finale combinato, comprendente morte, reinfarto miocardico o emorragia intracranica (indicatore del beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è stata statisticamente significativamente più bassa (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (10,1 %) rispetto al gruppo ENF (12,2 %), corrispondente a una riduzione del rischio relativo del 17 % a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

L'incidenza di sanguinamenti maggiori a 30 giorni è stata statisticamente significativamente più alta (p < 0,0001) nel gruppo enoxaparina sodica (2,1 %) rispetto al gruppo eparina (1,4 %). Nel gruppo enoxaparina sodica si è verificata una maggiore frequenza di emorragie gastrointestinali (0,5 %) rispetto al gruppo eparina (0,1 %), mentre l'incidenza di emorragie intracraniche è stata simile in entrambi i gruppi (0,8 % con enoxaparina sodica rispetto a 0,7 % con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di osservazione successivo di 12 mesi.

Alterazioni della funzione epatica. Secondo la letteratura scientifica, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classe B−C secondo la classificazione di Child-Pugh) è sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, gli studi descritti in letteratura possono presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione epatica, poiché sono più suscettibili a emorragie (vedi sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego») e non sono stati condotti studi formali sulla dose del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione di Child-Pugh).

Farmacocinetica.

I parametri farmacocinetici dell'enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla cinetica dell'attività anti-Xa nel plasma sanguigno, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa, nell'intervallo di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e multipla e dopo somministrazione endovenosa singola. La determinazione quantitativa delle attività farmacocinetiche anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta dell'enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100 %.

Possono essere utilizzate diverse dosi, forme farmaceutiche e schemi di somministrazione.

Il livello plasmatico medio massimo di attività anti-Xa viene raggiunto entro 3−5 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge approssimativamente 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola somministrazione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg) rispettivamente.

Dopo somministrazione endovenosa in bolo da 3000 UI (30 mg), seguita da immediata somministrazione sottocutanea di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, il livello plasmatico iniziale massimo di attività anti-Xa è stato di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media corrispondeva all'88 % dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio veniva raggiunto al secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo gli schemi da 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio veniva raggiunto al secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media approssimativamente del 15 % superiore rispetto alla somministrazione singola. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta secondo lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio veniva raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media approssimativamente del 65 % superiore rispetto alla somministrazione singola e livelli medi massimi e minimi di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml rispettivamente.

Volume di iniezione e concentrazione della dose nell'intervallo 100−200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica dell'enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e inter-soggetto è bassa. Dopo somministrazione sottocutanea ripetuta non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è approssimativamente 10 volte inferiore rispetto all'attività anti-Xa. Il livello medio massimo di attività anti-IIa si verifica circa 3−4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa dell'enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione. L'enoxaparina sodica viene metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, formando composti con massa molecolare inferiore e attività biologica notevolmente ridotta.

Eliminazione. L'enoxaparina sodica è un farmaco con bassa clearance, con una clearance media dell'attività anti-Xa di 0,74 l/ora dopo infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita che varia da circa 5 ore dopo singola somministrazione sottocutanea a circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

La clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10 % della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale di frammenti attivi e inattivi è del 40 % della dose.

Gruppi speciali di pazienti.

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico dell'enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello dei pazienti più giovani, se la funzione renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzione renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Alterazioni della funzione epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica grave che ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa era associata all'aumento della gravità del danno epatico (valutato secondo la classificazione di Child-Pugh). Tale riduzione era principalmente attribuibile alla diminuzione dei livelli di ATIII, secondaria alla ridotta sintesi di ATIII in pazienti con compromissione epatica.

Alterazioni della funzione renale. È stata osservata una relazione lineare tra la clearance dell'attività anti-Xa e la clearance della creatinina allo stato stazionario, indicante una ridotta clearance dell'enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione all'attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione-tempo), aumentava in modo significativo in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50−80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30−50 ml/min) dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'AUC allo stato stazionario aumentava significativamente in media del 65 % dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»).

Emodialisi. La farmacocinetica dell'enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo singola somministrazione endovenosa alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma l'AUC era doppia rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, l'AUC media di attività anti-Xa allo stato stazionario era marginalmente più alta in volontari sani con obesità (IMC 30−48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non aumentava. In soggetti con obesità si osservava una clearance più bassa dopo correzione per peso corporeo.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per peso corporeo, dopo singola somministrazione sottocutanea di 4000 UI (40 mg), l'esposizione all'attività anti-Xa era del 52 % più alta nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27 % più alta negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedi sezione «Speciali avvertenze ed istruzioni particolari di impiego»).

Interazioni farmacocinetiche. Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti dell'enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati con l'uso del farmaco alla dose di 15 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e alla dose di 10 mg/kg/giorno in studi di tossicità di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

L'enoxaparina sodica non ha dimostrato alcuna attività mutagena negli studi in vitro, inclusi il test di Ames, l'analisi delle mutazioni dirette nelle cellule di linfoma del topo, né alcuna attività clastogena nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani in vitro e nell'analisi delle aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratti in vivo.

Studi condotti su femmine gravide di ratti e conigli con somministrazione sottocutanea di enoxaparina fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o fetotossicità del farmaco. È stato dimostrato che l'enoxaparina sodica non influisce sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratti con somministrazione sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato per l'uso negli adulti:

• Per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi quelli per patologie oncologiche.
• Per la prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, infezioni gravi o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di tromboembolia venosa.
• Per il trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP), ad eccezione dei casi di EP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Per la prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.
• Nel sindrome coronarico acuto:
• per il trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI), in combinazione con l’assunzione orale di acido acetilsalicilico;
• per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), compresi i pazienti per i quali è previsto un trattamento farmacologico o un successivo intervento coronarico percutaneo (PCI).

Controindicazioni.

L’enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all’enoxaparina sodica, all’eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o a qualsiasi componente del prodotto (vedi sezione «Composizione»).
• Anamnesi di trombocitopenia indotta da eparina mediata da meccanismo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni o in presenza di anticorpi circolanti (vedi anche sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa o condizioni con alto rischio di emorragia, inclusi recente ictus emorragico, ulcera gastrointestinale, neoplasia maligna con alto rischio emorragico, recente intervento chirurgico al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni congenite dei vasi intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale, se l’enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Ipersensibilità all’alcool benzilico.

A causa della presenza di alcool benzilico (vedi sezione «Composizione»), il medicinale in forma farmaceutica contenuta in flaconcini non deve essere somministrato a neonati prematuri e neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei neonati e nei bambini di età inferiore a 3 anni (vedi sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Popolazione pediatrica»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Non è raccomandato l’uso concomitante con i seguenti farmaci.

Farmaci che influenzano l’emostasi (vedi sezione «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Alcuni di questi farmaci dovrebbero essere sospesi prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui il loro uso sia strettamente indicato. Se tale combinazione è indicata, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata con attenta sorveglianza clinica e di laboratorio.

Tra questi farmaci rientrano:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), inclusi il ketorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, retteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedi sezione «Posologia e modo di somministrazione»).

Farmaci il cui uso concomitante richiede cautela.

I seguenti medicinali possono essere utilizzati con enoxaparina sodica con cautela.

• Altri medicinali che influenzano l’emostasi, come:
• inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi acido acetilsalicilico a dose antiaggregante (protezione cardiaca), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa, indicati nel sindrome coronarico acuto (a causa del rischio di emorragia);
• destano 40;
• corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio nel siero. Questi medicinali possono essere somministrati contemporaneamente all’enoxaparina sodica con attenta sorveglianza clinica e di laboratorio (vedi sezioni «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche di impiego.

L'enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Tali medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, le attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, le unità di attività, le modalità di dosaggio e l'efficacia clinica e la sicurezza. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio attività antitrombotica, interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l'uso specifiche di ciascun medicinale con marchio registrato e rispettarle rigorosamente.

Presenza di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) anamnestica (> 100 giorni).

L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immunomediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immunomediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare l'enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodico o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l'uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo interventi cardiochirurgici e nei pazienti con patologie oncologiche.

Per tale motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che possano indicare TIE (qualsiasi nuovo episodio di tromboembolia arteriosa e/o venosa, qualsiasi lesione cutanea dolorosa nel sito di iniezione, qualsiasi reazione allergica o anafilattoide durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che in tal caso devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di riduzione significativa confermata del livello piastrinico (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario sospendere immediatamente l'enoxaparina sodica e passare a un altro trattamento alternativo non eparinico.

Complicanze emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia/ematoma in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare l'origine e iniziare un trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in presenza di condizioni che aumentano il rischio di emorragia, come:

• alterazioni dell'omeostasi; anamnesi di ulcera peptica;
• ictus ischemico recente;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'omeostasi (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L'enoxaparina sodica, alle dosi utilizzate per la prevenzione della tromboembolia venosa, non ha un effetto significativo sul tempo di sanguinamento, sui parametri generali di coagulazione, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno alle piastrine.

Quando il medicinale viene utilizzato a dosi più elevate, può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'aumento dell'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri non sono affidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati segnalati casi di ematomia neuroassiale in seguito all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, con conseguente paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l'uso di enoxaparina sodica secondo lo schema di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali complicanze è maggiore con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continui, con l'uso concomitante di altri medicinali che influenzano l'omeostasi (ad esempio FANS), con procedure traumatiche o ripetute di tipo epidurale o spinale e nei pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità vertebrali.

Per ridurre il potenziale rischio di emorragia associata all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, si deve considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è minimo, anche se il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso non è noto per ogni singolo paziente. Si deve inoltre considerare che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è prolungata nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra 15 e 30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Se il medico decide di utilizzare un trattamento anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un monitoraggio attento per rilevare eventuali sintomi di alterazioni neurologiche, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente al medico l'insorgenza di tali sintomi. In caso di sospetta ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostiche e terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire conseguenze neurologiche avverse.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati segnalati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea durante il trattamento con eparini a basso peso molecolare; in tali casi il medicinale deve essere sospeso immediatamente.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per ridurre al minimo il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), è fondamentale rispettare rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante raggiungere l'omeostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se viene utilizzato un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se viene utilizzato il metodo di compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare tempestivamente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta generalmente non è raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l'uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'accurata valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati segnalati casi isolati di trombosi delle valvole cardiache artificiali in pazienti con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. La presenza di fattori che possono determinare un rischio aggiuntivo, tra cui la patologia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con trombosi che ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi trombotica in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali ricevevano enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli di sangue che hanno portato al blocco della valvola e alla morte della madre e del feto. Nel periodo post-commercializzazione sono state segnalate singole segnalazioni di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi trombotica. Le donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali presentano un rischio aumentato di tromboembolia.

Pazienti anziani. Nell'uso del medicinale nel range di dosi profilattiche, nei pazienti anziani non è stata osservata un'aumentata tendenza all'emorragia. Nei pazienti anziani (in particolare quelli di età superiore a 80 anni) può aumentare il rischio di complicanze emorragiche con l'uso del medicinale a dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore a 75 anni che ricevono il trattamento per infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e potrebbe essere opportuno ridurre la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazione della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e potrebbe essere opportuno un monitoraggio biologico mediante determinazione dell'attività anti-Xa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Farmacocinetica»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Nei pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa del significativo aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, si raccomanda un'adeguata correzione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Nei pazienti con alterazione della funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda la correzione della dose. Alterazioni della funzione epatica. L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazione della funzione epatica a causa dell'aumentato rischio di emorragia. La correzione della dose in base al monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa non è affidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. Nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza aggiustamento per peso corporeo), con conseguente aumento del rischio di emorragia. Per tale motivo, a questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità si osserva un aumento del rischio di tromboembolia. La sicurezza e l'efficacia delle dosi profilattiche del medicinale nei pazienti con obesità (IMC (indice di massa corporea) > 30 kg/m²) non sono state sufficientemente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di aggiustare la dose per questa categoria di pazienti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e nei pazienti che assumono medicinali in grado di aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti a rischio aumentato.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Al fine di migliorare la tracciabilità, si raccomanda che i professionisti sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del medicinale somministrato nella documentazione del paziente.

Esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA). È stato segnalato esantema pustoloso generalizzato acuto (EPGA) con frequenza sconosciuta in relazione al trattamento con enoxaparina. Durante la prescrizione ai pazienti, si deve informare sui segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'enoxaparina deve essere immediatamente sospesa e si deve considerare un trattamento alternativo (se necessario).

Questo medicinale contiene alcool benzilico, non utilizzato nei neonati prematuri e nei neonati. Può causare reazioni tossiche e allergiche nei neonati e nei bambini fino a 3 anni di età.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza. Non esistono prove che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza nell'uomo. Al momento non sono disponibili informazioni sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del farmaco (vedi sottosezione «Dati preclinici di sicurezza»). Il passaggio dell'enoxaparina attraverso la placenta negli animali è stato minimo.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico stabilisce chiaramente la necessità di tale trattamento.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per la comparsa di segni di emorragia o di eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di complicanze emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l'assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto al rischio nelle donne non gravide, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole artificiali (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Se è prevista un'anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche di impiego»).

Allattamento al seno. Non è noto se l'enoxaparina venga escreta nel latte materno nell'uomo. Nei ratti durante l'allattamento, il passaggio dell'enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L'assorbimento dell'enoxaparina sodica per via orale è improbabile; pertanto può essere utilizzata durante l'allattamento.

Fertilità. Al momento non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

L'enoxaparina sodica non ha alcun effetto o ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare autoveicoli o utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il rischio individuale di tromboembolia nei pazienti può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Per i pazienti con rischio moderato di complicanze tromboemboliche, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio del trattamento preoperatorio (2 ore prima dell’intervento chirurgico) con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro negli interventi chirurgici con rischio moderato.

Nei pazienti a rischio moderato, il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere protratto per almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero dello stato di mobilità. La profilassi deve essere continuata finché il paziente presenta una ridotta mobilità clinicamente significativa.

• Per i pazienti con rischio elevato di complicanze tromboemboliche, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento chirurgico.
• Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 5 settimane.
• Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una tromboprofilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione delle tromboembolie venose nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.).

Il trattamento profilattico con enoxaparina sodica deve essere effettuato per un periodo di almeno 6-14 giorni, a seconda dello stato di recupero (ad esempio mobilità). L’efficacia di un trattamento superiore a 14 giorni non è attualmente definita.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea come iniezione singola giornaliera da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema di dosaggio deve essere scelto dal medico sulla base di una valutazione individuale che includa la valutazione del rischio di complicanze tromboemboliche e del rischio di complicanze emorragiche. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno deve essere utilizzato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come quelli con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, recidive di TEV o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene generalmente somministrata per una media di 10 giorni. Se necessario, deve essere iniziata la terapia con anticoagulanti orali (vedi «Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali e viceversa» alla fine di questa sezione).

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di complicanze emorragiche, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nella parte arteriosa del circuito all’inizio della seduta di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi della durata di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio quando la seduta è più lunga del normale, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sedute di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea (s.c.) in combinazione con terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere iniziato per almeno 2 giorni e continuato fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti non complicati si raccomanda l’assunzione orale di acido acetilsalicilico con una dose iniziale di carico di 150-300 mg (per pazienti non precedentemente trattati con acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell’acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un’unica somministrazione endovenosa (e.v.) in bolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazioni di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta una terapia antiaggregante appropriata, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando utilizzato in combinazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata entro un intervallo compreso tra 15 minuti prima dell’inizio della terapia fibrinolitica e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche di dosaggio nei pazienti di età ≥75 anni sono riportate di seguito («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica è stata somministrata per via sottocutanea meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi del farmaco. Se l’ultima somministrazione s.c. è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolo e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. La sicurezza ed efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono attualmente stabilite.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, eccetto l’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione della dose, salvo in caso di compromissione della funzionalità renale (vedi sotto «Compromissione della funzionalità renale» e la sezione «Avvertenze particolari»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico con elevazione del tratto ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere somministrato il bolo iniziale e.v. del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi successive di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. Le caratteristiche di dosaggio nei pazienti anziani con compromissione della funzionalità renale sono riportate più avanti nel paragrafo «Compromissione della funzionalità renale» e nella sezione «Avvertenze particolari».

Compromissione della funzionalità epatica. Attualmente sono disponibili solo dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze particolari»).

Compromissione della funzionalità renale (vedi sezioni «Farmacocinetica» e «Avvertenze particolari»). carattere normale

Grave compromissione della funzionalità renale. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 4.

Dosaggio per pazienti con grave compromissione della funzionalità renale

(clearance della creatinina 15-30 ml/min)

La dose raccomandata non prevede aggiustamenti per l'uso del medicinale durante emodialisi.

• Compromissione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna modifica della dose per i pazienti con compromissione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min), è necessario un attento monitoraggio clinico di tali pazienti.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Flenox® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e della TEPA, nonché per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea (s.c.).

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa (e.v.) in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione s.c.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il medicinale viene iniettato nella linea arteriosa del circuito dialitico.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione s.c.

Durante la somministrazione del medicinale è preferibile che il paziente si trovi in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Per evitare perdite di medicinale durante l'uso di siringhe preriempite, non si deve eliminare l'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario aggiustare la quantità di medicinale da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate che consentono di ottenere il volume desiderato eliminando l'eccesso prima dell'iniezione. Si tenga presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

Il medicinale deve essere somministrato alternativamente nella parete anterolaterale o posterolaterale sinistra o destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza, in posizione verticale, all'interno di una piega cutanea formata delicatamente tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non strofinare la sede di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con sistema di protezione dell'ago si attiva al termine dell'iniezione.

Se il paziente deve autoiniettarsi il medicinale, si raccomanda di seguire attentamente le istruzioni per l'autoiniezione del medicinale Flenox® con siringa pre-riempita dotata di sistema di protezione dell'ago.

Iniezione endovenosa (in bolo) [solo per l'indicazione infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI)].

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), la somministrazione del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

Per l'iniezione endovenosa si può utilizzare sia un flacone multidose che una siringa preriempita.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili mescolanze dell'enoxaparina sodica con altri farmaci, il sito di accesso endovenoso deve essere lavato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione glucosata prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da eventuali farmaci residui. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione glucosata al 5%.

Bolo iniziale 3000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita graduata, è necessario eliminare il volume in eccesso dalla siringa in modo che rimangano esattamente 3000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo aggiuntivo in caso di PCI se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Ai pazienti sottoposti a PCI deve essere somministrato un bolo endovenoso aggiuntivo di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di tale piccolo volume, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirare il volume richiesto della soluzione diluita con una siringa e iniettarlo nel sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [volume della soluzione diluita (ml) = peso corporeo del paziente (kg) × 0,1] oppure utilizzando la tabella 5. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 5.

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale alla concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Somministrazione nella parte arteriosa del circuito dialitico. Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito dialitico allo scopo di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami di laboratorio [tempo di protrombina, espresso come rapporto internazionale normalizzato (RIN)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo del loro effetto, si raccomanda di continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose costante finché il RIN non rimanga entro il range terapeutico mirato per l’indicazione specifica, come confermato da due analisi consecutive.

Nei pazienti che attualmente ricevono AVK, l’AVK deve essere interrotto e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando il RIN scende a un livello inferiore al range terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica a anticoagulanti orali diretti (AOD) e viceversa. Nei pazienti attualmente in trattamento con enoxaparina sodica, questa deve essere interrotta e l’AOD deve essere iniziato da 0 a 2 ore (a seconda delle istruzioni per l’uso medico di ciascun AOD) prima del momento previsto per la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti attualmente in trattamento con AOD, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento previsto per la successiva dose di AOD.

Uso del medicinale durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di sviluppare ematoma neuroassiale (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure di puntura di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose profilattica e l’introduzione dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura/inserzione o rimozione del catetere a almeno 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica 2000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile nell’anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure di puntura di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose terapeutica e l’introduzione dell’ago o del catetere (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina di 15-30 ml/min, si deve valutare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima della puntura/inserzione o rimozione del catetere a almeno 48 ore.

I pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) devono saltare la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserzione o rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli plasmatici di attività anti-Xa del farmaco sono ancora rilevabili e l’osservanza di questi intervalli temporali non garantisce la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, enoxaparina sodica non deve essere somministrata per almeno 4 ore dopo una puntura spinale/epidurale o dopo la rimozione del catetere. La determinazione di questo intervallo temporale deve basarsi sulla valutazione del rapporto beneficio/rischio, che deve considerare sia il rischio di trombosi sia il rischio di emorragia associato alla procedura, tenendo conto dei fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Popolazione pediatrica.

La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono attualmente stabilite.

Il medicinale Flenox® contiene alcol benzilico e non deve essere somministrato ai neonati e ai neonati prematuri (vedi sezione «Particolari avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica a seguito di somministrazione endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi piuttosto elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere neutralizzati in larga misura mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata entro le precedenti 8 ore.
• Può essere utilizzata l’infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se l’enoxaparina sodica è stata somministrata più di 8 ore prima della somministrazione di protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.
• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere più necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedi istruzioni per l’uso delle preparazioni di protamina).

Effetti indesiderati.

L’effetto dell’enoxaparina sodica è stato studiato in oltre 15000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell’ambito di studi clinici. Tra questi, 1776 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con rischio elevato di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell’angina instabile e infarto miocardico senza onda Q e 10176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST.

Le modalità di somministrazione dell’enoxaparina sodica in questi studi clinici sono state diverse a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o per pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocutanea una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica o alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, oppure alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocutanea una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell’angina instabile e infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale è stato utilizzato per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST, la modalità di somministrazione dell’enoxaparina sodica includeva un’infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente sono state complicanze emorragiche, trombocitopenia e trombocitosi (vedi sezione «Caratteristiche particolari dell’uso» e «Descrizione di singoli effetti indesiderati» di seguito).

È stato riportato l’acuto esantema pustoloso generalizzato (AEGP) in relazione al trattamento con enoxaparina (vedi sezione «Caratteristiche particolari dell’uso»).

Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e riportati nel periodo post-commercializzazione del medicinale sono descritti dettagliatamente di seguito (il simbolo «*» indica effetti indesiderati segnalati nel periodo post-commercializzazione del medicinale).

La frequenza è stata definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All’interno di ciascun apparato/organosistema, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Frequente: complicanze emorragiche, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*.

Raro: casi di trombocitopenia immunoallergica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d’organo o ischemia degli arti (vedi sezione «Caratteristiche particolari dell’uso»).

Disturbi del sistema immunitario.

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock*.

Disturbi del sistema nervoso.

Frequente: cefalea*.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno portato a disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungati o permanenti (vedi sezione «Caratteristiche particolari dell’uso»).

Disturbi epatobiliari.

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colestasico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Frequenza non nota: acuto esantema pustoloso generalizzato (AEGP).

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi della cute*, che si manifesta generalmente nel sito di iniezione (questi fenomeni sono solitamente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, che consistono in «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l’interruzione del trattamento.

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione.

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, ematoma, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Modifiche riscontrate negli esami di laboratorio.

Raro: iperkaliemia* (vedi sezioni «Caratteristiche particolari dell’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di singoli effetti indesiderati.

Complicanze emorragiche. Sono state osservate gravi complicanze emorragiche, registrate in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono stati letali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi quando la complicanza emorragica determinava un evento clinicamente significativo oppure quando era associata a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 2 g/dl o richiedeva la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi complicanze emorragiche in presenza di fattori di rischio concomitanti, come: lesioni organiche in cui esiste la possibilità di emorragia, procedure invasive o uso concomitante di medicinali che influenzano l’emostasi (vedi sezioni «Caratteristiche particolari dell’uso» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 6.

α Ad esempio ematoma, ecchimosi (esclusa quella osservata nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, epistassi e sanguinamento gastrointestinale. carattere 10

Tabella 7.

Trombocitopenia e trombocitosi.

β Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l. carattere 10

Pazienti pediatrici. Attualmente non sono stati stabiliti la sicurezza e l'efficacia dell'uso di enoxaparina sodica nei bambini (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette. La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è importante. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di farmacovigilanza.

Periodo di validità.

2 anni. Periodo di validità dopo l'apertura del flacone — non più di 28 giorni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Injection sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (bolus) (esclusivamente per il trattamento dell'infarto acuto del miocardio con sopraslivamento del tratto ST). L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9 %) o con soluzione glucosata al 5 % (vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Confezionamento.

3 ml in flacone multidose; 1 flacone per confezione.

Categoria di vendita. Medicinale soggetto a prescrizione medica.

Produttore. S.A. «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, viale Kirylivska, 74.