Flenox®

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLENOX® (FLENOX)

Composición:

Principio activo: enoxaparina sódica;

1 ml de solución contiene 10000 UI anti-Xa de enoxaparina sódica;

Excipientes: alcohol bencílico, agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente, incoloro o ligeramente amarillo.

Grupo farmacoterapéutico.

Agentes antitrombóticos. Grupo del heparina. Enoxaparina.

Código ATC B01A B05.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM) con una masa molecular media de aproximadamente 4500 daltons, en la que las actividades antitrombótica y anticoagulante de la heparina estándar no están vinculadas entre sí. El principio activo se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), con una relación entre ambas de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que determina los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina en voluntarios sanos, en pacientes y en modelos experimentales dentro de estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición mediada por ATIII de otros factores de la coagulación, como el factor VIIa, la inducción del liberación endógena del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI), así como la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos factores contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT). Cuando se utiliza con fines terapéuticos, el aPTT puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al valor basal durante la actividad máxima del fármaco.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con intervenciones quirúrgicas.

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras una intervención quirúrgica por reemplazo de la articulación de la cadera, 179 pacientes sin complicaciones tromboembólicas venosas que inicialmente habían recibido enoxaparina sódica durante la hospitalización en una dosis de 4000 UI (40 mg) por vía subcutánea (s.c.), fueron aleatorizados tras el alta para recibir ya sea enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (TEP). No se observaron casos de hemorragias mayores.

Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1.

En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin ninguna tromboembolia venosa previa, que habían sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica durante la hospitalización en una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea, fueron aleatorizados tras el alta hospitalaria para recibir ya sea enoxaparina sódica en dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TVE durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo, tanto en cuanto al número total de TVE (enoxaparina sódica — 21 [16 %], placebo — 45 [34,4 %]; p = 0,001) como en cuanto al número de TVP proximal (enoxaparina sódica — 8 [6,1 %], placebo — 28 [21,4 %]; p = <0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos que recibieron enoxaparina sódica y placebo.

Profilaxis prolongada de TVP tras intervenciones quirúrgicas por enfermedades oncológicas. En un estudio multicéntrico doble ciego, se compararon la seguridad y eficacia de regímenes profilácticos de enoxaparina sódica de 4 semanas frente a 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugía programada por enfermedades oncológicas de órganos abdominales o pélvicos. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI [40 mg] subcutánea) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir ya sea enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TVE, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se llevó a cabo durante 3 meses. La administración profiláctica de enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugía por enfermedades oncológicas de órganos abdominales o pélvicos redujo significativamente la frecuencia de trombosis confirmadas mediante venografía en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TVE al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia persistió durante 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 y 9), p = 0,01]. No se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otras complicaciones durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.

Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que conlleven previsiblemente limitación de la movilidad.

En un estudio multicéntrico doble ciego con grupos paralelos, se comparó enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea frente a placebo, como profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. Participaron en este estudio pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la clasificación de la New York Heart Association — NYHA), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica agravada, o infección aguda, o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de TVE (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, antecedente de TVE, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, se incluyeron en el estudio 1102 pacientes, y 1073 recibieron el tratamiento investigado. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). Con la dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea, la enoxaparina sódica redujo significativamente la frecuencia de aparición de TVE en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2.

Aproximadamente 3 meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de aparición de TVP en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) seguía siendo estadísticamente significativamente menor en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia total de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fue respectivamente del 8,6 % y 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y 0,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con TVP aguda en extremidades inferiores, con o sin EAP, fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario con enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día por vía subcutánea, o con enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas por vía subcutánea, o con heparina mediante una administración intravenosa (i.v.) en bolo (5000 UI) seguida de una infusión continua (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, 900 pacientes fueron aleatorizados en el estudio y todos recibieron el tratamiento en estudio. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar una relación internacional normalizada (RIN) entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas posteriores al inicio del tratamiento con enoxaparina sódica o con heparina estándar y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta alcanzar el RIN objetivo con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recurrentes (TVP y/o EAP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3.

La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica a 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo que recibió heparina.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

En un estudio amplio, multicéntrico, se aleatorizaron 3171 pacientes durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100−325 mg una vez al día), o bien enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, o bien heparina no fraccionada (HNF) en infusión intravenosa con ajuste de la dosis según el nivel de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días hasta la estabilización clínica, la realización de procedimientos de revascularización o el alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes se realizó hasta 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte del 19,8 % al 16,6 % (reducción del riesgo relativo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción del riesgo relativo del 15 %).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se produjeron más hemorragias en el lugar de la inyección subcutánea.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

En un estudio amplio, multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, elegibles para recibir terapia fibrinolítica, fueron aleatorizados para recibir o bien enoxaparina sódica mediante una bolo intravenoso único de 3000 UI (30 mg), seguido de una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea y posterior administración de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, o bien HNF durante 48 horas con ajuste de la dosis según el nivel de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta de dosificación de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con insuficiencia renal grave y para pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta del paciente del hospital o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera antes).

A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico mediante los fármacos en estudio en modo ciego. Así, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, la ICP se les realizó bajo tratamiento con enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación), utilizando el esquema estudiado en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última administración subcutánea se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con administración de un bolo intravenoso de enoxaparina sódica a 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración subcutánea se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia del punto final primario, que fue una combinación de muerte por cualquier causa y reinfarto de miocardio, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo que recibió enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo que recibió HNF], con una reducción del riesgo relativo del 17 % (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en una serie de indicadores de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en que se observó una reducción del riesgo relativo del 35 % en el reinfarto de miocardio en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y tiempo hasta el inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que sufrieron ICP durante los 30 días tras la aleatorización (reducción del riesgo relativo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción del riesgo relativo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del punto final combinado, que incluía muerte, reinfarto de miocardio o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico global), a los 30 días fue estadísticamente significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo que recibió enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo que recibió HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción del riesgo relativo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue estadísticamente significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo que recibió enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo que recibió heparina (1,4 %). En el grupo que recibió enoxaparina sódica, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales fue mayor (0,5 %) en comparación con el grupo que recibió heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente al 0,7 % con heparina).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos de la literatura científica, la administración de enoxaparina sódica a 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clase B−C según la clasificación de Child-Pugh) es segura y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, los estudios descritos en la literatura pueden tener ciertas limitaciones. Se debe tener precaución con los pacientes con alteración de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (ver sección «Instrucciones de uso»), y actualmente no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clase A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).

Farmacocinética.

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la dinámica de la actividad anti-Xa en plasma, así como del efecto sobre la actividad anti-IIa en el rango de dosis recomendado tras administración subcutánea única y múltiple y tras administración intravenosa única. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección subcutánea, evaluada según la actividad anti-Xa, se aproxima al 100 %.

Pueden utilizarse diferentes dosis, formas farmacéuticas y esquemas de administración del fármaco.

El nivel máximo medio de actividad anti-Xa en plasma se observa entre 3−5 horas tras la inyección subcutánea y alcanza aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI de actividad anti-Xa por mililitro tras una administración subcutánea única del fármaco en dosis de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Tras la administración de 3000 UI (30 mg) en bolo intravenoso seguido de una administración inmediata de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, el nivel máximo inicial de actividad anti-Xa en plasma fue de 1,16 UI/ml (n = 16) y la exposición media correspondió al 88 % de los niveles en estado de equilibrio. El estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento.

Tras la administración subcutánea múltiple según los esquemas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado de equilibrio se alcanzó al segundo día de tratamiento, siendo la relación media de exposición aproximadamente un 15 % mayor en comparación con la administración única de la dosis. Tras la administración subcutánea múltiple según el esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado de equilibrio se alcanzó entre el tercer y cuarto día, siendo la exposición media aproximadamente un 65 % mayor en comparación con la administración única de la dosis, y los niveles medio máximo y mínimo de actividad anti-Xa aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100−200 mg/ml no influyeron en los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

En el rango de dosis recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.

La variabilidad intra e interindividual es baja. Tras la administración subcutánea múltiple no se observa acumulación.

La actividad anti-IIa en plasma tras administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente a las 3−4 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras la administración múltiple según los esquemas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros y se aproxima al volumen de sangre circulante.

Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica significativamente menor.

Eliminación. La enoxaparina sódica es un fármaco con bajo aclaramiento, cuyo aclaramiento medio de la actividad anti-Xa es de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación es monofásica, con un periodo de semivida que oscila entre aproximadamente 5 horas tras administración subcutánea única y aproximadamente 7 horas tras administración múltiple.

El aclaramiento renal de los fragmentos activos abarca aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos es del 40 % de la dosis.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. Según los resultados del análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del de pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada.

Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes ancianos pueden observarse niveles más bajos de eliminación de enoxaparina sódica (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la disminución del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta disminución se explicó principalmente por la reducción del nivel de ATIII, que fue secundaria a la disminución de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa y el aclaramiento de la creatinina en estado de equilibrio, lo que indica una reducción del aclaramiento de la enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aumentó marginalmente en estado de equilibrio en pacientes con alteración renal leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) tras la administración subcutánea múltiple del fármaco a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el valor de AUC en estado de equilibrio aumentó significativamente en un 65 % en promedio tras la administración subcutánea múltiple del fármaco a dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Instrucciones especiales»).

Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante la hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras la administración intravenosa única del fármaco a dosis de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el valor de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.

Masa corporal. Tras la administración subcutánea múltiple del fármaco a dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el valor medio de AUC de la actividad anti-Xa en estado de equilibrio fue marginalmente mayor en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30−48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad se observó un aclaramiento más bajo tras la corrección por masa corporal.

Al administrar el fármaco sin ajuste por masa corporal, se encontró que tras la administración subcutánea única del fármaco a dosis de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % mayor en mujeres con baja masa corporal (< 45 kg) y un 27 % mayor en hombres con baja masa corporal (< 57 kg) en comparación con individuos control con masa corporal normal (ver sección «Instrucciones especiales»).

Interacciones farmacocinéticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre la enoxaparina sódica y los trombolíticos al administrarse conjuntamente.

Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos con la administración del fármaco a una dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas tras administración subcutánea en ratas y perros, ni a una dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas tras administración subcutánea e intravenosa en ratas y monos.

La enoxaparina sódica no mostró ninguna actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni ninguna actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro ni en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.

Los estudios realizados en hembras gestantes de ratas y conejas con administración subcutánea de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico ni fetotoxicidad del fármaco. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no afecta la fertilidad ni la función reproductiva de machos y hembras de rata tras administración subcutánea a dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para uso en adultos:

• Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones ortopédicas o intervenciones quirúrgicas generales, incluyendo aquéllas por enfermedades oncológicas.
• Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo elevado de desarrollar tromboembolia venosa.
• Para el tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y la embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP en los que pueda ser necesario tratamiento trombolítico o intervención quirúrgica.
• Para la prevención de la formación de trombos en el circuito sanguíneo extracorpóreo durante la hemodiálisis.
• En el síndrome coronario agudo:
• para el tratamiento de la angina inestable y el infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
• para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes a quienes se planee tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea (ICP) posterior.

Contraindicaciones.

El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a cualquiera de los excipientes (véase la sección «Composición»).
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días o en presencia de anticuerpos circulantes (véase también la sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo accidente cerebrovascular hemorrágico reciente, úlcera del tracto gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente en el cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o defectos graves del desarrollo de vasos intrarraquídeos o intracerebrales.
• Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si se ha utilizado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (véase la sección «Precauciones de uso»).
• Hipersensibilidad al alcohol bencílico.

Debido al contenido de alcohol bencílico (véase la sección «Composición»), el medicamento en forma de presentación en frascos no debe administrarse a recién nacidos prematuros ni a recién nacidos. Puede provocar reacciones tóxicas y alérgicas en lactantes y niños menores de 3 años (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Pacientes pediátricos»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante con los siguientes medicamentos.

Medicamentos que afectan la hemostasia (véase la sección «Precauciones de uso»). Algunos de estos medicamentos que afectan la hemostasia deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si se requiere esta combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con cuidadoso monitoreo clínico y de laboratorio.

Entre estos medicamentos se incluyen:

• salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
• otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Medicamentos cuya administración concomitante requiere precaución.

Los siguientes medicamentos pueden administrarse simultáneamente con enoxaparina sódica con precaución.

• Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
• inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glicoproteína IIb/IIIa, indicados en el síndrome coronario agudo (debido al riesgo de hemorragia);
• dextrano 40;
• corticosteroides sistémicos.
• Medicamentos que aumentan los niveles de potasio en suero. Estos medicamentos pueden administrarse simultáneamente con enoxaparina sódica bajo estricto monitoreo clínico y de laboratorio (véanse las secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades específicas anti-Xa y anti-IIa, unidades de actividad, dosificación y eficacia y seguridad clínicas. Esto determina diferencias en su farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).

Por este motivo, es necesario prestar especial atención a las instrucciones para uso médico específicas de cada medicamento de marca y cumplirlas estrictamente.

Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días).

La administración de enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada en los últimos 100 días o con anticuerpos circulantes (ver sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe administrarse con extrema precaución en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión de usar enoxaparina sódica en tales casos debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio/riesgo y tras considerar la posibilidad de utilizar alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoide sódico o lepirudina).

Monitorización de plaquetas.

También existe riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos durante el uso de HBPM, que generalmente se presenta entre el día 5 y el 21 después del inicio del tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TIH es mayor en pacientes que han sido sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas, y en pacientes con enfermedades oncológicas.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y de forma periódica durante el mismo.

Ante cualquier síntoma clínico que pueda indicar TIH (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, cualquier reacción alérgica o anafilactoide durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que tales síntomas podrían presentarse y de que deben informar inmediatamente a su médico.

En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del recuento de plaquetas (30-50 % respecto al valor inicial), se debe suspender inmediatamente la enoxaparina sódica y cambiar al paciente a otro tratamiento alternativo no heparínico.

Complicaciones hemorrágicas.

Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir sangrado o hematomas en cualquier localización. En caso de sangrado, debe investigarse su origen y comenzar el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de sangrado, tales como:

• alteraciones de la hemostasia; antecedentes de úlcera péptica;
• accidente cerebrovascular isquémico reciente;
• hipertensión arterial grave;
• retinopatía diabética reciente;
• cirugía neurológica u oftálmica;
• uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio.

La enoxaparina sódica, en las dosis empleadas para la profilaxis de tromboembolismo venoso, no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni afecta la agregación plaquetaria ni la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Con dosis más altas del medicamento, puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del TTPa y TCA y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar.

La anestesia espinal/epidural o la punción lumbar no deben realizarse dentro de las 24 horas siguientes a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (ver también sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros cuando se usa enoxaparina sódica según el esquema de 4000 UI (40 mg) una vez al día o en dosis más bajas. El riesgo de tales complicaciones es mayor con el uso de catéteres epidurales continuos postoperatorios, el uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (como AINEs), procedimientos traumáticos o repetidos de tipo epidural o espinal, y en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades de la columna.

Para reducir el riesgo potencial de sangrado asociado al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada de un catéter epidural o la realización de una punción lumbar deben realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que se alcanza un efecto anticoagulante suficientemente bajo en cada paciente no es conocido. Debe considerarse adicionalmente que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina entre 15-30 ml/min (ver sección «Posología y forma de administración»).

Si el médico decide usar anticoagulación durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere una monitorización cuidadosa para detectar síntomas neurológicos, como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), o alteraciones en la función intestinal y/o vesical. Los pacientes deben ser instruidos para informar inmediatamente al médico ante la aparición de cualquiera de estos síntomas. Si se sospecha la formación de un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente las medidas diagnósticas y terapéuticas adecuadas, incluyendo la consideración de una descompresión de la médula espinal, incluso si este tratamiento no puede prevenir consecuencias neurológicas adversas.

Necrosis cutánea / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis cutánea y vasculitis cutánea con el uso de heparinas de bajo peso molecular; en tales casos, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de sangrado tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (IAM sin STE) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM con STE), es esencial seguir estrictamente los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr la hemostasia en el sitio de punción tras la intervención coronaria percutánea (ICP). Si se utiliza un dispositivo de cierre del sitio de punción, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se utiliza compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6-8 horas tras la retirada del introductor. Debe vigilarse el sitio de colocación del catéter para detectar precozmente signos de sangrado o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda debido al riesgo de hemorragia cerebral. Si se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse únicamente tras una evaluación individual cuidadosa de la relación beneficio/riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas artificiales. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis de trombosis en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas artificiales no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas artificiales en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. La presencia de factores que podrían aumentar el riesgo adicional, como la enfermedad subyacente y la falta de datos clínicos suficientes, limita la evaluación de estos casos. Algunos de estos casos ocurrieron en mujeres embarazadas, donde la trombosis condujo a la muerte materna y fetal.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis de trombosis en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas artificiales no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico en el que mujeres embarazadas con válvulas mecánicas recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, se formaron coágulos en 2 de 8 mujeres, lo que provocó el bloqueo de la válvula y la muerte materna y fetal. En el período poscomercialización, se han recibido informes aislados de trombosis de válvulas en mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica para profilaxis. Las mujeres embarazadas con válvulas mecánicas presentan un riesgo aumentado de tromboembolismo.

Pacientes de edad avanzada. Con el uso del medicamento en el rango de dosis profiláctico, no se ha observado un aumento de la predisposición al sangrado en pacientes ancianos. Sin embargo, en pacientes ancianos (especialmente aquellos de 80 años o más), puede aumentar el riesgo de complicaciones hemorrágicas con dosis terapéuticas. En pacientes mayores de 75 años que reciben tratamiento con el medicamento por infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (IAM con STE), se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede ser conveniente una reducción de la dosis (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

Alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal se observa un aumento en la exposición a enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de sangrado. Para estos pacientes se recomienda una monitorización clínica cuidadosa y puede ser conveniente la monitorización biológica mediante la determinación de la actividad anti-Xa (ver secciones «Posología y forma de administración» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

Para pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 15-30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (ver sección «Posología y forma de administración»).

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30-50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50-80 ml/min). Alteración de la función hepática. La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática debido al riesgo aumentado de sangrado. El ajuste de dosis basado en la monitorización de la actividad anti-Xa no es fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (ver sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso corporal), lo que incrementa el riesgo de sangrado. Por ello, se recomienda una monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad. En pacientes con obesidad existe un riesgo aumentado de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas del medicamento en pacientes con obesidad (IMC > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la conveniencia de ajustar la dosis en esta población. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente por posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperkalemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede provocar hiperkalemia (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes mellitus, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente y en aquellos que reciben medicamentos que pueden elevar los niveles de potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe controlar periódicamente el nivel de potasio en plasma, especialmente en pacientes con riesgo elevado.

Trazabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del medicamento administrado en la documentación del paciente.

Pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA). Se ha notificado pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGA) con frecuencia desconocida asociada al tratamiento con enoxaparina. Durante la prescripción, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y vigilar cuidadosamente las reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas que sugieran esta reacción, se debe suspender inmediatamente la enoxaparina y considerar un tratamiento alternativo (según sea necesario).

Este medicamento contiene alcohol bencílico, no se administra a recién nacidos prematuros ni a recién nacidos. Puede causar reacciones tóxicas y alérgicas en lactantes y niños menores de 3 años.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo. No hay evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo en humanos. Actualmente no hay información disponible sobre el primer trimestre.

En estudios en animales no se observaron signos de fetotoxicidad ni teratogenicidad del medicamento (ver subsección «Datos de seguridad preclínicos»). La penetración de enoxaparina a través de la placenta en animales fue mínima.

La enoxaparina sódica debe administrarse a mujeres embarazadas únicamente si el médico determina claramente la necesidad de dicho tratamiento.

A las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica debe vigilárselas cuidadosamente por signos de sangrado o efecto anticoagulante excesivo, y deben advertírseles sobre el riesgo de complicaciones hemorrágicas. En general, los datos disponibles indican ausencia de evidencia de riesgo aumentado de sangrado, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes en comparación con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo observado en embarazadas con válvulas cardíacas artificiales (ver sección «Características de uso»).

Si se planea una anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (ver sección «Características de uso»).

Lactancia. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche materna en humanos. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.

La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es poco probable, por lo que puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad. Actualmente no hay datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica en la fertilidad. Los estudios en animales no demostraron ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es inexistente o insignificante.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado y alto. El riesgo tromboembólico individual de los pacientes puede evaluarse mediante un modelo validado (escala de estratificación de riesgos).

• Para pacientes con riesgo moderado de complicaciones tromboembólicas, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por vía subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración previa a la cirugía (2 horas antes del procedimiento quirúrgico) de enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.

La profilaxis con enoxaparina sódica en pacientes del grupo de riesgo moderado debe continuar durante al menos 7-10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar mientras el paciente presente una movilidad significativamente reducida.

• Para pacientes con riesgo alto de complicaciones tromboembólicas, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada 12 horas antes del procedimiento quirúrgico por vía subcutánea (s.c.). Si existe la necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes del procedimiento quirúrgico (por ejemplo, un paciente de alto riesgo que espera una cirugía ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes del procedimiento y la profilaxis debe reanudarse 12 horas después del procedimiento quirúrgico.
• En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada hasta 5 semanas.
• En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedades oncológicas, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada hasta 4 semanas.

Prevención de tromboembolismo venoso en pacientes médicos. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección s.c.

El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe mantenerse durante un período de al menos 6-14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, no se ha establecido el beneficio de este tratamiento más allá de los 14 días.

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse por vía s.c. como inyección única de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o como inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación debe elegirse por el médico según la evaluación individual, que debe incluir la valoración del riesgo de complicaciones tromboembólicas y del riesgo de complicaciones hemorrágicas. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe utilizarse en pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe prescribirse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedades oncológicas, recurrencia de TEV o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se administra durante un promedio de 10 días. Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento con anticoagulantes orales (véase «Transición entre enoxaparina sódica y anticoagulantes orales y viceversa» al final de esta sección).

Prevención de formación de trombos durante la hemodiálisis. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de complicaciones hemorrágicas, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) en caso de acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) en caso de acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una sesión de diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo, cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y de infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST (STEMI).

• Para el tratamiento de angina inestable y NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección s.c., en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe aplicarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
• En todos los pacientes sin contraindicaciones, se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis de carga inicial de 150-300 mg (en pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75-325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
• Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una única administración intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguida de dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis administradas s.c.). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante plaquetaria adecuada, por ejemplo, ácido acetilsalicílico por vía oral (75-325 mg una vez al día), en ausencia de contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente del hospital, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes del inicio de la terapia fibrinolítica y 30 minutos después del inicio de la misma.
• Las características de dosificación en pacientes de edad ≥75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
• En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PCI), si la última dosis de enoxaparina sódica se administró por vía s.c. menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración s.c. del medicamento fue más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada. En todos los indicadores, excepto en el infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de la dosis en pacientes de edad avanzada, salvo en casos de alteración de la función renal (véase más adelante «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI) en pacientes de edad avanzada (≥75 años), no debe administrarse el bolo inicial i.v. del fármaco. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis s.c.), seguido de dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para las dosis restantes). Para conocer las características de dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal, véase más adelante en el apartado «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática. Actualmente solo existen datos limitados sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática (véanse las secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»); por tanto, debe tenerse precaución con esta categoría de pacientes (véase la sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal (véanse las secciones «Farmacocinética» y «Precauciones de uso»). fuente normal

Alteración grave de la función renal. La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (clearance de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tabla 4.

Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal

(clearance de creatinina 15-30 ml/min)

La corrección de la dosis recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

• Trastorno renal de grado leve y moderado. Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con alteración renal leve (depuración de creatinina de 50-80 ml/min) y moderada (depuración de creatinina de 30-50 ml/min), es necesario un estrecho seguimiento clínico de estos pacientes.

Vía de administración. El medicamento FLENOX® no debe administrarse por vía intramuscular.

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de TVP y TEP, tratamiento de angina inestable y NSTEMI, el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyección subcutánea (s.c.).

• Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa (i.v.) en bolo única, seguida inmediatamente por administración s.c.
• Para la prevención de formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.

Técnica de administración de la inyección s.c.

Durante la administración del medicamento, se recomienda que el paciente permanezca acostado. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.

Con el fin de evitar la pérdida del medicamento, al usar jeringas precargadas no se debe eliminar las burbujas de aire de la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento a administrar según el peso corporal del paciente, deben usarse jeringas precargadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Tenga en cuenta que, en algunos casos, puede no ser posible obtener la dosis exacta debido a las graduaciones de la jeringa, por lo que el volumen debe redondearse al valor de graduación más cercano.

El medicamento debe administrarse alternativamente en las paredes anterolaterales o posterolaterales del abdomen, izquierda y derecha.

La aguja debe insertarse completamente en posición vertical dentro de un pliegue de la piel, que debe mantenerse suavemente entre el pulgar y el dedo índice. El pliegue de la piel debe mantenerse hasta que la inyección haya finalizado. No debe frotarse el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas precargadas con sistema de protección de la aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, debe recibir instrucciones sobre cómo utilizar correctamente el medicamento FLENOX® en jeringa prellenada con sistema de protección de la aguja.

Inyección intravenosa (en bolo) [únicamente en el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)].

Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente por administración s.c.

Para la inyección i.v. puede utilizarse un frasco multidosis o una jeringa precargada.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema de infusión i.v. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar posibles mezclas de la enoxaparina sódica con otros medicamentos, el acceso i.v. seleccionado debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro de sodio o solución de glucosa antes y después de la administración del bolo i.v. de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro de sodio (0,9 %) o solución de glucosa al 5 %.

Bolo inicial 3000 UI (30 mg). Para administrar el bolo inicial de 3000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada graduada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que queden exactamente 3000 UI (30 mg). A continuación, esta dosis puede administrarse directamente por vía intravenosa.

Bolo adicional en caso de intervención coronaria percutánea (ICP), cuando la última administración s.c. del medicamento se realizó más de 8 horas antes de la inflación del balón. En pacientes sometidos a ICP, debe administrarse un bolo i.v. adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración s.c. del medicamento se realizó más de 8 horas antes de la inflación del balón.

Para garantizar la precisión en la administración de este volumen tan pequeño, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Extraer con una jeringa el volumen necesario de la solución diluida y administrarlo al sistema de infusión i.v.

Después de la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [volumen de la solución diluida (ml) = peso corporal del paciente (kg) × 0,1] o utilizando la tabla 5. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 5.

Volumen que debe administrarse a través del sistema para perfusión intravenosa tras la dilución del medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales.

Cambio de enoxaparina sódica a antagonistas de la vitamina K (AVK). Se debe intensificar el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina, expresado como razón internacional normalizada (INR)] para supervisar el efecto de los AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse cuando el INR disminuya a un nivel inferior al rango terapéutio.

Cambio de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa. En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender esta y comenzar la administración de AOD entre 0-2 horas (según las instrucciones para uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse en el momento en que debía administrarse la siguiente dosis de AOD.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario utilizar anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda una observación neurológica cuidadosa debido al riesgo de desarrollo de hematoma neuraxial (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo análogo de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, se debe considerar la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción/colocación o extracción del catéter a al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica no se aplica en anestesia neuraxial.

Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (véase también la sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo análogo de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina de 15-30 ml/min, se debe considerar la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción/colocación o extracción del catéter a al menos 48 horas.

Los pacientes que reciben el medicamento según un esquema de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o extracción del catéter.

En estos momentos aún se detectan niveles de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención del desarrollo de hematoma neuraxial.

Por lo tanto, no se debe administrar enoxaparina sódica durante al menos 4 horas después de la punción espinal/epidural ni tras la extracción del catéter. La determinación de este intervalo debe basarse en la evaluación del balance beneficio/riesgo, que debe considerar tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia asociado con este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

El medicamento FLENOK® contiene alcohol bencílico y no debe administrarse a recién nacidos ni a recién nacidos prematuros (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Sobredosis.

Síntomas. La sobredosis accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante altas, la absorción de enoxaparina sódica es poco probable.

Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración intravenosa lenta de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

• 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada en las últimas 8 horas.
• Puede utilizarse la administración por infusión de protamina en dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada hace más de 8 horas antes de la administración de protamina, o si se determina la necesidad de una segunda dosis de protamina.
• Transcurridas 12 horas desde la administración de enoxaparina sódica, puede no ser necesario administrar protamina.

Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza por completo (máximo aproximadamente un 60 %) (véanse las instrucciones para uso médico de las sales de protamina).

Reacciones adversas.

El efecto del enoxaparina sódica se estudió en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en el marco de estudios clínicos. Entre ellos hubo 1776 casos de uso del medicamento para la profilaxis del trombosis venosa profunda tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o intervenciones quirúrgicas en órganos de la cavidad abdominal en pacientes con alto riesgo de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la profilaxis de trombosis venosa profunda en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los esquemas de administración de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos fueron diferentes según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la profilaxis de trombosis venosa profunda tras intervenciones quirúrgicas o para pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) una vez al día. Para el tratamiento de trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) s.c. una vez al día. En estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el esquema de administración de enoxaparina sódica incluyó la administración intravenosa (i.v.) en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas más frecuentemente notificadas fueron complicaciones hemorrágicas, trombocitopenia y trombocitosis (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso» y «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

Se han notificado casos de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGAG) en relación con el tratamiento con enoxaparina (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el período posterior a la comercialización del medicamento se describen detalladamente más adelante (las reacciones adversas notificadas durante el período posterior a la comercialización del medicamento se indican con el signo «*»).

La frecuencia se determinó de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (≥ 1/1000 a < 1/100); rara (≥ 1/10 000 a < 1/1000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia no conocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada sistema orgánico, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: complicaciones hemorrágicas, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.

Raras: eosinofilia*.

Raras: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Alteraciones del sistema inmunitario.

Frecuentes: reacción alérgica.

Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluido shock*.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea*.

Alteraciones vasculares.

Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diverso grado de gravedad, incluido parálisis permanente o irreversible (véase la sección «Advertencias y precauciones especiales de uso»).

Alteraciones hepatobiliares.

Muy frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior de lo normal).

Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*.

Raras: lesión hepática colestásica*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: urticaria, prurito, eritema.

Poco frecuentes: dermatitis ampollar.

Frecuencia no conocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEGAG).

Raras: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis de la piel*, que generalmente ocurre en el lugar de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas, infiltradas y dolorosas). Nódulos en el lugar de inyección* (nódulos inflamatorios que representan «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos se reabsorben en varios días y no requieren la suspensión del medicamento.

Alteraciones del sistema musculoesquelético, tejidos conectivos y huesos.

Raras: osteoporosis* tras tratamiento prolongado (más de 3 meses).

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración.

Frecuentes: hematoma en el lugar de inyección, dolor en el lugar de inyección, otra reacción en el lugar de inyección (por ejemplo, edema, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).

Poco frecuentes: irritación local, necrosis de la piel en el lugar de inyección.

Alteraciones en los resultados de pruebas.

Raras: hipercaliemia* (véanse las secciones «Advertencias y precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Descripción de reacciones adversas específicas.

Complicaciones hemorrágicas. Se observaron complicaciones hemorrágicas graves, que se registraron en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron letales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando la complicación hemorrágica provocaba un evento clínico significativo o cuando se asociaba con una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden presentarse complicaciones hemorrágicas en presencia de factores de riesgo concurrentes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (véanse las secciones «Advertencias y precauciones especiales de uso» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Tabla 6.

α Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el sitio de inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal. fuente tamaño 10

Tabla 7.

Trombocitopenia y trombocitosis.

β Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l. fuente 10

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en niños aún no han sido estudiadas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas. La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es un procedimiento importante. Permite continuar monitorizando la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de farmacovigilancia.

Plazo de caducidad.

2 años. El período de validez tras la primera apertura del frasco no debe exceder los 28 días.

No utilizar el medicamento después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar a temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

Administración por inyección subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.

Administración por inyección intravenosa (bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica puede administrarse conjuntamente y de forma segura con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 % (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Envase.

3 ml en un frasco multidosis; 1 frasco por estuche.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. S.A. «Farmaс».

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovskaia, 74.