Flenox®

INSTRUKCJA dotycz¹ca stosowania leku Flenox® (FLENOX)

Sk³ad:

substancja czynna: enoksaparyna sodowa;

1 ml roztworu zawiera 10000 j.m. anty-Xa enoksaparyny sodowej;

substancje pomocnicze: alkohol benzylowy, woda do wstrzykiwañ.

Postaæ farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwañ.

G³ówne w³aœciwoœci fizykochemiczne: przejrzysta bezbarwna ciecz lub ciecz lekko ¿ó³tego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwcieplne. Grupa heparyn. Enoksaparyna.

Kod ATC B01A B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna to niskocząsteczkowy heparyna (NCH) o średniej masie cząsteczkowej około 4500 daltonów, w której działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepliwe nie są ze sobą powiązane, w przeciwieństwie do standardowej heparyny. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciw-Xa (około 100 J/mg) oraz niską aktywność przeciw-IIa (lub antytrombinową) (około 28 J/mg), co daje stosunek 3,6. Działania przeciwkrzepliwe są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciw-Xa/IIa, u zdrowych ochotników i u pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych, wykazano dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania inhibitora tkankowego czynnika krzepnięcia (TFPI), a także zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Czynniki te przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W profilaktyce enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W leczeniu czas APTT może wydłużać się od 1,5 do 2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w momencie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność i bezpieczeństwo kliniczne.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żylnej (VTE) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po operacji wymiany stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żadnych żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, którzy pierwotnie otrzymywali w czasie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 J (40 mg) podskórnie (s/c), zostało losowo przydzielonych po wypisaniu do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 J (40 mg) (n = 90) raz dziennie s/c lub do grupy placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (DVT) w trakcie długotrwałej profilaktyki była istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnego przypadku zatoru tętnicy płucnej (PTE). Nie obserwowano przypadków dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1.

W innym podwójnie ślepej próbie, 262 pacjentów bez żadnych żylakowych zakrzepów żylnych, u których przeprowadzono operację zastąpienia stawu biodrowego i którzy początkowo otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) s.c. podczas hospitalizacji, zostało losowo przydzielonych do otrzymywania po wypisie z szpitala albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) (n = 131) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZT była istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu z grupą placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZT (enoksaparyna sodowa — 21 [16 %], placebo — 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i liczby zakrzepów żył głębokich w odcinku proksymalnym (enoksaparyna sodowa — 8 [6,1 %], placebo — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami leczonymi enoksaparyną sodową a grupą placebo.

Długotrwała profilaktyka ZT po zabiegach operacyjnych z powodu chorób onkologicznych. W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których przeprowadzono planowane zabiegi operacyjne z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 IU (40 mg) s.c.) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali losowo przydzieleni do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. W okresie od 25. do 31. dnia lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZT, przeprowadzano dwustronną flebografię. Obserwacja pacjentów trwała 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po operacjach z powodu chorób onkologicznych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie zmniejszało częstość zakrzepów potwierdzonych flebografią w porównaniu z jednotygodniowym stosowaniem enoksaparyny sodowej. Częstość ZT na końcu fazy podwójnie ślepej wyniosła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [odpowiednio 13,8 % i 5,5 % (n = 23 i 9), p = 0,01]. Nie zaobserwowano różnic między grupami pod względem częstości krwawień lub innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej oraz okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylakowych powikłań zakrzepowo-embolicznych u pacjentów wewnętrznych z ostrymi chorobami, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie z równoległymi grupami enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) lub 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. porównano z placebo w celu profilaktyki ZT u pacjentów wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu ostrej choroby. W badaniu wzięli udział pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV według klasyfikacji New York Heart Association — NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym reumatycznym schorzeniem pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZT, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Łącznie do badania zakwalifikowano 1102 pacjentów, a 1073 pacjentów otrzymało badane leczenie. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wyniosła 7 dni). W dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie s.c. enoksaparyna sodowa istotnie zmniejszała częstość występowania ZT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2.

Po około 3 miesiącach od włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZVT w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) pozostawała istotnie statystycznie niższa w porównaniu z grupą placebo.

Ogólna częstość występowania krwawień oraz częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 8,6 % i 1,1 % w grupie placebo, 11,7 % i 0,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6 % i 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich, z lub bez zakrzepowo-zatorowej choroby płucnej.

W badaniu wieloośrodkowym z grupami równoległymi 900 pacjentów z ostrym ZŻG kończyn dolnych, z lub bez ZZTP, zostało losowo przydzielonych do leczenia szpitalnego albo enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę s.c., albo enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin s.c., albo heparyną w postaci dożylnej (i.v.) dawki wstrząsu (5000 IU) z następującą ciągłą infuzją (w celu osiągnięcia APTT od 55 do 85 sekund). Ogółem do badania zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowywano zgodnie z czasem protrombinowym w celu osiągnięcia międzynarodowego znormalizowanego stosunku (INR) od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni i do osiągnięcia docelowego INR przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny sodowej. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej były równoważne standardowej terapii heparyną pod względem zmniejszenia ryzyka nawrotu zdarzeń żylnej tromboembolii (ZŻG i/lub ZZTP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3.

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 J/ kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 J/ kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1 % w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez podniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów, którzy zostali włączeni w ostrym okresie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez fali Q, zostali losowo przydzieleni do otrzymywania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 J/ kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparyny niefrakcjonowanej (HNF) i.v. z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTC. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez minimum 2 dni i maksimum 8 dni do momentu stabilizacji klinicznej, wykonania procedury rewaskularyzacji lub wypisania ze szpitala. Obserwacja pacjentów trwała do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała łączną częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego i śmierci z 19,8 % do 16,6 % (redukcja ryzyka względnego wyniosła 16,2 %) w 14. dniu. Zmniejszenie łącznej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3 % do 19,8 %; redukcja ryzyka względnego wyniosła 15 %).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć krwawienia w miejscu wstrzyknięcia s.c. występowały częściej.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów ze STEMI, kwalifikujących się do terapii fibrynolitycznej, losowo przydzielono do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej w postaci pojedynczego bolusu i.v. 3000 J (30 mg), a następnie dawkowania 100 J/kg (1 mg/kg) s.c. oraz dalszego stosowania w dawce 100 J/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, albo HNF przez 48 godzin z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTC. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był modyfikowany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów w wieku podeszłym (≥ 75 lat). Wstrzykiwania s.c. enoksaparyny sodowej stosowano do wypisania pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne wtrącanie (PCI) z antytrombotycznym wspomaganiem badanymi lekami w sposób ślepy. W związku z tym pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową, PCI wykonywano w trakcie przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przejścia na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego podania enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie wstrzyknięcie s.c. wykonano mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, oraz z zastosowaniem bolusu i.v. enoksaparyny sodowej w dawce 30 J/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie wstrzyknięcie s.c. wykonano więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

W porównaniu z HNF enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość wystąpienia pierwotnego punktu końcowego, który był kombinacją przypadków śmierci z dowolnej przyczyny oraz nawrotu zawału mięśnia sercowego, w pierwszych 30 dniach po randomizacji [9,9 % w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0 % w grupie stosowania HNF], co odpowiadało redukcji ryzyka względnego o 17 % (p < 0,001).

Korzyści leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano redukcję ryzyka względnego nawrotu zawału mięśnia sercowego o 35 % w porównaniu z leczeniem HNF (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu poprzedniego zawału mięśnia sercowego, rodzaju przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Obserwowano istotne statystycznie korzyści leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z HNF u pacjentów, którzy przeszli PCI w ciągu 30 dni po randomizacji (redukcja ryzyka względnego o 23 %) lub u których stosowano leczenie farmakologiczne (redukcja ryzyka względnego o 15 %, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość wystąpienia złożonego punktu końcowego, obejmującego śmierć, nawrót zawału mięśnia sercowego lub krwotok śródczaszkowy (wskaźnik łącznej korzyści klinicznej), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (10,1 %) w porównaniu z grupą stosowania HNF (12,2 %), co odpowiada redukcji ryzyka względnego o 17 % na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość wystąpienia dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (2,1 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (1,4 %). W grupie stosowania enoksaparyny sodowej zaobserwowano wyższą częstość krwawień przewodu pokarmowego (0,5 %) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (0,1 %), podczas gdy częstość krwotoków śródczaszkowych była podobna w obu grupach (0,8 % podczas przyjmowania enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7 % podczas przyjmowania heparyny).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Według danych literaturowych stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 J (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasa B–C wg klasyfikacji Childa–Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Badania opisane w literaturze mogą jednak mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej skłonni do występowania krwawień (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”); ponadto nie przeprowadzono formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C wg klasyfikacji Childa–Pugha).

Farmakokinetyka.

Farmakokinetyczne parametry enoksaparyny sodowej badano głównie w oparciu o dynamikę aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływ na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawek po pojedynczym i wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. oraz po pojedynczym wstrzyknięciu i.v. Ilościowe oznaczenie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Bezpośrednia dostępność bioenoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu s.c., oceniana na podstawie aktywności anty-Xa, zbliża się do 100 %.

Można stosować różne dawki, postaci leku oraz schematy podania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwuje się w ciągu 3–5 godzin po wstrzyknięciu s.c. i osiąga około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 J anty-Xa na mililitr po pojedynczym wstrzyknięciu s.c. w dawkach 2000 J, 4000 J, 100 J/kg i 150 J/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 J (30 mg) i.v. bolusowo, a następnie natychmiastowym wstrzyknięciu 100 J/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wyniósł 1,16 J/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wówczas 88 % poziomów równowagi. Stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku.

Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. według schematów 4000 J (40 mg) raz na dobę oraz 150 J/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę u zdrowych ochotników stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku, przy czym średnie narażenie było o około 15 % wyższe w porównaniu z pojedynczym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. według schematu 100 J/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę stan równowagi osiągany był między 3. a 4. dobą, przy czym średnie narażenie było o około 65 % wyższe w porównaniu z pojedynczym podaniem dawki leku, a średnie poziomy maksymalny i minimalny aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 J/ml.

Objętość wstrzyknięcia oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobnicza i międzysobnicza zmienność jest niska. Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po wstrzyknięciu s.c. jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwuje się około 3–4 godziny po wstrzyknięciu s.c., osiągając 0,13 J/ml i 0,19 J/ml po wielokrotnym podaniu leku według schematów 100 J/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 150 J/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, przy czym średni klirens aktywności anty-Xa wynosi 0,74 l/godz. po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 J/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter monofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po pojedynczym wstrzyknięciu s.c. do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu.

Klirens nerek aktywnych fragmentów obejmuje około 10 % dawki podanej, a ogólna wydajność nerek aktywnych i nieaktywnych fragmentów – 40 % dawki.

Osobliwe grupy pacjentów.

Pacjenci w wieku podeszłym. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w wieku podeszłym nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może się obniżać z wiekiem, u starszych pacjentów mogą występować niższe poziomy eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 J (40 mg) raz na dobę, zmniejszenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się stopniem zaburzenia funkcji wątroby (ocenianym według klasyfikacji Childa–Pugha). To zmniejszenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne wobec zmniejszenia syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między klirensam aktywności anty-Xa a klirensam kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie na aktywność anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą „stężenie/czas”), w stanie równowagi wzrastało w dużym stopniu przy lekkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) oraz przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawkach 4000 J (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) wartość AUC w stanie równowagi istotnie wzrastała średnio o 65 % po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawce 4000 J (40 mg) raz na dobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do tej w grupie kontrolnej po pojedynczym wstrzyknięciu i.v. w dawkach 25 J, 50 J lub 100 J/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak wartość AUC była dwukrotnie wyższa w porównaniu z grupą kontrolną.

Waga ciała. Po wielokrotnym wstrzyknięciu s.c. w dawce 150 J/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni wskaźnik AUC aktywności anty-Xa był nieco wyższy w stanie równowagi u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną osób bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością obserwowano niższy klirens po skorygowaniu na masę ciała przy podawaniu s.c.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty na masę ciała stwierdzono, że po pojedynczym wstrzyknięciu s.c. w dawce 4000 J (40 mg) narażenie na aktywność anty-Xa było o 52 % wyższe u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27 % wyższe u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Interakcje farmakokinetyczne. Nie obserwowano żadnych farmakokinetycznych interakcji przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolitycznych.

Dane doksyczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej, nie zaobserwowano żadnych oznak niepożądanych działań przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dobę w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po wstrzyknięciu s.c. u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dobę w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po wstrzyknięciu s.c. i i.v. u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym w teście Ames’a, analizie bezpośrednich mutacji w komórkach limfom myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w analizie aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizie aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem enoksaparyny s.c. w dawkach do 30 mg/kg/dobę nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksyczności leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wpływa na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podawaniu s.c. w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek wskazany jest do stosowania u dorosłych:

• W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym żył u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych operacjach chirurgicznych, w tym z powodu chorób onkologicznych.
• W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym żył u pacjentów leczonych zachowawczo z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z ograniczoną ruchomością, którzy mają podwyższone ryzyko wystąpienia zakrzepicy żył głębokich.
• W leczeniu zakrzepicy żył głębokich (ZŻG) i zatoru tętnicy płucnej (ZTP), z wyjątkiem przypadków ZTP, w których może być konieczne leczenie trombolytyczne lub interwencja chirurgiczna.
• W zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.
• W ostrym zespole wieńcowym:
• w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
• w leczeniu ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne wtrącanie wieńcowe (PCZT).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• Podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne niskocząsteczkowe heparyny, lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych (patrz sekcja „Skład”).
• W wywiadzie występuje immunomedylowana trombocytopenia wywołana heparyną (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni lub obecność krążących przeciwciał (patrz także sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).
• Aktywna klinicznie istotna krwawienie i stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar mózgu krwotoczny, owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu złośliwego z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonana operacja mózgu, rdzenia kręgowego lub oczu, znane lub podejrzewane poszerzenie żył przełyku, malformacje arterio-żylne, aneurysmy naczyniowe lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych.
• Znieczulenie podpajęczynówkowe lub zewnątrzoponowe, czy też znieczulenie lokalno-regionalne, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w celu leczenia w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”).
• Podwyższona wrażliwość na alkohol benzylowy.

Z uwagi na zawartość alkoholu benzylowego (patrz sekcja „Skład”) lek w formie opakowania w fiolkach nie powinien być stosowany u noworodków przedwczesnych i noworodków. Może powodować reakcje toksyczne i alergiczne u niemowląt i dzieci do 3. roku życia (patrz sekcje „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” oraz „Dzieci”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz sekcja „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania”). Niektóre z tych środków wpływających na hemostazę powinno odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, chyba że są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym ketorolak;
• inne trombolityki (np. alteplaza, reteplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz leki przeciwkrzepne (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, których jednoczesne stosowanie wymaga ostrożności.

Poniższe leki mogą być stosowane równocześnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności.

• Inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
• inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce antyagregacyjnej (ochrona serca), klopidogrel, tyklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym (ze względu na ryzyko krwawienia);
• dekstran 40;
• glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.
• Leki zwiększające stężenie potasu w osoczu. Te leki mogą być stosowane równocześnie z enoksaparyną sodową przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym (patrz sekcje „Szczególne wskazówki dotyczące stosowania” oraz „Efekty uboczne”).

Szczególne wskazania dotyczące stosowania.

Enoksaparynę sodową nie można stosować jako wzajemnie wymiennego (jednostka za jednostką) zamiennika innych małocząsteczkowych heparyn (MH). Te leki różnią się procesami produkcji, masami cząsteczkowymi, specyficznymi aktywnościami anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu z płytkami krwi).

Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku patentowego, i ściśle je przestrzegać.

W przebytej przeszłości (> 100 dni) występuje heparynowo-zależna trombocytopenia (HIT).

Stosowanie enoksaparyny sodowej pacjentom, u których w przebytej przeszłości (> 100 dni) występowała immunomedoiowana HIT lub u których występują krążące przeciwciała, jest przeciwwskazane (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Krążące przeciwciała mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w przebytej przeszłości (> 100 dni) występowała immunomedoiowana HIT bez obecności krążących przeciwciał. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej w takim przypadku należy podejmować dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparydy sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Podczas stosowania MH istnieje również ryzyko wystąpienia opartej na przeciwciałach HIT, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia po rozpoczęciu leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko HIT jest większe u pacjentów, którzy przeszli zabieg operacyjny, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych, oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie terapii.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na HIT (każdy nowy epizod zatorowości tętniczej i/lub żyłnej, każdy bolesny stan zapalny skóry w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczną lub anafilaktyczna podczas leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić takie objawy i że w takim przypadku muszą powiadomić swojego lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku poziomu płytek krwi (30–50% wartości początkowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Powikłania krwotoczne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może dojść do krwawienia/krwotoku w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować ostrożnie w stanach, które zwiększają ryzyko krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy; przebyta w przeszłości choroba wrzodowa żołądka i dwunastnicy;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinięta retinopatia cukrzycowa;
• zabieg operacyjny na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Badania laboratoryjne.

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zatorowości żyłowej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

Podczas stosowania leku w wyższych dawkach może wzrastać wartość aktywowanego częściowego czasu tromboplastynowego (APTT) i aktywowanego czasu krzepnięcia (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie podpajęczynówkowe/epiduralne lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematomi w okolicy nerwów osiowych przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i wykonywaniu zabiegów znieczulenia podpajęczynówkowego/epiduralnego lub punkcji podpajęczynówkowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego porażenia. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w dawce 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich powikłań jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych kaniuli epiduralnych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu traumatycznych lub powtarzanych zabiegów epiduralnych lub podpajęczynówkowych oraz u pacjentów z przebytymi operacjami kręgosłupa lub z deformacjami kręgosłupa.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia epiduralnego/podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Wprowadzanie lub usuwanie kaniuli epiduralnej lub wykonywanie punkcji lędźwiowej najlepiej przeprowadzać wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta jest nieznany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z kliresem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Jeśli lekarz podejmie decyzję o zastosowaniu terapii przeciwzakrzepowej podczas znieczulenia epiduralnego/podpajęczynówkowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczne jest staranne monitorowanie w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból w linii środkowej kręgosłupa, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie mrowienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia funkcji jelita i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować o konieczności natychmiastowego powiadomienia lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z wymienionych powyżej objawów. Jeśli podejrzewa się powstanie hematomy kręgosłupowej, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i terapeutyczne, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym następstwom neurologicznym.

Świąd skóry / zapalenie naczyń skóry. Zgłaszano przypadki wystąpienia martwicy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania małocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać leczenie.

Zabiegi przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez podniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku zastosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji, kaniulę można usunąć natychmiast po zabiegu. Jeśli stosowana jest metoda ręcznego ucisku naczynia, kaniulę należy usunąć 6 godzin po ostatniej wstrzykniętej dożylnie lub podskórnie dawce enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu kaniuli. Należy obserwować miejsce wprowadzenia kaniuli w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania guza krwotocznego.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoków mózgowych. Jeśli takie zastosowanie zostanie uznane za absolutnie konieczne, decyzję należy podejmować dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowe i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków wystąpiły u kobiet w ciąży, kiedy zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Kobiety w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepom u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym kobiety w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zatorowości tętniczej i żyłnej, u 2 z 8 kobiet utworzyły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki oraz śmierci matki i płodu. W okresie po rejestracji pojawiły się pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepom. U kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca istnieje zwiększone ryzyko zatorowości tętniczej i żyłnej.

Pacjenci starsi. Podczas stosowania leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów starszych nie zaobserwowano wzrostu skłonności do krwawienia. U pacjentów starszych (szczególnie powyżej 80 roku życia) możliwe jest zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75 roku życia, którzy otrzymują leczenie lekiem z powodu zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się staranne monitorowanie kliniczne, a także może być wskazane zmniejszenie dawki (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. Dla takich pacjentów zaleca się staranne monitorowanie kliniczne, a także może być wskazane monitorowanie biologiczne poprzez oznaczenie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób dawkowania i stosowania” oraz „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z nerek w stadium końcowym (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotny wzrost ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się korektę dawki leku zarówno w terapii, jak i w profilaktyce (patrz sekcja „Sposób dawkowania i stosowania”).

Pacjentom z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się korekty dawki. Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Korekta dawki na podstawie monitorowania poziomów aktywności anty-Xa jest niepewna u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecana (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) oraz u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co zwiększa ryzyko krwawienia. Z tego powodu tym pacjentom zaleca się staranne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zatorowości tętniczej i żyłnej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco zbadane, a obecnie nie ma jednolitej opinii na temat wskazania korekty dawki dla tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy starannie obserwować możliwy wystąpienie objawów zatorowości tętniczej i żyłnej.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Działania niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym już kwasem metabolicznym oraz u pacjentów przyjmujących leki zdolne do podnoszenia poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem.

Śledzenie. Małocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Ostre ogólnikowe pustulopatia egzantematyczna. Zgłaszano ostry ogólnikowy pustulopatia egzantematyczną (OGPE) o nieznanej częstości w związku z leczeniem enoksaparyną. Podczas przepisywania leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów i objawów wskazujących na te reakcje, enoksaparynę należy natychmiast przerwać i rozważyć leczenie alternatywne (jeśli to konieczne).

Ten lek zawiera alkohol benzylowy, nie stosuje się go u noworodków przedwcześnie urodzonych i noworodków. Może powodować reakcje toksyczne i alergiczne u niemowląt i dzieci do 3 roku życia.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża. Brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży u ludzi. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz podsekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Przenikanie enoksaparyny przez łożysko u zwierząt było minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać kobietom w ciąży tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Kobietom w ciąży, które otrzymują enoksaparynę sodową, należy starannie monitorować wystąpienie objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec takie pacjentki o ryzyku powikłań krwotocznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów zwiększonego ryzyka krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem ryzyka występującego u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Jeśli planowane jest znieczulenie epiduralne, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest w mleku matki u ludzi. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym podaniu jest mało prawdopodobne, dlatego można ją stosować podczas karmienia piersią.

Plodność. Dane kliniczne dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały żadnego wpływu leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest nieobecny lub nieznaczny.

Sposób stosowania i dawki.

Dozowanie.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem. Indywidualne ryzyko zakrzepowo-zatorowe u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• Dla pacjentów z umiarkowanym ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 IU (20 mg) raz na dobę, podawana drogą podskórnie (p/s.c.) w formie wstrzyknięcia. Wykazano, że wczesne przedoperacyjne podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 IU (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w zabiegach operacyjnych z umiarkowanym ryzykiem.

U pacjentów z grupy umiarkowanego ryzyka leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy kontynuować przez co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej mobilności.

• Dla pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać drogą podskórną (p/s.c.) wstrzyknięciem 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odłożoną ortopedyczną operację chirurgiczną), ostatnie wstrzyknięcie należy zastosować nie później niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym, a następnie wznowić profilaktyczne stosowanie leku 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą — do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem zatorowości żył (VTE), u których przeprowadza się operacje w obrębie jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę przeciwkrzepliwą — do 4 tygodni.

Profilaktyka zatorowości żył u pacjentów leczonych konservatywnie. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 IU (40 mg) raz na dobę, podawana drogą p/s.c. w formie wstrzyknięcia.

Leczenie profilaktyczne enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu rekonwalescencji (np. mobilności). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie jest obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zatorowości tętnicy płucnej (PE). Enoksaparynę sodową należy podawać p/s.c. w formie wstrzyknięcia w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka powikłań zakrzepowo-zatorowych i ryzyka powikłań krwotocznych. Schemat dawkowania 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować wszystkim innym pacjentom, takim jak pacjenci z otyłością, z objawową PE, z chorobami nowotworowymi, nawrotową VTE lub z zakrzepicą żył proksymalnych (żylnej miednicy).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepliwych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań krwotocznych dawkę należy zmniejszyć do 50 IU/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie do naczyń lub do 75 IU/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie do naczyń.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednak w przypadku powstawania pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę w zakresie od 50 do 100 IU/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Ostre zespoły wieńcowe: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 IU/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin drogą p/s.c. w formie wstrzyknięcia, w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Typowy czas trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce załadunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) oraz dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe wstrzyknięcie dożylnie (i.v.) bolusowe 3000 IU (30 mg) plus dawka 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s.c., a następnie podawanie leku w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) p/s.c. co 12 godzin (maksymalnie 10000 IU (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/s.c.). Należy jednocześnie przepisać odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w okresie od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegółowe dawkowanie u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• U pacjentów poddawanych PCI, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/s.c. mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, dodatkowe dawki leku nie są wymagane. Jeśli ostatnie podanie p/s.c. leku miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem, należy podać bolusowo i.v. 30 IU/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci pediatryczni. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały dotychczas ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. We wszystkich wskazaniach, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagane zmniejszenie dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” oraz sekcja „Szczególne wskazania”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy podawać początkowego bolusu i.v. leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s.c. co 12 godzin (maksymalnie 7500 IU (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/s.c., a następnie dawkowanie 75 IU/kg (0,75 mg/kg) p/s.c. dla pozostałych dawek). Szczegółowe dawkowanie leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek patrz poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne wskazania”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność u tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne wskazania”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Farmakokinetyka” i „Szczególne wskazania”).czcionka prosta

Znaczne zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela 4.

Dawkowanie u pacjentów ze znacznym zaburzeniem funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku do hemodializy.

• Lekkie i umiarkowane zaburzenia funkcji nerek. Chociaż nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i łagodnym (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek, należy zachować ostrożność i dokładnie monitorować stan kliniczny tych pacjentów.

Sposób stosowania. Lek Flenox® nie może być podawany do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania powikłaniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach operacyjnych, leczenia ZT i ZOP, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI, enoksaparynę sodową należy podawać w formie podskórnych wstrzyknięć.

• W leczeniu ostrego ZMC z uniesieniem odcinka ST (STEMI) stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.
• W zapobieganiu powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Technika wykonywania wstrzyknięcia podskórnej.

Podczas podawania leku zaleca się, aby pacjent znajdował się w pozycji leżącej. Enoksaparynę sodową podaje się w formie głębokiego wstrzyknięcia podskórnej.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania wstępnie napełnionych strzykawek nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Jeżeli konieczne jest dostosowanie dawki leku do masy ciała pacjenta, należy użyć kalibrowanych wstępnie napełnionych strzykawek, które pozwalają uzyskać wymaganą objętość poprzez usunięcie nadmiaru przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie można uzyskać dokładnej dawki ze względu na charakter skalowania strzykawki i wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego oznaczenia na skali.

Lek należy podawać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo do fałdu skóry delikatnie trzymanego między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać aż do zakończenia wstrzyknięcia. Nie należy masować miejsca wstrzyknięcia po podaniu leku.

System bezpieczeństwa wstępnie napełnionych strzykawek z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu wstrzyknięcia.

Jeśli pacjent samodzielnie podaje lek, należy go poinstruować, aby postępował zgodnie z instrukcją dotyczącą samodzielnego podawania leku Flenox® w strzykawce-dawce z chronionym systemem igły.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) [tylko w przypadku stosowania leku w ostrym zespole wieńcowym z uniesieniem odcinka ST (STEMI)].

W leczeniu ostrego ZMC z uniesieniem odcinka ST (STEMI) stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia bolusowego dożylnego, po którym natychmiast następuje podanie podskórne.

Do wstrzyknięcia dożylnego można użyć wielodawkowego fiolki lub wstępnie napełnionej strzykawki.

Enoksaparynę sodową należy podawać za pomocą systemu do infuzji dożylnej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylne należy przemyć odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub glukozy przed i po podaniu bolusowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3000 JM (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3000 JM (30 mg) za pomocą kalibrowanej wstępnie napełnionej strzykawki, należy usunąć nadmiar płynu ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3000 JM (30 mg). Następnie dawkę 3000 JM (30 mg) można bezpośrednio podać dożylnie.

Dodatkowy bolus w przypadku ZWK, jeśli ostatnie podanie podskórne leku miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika. U pacjentów poddawanych ZWK konieczne jest podanie dodatkowego bolusu dożylnego 30 JM/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podanie podskórne leku miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika.

Aby zapewnić dokładność podania tak małej objętości, zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JM/ml (3 mg/ml).

Należy nabrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką do podania do systemu infuzji dożylnej.

Po rozcieńczeniu objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = masa ciała pacjenta (kg) × 0,1] — lub korzystając z tabeli 5. Zaleca się rozcieńczanie bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 5.

Objętość, która ma być wprowadzona przez system do wlewania dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JI (3 mg)/ml.

Podawanie do części tętniczej obwodu dializacyjnego. Lek wprowadza się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego w celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepliwe.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antagonisty witaminy K (AWK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AWK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AWK osiągną maksymalne działanie, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne do utrzymania INR w docelowym zakresie terapeutycznym dla odpowiedniego wskazania na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie przyjmującym AWK należy odstawić AWK, a pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej terapeutycznego zakresu.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepliwe (BDLP) i odwrotnie. Pacjentom aktualnie przyjmującym enoksaparynę sodową należy odstawić ten lek i rozpocząć stosowanie BDLP 0–2 godziny (w zależności od instrukcji medycznego stosowania każdego BDLP) przed czasem, w którym należy podać kolejną zaplanowaną dawkę enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie przyjmującym BDLP pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należałoby podać kolejną dawkę BDLP.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego (równorzędnie) lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepliwych podczas znieczulenia przewodowego (równorzędnie) lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne neurologiczne monitorowanie ze względu na ryzyko wystąpienia hematoma neuroosiowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub cewnika.

Podczas procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 12-godzinny okres przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć możliwość podwojenia czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia cewnika do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 JI (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy znieczuleniu neuroosiowym.

Stosowanie dawek terapeutycznych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez wykonywania punkcji między ostatnią dawką enoksaparyny sodowej w dawce terapeutycznej a wprowadzeniem igły lub cewnika (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Podczas procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny co najmniej 24-godzinny okres przed usunięciem cewnika.

U pacjentów z klirensem kreatyniny 15–30 ml/min należy rozważyć możliwość podwojenia czasu do wykonania punkcji/umieszczenia lub usunięcia cewnika do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci otrzymujący lek według schematu podawania dwa razy na dobę (czyli 75 JI/kg (0,75 mg/kg) dwa razy na dobę lub 100 JI/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę) powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczająco długi okres czasu przed umieszczeniem lub usunięciem cewnika.

W tych punktach czasowych stężenia leku w osoczu nadal są obecne, a przestrzeganie tych przedziałów czasowych nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematoma neuroosiowego.

W związku z tym enoksaparynę sodową nie należy stosować przez co najmniej 4 godziny po punkcji rdzeniowej/przewodowej oraz po usunięciu cewnika. Określenie tego przedziału czasowego powinno opierać się na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia w trakcie tej procedury, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u danego pacjenta.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały ustalone.

Lek Flenox® zawiera alkohol benzylowy i nie powinien być stosowany u noworodków i przedwczesnych noworodków (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Nadawka.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku wstrzyknięcia dożylnego, pozaustrojowego lub podskórnej może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepliwe leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane przez powolne wstrzyknięcie dożylne protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepliwe 100 JI (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować dożylne wlewanie protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 JI (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin wcześniej przed podaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej stosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy zastosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest w pełni zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz instrukcje dotyczące medycznego stosowania soli protaminy).

Reakcje niepożądane.

Działanie enoksaparyny sodowej badano u ponad 15 000 pacjentów, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w ramach badań klinicznych. Wśród nich było 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach jamy brzusznej u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrzego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych były różne, w zależności od wskazań. Dawkę enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy żył głębokich po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością ustalono na 4000 IU (40 mg) s.c. raz na dobę. W leczeniu zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin lub w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) s.c. raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, dawki wynosiły 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin, natomiast w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrzego zawału mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 IU (30 mg) i.v. bolusowo, a następnie lek podawano w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) s.c. co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi niepożądanymi reakcjami były powikłania krwawicze, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Opis poszczególnych reakcji niepożądanych” poniżej).

Zgłaszano ostry, uogólniony pustulotyczny wyprysk (OGEP) w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Inne reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie po rejestracji leku szczegółowo opisano poniżej (reakcje niepożądane występujące w okresie po rejestracji leku oznaczono znakiem „*”).

Częstotliwość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1 000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W obrębie każdej układu organów reakcje niepożądane wymieniono w kolejności zmniejszającego się stopnia ich powagi.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego.

Często: powikłania krwawicze, anemia krwawicza*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z zakrzepicą; w niektórych z tych przypadków zakrzepica była powikłana zawałem narządów lub niedokrwieniem kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktydowe, w tym wstrząs*.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Zaburzenia układu naczyniowego.

Rzadko: krwiak rdzeniowy* (lub krwiak neuroosiowy). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym do trwałego lub nieodwracalnego porażenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia hepatobilinarne.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz ponad 3-krotnie wyższy niż górna granica normy).

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu hepatocytolitycznego*.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholesterycznego*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, swędzenie, zaczerwienienie.

Rzadko: zapalenie skóry pęcherzowe.

Częstotliwość nieznana: ostry, uogólniony pustulotyczny wyprysk (OGEP).

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zwykle poprzedzona jest purpurą lub zaczerwienieniem, które są nacieczone i bolesne). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zapalone guzki, które są niecystycznymi „kieszeniami” enoksaparyny). Guzki te ulegają resorpcji w ciągu kilku dni i nie wymagają odstawienia leku.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (trwającym dłużej niż 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: siniak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwotok, nadwrażliwość, zapalenie, guz, ból lub inne reakcje).

Rzadko: podrażnienie miejscowe, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis poszczególnych reakcji niepożądanych.

Powikłania krwawicze. Obserwowano poważne powikłania krwawicze, które zarejestrowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów operowanych). Niektóre z tych przypadków były śmiertelne. U pacjentów operowanych powikłania krwawicze uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli powikłanie krwawicze powodowało istotne objawy kliniczne lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwotoki do jamy zaotrzewnowej i wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, mogą wystąpić powikłania krwawicze w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: zmiany organiczne, w których istnieje ryzyko krwotoku, zabiegi inwazyjne lub jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 6.

α Takie jak krwiak, ekchymoza (poza występującą w miejscu iniekcji), krwiak rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego. czcionka 10

Tabela 7.

Trombocytopenia i trombocytoza.

β Zwiększenie zawartości płytek krwi > 400 G/l. czcionka 10

Pacjenci w wieku dziecięcym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały dotychczas ustalone (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych. Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym postępowaniem. Umożliwia ono kontynuowanie monitorowania stosunku korzyści do ryzyka w odniesieniu do tego leku. Osoby pracujące w zawodach medycznych powinny zgłaszać wszystkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem krajowego systemu farmakonadzoru.

Okres ważności.

2 lata. Okres ważności po otwarciu fiolki — nie więcej niż 28 dni.

Nie stosować leku po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność.

Podanie podskórne. Nie mieszać z innymi lekami.

Podanie dożylnie (bolusowe) (wyłącznie w leczeniu ostrym zawałem mięśnia sercowego z podniesieniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

3 ml w fiolce wielodawkowej; 1 fiolka w opakowaniu.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Miejsce położenia producenta oraz jego adres miejsca prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Cyrylowa 74.