ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЛЕНОКС® (FLENOX)

Состав:

действующее вещество: эноксапарин натрия;

1 мл раствора содержит: 10000 анти-Ха МЕ, что эквивалентно 100 мг эноксапарина натрия;

2000 анти-Ха МЕ/0,2 мл, что эквивалентно 20 мг эноксапарина натрия;

4000 анти-Ха МЕ/0,4 мл, что эквивалентно 40 мг эноксапарина натрия;

6000 анти-Ха МЕ/0,6 мл, что эквивалентно 60 мг эноксапарина натрия;

8000 анти-Ха МЕ/0,8 мл, что эквивалентно 80 мг эноксапарина натрия;

вспомогательное вещество: вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная или слегка желтоватая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа.

Антитромботические средства. Гепариновая группа. Эноксапарины.

Код АТХ В01АВ05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эноксапарин — это низкомолекулярный гепарин (НМГ), дальтон, у которого антитромботическая и антикоагулянтная активности стандартного гепарина не связаны между собой. Действующее вещество представлено в виде натриевой соли.

В очищенной системе in vitro натрия эноксапарин проявляет высокую анти-Xa активность (приблизительно 100 МЕ/мг) и низкую анти-IIa (или антитромбиновую) активность (приблизительно 28 МЕ/мг), соотношение которых составляет 3,6. Эти антикоагулянтные активности опосредуются антитромбином III (АТIII), что обусловливает антитромботические эффекты у людей.

Помимо анти-Xa/IIa активности, у эноксапарина натрия были обнаружены дополнительные антитромботические и противовоспалительные свойства у здоровых добровольцев и у пациентов, а также в экспериментальных моделях в рамках доклинических исследований. К ним относятся зависимое от АТIII ингибирование других факторов свёртывания крови, таких как фактор VIIa, индукция эндогенного высвобождения ингибитора тканевого фактора пути (TFPI), а также снижение высвобождения фактора фон Виллебранда (vWF) из сосудистого эндотелия в циркулирующее русло. Эти факторы вносят свой вклад в общий антитромботический эффект натрия эноксапарина.

При применении в целях профилактики натрия эноксапарин существенно не влияет на показатель активированного частичного тромбопластинового времени (АЧТВ). При применении в терапевтических целях АЧТВ может удлиняться в 1,5–2,2 раза по сравнению с контрольным временем на фоне максимальной активности препарата.

Клиническая эффективность и безопасность.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений, связанных с хирургическими вмешательствами.

Длительная профилактика венозной тромбоэмболии (ВТЕ) после ортопедических хирургических вмешательств. В двойном слепом исследовании длительной профилактики после операции по поводу эндопротезирования тазобедренного сустава 179 пациентов без каких-либо венозных тромбоэмболических осложнений, которые первоначально получали в период стационарного лечения натрия эноксапарин в дозе 4000 МЕ (40 мг) подкожно (п/к), были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо натрия эноксапарина в дозе 4000 МЕ (40 мг) (n = 90) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 89) в течение 3 недель. Частота возникновения глубокого венозного тромбоза (ГВТ) при длительной профилактике была статистически значимо ниже в группе применения натрия эноксапарина по сравнению с группой плацебо; при этом не было зарегистрировано ни одного случая тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЭЛА). Случаев развития массивных кровотечений не наблюдалось.

Данные по эффективности представлены в таблице 1.

Таблица 1

* Значение p в сравнении с плацебо составляет 0,008.

Значение p в сравнении с плацебо составляет 0,537В другом двойном слепом исследовании 262 пациента без каких-либо венозных тромбоэмболий, которым проводилось оперативное вмешательство по поводу протезирования тазобедренного сустава и которые первоначально получали эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) п/к во время стационарного лечения, были рандомизированы для получения после выписки из стационара либо эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕД (40 мг) (n = 131) один раз в сутки п/к, либо плацебо (n = 131) в течение 3 недель. Подобно результатам первого исследования, частота ВТЭ на фоне длительной профилактики была статистически значимо ниже в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с плацебо как по показателю общей частоты ВТЭ (эноксапарин натрия — 21 [16 %] по сравнению с плацебо — 45 [34,4 %]; p = 0,001), так и по показателю частоты проксимальной ТГВ (эноксапарин натрия — 8 [6,1 %] по сравнению с плацебо — 28 [21,4 %]; p = <0,001). Различий по частоте развития массивных кровотечений между группами применения эноксапарина натрия и плацебо не наблюдалось.

Длительная профилактика ТГВ после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний. В двойном слепом многоцентровом исследовании сравнивались по безопасности и эффективности 4-недельный и 1-недельный режимы профилактического применения эноксапарина натрия у 332 пациентов, которым проводились плановые оперативные вмешательства по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза. Пациенты получали эноксапарин натрия (4000 МЕД (40 мг) п/к) ежедневно в течение 6–10 дней, после чего рандомизировались для получения либо эноксапарина натрия, либо плацебо в течение ещё 21 дня. В интервале между 25-м и 31-м днём или ранее, если возникали симптомы ВТЭ, выполнялась двухсторонняя венография. Наблюдение за пациентами проводилось в течение 3 месяцев. Профилактическое применение эноксапарина натрия в течение 4 недель после оперативных вмешательств по поводу онкологических заболеваний органов брюшной полости или таза статистически значимо снижало частоту тромбозов, подтверждённых результатами венографии, по сравнению с профилактическим применением эноксапарина натрия в течение 1 недели. Частота ВТЭ в конце двойного слепого периода составила 12,0 % (n = 20) в группе плацебо и 4,8 % (n = 8) в группе эноксапарина натрия; p = 0,02. Эта разница сохранялась в течение 3 месяцев [13,8 % против 5,5 % (n = 23 против 9), p = 0,01]. Различий между группами по частоте кровотечений или других осложнений в течение двойного слепого периода и последующего наблюдения выявлено не было.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями, которые, как ожидается, приводят к ограничению подвижности.

В двойном слепом многоцентровом исследовании с параллельными группами эноксапарин натрия в дозе 2000 МЕД (20 мг) или 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к сравнивался с плацебо в рамках профилактики ТГВ у терапевтических пациентов с сильно ограниченной подвижностью (определяемой как расстояние < 10 метров в пределах ≤ 3 дней) вследствие острого заболевания. В это исследование включались пациенты с сердечной недостаточностью (функциональный класс III или IV по NYHA), острой дыхательной недостаточностью или осложнённой хронической дыхательной недостаточностью, либо острой инфекцией, либо острым ревматическим заболеванием при наличии по меньшей мере одного фактора риска ВТЭ (возраст ≥ 75 лет, онкологическое заболевание, ранее перенесённая ВТЭ, ожирение, варикозное расширение вен, гормональная терапия, хроническая сердечная или дыхательная недостаточность).

В целом в исследование было включено 1102 пациента, и 1073 пациента получали исследуемое лечение. Продолжительность лечения составляла 6–14 дней (медиана продолжительности — 7 дней). При применении в дозе 4000 МЕД (40 мг) один раз в сутки п/к эноксапарин натрия статистически значимо снижал частоту возникновения ВТЭ по сравнению с плацебо. Данные об эффективности представлены в таблице 2.

Таблица 2

ВТЕ — венозные тромбоэмболические события, включавшие случаи ТГВ, ТЭЛА и смерти, которые расценивались как обусловленные тромбоэмболическим явлением.

* Значение p при сравнении с плацебо составляет 0,0002

Через приблизительно 3 месяца после включения пациентов в исследование частота возникновения ВТЕ в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) оставалась статистически значимо ниже по сравнению с группой плацебо.

Общая частота возникновения кровотечений и частота больших кровотечений составляли соответственно 8,6 % и 1,1 % в группе плацебо, 11,7 % и 0,3 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 2000 МЕ (20 мг) и 12,6 % и 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг).

Лечение тромбоза глубоких вен, с тромбоэмболией легочной артерии или без нее.

В многоцентровом исследовании с параллельными группами 900 пациентов с острым ТГВ нижних конечностей, с ТЭЛА или без нее, были рандомизированы для стационарного лечения либо эноксапарином натрия в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки п/к; либо эноксапарином натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов п/к; либо гепарином в виде в/в болюса (5000 МЕ) с последующим непрерывным инфузионным введением (для достижения АЧТВ от 55 до 85 секунд). В целом в исследовании было рандомизировано 900 пациентов, все они получали исследуемое лечение. Все пациенты также получали варфарин натрия (доза корректировалась в соответствии с показателем протромбинового времени с целью достижения значения МНО от 2,0 до 3,0), лечение которым начиналось в течение 72 часов после начала применения эноксапарина натрия или стандартной терапии гепарином и продолжалось в течение 90 дней. Эноксапарин натрия или стандартная терапия гепарином назначались в течение не менее 5 дней и до достижения целевого МНО на фоне применения варфарина натрия. Обе схемы применения эноксапарина натрия были эквивалентны стандартной терапии гепарином по снижению риска рецидивных венозных тромбоэмболий (ТГВ и/или ТЭЛА). Данные об эффективности представлены в таблице 3.

Таблица 3

ВТЕ − венозная тромбоэмболия (ТГВ и/или ТЭЛА).

* 95% доверительные интервалы для разницы между группами лечения по общей частоте ВТЕ составили:

• для эноксапарина натрия один раз в сутки по сравнению с гепарином − от -3,0 до 3,5.
• для эноксапарина натрия каждые 12 часов по сравнению с гепарином − от -4,2 до 1,7.
  Частота больших кровотечений составила соответственно 1,7 % в группе применения эноксапарина натрия 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки, 1,3 % в группе применения эноксапарина натрия 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 2,1 % в группе применения гепарина.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST.

В крупном многоцентровом исследовании 3171 пациент, включенный в острой фазе нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, был рандомизирован для получения в комбинации с ацетилсалициловой кислотой (100−325 мг один раз в сутки) либо эноксапарина натрия в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов, либо нефракционированного гепарина (НФГ) внутривенно с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Пациенты получали стационарное лечение в течение минимум 2 дней и максимум 8 дней до клинической стабилизации, проведения процедур реваскуляризации или выписки из стационара. За пациентами проводилось наблюдение до 30 дней. По сравнению с гепарином эноксапарин натрия достоверно снижал совокую частоту развития стенокардии, инфаркта миокарда и смерти с 19,8 до 16,6 % (относительное снижение риска составило 16,2 %) на 14-й день. Это снижение совокупной частоты сохранялось и через 30 дней (с 23,3 до 19,8 %; относительное снижение риска составило 15 %).

Не наблюдалось статистически значимых различий по частоте развития больших кровотечений, хотя кровотечения в месте подкожной инъекции возникали чаще.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI).

В крупном многоцентровом исследовании 20 479 пациентов с STEMI, подходящих для получения фибринолитической терапии, были рандомизированы для получения либо эноксапарина натрия в виде единого внутривенного болюса 3000 МЕ (30 мг) с последующим подкожным введением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) и дальнейшим применением в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) подкожно каждые 12 часов, либо НФГ в течение 48 часов с коррекцией дозы в зависимости от уровня АЧТВ. Все пациенты также получали ацетилсалициловую кислоту в течение не менее 30 дней. Схема дозирования эноксапарина натрия корректировалась для пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек и для пациентов пожилого возраста (≥ 75 лет). Подкожные инъекции эноксапарина натрия применялись до выписки пациента из стационара или в течение максимум 8 дней (в зависимости от того, что наступило раньше).

4716 пациентам выполняли транскатетерное коронарное вмешательство (ЧКВ) с обеспечением антитромботической поддержки исследуемыми препаратами в слепом режиме. Таким образом, пациентам, получавшим эноксапарин натрия, ЧКВ выполняли на фоне приема эноксапарина натрия (без перевода на препарат сравнения) по схеме, изученной в ранее проведенных исследованиях, т.е. без дополнительного введения эноксапарина натрия, если последнее подкожное введение препарата проводилось менее чем за 8 часов до баллонной ангиопластики, и с применением внутривенного болюса эноксапарина натрия в дозе 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата проводилось более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики.

По сравнению с НФГ эноксапарин натрия достоверно снижал частоту первичной конечной точки, представлявшей собой комбинацию случаев смерти от любой причины и повторного инфаркта миокарда, в течение первых 30 дней после рандомизации [9,9 % в группе применения эноксапарина натрия по сравнению с 12,0 % в группе применения НФГ] с относительным снижением риска на 17 % (p < 0,001).

Преимущества лечения эноксапарином натрия, очевидные для целого ряда показателей эффективности, проявлялись через 48 часов, когда наблюдалось относительное снижение риска повторного инфаркта миокарда на 35 % по сравнению с лечением НФГ (p < 0,001).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку было схожим во всех ключевых подгруппах, включая подгруппы по возрасту, полу, локализации инфаркта, анамнезу сахарного диабета, анамнезу ранее перенесенного инфаркта миокарда, типу назначенного фибринолитического препарата и времени до начала лечения исследуемым препаратом.

Наблюдались статистически значимые преимущества лечения эноксапарином натрия по сравнению с НФГ у пациентов, перенесших ЧКВ в течение 30 дней после рандомизации (относительное снижение риска на 23 %) или получавших медикаментозное лечение (относительное снижение риска на 15 %, p = 0,27 для взаимодействия).

Частота событий комбинированной конечной точки, включавшей смерть, повторный инфаркт миокарда или внутримозговое кровоизлияние (показатель совокупной клинической пользы), через 30 дней была статистически значимо ниже (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (10,1 %) по сравнению с группой применения НФГ (12,2 %), что соответствует относительному снижению риска на 17 % в пользу лечения эноксапарином натрия.

Частота возникновения больших кровотечений через 30 дней была статистически значимо выше (p < 0,0001) в группе применения эноксапарина натрия (2,1 %) по сравнению с группой применения гепарина (1,4 %). В группе применения эноксапарина натрия была выше частота желудочно-кишечных кровотечений (0,5 %) по сравнению с группой применения гепарина (0,1 %), тогда как частота внутримозговых кровоизлияний в обеих группах была схожей (0,8 % на фоне приема эноксапарина натрия по сравнению с 0,7 % на фоне приема гепарина).

Положительное влияние лечения эноксапарином натрия на первичную конечную точку, наблюдавшееся в течение первых 30 дней, сохранялось в течение 12-месячного периода дальнейшего наблюдения.

Нарушения функции печени. Согласно опубликованным данным, применение эноксапарина натрия 4000 МЕ (40 мг) у пациентов с циррозом печени (классы B−C по классификации Child–Pugh) является безопасным и эффективным для профилактики тромбоза воротной вены. При этом следует отметить, что опубликованные исследования могут иметь определенные ограничения. Необходимо соблюдать осторожность у пациентов с нарушением функции печени, поскольку они более склонны к возникновению кровотечений (см. раздел «Особенности применения»), и на данный момент не проводилось никаких формальных исследований по дозировке препарата у пациентов с циррозом печени (класс A, B или C по классификации Child–Pugh).

Фармакокинетика.

Общие характеристики.

Фармакокинетические параметры эноксапарина натрия изучались преимущественно по динамике анти-Xa активности в плазме крови, а также по влиянию на анти-IIa активность в рекомендованном диапазоне доз после однократного и многократного подкожного введения и после однократного внутривенного введения. Количественное определение фармакокинетической анти-Xa и анти-IIa активности проводилось с помощью валидированных амидолитических методов.

Всасывание. Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия после подкожной инъекции по результатам оценки анти-Xa активности приближается к 100 %.

Могут использоваться различные дозы, лекарственные формы и схемы введения препарата.

Средний максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови наблюдается в течение 3−5 часов после подкожной инъекции и достигает приблизительно 0,2, 0,4, 1,0 и 1,3 МЕ анти-Xa активности на 1 мл после однократного подкожного введения препарата в дозах 2000 МЕ, 4000 МЕ, 100 МЕ/кг и 150 МЕ/кг (20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1,5 мг/кг) соответственно.

После введения 3000 МЕ (30 мг) внутривенно болюсом с последующим немедленным подкожным введением 100 МЕ/кг (1 мг/кг) каждые 12 часов начальный максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови составлял 1,16 МЕ/мл (n = 16), и средняя экспозиция при этом соответствовала 88 % равновесных уровней. Равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата.

После многократного подкожного введения препарата по схемам 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки у здоровых добровольцев равновесное состояние достигалось на второй день применения препарата, при этом среднее отношение экспозиции было приблизительно на 15 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата. После многократного подкожного введения препарата по схеме 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки равновесное состояние достигалось в период между 3 и 4 сутками, при этом средняя экспозиция была приблизительно на 65 % выше по сравнению с однократным введением дозы препарата, а средние максимальный и минимальный уровни анти-Xa активности составляли приблизительно 1,2 и 0,52 МЕ/мл соответственно.

Объем инъекции и концентрация дозы в диапазоне 100−200 мг/мл не влияли на фармакокинетические параметры у здоровых добровольцев.

В рекомендованном диапазоне доз фармакокинетика эноксапарина натрия является линейной.

Внутри- и межиндивидуальная вариабельность низкая. После многократного подкожного введения препарата кумуляции не наблюдается.

Анти-IIa активность в плазме крови после подкожного введения приблизительно в 10 раз ниже, чем анти-Xa активность. Средний максимальный уровень анти-IIa активности наблюдается приблизительно через 3−4 часа после подкожной инъекции, достигая 0,13 МЕ/мл и 0,19 МЕ/мл после многократного введения препарата по схемам 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки и 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки соответственно.

Распределение. Объем распределения анти-Xa активности эноксапарина натрия составляет приблизительно 4,3 литра и приближается к объему циркулирующей крови.

Биотрансформация. Эноксапарин натрия метаболизируется главным образом в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием соединений с меньшей молекулярной массой и значительно более низкой биологической активностью.

Выведение. Эноксапарин натрия является лекарственным средством с низким клиренсом, при котором средний клиренс анти-Xa активности из плазмы крови составляет 0,74 л/ч после 6-часовой инфузии в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг).

Элиминация имеет монофазный характер, при этом период полувыведения составляет от около 5 часов после однократного подкожного введения до около 7 часов после многократного введения.

Почечный клиренс активных фрагментов охватывает приблизительно 10 % введенной дозы, а общая почечная экскреция активных и неактивных фрагментов – 40 % дозы.

Особые группы пациентов.

Пациенты пожилого возраста. По результатам популяционного фармакокинетического анализа профиль кинетики эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста не отличается от такового у более молодых пациентов, если функция почек не нарушена.

Однако с учетом того, что функция почек может снижаться с возрастом, у пожилых пациентов могут наблюдаться более низкие уровни элиминации эноксапарина натрия (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нарушения функции печени. В исследовании с участием пациентов с выраженным циррозом печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, снижение максимального уровня анти-Xa активности ассоциировалось с увеличением тяжести нарушения функции печени (оцениваемой по классификации Child–Pugh). Это снижение объяснялось главным образом снижением уровня антитромбина III (АТIII), которое было вторичным по отношению к уменьшению синтеза АТIII у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушения функции почек. Наблюдалась линейная зависимость между клиренсом анти-Xa активности из плазмы крови и клиренсом креатинина в равновесном состоянии, что свидетельствует о снижении клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушением функции почек. Экспозиция анти-Xa активности, выраженная через показатель AUC (площадь под кривой «концентрация–время»), в равновесном состоянии значительно возрастала при легком нарушении функции почек (клиренс креатинина 50−80 мл/мин) и при умеренном нарушении функции почек (клиренс креатинина 30−50 мл/мин) после многократного подкожного введения препарата в дозах 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин) уровень AUC в равновесном состоянии достоверно возрастал в среднем на 65 % после многократного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особенности применения»).

Гемодиализ. Фармакокинетика эноксапарина натрия при гемодиализе была схожей с таковой в контрольной группе после однократного внутривенного введения препарата в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0,25, 0,50 или 1,0 мг/кг), однако уровень AUC при этом был вдвое выше по сравнению с контрольной группой.

Масса тела. После многократного подкожного введения препарата в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки средний уровень AUC анти-Xa активности был значительно выше в равновесном состоянии у здоровых добровольцев с ожирением (ИМТ 30−48 кг/м²) по сравнению с контрольной группой лиц без ожирения, тогда как максимальный уровень анти-Xa активности в плазме крови не увеличивался. У лиц с ожирением при подкожном применении препарата наблюдался более низкий клиренс после коррекции на массу тела.

При применении препарата в дозах без коррекции на массу тела было выявлено, что после однократного подкожного введения препарата в дозе 4000 МЕ (40 мг) экспозиция анти-Xa активности была на 52 % выше у женщин с низкой массой тела (< 45 кг) и на 27 % выше у мужчин с низкой массой тела (< 57 кг) по сравнению с контрольными лицами с нормальной массой тела (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетические взаимодействия. При одновременном применении эноксапарина натрия и тромболитиков не наблюдалось никаких фармакокинетических взаимодействий между ними.

Доклинические данные по безопасности. Помимо антикоагулянтных эффектов эноксапарина натрия, не наблюдалось никаких признаков нежелательного влияния при применении препарата в дозе 15 мг/кг/сут в 13-недельных исследованиях токсичности после подкожного введения у крыс и собак и в дозе 10 мг/кг/сут в 26-недельных исследованиях токсичности после подкожного и внутривенного введения у крыс и обезьян.

Эноксапарин натрия не продемонстрировал никакой мутагенной активности по результатам исследований in vitro, включая тест Эймса, анализ прямых мутаций в клетках лимфомы мышей, а также никакой кластогенной активности по результатам анализа аберраций хромосом в лимфоцитах человека in vitro и анализа аберраций хромосом в костном мозге крыс in vivo.

Исследования, проведенные на беременных самках крыс и кроликов с подкожным введением эноксапарина в дозах до 30 мг/кг/сут, не выявили никаких доказательств тератогенного влияния или фетотоксичности препарата. Было показано, что эноксапарин натрия не оказывает никакого влияния на фертильность или репродуктивную функцию самцов и самок крыс при подкожном введении в дозах до 20 мг/кг/сут.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат показан для применения взрослым для:

• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском, особенно у пациентов, которым проводятся ортопедические или общехирургические оперативные вмешательства, включая операции по поводу онкологических заболеваний.
• Профилактики венозных тромбоэмболических осложнений у терапевтических пациентов с острыми заболеваниями (такими как острая сердечная недостаточность, дыхательная недостаточность, тяжелые инфекции или ревматические заболевания) и сниженной подвижностью, имеющих повышенный риск развития венозной тромбоэмболии.
• Лечения тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА), за исключением случаев ТЭЛА, при которых может потребоваться тромболитическая терапия или хирургическое вмешательство.
• Профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.
• При остром коронарном синдроме:
  • для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST (NSTEMI) в комбинации с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI), в том числе у пациентов, которым планируется медикаментозное лечение или последующее чрескожное коронарное вмешательство (ЧКВ).

Противопоказания.

Эноксапарин натрия противопоказан к применению у пациентов со следующими состояниями:

• Повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины, или к любой из вспомогательных веществ (см. раздел «Состав»).
• Наличие в анамнезе иммунноопосредованной гепарининдуцированной тромбоцитопении (ГИТ) в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител (см. также раздел «Особенности применения»).
• Активное клинически значимое кровотечение и состояния с высоким риском развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, язву желудочно-кишечного тракта, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечения, недавно проведенное оперативное вмешательство на головном или спинном мозге или глазах, известное или подозреваемое варикозное расширение вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы или серьезные пороки развития внутрипозвоночных или внутричерепных сосудов.
• Спинальная или эпидуральная анестезия или локорегионарная анестезия, если эноксапарин натрия применялся для лечения в течение предыдущих 24 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Не рекомендуется одновременное применение со следующими препаратами.

Лекарственные средства, влияющие на гемостаз (см. раздел «Особенности применения»). Некоторые средства, влияющие на гемостаз, рекомендуется отменить до назначения лечения эноксапарином натрия, за исключением случаев, когда такие средства абсолютно показаны. Если такая комбинация показана, эноксапарин натрия необходимо применять при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге.

К таким препаратам относятся:

• салицилаты для системного применения, ацетилсалициловая кислота в противовоспалительных дозах и нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая кеторолак;
• другие тромболитики (например, альтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа) и антикоагулянты (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Препараты, при одновременном применении с которыми необходимо соблюдать осторожность.

Нижеуказанные лекарственные средства могут применяться одновременно с эноксапарином натрия с осторожностью.

• Другие лекарственные средства, влияющие на гемостаз, такие как:
• ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту, применяемую в антиагрегантной дозе (кардиопротекция), клопидогрель, тиклопидин и антагонисты гликопротеина IIb/IIIa, показанные при остром коронарном синдроме, из-за риска развития кровотечения;
• декстран 40;
• глюкокортикоиды для системного применения.
• Лекарственные средства, повышающие уровень калия. Лекарственные средства, повышающие уровень калия в сыворотке крови, можно назначать одновременно с эноксапарином натрия при тщательном клиническом и лабораторном мониторинге (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Особливості застосування.

Загальні застереження.

Еноксапарин натрію не можна призначати як взаємозамінний (одиниця за одиницею) замість інших низькомолекулярних гепаринів (НМГ). Ці лікарські засоби відрізняються своїми процесами виробництва, молекулярними масами, специфічними анти-Xa і анти-IIa активностями, одиницями активності, дозуванням та клінічною ефективністю і безпекою. Це обумовлює відмінності у фармакокінетиці та біологічній активності (наприклад антитромбіновій активності, взаємодії з тромбоцитами).

У зв’язку з цим необхідно приділяти особливу увагу інструкціям для медичного застосування, специфічним для кожного патентованого лікарського засобу, та дотримуватися їх.

Наявність гепариніндукованої тромбоцитопенії (ГІТ) в анамнезі (> 100 днів).

Застосування еноксапарину натрію пацієнтам, в анамнезі яких є імуноопосередкована ГІТ у межах останніх 100 днів або у яких наявні циркулюючі антитіла, протипоказане (див. розділ «Протипоказання»). Циркулюючі антитіла можуть залишатися протягом кількох років.

Еноксапарин натрію слід застосовувати з надзвичайною обережністю пацієнтам, в анамнезі яких (> 100 днів) є імуноопосередкована ГІТ, без циркулюючих антитіл. Рішення щодо застосування еноксапарину натрію у такому випадку необхідно приймати лише після ретельної оцінки співвідношення користь/ризик та після того, як було розглянуто можливість застосування альтернативних негепаринових засобів лікування (наприклад данапароїду натрію або лепірудину).

Моніторинг вмісту тромбоцитів.

Також при застосуванні НМГ існує ризик появи ГІТ, опосередкованої антитілами, яка, як правило, розвивається у проміжку між 5-м та 21-м днями після початку лікування еноксапарином натрію.

Ризик ГІТ вищий у пацієнтів, які перенесли оперативне втручання, і спостерігається переважно після кардіохірургічних втручань та у пацієнтів з онкологічними захворюваннями.

У зв’язку з цим рекомендується визначати вміст тромбоцитів перед початком лікування еноксапарином натрію, а також регулярно у подальшому під час такого лікування.

За наявності клінічної симптоматики, що може вказувати на ГІТ (будь-який новий епізод артеріальної та/або венозної тромбоемболії, будь-яке болісне ураження шкіри у місці ін’єкції, будь-які алергічні або анафілактоїдні реакції на фоні лікування), необхідно визначити вміст тромбоцитів. Пацієнти повинні знати, що такі симптоми можуть у них виникнути і що у такому випадку їм потрібно повідомити про це свого лікаря.

У клінічній практиці у разі наявності підтвердженого значного зниження рівня тромбоцитів (30−50% від початкового значення) необхідно негайно відмінити еноксапарин натрію і перевести пацієнта на інший альтернативний негепариновий засіб лікування.

Геморагічні явища.

Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, може виникнути кровотеча будь-якої локалізації. При кровотечі слід дослідити її походження та розпочати відповідне лікування.

Еноксапарин натрію, які і будь-який інший антикоагулянтний препарат, необхідно застосовувати з обережністю при станах, які обумовлюють підвищення вірогідності кровотечі, таких як:

• порушення гемостазу;
• наявність в анамнезі пептичної виразки;
• нещодавно перенесений ішемічний інсульт;
• тяжка артеріальна гіпертензія;
• нещодавній розвиток діабетичної ретинопатії;
• оперативне втручання на нервовій системі або очах;
• одночасне застосування лікарських засобів, які впливають на гемостаз (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»).

Лабораторні аналізи.

Еноксапарин натрію у дозах, що застосовуються для профілактики венозної тромбоемболії, не має суттєвого впливу на час кровотечі, загальні коагуляційні показники, а також не впливає на агрегацію тромбоцитів та зв’язування фібриногену з тромбоцитами.

При застосуванні препарату у вищих дозах може зростати показник активованого часткового тромбопластинового часу (АЧТЧ) та активованого часу згортання (АЧЗ). Оскільки не існує лінійної залежності між зростанням АЧТЧ та АЧЗ і збільшенням антитромботичної активності еноксапарину натрію, то ці показники є ненадійними і не можуть застосовуватися для моніторингу активності еноксапарину натрію.

Застосування препарату при спінальній/епідуральній анестезії або при люмбальній пункції.

Спінальна/епідуральна анестезія або люмбальна пункція не повинні виконуватися у межах 24 годин після застосування еноксапарину натрію у терапевтичних дозах (див. також розділ «Протипоказання»).

Повідомлялося про випадки нейроаксіальних гематом при одночасному застосуванні еноксапарину натрію та проведенні процедур спінальної/епідуральної анестезії або спінальної пункції, що призводило до довгострокового або необоротного паралічу. Ці випадки є рідкісними при застосуванні еноксапарину натрію за схемою 4000 МО (40 мг) один раз на добу або у нижчих дозах. Ризик виникнення таких подій є вищим при застосуванні післяопераційних постійних епідуральних катетерів, при одночасному застосуванні інших препаратів, які впливають на гемостаз, таких як нестероїдні протизапальні препарати, при виконанні травматичних або повторних епідуральних або спінальних процедур або у пацієнтів, в анамнезі яких є оперативні втручання на хребті або деформації хребта.

Для зниження потенційного ризику розвитку кровотеч, пов’язаних із одночасним застосуванням еноксапарину натрію та проведенням процедур епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або спінальної пункції, слід брати до уваги фармакокінетичний профіль еноксапарину натрію (див. розділ «Фармакокінетика»). Встановлення або видалення епідурального катетера або виконання люмбальної пункції найкраще виконувати тоді, коли антикоагулянтний ефект еноксапарину натрію є низьким, проте точний час досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного окремого пацієнта невідомий. Слід додатково брати до уваги, що виведення еноксапарину натрію є більш тривалим у пацієнтів з кліренсом креатиніну 15−30 мл/хв (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Якщо лікар прийме рішення застосовувати антикоагулянтну терапію при виконанні епідуральної чи спінальної анестезії/аналгезії або люмбальної пункції, необхідний частий моніторинг з метою виявлення будь-яких симптомів неврологічних розладів, таких як біль по серединній лінії спини, сенсорні та моторні розлади (відчуття оніміння або слабкості у нижніх кінцівках), порушення функції кишечнику та/або сечового міхура. Слід проінструктувати пацієнтів про необхідність негайно повідомляти лікаря про виникнення будь-яких із зазначених вище симптомів. Якщо підозрюється утворення спінальної гематоми, потрібно негайно розпочати належні заходи із діагностики та лікування, в тому числі розглянути питання щодо проведення декомпресії спинного мозку, навіть якщо таке лікування може не запобігти несприятливим неврологічним наслідкам.

Некроз шкіри / шкірний васкуліт. Повідомлялося про випадки розвитку некрозу шкіри та шкірного васкуліту на фоні застосування низькомолекулярних гепаринів; у таких випадках необхідно негайно відмінити препарат.

Процедури черезшкірної коронарної реваскуляризації. Для зведення до мінімуму ризику кровотечі після інструментальних процедур на судинах у рамках лікування нестабільної стенокардії, інфаркту міокарда без підйому сегмента ST (NSTEMI) і гострого інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI) необхідно чітко дотримуватися рекомендованих інтервалів між введенням доз еноксапарину натрію. Важливо досягти гемостазу у місці пункції після черезшкірного коронарного втручання (ЧКВ). У разі використання пристрою для закриття місця пункції судини інтродьюсер можна видалити одразу ж після процедури. Якщо використовується метод ручного притискання судини, інтродьюсер має бути видалений через 6 годин після останньої в/в або п/ш ін’єкції еноксапарину натрію. Якщо лікування еноксапарином натрію має бути продовжене, наступну заплановану дозу слід ввести не раніше ніж через 6−8 годин після видалення інтродьюсера. За місцем встановлення катетера слід спостерігати для своєчасного виявлення ознак кровотечі або утворення гематоми.

Гострий інфекційний ендокардит. Застосування гепарину пацієнтам з гострим інфекційним ендокардитом, як правило, не рекомендується з огляду на ризик церебральних крововиливів. Якщо таке застосування розцінено як абсолютно необхідне, рішення слід приймати лише після ретельної індивідуальної оцінки співвідношення користь/ризик.

Механічні штучні клапани серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. Повідомлялося про окремі випадки тромбозу штучних клапанів серця у пацієнтів з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. Наявність факторів, які можуть обумовлювати додатковий ризик, в тому числі основне захворювання та недостатні клінічні дані, обмежують оцінку таких випадків. Деякі з таких випадків спостерігалися у вагітних жінок, у яких тромбоз призводив до смерті матері і плода.

Вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця. Застосування еноксапарину натрію з метою тромбопрофілактики у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця належним чином не вивчено. У клінічному дослідженні, в якому вагітні жінки з механічними штучними клапанами серця отримували еноксапарин натрію (100 МО/кг (1 мг/кг) двічі на добу) з метою зменшення ризику тромбоемболій, у 2 з 8 жінок утворилися згустки крові, які призвели до блокування клапану та до смерті матері і плода. У післяреєстраційний період надходили окремі повідомлення про тромбоз клапанів у вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця, які отримували еноксапарин натрію з метою тромбопрофілактики. У вагітних жінок з механічними штучними клапанами серця можливий підвищений ризик тромбоемболій.

Пацієнти літнього віку. При застосуванні препарату у профілактичному діапазоні доз у пацієнтів літнього віку не спостерігалося зростання схильності до кровотеч. У пацієнтів літнього віку (особливо пацієнтів віком від 80 років) можливе підвищення ризику геморагічних ускладнень при застосуванні препарату у терапевтичних дозах. Для пацієнтів віком понад 75 років, які отримують лікування препаратом з приводу інфаркту міокарда з підйомом сегмента ST (STEMI), рекомендується ретельний клінічний моніторинг та може бути розглянута доцільність зниження дози (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Порушення функції нирок. У пацієнтів з порушенням функції нирок спостерігається збільшення експозиції еноксапарину натрію, що підвищує ризик виникнення кровотечі. Для таких пацієнтів рекомендований ретельний клінічний моніторинг, а також може бути розглянута доцільність виконання біологічного моніторингу шляхом визначення анти-Xa активності (див. розділи «Спосіб застосування та дози» та «Фармакокінетика»).

Еноксапарин натрію не рекомендований до застосування пацієнтам з термінальною стадією захворювання нирок (кліренс креатиніну < 15 мл/хв) з огляду на відсутність належних даних щодо цієї популяції, за винятком профілактики утворення тромбів у екстракорпоральному кровообігу під час гемодіалізу.

Для пацієнтів з тяжким порушенням функції нирок (кліренс креатиніну 15−30 мл/хв), з огляду на суттєве зростання експозиції еноксапарину натрію, рекомендується коригування дози препарату як при терапевтичному, так і при профілактичному застосуванні (див. розділ «Спосіб застосування та дози»).

Пацієнтам з порушенням функції нирок помірного (кліренс креатиніну 30−50 мл/хв) та легкого (кліренс креатиніну 50−80 мл/хв) ступеня тяжкості коригування дози не рекомендується.

Порушення функції печінки. Еноксапарин натрію слід застосовувати з обережністю пацієнтам з порушенням функції печінки через підвищення ризику кровотеч. Коригування дози за результатами моніторингу рівнів анти-Xa активності є ненадійним для пацієнтів з цирозом печінки і не рекомендується (див. розділ «Фармакокінетика»).

Низька маса тіла. У жінок з низькою масою тіла (< 45 кг) та у чоловіків з низькою масою тіла (< 57 кг) спостерігалося збільшення експозиції еноксапарину натрію, який застосовувався у профілактичних дозах (без поправки на масу тіла), що може призводити до підвищеного ризику кровотеч. У зв’язку з цим таким пацієнтам рекомендується ретельний клінічний моніторинг (див. розділ «Фармакокінетика»).

Пацієнти з ожирінням. У пацієнтів з ожирінням відмічається підвищений ризик виникнення тромбоемболій. Безпека та ефективність застосування профілактичних доз препарату пацієнтам з ожирінням (ІМТ (індекс маси тіла) > 30 кг/м²) не вивчені у достатній мірі, і наразі немає єдиної думки щодо доцільності коригування дози для цієї категорії пацієнтів. За цими пацієнтами необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо можливих симптомів тромбоемболій.

Гіперкаліємія. Гепарини можуть пригнічувати секрецію альдостерону у надниркових залозах, що призводить до гіперкаліємії (див. розділ «Побічні реакції»), особливо у пацієнтів з цукровим діабетом, хронічною нирковою недостатністю, вже існуючим метаболічним ацидозом та у пацієнтів, які отримують лікарські засоби з відомою здатністю підвищувати рівні калію (див. розділ «Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші види взаємодій»). Необхідно періодично контролювати вміст калію в плазмі крові, особливо у пацієнтів з підвищеним ризиком виникнення гіперкаліємії.

Відстежуваність. Низькомолекулярні гепарини є біологічними лікарськими засобами. З метою покращення їх відстежуваності рекомендується, щоб медичні працівники записували торгову назву та номер серії введеного препарату у документацію пацієнта.

Гострий генералізований екзантематозний пустульоз

Повідомлялося про гострий генералізований екзантематозний пустульоз (ГГЕП) з невідомою частотою у зв'язку з лікуванням еноксапарином. Під час призначення пацієнтам слід повідомити про ознаки та симптоми та уважно стежити за шкірними реакціями. При появі ознак і симптомів, що свідчать про ці реакції, еноксапарин слід негайно відмінити та розглянути альтернативне лікування (за потреби).

Застосування у період вагітності або годування груддю.

Вагітність. У людей відсутні докази того, що еноксапарин проникає через плацентарний бар’єр під час другого та третього триместрів вагітності. Інформація стосовно першого триместру наразі відсутня.

Під час досліджень на тваринах жодних ознак фетотоксичності або тератогенності препарату виявлено не було (див. розділ «Доклінічні дані з безпеки»). Дані, отримані для експериментальних тварин, показали, що проникнення еноксапарину через плаценту є мінімальним.

Еноксапарин натрію слід призначати вагітним лише у разі встановлення лікарем чіткої потреби у такому лікуванні.

За вагітними жінками, які отримують еноксапарин натрію, необхідно здійснювати ретельне спостереження щодо виникнення ознак кровотечі або надмірної антикоагулянтної дії, а також потрібно застерегти таких пацієнток про ризик геморагічних явищ. В цілому наявні дані вказують на відсутність будь-яких доказів підвищеного ризику кровотеч, тромбоцитопенії або остеопорозу у таких пацієнток у порівнянні з цим ризиком у не вагітних жінок, окрім ризику, який спостерігається у вагітних зі штучними клапанами серця (див. розділ «Особливості застосування»).

Якщо планується епідуральна анестезія, рекомендується перед її виконанням відмінити лікування еноксапарином натрію (див. розділ «Особливості застосування»).

Годування груддю. Невідомо, чи екскретується еноксапарин у грудне молоко у людини. У щурів в період лактації проникнення еноксапарину або його метаболітів у молоко є дуже низьким.

Всмоктування еноксапарину натрію при пероральному прийомі є малоймовірним, тому його можна застосовувати під час годування груддю.

Фертильність. Клінічні дані щодо впливу еноксапарину натрію на фертильність наразі відсутні. Дослідження на тваринах не продемонстрували ніякого впливу препарату на фертильність.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами.

Вплив еноксапарину натрію на здатність керувати транспортними засобами та працювати з іншими механізмами відсутній або незначний.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Профилактика венозных тромбоэмболических осложнений у хирургических пациентов со средним и высоким риском. Индивидуальный тромбоэмболический риск у пациентов может быть оценен с помощью валидированной модели (шкалы) стратификации рисков.

• Пациентам со средним риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 2000 МЕ (20 мг) один раз в сутки, вводимая подкожно (п/к). Было показано, что предоперационное начальное введение (за 2 часа до операции) натрия эноксапарина в дозе 2000 МЕ (20 мг) является эффективным и безопасным при хирургических вмешательствах со средним риском.

У пациентов со средним риском профилактическое лечение натрия эноксапарином следует продолжать в течение периода продолжительностью не менее 7–10 дней, независимо от состояния восстановления (например, подвижности). Профилактику необходимо продолжать до тех пор, пока у пациента больше не будет отмечаться существенно сниженная подвижность.

• Пациентам с высоким риском тромбоэмболических событий рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, которую желательно вводить за 12 часов до операции подкожным (п/к) путем. Если существует необходимость начать профилактическое применение натрия эноксапарина более чем за 12 часов до операции (например, пациент с высоким риском, ожидающий отсроченной ортопедической хирургической операции), последнюю инъекцию следует применять не позднее чем за 12 часов до операции и возобновить профилактическое применение через 12 часов после операции.
• Пациентам, подвергающимся большим ортопедическим хирургическим вмешательствам, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 5 недель.
• Пациентам с высоким риском венозных тромбоэмболий (ВТЕ), которым проводятся операции на органах брюшной полости или таза по поводу онкологических заболеваний, рекомендуется длительная тромбопрофилактика — до 4 недель.

Профилактика венозных тромбоэмболий у терапевтических пациентов. Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 4000 МЕ (40 мг) один раз в сутки, вводимая подкожной (п/к) инъекцией.

Профилактическое лечение натрия эноксапарином необходимо проводить в течение периода продолжительностью не менее 6–14 дней, в зависимости от состояния восстановления (например, подвижности). Польза такого лечения в течение периода более 14 дней в настоящее время не установлена.

Лечение тромбоза глубоких вен (ТГВ) и тромбоэмболии лёгочной артерии (ТЕЛА). Натрий эноксапарин следует вводить подкожно в виде инъекции в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки или в виде инъекций 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки.

Схему дозирования выбирает врач с учётом результатов индивидуальной оценки, которая должна включать оценку риска тромбоэмболических и геморрагических событий. Схему дозирования 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) один раз в сутки следует применять у пациентов без осложнений с низким риском рецидива ВТЕ. Схема дозирования 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки должна назначаться всем остальным пациентам, таким как пациенты с ожирением, симптоматической ТЭЛА, онкологическими заболеваниями, рецидивирующими ВТЕ или тромбозом проксимальных вен (бедренной вены).

Натрий эноксапарин применяют в среднем в течение 10 дней. При необходимости следует начать приём пероральных антикоагулянтов (см. «Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты и обратно» в конце данного раздела).

Профилактика образования тромбов во время гемодиализа. Рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг). Пациентам с высоким риском геморрагических событий дозу следует снизить до 50 МЕ/кг (0,5 мг/кг) при наличии двойного сосудистого доступа или до 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) при наличии единого сосудистого доступа.

Во время гемодиализа натрий эноксапарин следует вводить в артериальную часть контура в начале сеанса диализа. Этой дозы, как правило, достаточно для проведения диализа в течение 4 часов. Однако при появлении фибриновых колец, например, если сеанс длится дольше обычного, можно ввести дополнительную дозу от 50 МЕ до 100 МЕ/кг (от 0,5 до 1 мг/кг).

Данных о применении натрия эноксапарина пациентам для профилактики или лечения во время сеансов гемодиализа недостаточно.

Острый коронарный синдром: лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъёма сегмента ST (NSTEMI) и острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI).

• Для лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина составляет 100 МЕ/кг (1 мг/кг), вводимая каждые 12 часов подкожной (п/к) инъекцией и назначаемая в комбинации с антиагрегантной терапией. Лечение следует применять не менее 2 дней и продолжать до клинической стабилизации пациента. Обычная продолжительность лечения составляет от 2 до 8 дней.
• Всем пациентам, не имеющим противопоказаний, рекомендуется применение ацетилсалициловой кислоты перорально в начальной нагрузочной дозе 150–300 мг (пациенты, которые ранее не получали ацетилсалициловую кислоту) и поддерживающей дозе 75–325 мг/сут длительно независимо от стратегии лечения.
• Для лечения острого STEMI рекомендованная доза натрия эноксапарина — однократное внутривенное (в/в) болюсное введение 3000 МЕ (30 мг) плюс доза 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 10000 МЕ (100 мг) для каждой из первых двух доз, вводимых п/к). Следует одновременно назначать соответствующую антиагрегантную терапию, например, ацетилсалициловую кислоту перорально (75–325 мг один раз в сутки), при отсутствии противопоказаний. Рекомендованная продолжительность лечения составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара, в зависимости от того, что наступит раньше. При применении вместе с тромболитической терапией (фибринспецифической или нефибринспецифической) натрий эноксапарин следует вводить в интервале от 15 минут до начала фибринолитической терапии и 30 минут после начала фибринолитической терапии.
• Особенности дозирования препарата пациентам в возрасте ≥75 лет приведены ниже («Пациенты пожилого возраста»).
• Пациентам, которым проводится ЧКВ, при введении последней дозы натрия эноксапарина п/к менее чем за 8 часов до баллонной инфляции дополнительные дозы препарата не требуются. Если последнее п/к введение препарата было более чем за 8 часов до баллонной инфляции, необходимо ввести в/в болюсно 30 МЕ/кг (0,3 мг/кг) натрия эноксапарина.

Пациенты детского возраста. Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Пациенты пожилого возраста. При всех показаниях, кроме инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI), пациентам пожилого возраста снижение дозы не требуется, за исключением случаев нарушения функции почек (см. ниже «Нарушение функции почек» и раздел «Особенности применения»).

Для лечения инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST (STEMI) пациентам пожилого возраста (≥75 лет) нельзя вводить начальный в/в болюс препарата. Лечение начинают с дозы 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к каждые 12 часов (максимум 7500 МЕ (75 мг) для каждой из первых двух п/к доз, с последующим применением препарата в дозе 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) п/к для остальных доз). Особенности дозирования препарата для пожилых пациентов с нарушением функции почек см. ниже в подразделе «Нарушение функции почек» и разделе «Особенности применения».

Нарушение функции печени. В настоящее время доступны лишь ограниченные данные о применении препарата пациентам с нарушением функции печени (см. разделы «Фармакодинамика» и «Фармакокинетика»), поэтому при назначении данной категории пациентов следует соблюдать осторожность (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции почек (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Тяжёлое нарушение функции почек. Натрий эноксапарин не рекомендуется для применения пациентам с терминальной стадией заболевания почек (клиренс креатинина < 15 мл/мин) в связи с отсутствием адекватных данных по этой популяции, за исключением профилактики образования тромбов во внекорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Таблица 4.

Дозировка для пациентов с тяжёлым нарушением функции почек

(клиренс креатинина 15–30 мл/мин)

Рекомендуемая коррекция дозы не касается применения препарата при гемодиализе.

• Нарушение функции почек умеренной и легкой степени тяжести. Хотя для пациентов с нарушением функции почек умеренной (клиренс креатинина 30–50 мл/мин) и легкой (клиренс креатинина 50–80 мл/мин) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется, за такими пациентами необходимо осуществлять тщательное клиническое наблюдение.

Способ применения. Препарат Фленокс® нельзя вводить внутримышечно.

Для профилактики венозных тромбоэмболических осложнений после хирургических вмешательств, лечения ТГВ и ТЭЛА, лечения нестабильной стенокардии и NSTEMI эноксапарин натрия следует вводить путем подкожных инъекций.

• Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.
• Для профилактики образования тромбов во внесосудистом кровообращении во время гемодиализа препарат вводится в артериальную линию диализного контура.

Техника выполнения подкожной инъекции.

Введение препарата желательно проводить в положении пациента лежа. Эноксапарин натрия вводится путем глубокой подкожной инъекции.

С целью избежания потери препарата при использовании предварительно заполненных шприцев не следует удалять пузырьки воздуха из шприца перед инъекцией. Если необходимо откорректировать количество препарата, указанного для введения, с учетом массы тела пациента, следует использовать градуированные предварительно заполненные шприцы, позволяющие получить необходимый объем путем удаления избытка перед инъекцией. Пожалуйста, имейте в виду, что в некоторых случаях невозможно получить точную дозу из-за характера градуировки на шприце, и тогда необходимо округлить объем до ближайшего показателя градуировки.

Введение препарата необходимо выполнять поочередно в левую и правую переднебоковые или заднебоковые области живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально в складку кожи, мягко удерживаемую между большим и указательным пальцами. Складку кожи следует удерживать до завершения инъекции. Место инъекции после введения препарата растирать не следует.

Система безопасности предварительно заполненных шприцев с защитной системой иглы активируется в конце инъекции.

Если пациент самостоятельно вводит препарат, ему следует порекомендовать соблюдать инструкцию по самостоятельному введению препарата Фленокс® в шприц-дозе с защитной системой иглы.

Внутривенная (болюсная) инъекция (только при применении препарата по показанию острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST (STEMI)).

Для лечения острого STEMI применение препарата следует начинать с однократной внутривенной болюсной инъекции с последующим немедленным подкожным введением.

Эноксапарин натрия следует вводить через систему для внутривенных инфузий. Его нельзя смешивать или назначать одновременно с другими лекарственными средствами. Для избежания возможного смешивания эноксапарина натрия с другими лекарственными средствами выбранный внутривенный доступ необходимо промыть достаточным количеством физиологического раствора хлорида натрия или глюкозы до введения внутривенного болюса эноксапарина натрия и после него, чтобы очистить порт введения от лекарственных средств. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с физиологическим раствором хлорида натрия (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы.

Начальный болюс 3 000 МЕД (30 мг). Для введения начального болюса 3 000 МЕД (30 мг) с помощью градуированного предварительно заполненного шприца необходимо удалить избыточный объем из шприца так, чтобы в шприце осталось только 3 000 МЕД (30 мг). После этого дозу 3 000 МЕД (30 мг) можно непосредственно вводить внутривенно.

Дополнительный болюс при ЧКВ в случае, если последнее подкожное введение препарата выполнялось более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики. Пациентам, которым выполняется ЧКВ, необходимо введение дополнительного внутривенного болюса 30 МЕД/кг (0,3 мг/кг), если последнее подкожное введение препарата выполнялось более чем за 8 часов до баллонной ангиопластики.

Чтобы обеспечить точность введения такого небольшого объема, рекомендуется развести препарат до концентрации 300 МЕД/мл (3 мг/мл).

Набрать необходимый объем разведенного раствора шприцем для введения в систему для внутривенных инфузий.

После выполнения разведения объем для введения можно рассчитать по формуле: [Объем разведенного раствора (мл) = Масса тела пациента (кг) × 0,1] или с использованием таблицы 5. Рекомендуется выполнять разведение непосредственно перед применением препарата.

Таблица 5.

Объем, который должен быть введен через систему для внутривенных инфузий после разведения препарата до концентрации 300 МЕД (3 мг)/мл.

Введение в артериальную часть диализного контура. Препарат вводят в артериальную линию диализного контура с целью профилактики образования тромбов в экстракорпоральном кровообращении во время гемодиализа.

Переход с натрия эноксапарина на пероральные антикоагулянты.

Переход с натрия эноксапарина на антагонисты витамина К (АВК). Следует усилить клинический мониторинг и контроль лабораторных показателей [протромбиновое время, выраженное в виде международного нормализованного отношения (МНО)] для оценки эффекта АВК.

Поскольку существует определённый промежуток времени до достижения АВК максимального эффекта, следует продолжать введение натрия эноксапарина в постоянной дозе столько времени, сколько необходимо для поддержания МНО в целевом терапевтическом диапазоне для соответствующего показания по результатам двух последовательных анализов.

Пациентам, которые в настоящее время получают АВК, АВК следует отменить, а первую дозу натрия эноксапарина вводить тогда, когда МНО снизится до уровня ниже терапевтического диапазона.

Переход с натрия эноксапарина на прямые пероральные антикоагулянты (ППОА) и обратно. Пациентам, которые в настоящее время получают натрия эноксапарин, следует отменить натрия эноксапарин и начать применение ППОА за 0–2 часа (в зависимости от инструкции по медицинскому применению каждого ППОА) до времени, когда должна быть введена следующая запланированная доза натрия эноксапарина.

Пациентам, которые в настоящее время получают ППОА, первую дозу натрия эноксапарина следует вводить в момент, когда должна была быть введена следующая доза ППОА.

Применение препарата при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции. Если врач принимает решение о необходимости применения антикоагулянтов при спинальной/эпидуральной анестезии или при люмбальной пункции, рекомендуется тщательное неврологическое наблюдение в связи с риском развития нейроаксиальной гематомы (см. раздел «Особенности применения»).

Применение профилактических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 12 часов между последней инъекцией натрия эноксапарина в профилактической дозе и введением иглы или катетера.

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 12 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина [15–30] мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до минимум 24 часов.

Начальное введение натрия эноксапарина 2000 МЕ (20 мг) за два часа до хирургического вмешательства не применяется при выполнении нейроаксиальной анестезии.

Применение терапевтических доз. Необходимо выдержать интервал без проведения пункций продолжительностью не менее 24 часов между последней инъекцией натрия эноксапарина в терапевтической дозе и введением иглы или катетера (см. также раздел «Протипоказания»).

При выполнении процедуры с пролонгированным доступом необходимо выдержать аналогичный интервал продолжительностью не менее 24 часов до момента удаления катетера.

Для пациентов с клиренсом креатинина [15–30] мл/мин следует рассмотреть целесообразность удвоения времени до выполнения пункции/установления или удаления катетера до минимум 48 часов.

Пациенты, получающие препарат по схеме с введением дважды в сутки (то есть 75 МЕ/кг (0,75 мг/кг) дважды в сутки или 100 МЕ/кг (1 мг/кг) дважды в сутки), должны пропустить вторую дозу натрия эноксапарина, чтобы обеспечить достаточный временной интервал до установления или удаления катетера.

На этих временных точках анти-Xa активность препарата всё ещё определяется, и соблюдение указанных временных интервалов не гарантирует предотвращение развития нейроаксиальной гематомы.

Соответственно, натрия эноксапарин не следует применять не менее чем за 4 часа до спинальной/эпидуральной пункции и после удаления катетера. Такой временной интервал должен определяться на основе оценки соотношения пользы и риска, которая должна учитывать как риск тромбоза, так и риск кровотечения при данной процедуре с учётом факторов риска, присутствующих у данного пациента.

Инструкции по самостоятельному введению препарата Фленокс® в шприц-дозе

1. Вымыть руки водой с мылом. Высушить их.
2. Выбрать участок на правой или левой стороне живота. Этот участок должен быть отдалён (в сторону от пупка) не менее чем на 5 сантиметров.

**

**

1. Менять место инъекции, выполняя её поочерёдно в правую и левую стороны живота, в зависимости от того, в какую сторону была сделана инъекция в предыдущий раз. Обработать место инъекции тампоном со спиртом.

1. Осторожно снять колпачок с иглы, прикреплённой к шприцу с препаратом Фленокс®. Утилизировать этот колпачок. Шприц предварительно наполнен и готов к использованию. НЕ нажимать на поршень до выполнения инъекции, чтобы избавиться от пузырьков воздуха. Это может привести к потере лекарственного средства. После снятия колпачка не допускать, чтобы игла касалась чего-либо. Это необходимо для обеспечения того, чтобы игла оставалась чистой (стерильной).

1. Держать шприц в руке, как карандаш при письме, указательным и большим пальцами другой руки слегка оттянуть очищенную область живота, чтобы образовалась складка. Обязательно удерживать кожную складку на протяжении всей инъекции.

HTMLIMG3END

1. Держать шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Ввести иглу в кожную складку на полную длину.

1. Нажать на поршень шприца пальцем. Обязательно удерживать кожную складку на протяжении всей инъекции.
2. Извлечь иглу, вытягивая её прямо в обратном направлении. Теперь можно отпустить кожную складку. Сразу же утилизировать шприц в ближайший контейнер для острых предметов.

Для предотвращения образования синяка не растирать место инъекции после введения препарата.

Дети.

Безопасность и эффективность применения натрия эноксапарина у педиатрических пациентов в настоящее время не установлены.

Передозировка.

Симптомы. Неслучайная передозировка натрия эноксапарина в результате внутривенного, экстракорпорального или подкожного введения может привести к геморрагическим осложнениям. После перорального приёма даже достаточно высоких доз всасывание натрия эноксапарина маловероятно.

Лечение. Антикоагулянтное действие препарата может быть значительно нейтрализовано медленным внутривенным введением протамина. Доза протамина зависит от введённой дозы натрия эноксапарина:

• 1 мг протамина нейтрализует антикоагулянтное действие 100 МЕ (1 мг) натрия эноксапарина, если натрия эноксапарин был введён в течение последних 8 часов.
• Можно использовать инфузионное введение протамина в дозе 0,5 мг на каждые 100 МЕ (1 мг) натрия эноксапарина, если натрия эноксапарин был введён более чем 8 часов назад до применения протамина или если возникла необходимость назначения второй дозы протамина.
• Через 12 часов после введения натрия эноксапарина применение протамина может быть не требуется.

Однако даже при применении высоких доз протамина анти-Xa активность натрия эноксапарина никогда не нейтрализуется полностью (максимум примерно на 60 %) (см. Инструкции по медицинскому применению солей протамина).

Побочные реакции.

Общее описание профиля безопасности препарата. Эноксапарин натрия изучался более чем у 15 000 пациентов, получавших эноксапарин натрия в рамках клинических исследований. Среди них было 1776 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен после ортопедических оперативных вмешательств или оперативных вмешательств на органах брюшной полости у пациентов с повышенным риском тромбоэмболических осложнений, 1169 случаев применения препарата для профилактики тромбоза глубоких вен у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью, 559 случаев применения препарата для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё, 1578 случаев применения препарата для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и 10 176 случаев применения препарата для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST.

Схемы применения эноксапарина натрия в этих клинических исследованиях были различными в зависимости от показаний. Доза эноксапарина натрия для профилактики тромбоза глубоких вен после оперативных вмешательств или у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями и крайне ограниченной подвижностью составляла 4000 МЕ (40 мг) п/к один раз в сутки. Для лечения тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией лёгочной артерии или без неё пациенты получали эноксапарин натрия либо в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, либо в дозе 150 МЕ/кг (1,5 мг/кг) п/к один раз в сутки. В клинических исследованиях, в которых препарат применялся для лечения нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q, дозы составляли 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов, а в клиническом исследовании, в котором препарат применялся для лечения острого инфаркта миокарда с подъёмом сегмента ST, схема применения эноксапарина натрия включала введение 3000 МЕ (30 мг) в/в болюсно с последующим введением препарата в дозе 100 МЕ/кг (1 мг/кг) п/к каждые 12 часов.

В клинических исследованиях нежелательными реакциями, о которых сообщалось наиболее часто, были геморрагические явления, тромбоцитопения и тромбоцитоз (см. раздел «Особенности применения» и «Описание отдельных нежелательных реакций» ниже).

Сообщалось о развитии острого генерализованного экзантематозного пустулёза (ОГЭП) в связи с лечением эноксапарином (см. раздел «Особенности применения»).

Табличный перечень побочных реакций. Другие побочные реакции, наблюдавшиеся в клинических исследованиях и о которых сообщалось в период после регистрации препарата (* указывает на побочные реакции в период после регистрации препарата), подробно описаны ниже.

Частота определялась следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1 000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (нельзя оценить по имеющимся данным). В пределах каждой категории «Система-Орган-Класс» побочные реакции представлены в порядке уменьшения степени их серьёзности.

Расстройства со стороны крови и лимфатической системы.

Часто: геморрагические явления, геморрагическая анемия*, тромбоцитопения, тромбоцитоз.

Редко: эозинофилия*.

Редко: случаи иммуноаллергической тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых из этих случаев тромбоз осложнялся инфарктом органов или ишемией конечностей (см. раздел «Особенности применения»).

Расстройства со стороны иммунной системы.

Часто: аллергическая реакция.

Редко: анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок*.

Расстройства со стороны нервной системы.

Часто: головная боль*.

Расстройства со стороны сосудов.

Редко: спинальная гематома* (или нейроаксиальная гематома). Эти реакции приводили к неврологическим нарушениям различной степени тяжести, включая длительный или необратимый паралич (см. раздел «Особенности применения»).

Печёночно-желчные расстройства.

Очень часто: повышение уровней печеночных ферментов (в основном уровней трансаминаз более чем в 3 раза от верхней границы нормы).

Нечасто: гепатоцеллюлярное поражение печени*.

Редко: холестатическое поражение печени*.

Расстройства со стороны кожи и подкожных тканей.

Часто: крапивница, зуд, эритема.

Нечасто: буллёзный дерматит.

Редко: алопеция*, кожный васкулит*, некроз кожи*, который, как правило, возникает в месте инъекции (этим явлениям обычно предшествуют пурпура или эритематозные бляшки, инфильтрированные и болезненные). Узелки в месте инъекции* (воспалительные узелки, представлявшие собой некистозные «карманы» эноксапарина). Они рассасываются в течение нескольких дней и не требуют отмены препарата.

Частота неизвестна: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП).

Расстройства со стороны костно-мышечной системы, соединительной ткани и костей.

Редко: остеопороз* после длительной терапии (более 3 месяцев).

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата.

Часто: гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, другая реакция в месте инъекции (например, отёк, кровоизлияние, гиперчувствительность, воспаление, объёмное образование, боль или другие реакции).

Нечасто: местное раздражение, некроз кожи в месте инъекции.

Изменения по результатам обследований.

Редко: гиперкалиемия* (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Описание отдельных нежелательных реакций.

Геморрагические явления. Наблюдались серьёзные геморрагические явления, которые были зарегистрированы не более чем у 4,2 % пациентов (хирургических пациентов). Некоторые из этих случаев были летальными. У хирургических пациентов геморрагические осложнения оценивались как серьёзные в следующих случаях: если геморрагическое явление обусловливало значимое клиническое событие или сопровождалось снижением уровня гемоглобина ≥ 2 г/дл или требовало переливания 2 или более стандартных единиц препаратов крови. Ретроперитонеальные и внутричерепные кровоизлияния всегда оценивались как серьёзные.

Как и при применении других антикоагулянтов, могут возникать геморрагические явления при наличии сопутствующих факторов риска, таких как: органические поражения, при которых существует вероятность возникновения кровотечения, инвазивные процедуры или одновременное применение лекарственных средств, влияющих на гемостаз (см. разделы «Особенности применения» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Таблица 6.

α Такие как гематома, экхимоз (кроме того, который наблюдается в месте инъекции), гематома раны, гематурия, носовое кровотечение и желудочно-кишечное кровотечение.

Таблица 7.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз.

β Повышение содержания тромбоцитов > 400 Г/л.

Дети. Безопасность и эффективность натрия эноксапарина у детей на сегодняшний день не изучены (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

2 года.

Не применять препарат после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °C. Не замораживать.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Подкожная инъекция. Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Внутривенное (болюсное) введение (исключительно для лечения острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST). Натрия эноксапарин можно безопасно вводить с физиологическим раствором натрия хлорида (0,9 %) или с 5 % раствором глюкозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Упаковка.

По 0,2 мл, 0,4 мл, 0,6 мл или 0,8 мл в шприце.

По 1 шприцу в блистере. По 1, 2 или 10 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 или 2 блистера (с препаратом активностью 8000 анти-Ха МЕ), помещенных в пачку.

По 2 шприца в блистере. По 1 или 5 блистеров (с препаратом активностью 2000 анти-Ха МЕ, 4000 анти-Ха МЕ, 6000 анти-Ха МЕ) и по 1 блистеру (с препаратом активностью 8000 анти-Ха МЕ), помещенных в пачку из картона или по 25 блистеров в коробке из картона.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. АТ «Фармак».

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Украина, 04080, г. Киев, ул. Кириловская, 74.