ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE FLENOX® (FLENOX)

Composizione:

Principio attivo: enoxaparina sodica;

1 ml di soluzione contiene: 10000 UI anti-Xa, corrispondenti a 100 mg di enoxaparina sodica;

2000 UI anti-Xa/0,2 ml, corrispondenti a 20 mg di enoxaparina sodica;

4000 UI anti-Xa/0,4 ml, corrispondenti a 40 mg di enoxaparina sodica;

6000 UI anti-Xa/0,6 ml, corrispondenti a 60 mg di enoxaparina sodica;

8000 UI anti-Xa/0,8 ml, corrispondenti a 80 mg di enoxaparina sodica;

Eccipiente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido trasparente incolore o leggermente giallastro.

Categoria farmacoterapeutica.

Agenti antitrombotici. Gruppo degli eparini. Enoxaparina.

Codice ATC B01AB05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’enoxaparina è un eparina a basso peso molecolare (EBPM), dalton, in cui l’attività antitrombotica e anticoagulante dell’eparina standard non sono correlate tra loro. La sostanza attiva è presente sotto forma di sale sodico.

In un sistema purificato in vitro, l’enoxaparina sodica mostra un’elevata attività anti-Xa (circa 100 UI/mg) e una bassa attività anti-IIa (o antitrombinica) (circa 28 UI/mg), con un rapporto pari a 3,6. Queste attività anticoagulanti sono mediate dall’antitrombina III (ATIII), che determina gli effetti antitrombotici nell’uomo.

Oltre all’attività anti-Xa/IIa, sono state riscontrate ulteriori proprietà antitrombotiche e anti-infiammatorie dell’enoxaparina in volontari sani e in pazienti, nonché in modelli sperimentali durante studi preclinici. Tra queste vi sono l’inibizione dipendente dall’ATIII di altri fattori della coagulazione, come il fattore VIIa, l’induzione del rilascio endogeno dell’inibitore del percorso del fattore tissutale (TFPI) e la riduzione del rilascio del fattore di von Willebrand (vWF) dall’endotelio vascolare nel circolo ematico. Tali fattori contribuiscono all’effetto antitrombotico complessivo dell’enoxaparina sodica.

Nell’impiego profilattico, l’enoxaparina sodica non influenza in modo significativo il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT). Quando utilizzata a scopo terapeutico, l’aPTT può aumentare da 1,5 a 2,2 volte rispetto al valore basale, al picco dell’attività del farmaco.

Efficacia clinica e sicurezza.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose associate ad interventi chirurgici.

Prevenzione prolungata della tromboembolia venosa (TEV) dopo interventi ortopedici. In uno studio in doppio cieco sulla prevenzione prolungata dopo intervento di protesi all’anca, 179 pazienti privi di complicanze tromboemboliche venose, che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) sottocutanea (s.c.) durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati alla somministrazione post-dimissione di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) (n = 90) una volta al giorno s.c. oppure placebo (n = 89) per 3 settimane. L’incidenza di trombosi venosa profonda (TVP) durante la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al gruppo placebo; inoltre, non è stato registrato alcun caso di embolia polmonare (EP). Non sono stati osservati episodi di sanguinamento maggiore.

I dati sull’efficacia sono riportati nella Tabella 1.

Tabella 1

* Il valore di p rispetto al placebo è 0,008.

Il valore di p rispetto al placebo è 0,537. In un altro studio in doppio cieco, 262 pazienti senza alcuna tromboembolia venosa pregressa, sottoposti a intervento chirurgico di protesi d'anca e che inizialmente avevano ricevuto enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) sottocute durante il ricovero ospedaliero, sono stati randomizzati alla dimissione per ricevere o enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) (n = 131) una volta al giorno per via sottocutanea oppure placebo (n = 131) per 3 settimane. Analogamente ai risultati del primo studio, l'incidenza di TVE con la profilassi prolungata è risultata statisticamente significativa più bassa nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al placebo, sia per quanto riguarda il numero totale di TVE (enoxaparina sodica − 21 [16 %] rispetto al placebo − 45 [34,4 %]; p = 0,001), sia per quanto riguarda il numero di TVP prossimali (enoxaparina sodica − 8 [6,1 %] rispetto al placebo − 28 [21,4 %]; p = <0,001). Non sono state osservate differenze nella frequenza di sanguinamenti maggiori tra i gruppi trattati con enoxaparina sodica e con placebo.

Profilassi prolungata della TVP dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche. In uno studio multicentrico in doppio cieco, sono stati confrontati per sicurezza ed efficacia regimi di profilassi con enoxaparina sodica della durata di 4 settimane e 1 settimana in 332 pazienti sottoposti a interventi chirurgici programmati per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici. I pazienti hanno ricevuto enoxaparina sodica (4000 UI (40 mg) sottocute) una volta al giorno per 6-10 giorni, dopodiché sono stati randomizzati per ricevere ulteriori 21 giorni di enoxaparina sodica o placebo. Tra il giorno 25 e il giorno 31, o prima in caso di comparsa di sintomi di TVE, è stata eseguita una venografia bilaterale. Il follow-up dei pazienti è stato effettuato per 3 mesi. La profilassi con enoxaparina sodica per 4 settimane dopo interventi chirurgici per patologie oncologiche degli organi addominali o pelvici ha ridotto in modo statisticamente significativo l'incidenza di trombosi confermata mediante venografia rispetto alla profilassi con enoxaparina sodica per 1 settimana. L'incidenza di TVE al termine della fase in doppio cieco è stata del 12,0 % (n = 20) nel gruppo placebo e del 4,8 % (n = 8) nel gruppo enoxaparina sodica; p = 0,02. Tale differenza è rimasta significativa per 3 mesi [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi per quanto riguarda la frequenza di emorragie o altre complicanze durante il periodo in doppio cieco e il periodo di follow-up successivo.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose in pazienti medici con malattie acute che determinano un'attesa riduzione della mobilità.

In uno studio multicentrico in doppio cieco con gruppi paralleli, l'enoxaparina sodica in dose di 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea è stata confrontata con placebo nella profilassi della TVP in pazienti medici con mobilità fortemente ridotta (definita come distanza percorsa < 10 metri entro ≤ 3 giorni) a causa di una malattia acuta. Hanno partecipato allo studio pazienti con insufficienza cardiaca (classe funzionale III o IV NYHA), insufficienza respiratoria acuta o insufficienza respiratoria cronica complicata, o infezione acuta, o malattia reumatica acuta, purché con almeno un fattore di rischio per TVE (età ≥ 75 anni, patologia oncologica, TVE pregressa, obesità, varici, terapia ormonale, insufficienza cardiaca o respiratoria cronica).

Nello studio sono stati complessivamente inclusi 1102 pazienti, di cui 1073 hanno ricevuto il trattamento in esame. La durata del trattamento è stata di 6-14 giorni (la mediana della durata è stata di 7 giorni). Con l'uso di enoxaparina sodica in dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno per via sottocutanea, si è osservata una riduzione statisticamente significativa dell'incidenza di TVE rispetto al placebo. I dati sull'efficacia sono riportati nella Tabella 2.

Tabella 2

VTE – eventi tromboembolici venosi, compresi casi di TVP, EP e decessi considerati attribuibili a un evento tromboembolico.

* Valore di p rispetto al placebo = 0,0002

Circa tre mesi dopo l'inclusione dei pazienti nello studio, l'incidenza di VTE nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) rimaneva statisticamente significativa rispetto al gruppo placebo.

L'incidenza complessiva di emorragie e di emorragie maggiori è stata rispettivamente dell'8,6% e dell'1,1% nel gruppo placebo, del 11,7% e dello 0,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) e del 12,6% e dell'1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg).

Trattamento della trombosi venosa profonda, con o senza embolia polmonare.

In uno studio multicentrico a gruppi paralleli, 900 pazienti con TVP acuta degli arti inferiori, con o senza EP, sono stati randomizzati per ricevere trattamento ospedaliero con enoxaparina sodica alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno sottocute; oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore sottocute; oppure eparina come bolo endovenoso (5000 UI) seguito da infusione continua endovenosa (per ottenere un TCA compreso tra 55 e 85 secondi). Complessivamente, 900 pazienti sono stati randomizzati nello studio e tutti hanno ricevuto il trattamento in studio. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche warfarin sodico (la dose è stata aggiustata in base al tempo di protrombina al fine di raggiungere un valore di INR compreso tra 2,0 e 3,0), il cui trattamento è stato iniziato entro 72 ore dall'inizio dell'enoxaparina sodica o della terapia standard con eparina e proseguito per 90 giorni. L'enoxaparina sodica o la terapia standard con eparina sono state somministrate per almeno 5 giorni e fino al raggiungimento dell'INR target con warfarin sodico. Entrambi gli schemi di trattamento con enoxaparina sodica si sono dimostrati equivalenti alla terapia standard con eparina nella riduzione del rischio di tromboembolie venose ricorrenti (TVP e/o EP). I dati relativi all'efficacia sono riportati nella Tabella 3.

Tabella 3

VTE − tromboembolia venosa (TVS e/o EP).

* Gli intervalli di confidenza al 95% per la differenza tra i gruppi di trattamento rispetto alla frequenza complessiva di VTE erano:

• per enoxaparina sodica una volta al giorno in confronto con eparina − da -3,0 a 3,5.
• per enoxaparina sodica ogni 12 ore in confronto con eparina − da -4,2 a 1,7. La frequenza di emorragie maggiori è stata rispettivamente del 1,7% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, dell'1,3% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e del 2,1% nel gruppo trattato con eparina.

Trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza sopraslivamento del tratto ST.

In uno studio multicentrico su larga scala, 3171 pazienti arruolati durante la fase acuta di angina instabile e infarto miocardico senza onda Q sono stati randomizzati per ricevere, in combinazione con acido acetilsalicilico (100−325 mg una volta al giorno), oppure enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore, oppure eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa con aggiustamento della dose in base al livello di TTPc. I pazienti hanno ricevuto un trattamento ospedaliero per un minimo di 2 giorni e un massimo di 8 giorni fino alla stabilizzazione clinica, all'intervento di rivascolarizzazione o alla dimissione ospedaliera. Il follow-up è stato effettuato fino a 30 giorni. Rispetto all'eparina, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza cumulativa di angina, infarto miocardico e morte dal 19,8% al 16,6% al 14° giorno (riduzione relativa del rischio del 16,2%). Tale riduzione della frequenza cumulativa è stata mantenuta anche a 30 giorni (dal 23,3% al 19,8%; riduzione relativa del rischio del 15%).

Non sono state osservate differenze statisticamente significative nella frequenza di emorragie maggiori, anche se si sono verificati più sanguinamenti nel sito di iniezione sottocutanea.

Trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST (STEMI).

In uno studio multicentrico su larga scala, 20.479 pazienti con STEMI, idonei alla terapia fibrinolitica, sono stati randomizzati per ricevere o enoxaparina sodica come bolo endovenoso singolo di 3000 UI (30 mg), seguito da somministrazione sottocutanea alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) e successivamente alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, oppure ENF per 48 ore con aggiustamento della dose in base al livello di TTPc. Tutti i pazienti hanno ricevuto anche acido acetilsalicilico per almeno 30 giorni. La posologia di enoxaparina sodica è stata aggiustata per pazienti con grave compromissione della funzionalità renale e per pazienti anziani (≥ 75 anni). Le iniezioni sottocutanee di enoxaparina sodica sono state somministrate fino alla dimissione ospedaliera o per un massimo di 8 giorni (a seconda di quale evento si verificasse prima).

A 4716 pazienti è stato effettuato un intervento coronarico percutaneo (ICP) con supporto antitrombotico con i farmaci in studio in modalità cieca. Pertanto, ai pazienti che ricevevano enoxaparina sodica, l'ICP è stato eseguito in presenza di enoxaparina sodica (senza passaggio al farmaco di confronto), utilizzando uno schema studiato in precedenti ricerche, ovvero senza somministrazione aggiuntiva di enoxaparina sodica se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, oppure con un bolo endovenoso di enoxaparina sodica alla dose di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima iniezione sottocutanea era stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Rispetto all'ENF, l'enoxaparina sodica ha ridotto in modo statisticamente significativo la frequenza del punto finale primario, combinazione di morte per qualsiasi causa e infarto miocardico ricorrente, nei primi 30 giorni dopo la randomizzazione [9,9% nel gruppo trattato con enoxaparina sodica rispetto al 12,0% nel gruppo trattato con ENF], con una riduzione relativa del rischio del 17% (p < 0,001).

I vantaggi del trattamento con enoxaparina sodica, evidenti per una serie di parametri di efficacia, si sono manifestati entro 48 ore, con una riduzione relativa del rischio di infarto miocardico ricorrente del 35% rispetto al trattamento con ENF (p < 0,001).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario è stato simile in tutti i sottogruppi chiave, inclusi quelli per età, sesso, localizzazione dell'infarto, anamnesi di diabete mellito, anamnesi di infarto miocardico pregresso, tipo di farmaco fibrinolitico prescritto e tempo fino all'inizio del trattamento con il farmaco in studio.

Sono stati osservati vantaggi statisticamente significativi del trattamento con enoxaparina sodica rispetto all'ENF nei pazienti sottoposti a ICP entro 30 giorni dalla randomizzazione (riduzione relativa del rischio del 23%) o trattati solo con terapia medica (riduzione relativa del rischio del 15%, p = 0,27 per l'interazione).

La frequenza degli eventi del punto finale combinato, comprendente morte, infarto miocardico ricorrente o emorragia intracranica (indicatore di beneficio clinico complessivo), a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più bassa (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (10,1%) rispetto al gruppo trattato con ENF (12,2%), corrispondente a una riduzione relativa del rischio del 17% a favore del trattamento con enoxaparina sodica.

La frequenza di emorragie maggiori a 30 giorni è risultata statisticamente significativamente più alta (p < 0,0001) nel gruppo trattato con enoxaparina sodica (2,1%) rispetto al gruppo trattato con eparina (1,4%). Nel gruppo trattato con enoxaparina sodica si è osservata una maggiore frequenza di emorragie gastrointestinali (0,5%) rispetto al gruppo trattato con eparina (0,1%), mentre la frequenza di emorragie intracraniche è risultata simile nei due gruppi (0,8% con enoxaparina sodica rispetto a 0,7% con eparina).

L'effetto positivo del trattamento con enoxaparina sodica sul punto finale primario, osservato nei primi 30 giorni, si è mantenuto durante il periodo di follow-up successivo di 12 mesi.

Compromissione della funzionalità epatica. Secondo dati pubblicati, l'uso di enoxaparina sodica 4000 UI (40 mg) in pazienti con cirrosi epatica (classi B−C secondo la classificazione Child-Pugh) è risultato sicuro ed efficace per la prevenzione della trombosi della vena porta. Tuttavia, si deve notare che gli studi pubblicati potrebbero presentare alcune limitazioni. È necessario prestare cautela nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica, poiché sono più suscettibili al rischio di emorragia (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»), e non sono stati condotti studi formali sulla posologia del farmaco in pazienti con cirrosi epatica (classe A, B o C secondo la classificazione Child-Pugh).

Farmacocinetica.

Caratteristiche generali.

I parametri farmacocinetici di enoxaparina sodica sono stati studiati principalmente in base alla cinetica dell'attività anti-Xa nel plasma, nonché all'effetto sull'attività anti-IIa, nell'intervallo di dosi raccomandato, dopo somministrazione sottocutanea singola e ripetuta e dopo somministrazione endovenosa singola. La determinazione quantitativa delle attività farmacocinetiche anti-Xa e anti-IIa è stata effettuata mediante metodi amidolitici validati.

Assorbimento. La biodisponibilità assoluta di enoxaparina sodica dopo iniezione sottocutanea, valutata in base all'attività anti-Xa, si avvicina al 100%.

Possono essere utilizzate diverse dosi, forme farmaceutiche e schemi di somministrazione.

Il livello massimo medio di attività anti-Xa nel plasma si osserva entro 3−5 ore dopo l'iniezione sottocutanea e raggiunge circa 0,2, 0,4, 1,0 e 1,3 UI/ml di attività anti-Xa dopo singola iniezione sottocutanea di 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg e 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg e 1,5 mg/kg), rispettivamente.

Dopo somministrazione di 3000 UI (30 mg) in bolo endovenoso seguita immediatamente da 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocutanea ogni 12 ore, il livello iniziale massimo di attività anti-Xa nel plasma è stato di 1,16 UI/ml (n = 16) e l'esposizione media corrispondeva all'88% dei livelli di equilibrio. Lo stato di equilibrio veniva raggiunto entro il secondo giorno di trattamento.

Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea secondo gli schemi di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno in volontari sani, lo stato di equilibrio veniva raggiunto entro il secondo giorno di trattamento, con un'esposizione media circa il 15% superiore rispetto alla somministrazione singola. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea secondo lo schema di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno, lo stato di equilibrio veniva raggiunto tra il terzo e il quarto giorno, con un'esposizione media circa il 65% superiore rispetto alla somministrazione singola e livelli medi massimi e minimi di attività anti-Xa di circa 1,2 e 0,52 UI/ml, rispettivamente.

Volume di iniezione e concentrazione della dose nell'intervallo 100−200 mg/ml non hanno influenzato i parametri farmacocinetici in volontari sani.

Nell'intervallo di dosi raccomandato, la farmacocinetica di enoxaparina sodica è lineare.

La variabilità intra- e interindividuale è bassa. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea, non si osserva cumulo.

L'attività anti-IIa nel plasma dopo somministrazione sottocutanea è circa 10 volte inferiore all'attività anti-Xa. Il livello massimo medio di attività anti-IIa si osserva circa 3−4 ore dopo l'iniezione sottocutanea, raggiungendo 0,13 UI/ml e 0,19 UI/ml dopo somministrazione ripetuta secondo gli schemi di 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno e 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, rispettivamente.

Distribuzione. Il volume di distribuzione dell'attività anti-Xa di enoxaparina sodica è di circa 4,3 litri e si avvicina al volume di sangue circolante.

Biotrasformazione. Enoxaparina sodica è metabolizzata principalmente nel fegato attraverso desolfatazione e/o depolimerizzazione, con formazione di composti a massa molecolare inferiore e attività biologica notevolmente ridotta.

Eliminazione. Enoxaparina sodica è un farmaco a basso clearance, con un clearance medio di attività anti-Xa dal plasma di 0,74 l/ora dopo infusione di 6 ore alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

L'eliminazione è monofasica, con un'emivita di circa 5 ore dopo somministrazione sottocutanea singola e di circa 7 ore dopo somministrazione ripetuta.

Il clearance renale dei frammenti attivi comprende circa il 10% della dose somministrata, mentre l'escrezione renale totale di frammenti attivi e inattivi è del 40% della dose.

Gruppi di pazienti particolari.

Pazienti anziani. Secondo l'analisi farmacocinetica di popolazione, il profilo cinetico di enoxaparina sodica nei pazienti anziani non differisce da quello nei pazienti più giovani, se la funzionalità renale non è compromessa.

Tuttavia, poiché la funzionalità renale può diminuire con l'età, nei pazienti anziani possono osservarsi livelli più bassi di eliminazione di enoxaparina sodica (vedere sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Compromissione della funzionalità epatica. In uno studio su pazienti con cirrosi epatica grave trattati con enoxaparina sodica alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, la riduzione del livello massimo di attività anti-Xa è risultata associata all'aumento della gravità della compromissione epatica (valutata secondo la classificazione Child-Pugh). Tale riduzione è stata principalmente attribuita alla riduzione dei livelli di ATIII, secondaria alla ridotta sintesi di ATIII nei pazienti con compromissione epatica.

Compromissione della funzionalità renale. È stata osservata una relazione lineare tra il clearance di attività anti-Xa dal plasma e il clearance della creatinina allo stato stazionario, indicante una riduzione del clearance di enoxaparina sodica nei pazienti con compromissione renale. L'esposizione di attività anti-Xa, espressa come AUC (area sotto la curva concentrazione/tempo), allo stato stazionario aumentava marginalmente in caso di lieve compromissione renale (clearance della creatinina 50−80 ml/min) e moderata compromissione renale (clearance della creatinina 30−50 ml/min) dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno. Nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min), l'AUC allo stato stazionario aumentava significativamente, in media del 65%, dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno (vedere sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Emodialisi. La farmacocinetica di enoxaparina sodica durante emodialisi è risultata simile a quella del gruppo di controllo dopo somministrazione endovenosa singola alle dosi di 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), ma l'AUC era due volte superiore rispetto al gruppo di controllo.

Peso corporeo. Dopo somministrazione ripetuta sottocutanea alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno, il livello medio di AUC di attività anti-Xa allo stato stazionario era marginalmente più alto in volontari sani con obesità (IMC 30−48 kg/m²) rispetto al gruppo di controllo senza obesità, mentre il livello massimo di attività anti-Xa nel plasma non aumentava. Negli individui con obesità si è osservato un clearance più basso dopo correzione per peso corporeo.

Con l'uso del farmaco a dosi non corrette per peso corporeo, dopo singola iniezione sottocutanea alla dose di 4000 UI (40 mg), l'esposizione di attività anti-Xa è risultata del 52% più alta nelle donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e del 27% più alta negli uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) rispetto ai soggetti di controllo con peso corporeo normale (vedere sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Interazioni farmacocinetiche. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche tra enoxaparina sodica e trombolitici quando somministrati contemporaneamente.

Dati preclinici di sicurezza. Oltre agli effetti anticoagulanti di enoxaparina sodica, non sono state osservate manifestazioni di effetti indesiderati con dosi fino a 15 mg/kg/giorno in studi tossicologici di 13 settimane con somministrazione sottocutanea in ratti e cani, e fino a 10 mg/kg/giorno in studi tossicologici di 26 settimane con somministrazione sottocutanea e endovenosa in ratti e scimmie.

Enoxaparina sodica non ha mostrato alcuna attività mutagenica negli studi in vitro, compresi il test di Ames, l'analisi di mutazioni dirette in cellule di linfoma di topo, né alcuna attività clastogenica nell'analisi di aberrazioni cromosomiche in linfociti umani in vitro e nell'analisi di aberrazioni cromosomiche nel midollo osseo di ratto in vivo.

Studi condotti su femmine gravide di ratto e coniglio con somministrazione sottocutanea di enoxaparina fino a 30 mg/kg/giorno non hanno evidenziato prove di effetti teratogeni o fetotossicità. È stato dimostrato che enoxaparina sodica non ha alcun effetto sulla fertilità o sulla funzione riproduttiva di maschi e femmine di ratto con somministrazione sottocutanea fino a 20 mg/kg/giorno.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Il medicinale è indicato negli adulti per:

• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato, in particolare nei pazienti sottoposti a interventi ortopedici o chirurgici generali, compresi gli interventi per patologie oncologiche.
• Prevenire le complicanze tromboemboliche venose nei pazienti medici con malattie acute (come scompenso cardiaco acuto, insufficienza respiratoria, gravi infezioni o malattie reumatologiche) e ridotta mobilità, che presentano un aumentato rischio di tromboembolia venosa.
• Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (TEP), ad eccezione dei casi di TEP in cui potrebbe essere necessaria una terapia trombolitica o un intervento chirurgico.
• Prevenzione della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.
• Nel sindrome coronarico acuto:
  • trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del tratto ST (NSTEMI), in associazione con l’assunzione orale di acido acetilsalicilico;
  • trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST (STEMI), compresi i pazienti sottoposti a trattamento farmacologico o successiva angioplastica coronarica percutanea (PCI).

Controindicazioni.

L’enoxaparina sodica è controindicata nei pazienti con le seguenti condizioni:

• Ipersensibilità all’enoxaparina sodica, all’eparina o ai suoi derivati, inclusi altri eparini a basso peso molecolare, o a qualsiasi eccipiente (vedere il paragrafo «Composizione»).
• Presenza anamnestica di trombocitopenia indotta da eparina di tipo immunitario (HIT) negli ultimi 100 giorni o in presenza di anticorpi circolanti (vedere anche il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).
• Emorragia attiva clinicamente significativa o condizioni con elevato rischio emorragico, inclusi ictus emorragico recente, ulcera gastrointestinale, neoplasia maligna con elevato rischio emorragico, intervento chirurgico recente al cervello, al midollo spinale o agli occhi, varici esofagee note o sospette, malformazioni artero-venose, aneurismi vascolari o gravi malformazioni vascolari intraspinali o intracerebrali.
• Anestesia spinale o epidurale o anestesia locoregionale, se l’enoxaparina sodica è stata utilizzata per il trattamento nelle precedenti 24 ore (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»).

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Non è raccomandato l’uso concomitante con i seguenti medicinali.

Farmaci che influenzano l’emostasi (vedere il paragrafo «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego»). Alcuni farmaci che influenzano l’emostasi dovrebbero essere sospesi prima dell’inizio del trattamento con enoxaparina sodica, salvo nei casi in cui tali farmaci siano strettamente indicati. Se tale combinazione è indicata, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata con attento monitoraggio clinico e di laboratorio.

Tra questi farmaci rientrano:

• salicilati per uso sistemico, acido acetilsalicilico a dosi antiinfiammatorie e farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS), incluso il ketorolac;
• altri trombolitici (ad esempio alteplasi, reteplasi, streptochinasi, tenecteplasi, urochinasi) e anticoagulanti (vedere il paragrafo «Modalità di somministrazione e posologia»).

Farmaci con cui l’uso concomitante deve essere effettuato con cautela.

I seguenti medicinali possono essere utilizzati contemporaneamente all’enoxaparina sodica con cautela.

• Altri medicinali che influenzano l’emostasi, come:
• inibitori dell’aggregazione piastrinica, inclusi l’acido acetilsalicilico a dose antiaggregante (cardioprotezione), clopidogrel, ticlopidina e antagonisti del recettore glicoproteico IIb/IIIa, indicati nel sindrome coronarico acuto, a causa del rischio emorragico;
• destriano 40;
• corticosteroidi per uso sistemico.
• Farmaci che aumentano i livelli di potassio. I farmaci che aumentano i livelli sierici di potassio possono essere somministrati contemporaneamente all’enoxaparina sodica con attento monitoraggio clinico e di laboratorio (vedere i paragrafi «Avvertenze e precauzioni speciali di impiego» e «Effetti indesiderati»).

Caratteristiche d'uso.

Avvertenze generali.

L'enoxaparina sodica non deve essere utilizzata come sostituto diretto (unità per unità) di altri eparini a basso peso molecolare (EBPM). Questi medicinali differiscono per i processi produttivi, i pesi molecolari, le attività anti-Xa e anti-IIa specifiche, le unità di attività, le modalità di dosaggio e l'efficacia clinica e la sicurezza. Ciò determina differenze nella farmacocinetica e nell'attività biologica (ad esempio attività antitrombotica, interazione con le piastrine).

Per tale motivo è necessario prestare particolare attenzione alle istruzioni per l'uso specifiche di ciascun medicinale commerciale e seguirle rigorosamente.

Presenza di trombocitopenia indotta da eparina (TIE) anamnestica (> 100 giorni).

L'uso di enoxaparina sodica è controindicato nei pazienti con anamnesi di TIE immunomediata negli ultimi 100 giorni o con anticorpi circolanti (vedi sezione «Controindicazioni»). Gli anticorpi circolanti possono persistere per diversi anni.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata con estrema cautela nei pazienti con anamnesi di TIE immunomediata (> 100 giorni) in assenza di anticorpi circolanti. La decisione di utilizzare enoxaparina sodica in tali casi deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio e dopo aver considerato la possibilità di utilizzare alternative non epariniche (ad esempio danaparoide sodica o lepirudina).

Monitoraggio del conteggio piastrinico.

Anche con l'uso di EBPM esiste il rischio di sviluppare TIE mediata da anticorpi, che generalmente si manifesta tra il 5° e il 21° giorno dall'inizio del trattamento con enoxaparina sodica.

Il rischio di TIE è maggiore nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici, in particolare dopo procedure cardiochirurgiche e nei pazienti con neoplasie.

Per tale motivo si raccomanda di determinare il conteggio piastrinico prima dell'inizio del trattamento con enoxaparina sodica e regolarmente durante il trattamento.

In caso di sintomi clinici che potrebbero indicare TIE (nuovi episodi di tromboembolia arteriosa e/o venosa, lesioni cutanee dolorose nel sito di iniezione, reazioni allergiche o anafilattoidi durante il trattamento), è necessario determinare il conteggio piastrinico. I pazienti devono essere informati che tali sintomi possono manifestarsi e che in tal caso devono informare immediatamente il medico.

Nella pratica clinica, in caso di confermata riduzione significativa del livello delle piastrine (30−50% rispetto al valore iniziale), è necessario sospendere immediatamente l'enoxaparina sodica e passare a un'alternativa terapeutica non eparinica.

Manifestazioni emorragiche.

Come con altri anticoagulanti, può verificarsi emorragia in qualsiasi sede. In caso di emorragia, è necessario indagare la sua origine e iniziare il trattamento appropriato.

L'enoxaparina sodica, come qualsiasi altro anticoagulante, deve essere utilizzata con cautela in condizioni che aumentano la probabilità di emorragia, quali:

• alterazioni dell'omeostasi ematica;
• anamnesi di ulcera peptica;
• recente ictus ischemico;
• grave ipertensione arteriosa;
• recente sviluppo di retinopatia diabetica;
• interventi chirurgici sul sistema nervoso o sugli occhi;
• uso concomitante di medicinali che influenzano l'omeostasi ematica (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Analisi di laboratorio.

L'enoxaparina sodica alle dosi utilizzate per la profilassi della tromboembolia venosa non ha effetti significativi sul tempo di sanguinamento, sui parametri coagulativi generali, né sull'aggregazione piastrinica o sul legame del fibrinogeno con le piastrine.

Con dosi più elevate del farmaco, può aumentare il tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) e il tempo di coagulazione attivato (ACT). Poiché non esiste una relazione lineare tra l'aumento dell'aPTT e dell'ACT e l'aumento dell'attività antitrombotica dell'enoxaparina sodica, questi parametri sono inaffidabili e non possono essere utilizzati per monitorare l'attività dell'enoxaparina sodica.

Uso del farmaco durante anestesia spinale/epidurale o puntura lombare.

L'anestesia spinale/epidurale o la puntura lombare non devono essere eseguite entro 24 ore dall'assunzione di enoxaparina sodica a dosi terapeutiche (vedi anche sezione «Controindicazioni»).

Sono stati riportati casi di ematomi neuroassiali con l'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia spinale/epidurale o puntura spinale, che hanno portato a paralisi a lungo termine o irreversibile. Tali casi sono rari con l'uso di enoxaparina sodica secondo lo schema di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno o a dosi inferiori. Il rischio di tali eventi è maggiore con l'uso di cateteri epidurali postoperatori continuativi, con l'uso concomitante di altri farmaci che influenzano l'omeostasi ematica (come i farmaci antiinfiammatori non steroidei), con procedure epidurali o spinali traumatiche o ripetute o in pazienti con anamnesi di interventi chirurgici sulla colonna vertebrale o deformità della colonna.

Per ridurre il rischio potenziale di emorragie associate all'uso concomitante di enoxaparina sodica e procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura spinale, bisogna considerare il profilo farmacocinetico dell'enoxaparina sodica (vedi sezione «Farmacocinetica»). L'inserimento o la rimozione di un catetere epidurale o l'esecuzione di una puntura lombare dovrebbero essere effettuati quando l'effetto anticoagulante dell'enoxaparina sodica è minimo, anche se il momento esatto in cui si raggiunge un effetto anticoagulante sufficientemente basso in ogni singolo paziente non è noto. Si deve inoltre considerare che l'eliminazione dell'enoxaparina sodica è più prolungata nei pazienti con clearance della creatinina di 15−30 ml/min (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Se il medico decide di utilizzare un trattamento anticoagulante durante procedure di anestesia/analgesia epidurale o spinale o puntura lombare, è necessario un monitoraggio frequente per rilevare eventuali sintomi di disturbi neurologici, come dolore lungo la linea mediana della schiena, alterazioni sensoriali e motorie (sensazione di intorpidimento o debolezza agli arti inferiori), alterazioni della funzione intestinale e/o della vescica. I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente l'insorgenza di tali sintomi. Se si sospetta la formazione di un ematoma spinale, è necessario avviare immediatamente le procedure diagnostico-terapeutiche adeguate, compresa la valutazione della decompressione del midollo spinale, anche se tale trattamento potrebbe non prevenire esiti neurologici sfavorevoli.

Necrosi cutanea / vasculite cutanea. Sono stati riportati casi di necrosi cutanea e vasculite cutanea con l'uso di eparini a basso peso molecolare; in tali casi il farmaco deve essere immediatamente sospeso.

Procedure di rivascolarizzazione coronarica percutanea. Per minimizzare il rischio di emorragia dopo procedure strumentali vascolari nel trattamento di angina instabile, infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) e infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), è necessario seguire rigorosamente gli intervalli raccomandati tra le somministrazioni di enoxaparina sodica. È importante ottenere l'emeostasi nel sito di puntura dopo un intervento coronarico percutaneo (PCI). Se viene utilizzato un dispositivo per la chiusura del sito di puntura, l'introduttore può essere rimosso immediatamente dopo la procedura. Se viene utilizzato il metodo di compressione manuale del vaso, l'introduttore deve essere rimosso 6 ore dopo l'ultima iniezione endovenosa o sottocutanea di enoxaparina sodica. Se il trattamento con enoxaparina sodica deve proseguire, la successiva dose programmata deve essere somministrata non prima di 6−8 ore dopo la rimozione dell'introduttore. Il sito di inserimento del catetere deve essere monitorato per rilevare tempestivamente segni di emorragia o formazione di ematoma.

Endocardite infettiva acuta. L'uso di eparina nei pazienti con endocardite infettiva acuta non è generalmente raccomandato a causa del rischio di emorragia cerebrale. Se l'uso è considerato assolutamente necessario, la decisione deve essere presa solo dopo un'attenta valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi tromboembolica nei pazienti con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. Sono stati riportati casi isolati di trombosi delle valvole cardiache artificiali in pazienti con valvole meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. La presenza di fattori che possono aumentare il rischio, compresa la patologia di base e dati clinici insufficienti, limita la valutazione di tali casi. Alcuni di questi casi si sono verificati in donne in gravidanza, con trombosi che ha portato alla morte della madre e del feto.

Donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali. L'uso di enoxaparina sodica per la profilassi tromboembolica nelle donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali non è stato adeguatamente studiato. In uno studio clinico in cui donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali ricevevano enoxaparina sodica (100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) per ridurre il rischio di tromboembolia, in 2 su 8 donne si sono formati coaguli di sangue che hanno causato il blocco della valvola e la morte della madre e del feto. Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati singoli casi di trombosi delle valvole in donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali che ricevevano enoxaparina sodica per la profilassi. Nelle donne in gravidanza con valvole cardiache meccaniche artificiali può esserci un rischio aumentato di tromboembolia.

Pazienti anziani. Con l'uso del farmaco nell'intervallo di dosi profilattiche, nei pazienti anziani non è stato osservato un aumento della tendenza all'emorragia. Nei pazienti anziani (soprattutto quelli di età superiore agli 80 anni) può esserci un aumento del rischio di complicanze emorragiche con dosi terapeutiche. Nei pazienti di età superiore ai 75 anni che ricevono il trattamento per infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere considerata l'opportunità di ridurre la dose (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzione renale. Nei pazienti con alterazioni della funzione renale si osserva un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, che aumenta il rischio di emorragia. Per questi pazienti si raccomanda un attento monitoraggio clinico e può essere considerata l'opportunità di un monitoraggio biologico mediante determinazione dell'attività anti-Xa (vedi sezioni «Modalità di somministrazione e dosi» e «Farmacocinetica»).

L'enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con insufficienza renale terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi.

Per i pazienti con grave alterazione della funzione renale (clearance della creatinina 15−30 ml/min), a causa del significativo aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica, si raccomanda un'adeguata modulazione della dose sia per uso terapeutico che profilattico (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Nei pazienti con alterazione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30−50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50−80 ml/min) non si raccomanda la modulazione della dose.

Alterazioni della funzione epatica. L'enoxaparina sodica deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con alterazioni della funzione epatica a causa dell'aumentato rischio di emorragia. La modulazione della dose basata sul monitoraggio dei livelli di attività anti-Xa è inaffidabile nei pazienti con cirrosi epatica e non è raccomandata (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Basso peso corporeo. In donne con basso peso corporeo (< 45 kg) e uomini con basso peso corporeo (< 57 kg) si è osservato un aumento dell'esposizione all'enoxaparina sodica somministrata a dosi profilattiche (senza correzione per peso corporeo), che può portare a un rischio aumentato di emorragia. Per tale motivo si raccomanda un attento monitoraggio clinico in questi pazienti (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti con obesità. Nei pazienti con obesità si osserva un rischio aumentato di tromboembolia. La sicurezza ed efficacia delle dosi profilattiche del farmaco nei pazienti con obesità (IMC (indice di massa corporea) > 30 kg/m²) non sono state adeguatamente studiate e attualmente non esiste un consenso univoco sulla necessità di modulare la dose per questa categoria di pazienti. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per eventuali sintomi di tromboembolia.

Iperkaliemia. Gli eparini possono inibire la secrezione di aldosterone nelle ghiandole surrenali, causando iperkaliemia (vedi sezione «Effetti indesiderati»), specialmente nei pazienti con diabete mellito, insufficienza renale cronica, acidosi metabolica preesistente e nei pazienti che assumono medicinali noti per aumentare i livelli di potassio (vedi sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»). È necessario controllare periodicamente i livelli di potassio nel plasma, specialmente nei pazienti a rischio di iperkaliemia.

Tracciabilità. Gli eparini a basso peso molecolare sono medicinali biologici. Per migliorare la loro tracciabilità si raccomanda che i professionisti sanitari registrino il nome commerciale e il numero di lotto del farmaco somministrato nella documentazione del paziente.

Pustolosi esantematica generalizzata acuta

È stata riportata pustolosi esantematica generalizzata acuta (PEGA) con frequenza sconosciuta in relazione al trattamento con enoxaparina. Durante la prescrizione ai pazienti, è necessario informarli sui segni e sintomi e monitorare attentamente le reazioni cutanee. In caso di comparsa di segni e sintomi indicativi di tali reazioni, l'enoxaparina deve essere immediatamente sospesa e deve essere considerato un trattamento alternativo (se necessario).

Uso durante la gravidanza o l'allattamento

Gravidanza. Negli esseri umani non ci sono evidenze che l'enoxaparina attraversi la barriera placentare durante il secondo e terzo trimestre di gravidanza. Al momento non sono disponibili informazioni sul primo trimestre.

Negli studi sugli animali non sono state osservate evidenze di fetotossicità o teratogenicità del farmaco (vedi sezione «Dati preclinici di sicurezza»). I dati ottenuti sugli animali sperimentali hanno mostrato che il passaggio dell'enoxaparina attraverso la placenta è minimo.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata alle donne in gravidanza solo se il medico ne stabilisce chiaramente la necessità.

Le donne in gravidanza che ricevono enoxaparina sodica devono essere attentamente monitorate per la comparsa di segni di emorragia o eccessiva attività anticoagulante e devono essere avvertite del rischio di manifestazioni emorragiche. Nel complesso, i dati disponibili indicano l'assenza di evidenze di aumento del rischio di emorragia, trombocitopenia o osteoporosi in queste pazienti rispetto al rischio nelle donne non in gravidanza, ad eccezione del rischio osservato nelle donne in gravidanza con valvole cardiache artificiali (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Se è prevista un'anestesia epidurale, si raccomanda di sospendere il trattamento con enoxaparina sodica prima della procedura (vedi sezione «Caratteristiche d'uso»).

Allattamento. Non è noto se l'enoxaparina sia escreta nel latte materno nell'uomo. Nei ratti durante l'allattamento, il passaggio di enoxaparina o dei suoi metaboliti nel latte è molto basso.

L'assorbimento orale di enoxaparina sodica è improbabile; pertanto può essere utilizzata durante l'allattamento.

Fertilità. Al momento non sono disponibili dati clinici sull'effetto dell'enoxaparina sodica sulla fertilità. Gli studi sugli animali non hanno dimostrato alcun effetto del farmaco sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

L'effetto dell'enoxaparina sodica sulla capacità di guidare veicoli o di usare macchinari è assente o trascurabile.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Prevenzione delle complicanze tromboemboliche venose nei pazienti chirurgici con rischio moderato o elevato. Il rischio individuale di tromboembolia nei pazienti può essere valutato mediante un modello (scala) di stratificazione del rischio validato.

• Ai pazienti con rischio moderato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 2000 UI (20 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.). È stato dimostrato che l’inizio preoperatorio (2 ore prima dell’intervento chirurgico) dell’enoxaparina sodica alla dose di 2000 UI (20 mg) è efficace e sicuro nei pazienti sottoposti a interventi chirurgici con rischio moderato.

La profilassi con enoxaparina sodica nei pazienti a rischio moderato deve essere protratta per un periodo di almeno 7-10 giorni, indipendentemente dal recupero clinico (ad esempio mobilità). La profilassi deve essere continuata finché il paziente presenta una ridotta mobilità significativa.

• Ai pazienti con rischio elevato di eventi tromboembolici, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, preferibilmente somministrata per via sottocutanea (s.c.) 12 ore prima dell’intervento chirurgico. Se è necessario iniziare la profilassi con enoxaparina sodica più di 12 ore prima dell’intervento chirurgico (ad esempio, pazienti ad alto rischio in attesa di un intervento ortopedico differito), l’ultima iniezione deve essere somministrata non oltre 12 ore prima dell’intervento e la profilassi deve essere ripresa 12 ore dopo l’intervento.
• Nei pazienti sottoposti a chirurgia ortopedica maggiore, si raccomanda una profilassi prolungata fino a 5 settimane.
• Nei pazienti ad alto rischio di tromboembolia venosa (TEV) sottoposti a interventi chirurgici addominali o pelvici per patologie oncologiche, si raccomanda una profilassi prolungata fino a 4 settimane.

Prevenzione della tromboembolia venosa nei pazienti medici. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 4000 UI (40 mg) una volta al giorno, somministrata per via sottocutanea (s.c.).

La terapia profilattica con enoxaparina sodica deve essere mantenuta per un periodo di almeno 6-14 giorni, a seconda del recupero clinico (ad esempio mobilità). L’efficacia di un trattamento più lungo di 14 giorni non è attualmente definita.

Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP). L’enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea come iniezione singola da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno oppure come iniezioni da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno.

Lo schema di dosaggio deve essere scelto dal medico in base a una valutazione individuale che includa la stima del rischio di eventi tromboembolici e del rischio di emorragia. Lo schema da 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una volta al giorno è indicato nei pazienti senza complicanze e con basso rischio di recidiva di TEV. Lo schema da 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno deve essere prescritto a tutti gli altri pazienti, come quelli con obesità, EP sintomatica, patologie oncologiche, TEV ricorrenti o trombosi venosa prossimale (vena iliaca).

L’enoxaparina sodica viene generalmente somministrata per una media di 10 giorni. Se necessario, si deve iniziare la terapia con anticoagulanti orali (vedi «Passaggio dall’enoxaparina sodica agli anticoagulanti orali e viceversa» alla fine di questa sezione).

Prevenzione della formazione di trombi durante l’emodialisi. La dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg). Nei pazienti con alto rischio di emorragia, la dose deve essere ridotta a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) in caso di doppio accesso vascolare o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) in caso di singolo accesso vascolare.

Durante l’emodialisi, l’enoxaparina sodica deve essere somministrata nel ramo arterioso del circuito all’inizio della sessione di dialisi. Questa dose è generalmente sufficiente per una dialisi di 4 ore. Tuttavia, in caso di formazione di anelli di fibrina, ad esempio in sessioni più lunghe del normale, può essere somministrata una dose aggiuntiva da 50 a 100 UI/kg (da 0,5 a 1 mg/kg).

Non sono disponibili dati sull’uso di enoxaparina sodica nei pazienti per la prevenzione o il trattamento durante le sessioni di emodialisi.

Sindrome coronarica acuta: trattamento dell’angina instabile e dell’infarto miocardico senza elevazione del segmento ST (NSTEMI) e dell’infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI).

• Per il trattamento dell’angina instabile e del NSTEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è di 100 UI/kg (1 mg/kg), somministrata ogni 12 ore per via sottocutanea, in combinazione con terapia antiaggregante. Il trattamento deve essere iniziato per almeno 2 giorni e protratto fino alla stabilizzazione clinica del paziente. La durata abituale del trattamento è da 2 a 8 giorni.
• A tutti i pazienti non complicati si raccomanda l’assunzione orale di acido acetilsalicilico con una dose di carico iniziale di 150-300 mg (per i pazienti non precedentemente trattati con acido acetilsalicilico) e una dose di mantenimento di 75-325 mg/giorno a lungo termine, indipendentemente dalla strategia terapeutica.
• Per il trattamento dell’acuto STEMI, la dose raccomandata di enoxaparina sodica è un bolus endovenoso (e.v.) singolo di 3000 UI (30 mg) più una dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c., seguita da somministrazioni s.c. di 100 UI/kg (1 mg/kg) ogni 12 ore (massimo 10000 UI (100 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.). Deve essere contemporaneamente prescritta una terapia antiaggregante adeguata, ad esempio acido acetilsalicilico per via orale (75-325 mg una volta al giorno), in assenza di controindicazioni. La durata raccomandata del trattamento è di 8 giorni o fino al momento della dimissione ospedaliera, a seconda di quale evento si verifichi prima. Quando viene utilizzata in combinazione con terapia trombolitica (fibrino-specifica o non fibrino-specifica), l’enoxaparina sodica deve essere somministrata tra 15 minuti prima e 30 minuti dopo l’inizio della terapia fibrinolitica.
• Le caratteristiche di dosaggio nei pazienti di età ≥75 anni sono riportate di seguito («Pazienti anziani»).
• Nei pazienti sottoposti a PCI, se l’ultima dose di enoxaparina sodica s.c. è stata somministrata meno di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, non sono necessarie ulteriori dosi. Se l’ultima somministrazione s.c. è avvenuta più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino, deve essere somministrato un bolus e.v. di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) di enoxaparina sodica.

Pazienti pediatrici. La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono state stabilite.

Pazienti anziani. Per tutte le indicazioni, eccetto l’infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), nei pazienti anziani non è necessaria alcuna riduzione della dose, salvo in caso di compromissione renale (vedi sotto «Compromissione renale» e sezione «Avvertenze speciali»).

Per il trattamento dell’infarto miocardico con elevazione del segmento ST (STEMI), nei pazienti anziani (≥75 anni) non deve essere somministrato il bolus iniziale e.v. del farmaco. Il trattamento deve iniziare con una dose di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. ogni 12 ore (massimo 7500 UI (75 mg) per ciascuna delle prime due dosi s.c.), seguita da dosi s.c. di 75 UI/kg (0,75 mg/kg) per le dosi successive. Per le caratteristiche di dosaggio nei pazienti anziani con compromissione renale, vedere la sezione «Compromissione renale» e «Avvertenze speciali».

Compromissione epatica. Sono disponibili solo dati limitati sull’uso del farmaco nei pazienti con compromissione epatica (vedi sezioni «Farmacodinamica» e «Farmacocinetica»); pertanto, si raccomanda cautela in questa categoria di pazienti (vedi sezione «Avvertenze speciali»).

Compromissione renale (vedi sezioni «Avvertenze speciali» e «Farmacocinetica»).

Compromissione renale grave. L’enoxaparina sodica non è raccomandata nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (clearance della creatinina < 15 ml/min) a causa della mancanza di dati adeguati in questa popolazione, ad eccezione della prevenzione della formazione di trombi nel circuito extracorporeo durante l’emodialisi.

Tabella 4.

Dosaggio per i pazienti con compromissione renale grave

(clearance della creatinina 15-30 ml/min)

La correzione della dose raccomandata non si applica all'uso del medicinale per emodialisi.

• Alterazione della funzione renale di grado lieve e moderato. Sebbene non sia raccomandata alcuna modifica della dose per i pazienti con alterazione della funzione renale di grado moderato (clearance della creatinina 30-50 ml/min) e lieve (clearance della creatinina 50-80 ml/min), tali pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio clinico.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Flenox® non deve essere somministrato per via intramuscolare.

Per la profilassi delle complicanze tromboemboliche venose dopo interventi chirurgici, per il trattamento della TVP e dell'EP, per il trattamento dell'angina instabile e dell'NSTEMI, l'enoxaparina sodica deve essere somministrata per via sottocutanea.

• Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), l'uso del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.
• Per la profilassi della formazione di trombi nel circolo extracorporeo durante emodialisi, il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi.

Tecnica di esecuzione dell'iniezione sottocutanea.

Si raccomanda di somministrare il medicinale con il paziente in posizione supina. L'enoxaparina sodica viene somministrata mediante iniezione sottocutanea profonda.

Al fine di evitare perdite del medicinale quando si utilizzano siringhe preriempite, non si deve eliminare la bolla d'aria presente nella siringa prima dell'iniezione. Se è necessario modificare la quantità di medicinale da somministrare in base al peso corporeo del paziente, si devono utilizzare siringhe preriempite graduate che consentono di ottenere il volume desiderato eliminando l'eccesso prima dell'iniezione. Si tenga presente che in alcuni casi non è possibile ottenere la dose esatta a causa delle caratteristiche della graduazione della siringa, e in tal caso il volume deve essere arrotondato al valore di graduazione più vicino.

La somministrazione del medicinale deve essere effettuata alternando la parete anterolaterale o posterolaterale sinistra e destra dell'addome.

L'ago deve essere inserito per tutta la sua lunghezza perpendicolarmente alla piega cutanea, che viene delicatamente tenuta tra pollice e indice. La piega cutanea deve essere mantenuta fino al termine dell'iniezione. Non si deve massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Il sistema di sicurezza delle siringhe preriempite con sistema di protezione dell'ago si attiva alla fine dell'iniezione.

Se il paziente somministra autonomamente il medicinale, si raccomanda di seguire le istruzioni per l'autoiniezione del medicinale Flenox® con siringa preriempita dotata di sistema di protezione dell'ago.

Iniezione endovenosa (in bolo) (solo per l'indicazione di infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI)).

Per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con elevazione del segmento ST (STEMI), l'uso del medicinale deve iniziare con un'iniezione endovenosa in bolo singola, seguita immediatamente da somministrazione sottocutanea.

L'enoxaparina sodica deve essere somministrata attraverso un sistema per infusione endovenosa. Non deve essere mescolata né somministrata contemporaneamente ad altri medicinali. Per evitare possibili interazioni, il sito di accesso endovenoso scelto deve essere lavato con un'adeguata quantità di soluzione fisiologica di cloruro di sodio o di soluzione glucosata prima e dopo la somministrazione del bolo endovenoso di enoxaparina sodica, al fine di pulire il sito di somministrazione da eventuali altri medicinali. L'enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9%) o con soluzione glucosata al 5%.

Bolo iniziale 3.000 UI (30 mg). Per somministrare un bolo iniziale di 3.000 UI (30 mg) utilizzando una siringa preriempita graduata, è necessario eliminare il volume in eccesso dalla siringa in modo che rimangano solo 3.000 UI (30 mg). Successivamente, la dose di 3.000 UI (30 mg) può essere somministrata direttamente per via endovenosa.

Bolo supplementare in caso di PCI se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino. Per i pazienti sottoposti a PCI, è necessario somministrare un ulteriore bolo endovenoso di 30 UI/kg (0,3 mg/kg) se l'ultima somministrazione sottocutanea del medicinale è stata effettuata più di 8 ore prima del gonfiaggio del palloncino.

Per garantire la precisione della somministrazione di un volume così ridotto, si raccomanda di diluire il medicinale a una concentrazione di 300 UI/ml (3 mg/ml).

Aspirare il volume necessario della soluzione diluita con una siringa e somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa.

Dopo la diluizione, il volume da somministrare può essere calcolato con la seguente formula: [Volume della soluzione diluita (ml) = Peso corporeo del paziente (kg) x 0,1] oppure utilizzando la tabella 5. Si raccomanda di effettuare la diluizione immediatamente prima dell'uso del medicinale.

Tabella 5.

Volume da somministrare attraverso il sistema per infusione endovenosa dopo diluizione del medicinale a una concentrazione di 300 UI (3 mg)/ml.

Introduzione nella parte arteriosa del circuito di dialisi. Il medicinale viene somministrato nella linea arteriosa del circuito di dialisi al fine di prevenire la formazione di trombi nella circolazione extracorporea durante l’emodialisi.

Passaggio da enoxaparina sodica ad anticoagulanti orali.

Passaggio da enoxaparina sodica ad antagonisti della vitamina K (AVK). È necessario intensificare il monitoraggio clinico e il controllo degli esami di laboratorio [tempo di protrombina espresso come rapporto normalizzato internazionale (INR)] per monitorare l’effetto degli AVK.

Poiché è necessario un certo intervallo di tempo affinché gli AVK raggiungano il massimo effetto, si raccomanda di continuare la somministrazione di enoxaparina sodica alla dose stabilita finché l’INR non rimanga entro il range terapeutico desiderato per l’indicazione specifica, sulla base di due determinazioni consecutive.

Nei pazienti che stanno già ricevendo AVK, questi devono essere sospesi e la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata quando l’INR scende a un livello inferiore al range terapeutico.

Passaggio da enoxaparina sodica a diretti anticoagulanti orali (DAO) e viceversa. Nei pazienti che ricevono attualmente enoxaparina sodica, questa deve essere sospesa e l’assunzione del DAO deve essere iniziata da 0 a 2 ore prima (a seconda delle istruzioni per l’uso di ciascun DAO) del momento in cui sarebbe stata somministrata la successiva dose programmata di enoxaparina sodica.

Nei pazienti che ricevono attualmente un DAO, la prima dose di enoxaparina sodica deve essere somministrata al momento previsto per la successiva dose del DAO.

Uso del medicinale in anestesia spinale/epidurale o in puntura lombare. Se il medico decide di utilizzare anticoagulanti in concomitanza con anestesia spinale/epidurale o puntura lombare, si raccomanda un attento monitoraggio neurologico a causa del rischio di ematoma neuroassiale (vedere sezione «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego»).

Uso di dosi profilattiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 12 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose profilattica e l’inserimento dell’ago o del catetere.

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 12 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra [15−30] ml/min, si raccomanda di considerare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima di eseguire la puntura/l’inserimento o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 24 ore.

La somministrazione iniziale di enoxaparina sodica a 2 000 UI (20 mg) due ore prima dell’intervento chirurgico non è applicabile in caso di anestesia neuroassiale.

Uso di dosi terapeutiche. È necessario rispettare un intervallo libero da procedure invasive di almeno 24 ore tra l’ultima iniezione di enoxaparina sodica in dose terapeutica e l’inserimento dell’ago o del catetere (vedere anche sezione «Controindicazioni»).

Nel caso di procedure con accesso prolungato, è necessario rispettare un intervallo analogo di almeno 24 ore prima della rimozione del catetere.

Nei pazienti con clearance della creatinina compresa tra [15−30] ml/min, si raccomanda di considerare l’opportunità di raddoppiare l’intervallo di tempo prima di eseguire la puntura/l’inserimento o la rimozione del catetere, portandolo ad almeno 48 ore.

I pazienti che ricevono il medicinale secondo uno schema di somministrazione due volte al giorno (cioè 75 UI/kg (0,75 mg/kg) due volte al giorno o 100 UI/kg (1 mg/kg) due volte al giorno) devono saltare la seconda dose di enoxaparina sodica per garantire un intervallo di tempo sufficiente prima dell’inserimento o della rimozione del catetere.

In questi momenti, i livelli anti-Xa del farmaco sono ancora rilevabili e l’osservanza di questi intervalli temporali non garantisce comunque la prevenzione dell’ematoma neuroassiale.

Pertanto, l’enoxaparina sodica non deve essere somministrata almeno nelle 4 ore successive alla puntura spinale/epidurale e alla rimozione del catetere. Tale intervallo temporale deve essere stabilito sulla base di una valutazione del rapporto rischio/beneficio, che tenga conto sia del rischio di trombosi sia del rischio di emorragia per questa procedura, considerando i fattori di rischio presenti nel singolo paziente.

Istruzioni per l’autosomministrazione del medicinale Flenox® in siringa preriempita

1. Lavarsi le mani con acqua e sapone. Asciugarle.
2. Scegliere un’area nell’emisfero destro o sinistro dell’addome. Quest’area deve essere distante dal centro dell’ombelico di almeno 5 centimetri.

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1. Cambiare il sito di iniezione, alternandolo tra il lato destro e sinistro dell’addome, in base al lato in cui è stata effettuata l’iniezione precedente. Disinfettare il sito di iniezione con un batuffolo di alcol.

1. Rimuovere con attenzione il tappo dall’ago collegato alla siringa contenente il medicinale Flenox®. Gettare via questo tappo. La siringa è pre-riempita e pronta all’uso. NON premere lo stantuffo prima dell’iniezione per eliminare le bolle d’aria. Ciò potrebbe causare una perdita di medicinale. Dopo aver rimosso il tappo, evitare che l’ago entri in contatto con qualsiasi superficie, al fine di mantenere l’ago pulito (sterile).

1. Tenere la siringa come una matita, con l’indice e il pollice dell’altra mano sollevare leggermente la zona disinfettata dell’addome per formare una piega cutanea. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.

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1. Tenere la siringa in modo che l’ago sia orientato verso il basso (verticalmente, ad angolo di 90°). Inserire l’ago nella piega cutanea per tutta la sua lunghezza.

1. Premere lo stantuffo della siringa con un dito. È obbligatorio mantenere la piega cutanea per tutta la durata dell’iniezione.
2. Rimuovere l’ago ritraendolo direttamente all’indietro. A questo punto è possibile rilasciare la piega cutanea. Gettare immediatamente la siringa nel contenitore più vicino per oggetti taglienti.

Per evitare la formazione di ematomi, non massaggiare il sito di iniezione dopo la somministrazione del medicinale.

Ragazzi.

La sicurezza e l’efficacia dell’enoxaparina sodica nei pazienti pediatrici non sono attualmente stabilite.

Sovradosaggio.

Sintomi. Un sovradosaggio accidentale di enoxaparina sodica per via endovenosa, extracorporea o sottocutanea può causare complicanze emorragiche. Dopo assunzione orale, anche di dosi elevate, l’assorbimento di enoxaparina sodica è altamente improbabile.

Trattamento. Gli effetti anticoagulanti del medicinale possono essere in gran parte neutralizzati mediante somministrazione endovenosa lenta di protamina. La dose di protamina dipende dalla dose di enoxaparina sodica somministrata:

• 1 mg di protamina neutralizza l’effetto anticoagulante di 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se questa è stata somministrata entro le precedenti 8 ore.
• Può essere utilizzata una somministrazione per infusione di protamina alla dose di 0,5 mg per ogni 100 UI (1 mg) di enoxaparina sodica, se questa è stata somministrata più di 8 ore prima della protamina o se è necessaria una seconda dose di protamina.
• Dopo 12 ore dalla somministrazione di enoxaparina sodica, l’uso di protamina potrebbe non essere più necessario.

Tuttavia, anche con dosi elevate di protamina, l’attività anti-Xa dell’enoxaparina sodica non viene mai completamente neutralizzata (massimo circa il 60%) (vedere istruzioni per l’uso dei sali di protamina).

Effetti indesiderati.

Descrizione generale del profilo di sicurezza del medicinale. L'enoxaparina sodica è stata studiata in oltre 15.000 pazienti che hanno ricevuto enoxaparina sodica nell'ambito di studi clinici. Tra questi, 1776 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi ortopedici o interventi addominali in pazienti con elevato rischio di complicanze tromboemboliche, 1169 casi di utilizzo del medicinale per la prevenzione della trombosi venosa profonda in pazienti con malattie acute mediche e mobilità fortemente limitata, 559 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, 1578 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q e 10.176 casi di utilizzo del medicinale per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST.

Le modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica in questi studi clinici variavano a seconda delle indicazioni. La dose di enoxaparina sodica per la prevenzione della trombosi venosa profonda dopo interventi chirurgici o in pazienti con malattie mediche acute e mobilità fortemente limitata era di 4000 UI (40 mg) sottocute una volta al giorno. Per il trattamento della trombosi venosa profonda con o senza embolia polmonare, i pazienti ricevevano enoxaparina sodica alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocute ogni 12 ore oppure alla dose di 150 UI/kg (1,5 mg/kg) sottocute una volta al giorno. Negli studi clinici in cui il medicinale era utilizzato per il trattamento dell'angina instabile e dell'infarto miocardico senza onda Q, le dosi erano di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocute ogni 12 ore, mentre nello studio clinico in cui il medicinale era utilizzato per il trattamento dell'infarto miocardico acuto con sopraslivamento del tratto ST, la modalità di somministrazione dell'enoxaparina sodica prevedeva un'infusione endovenosa in bolo di 3000 UI (30 mg), seguita dalla somministrazione del medicinale alla dose di 100 UI/kg (1 mg/kg) sottocute ogni 12 ore.

Negli studi clinici, gli effetti indesiderati riportati più frequentemente furono fenomeni emorragici, trombocitopenia e trombocitosi (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Descrizione di effetti indesiderati singoli» più avanti).

È stato riportato un esantema pustoloso generalizzato acuto (EGPA) in relazione al trattamento con enoxaparina (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Elenco tabulato degli effetti indesiderati. Altri effetti indesiderati osservati negli studi clinici e riportati nel periodo successivo alla commercializzazione del medicinale (* indica effetti indesiderati nel periodo successivo alla commercializzazione) sono descritti dettagliatamente di seguito.

La frequenza è definita come segue: molto frequente (≥ 1/10); frequente (da ≥ 1/100 a < 1/10); non frequente (da ≥ 1/1.000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria «Classe di Sistema Organo», gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Disturbi del sistema emolinfopoietico.

Frequente: fenomeni emorragici, anemia emorragica*, trombocitopenia, trombocitosi.

Raro: eosinofilia*.

Raro: casi di trombocitopenia immunologica con trombosi; in alcuni di questi casi, la trombosi è stata complicata da infarto d'organo o ischemia degli arti (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi del sistema immunitario.

Frequente: reazione allergica.

Raro: reazioni anafilattiche/anafilattoidi, compreso lo shock*.

Disturbi del sistema nervoso.

Frequente: cefalea*.

Disturbi vascolari.

Raro: ematoma spinale* (o ematoma neuroassiale). Queste reazioni hanno causato disturbi neurologici di diversa gravità, inclusi paralisi prolungati o permanenti (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

Disturbi epatobiliari.

Molto frequente: aumento dei livelli degli enzimi epatici (principalmente livelli di transaminasi superiori a 3 volte il limite superiore della norma).

Non frequente: danno epatico epatocellulare*.

Raro: danno epatico colestasico*.

Disturbi della cute e del tessuto sottocutaneo.

Frequente: orticaria, prurito, eritema.

Non frequente: dermatite bollosa.

Raro: alopecia*, vasculite cutanea*, necrosi cutanea*, che si verifica generalmente nel sito di iniezione (questi fenomeni sono solitamente preceduti da porpora o placche eritematose, infiltrate e dolorose). Noduli nel sito di iniezione* (noduli infiammatori, costituiti da «tasche» non cistiche di enoxaparina). Questi noduli si riassorbono nel giro di alcuni giorni e non richiedono l'interruzione del medicinale.

Frequenza non nota: esantema pustoloso generalizzato acuto (EGPA).

Disturbi del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa.

Raro: osteoporosi* dopo terapia prolungata (per più di 3 mesi).

Disturbi generali e condizioni relative al sito di somministrazione.

Frequente: ematoma nel sito di iniezione, dolore nel sito di iniezione, altre reazioni nel sito di iniezione (ad esempio gonfiore, emorragia, ipersensibilità, infiammazione, formazione di massa, dolore o altre reazioni).

Non frequente: irritazione locale, necrosi cutanea nel sito di iniezione.

Modifiche riscontrate negli esami diagnostici.

Raro: iperkaliemia* (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Descrizione di effetti indesiderati singoli.

Fenomeni emorragici. Sono stati osservati fenomeni emorragici gravi, registrati in non più del 4,2% dei pazienti (pazienti chirurgici). Alcuni di questi casi sono risultati fatali. Nei pazienti chirurgici, le complicanze emorragiche sono state considerate gravi nei seguenti casi: se il fenomeno emorragico ha causato un evento clinico significativo oppure se è stato associato a una riduzione del livello di emoglobina ≥ 2 g/dl o ha richiesto la trasfusione di 2 o più unità standard di emoderivati. Le emorragie retroperitoneali e intracraniche sono state sempre considerate gravi.

Come con altri anticoagulanti, possono verificarsi fenomeni emorragici in presenza di fattori di rischio concomitanti, come lesioni organiche con rischio di emorragia, procedure invasive o l'uso concomitante di medicinali che influenzano l'emostasi (vedere le sezioni «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Tabella 6.

α Come ematoma, ecchimosi (escluso quello osservato nel sito di iniezione), ematoma della ferita, ematuria, emorragia nasale ed emorragia gastrointestinale.

Tabella 7.

Trombocitopenia e trombocitosi.

β Aumento del contenuto di piastrine > 400 G/l.

Pazienti pediatrici. L’efficacia e la sicurezza dell’enoxaparina sodica nei bambini non sono state ancora stabilite (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di grande importanza, in quanto consente di monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e di mancata efficacia del medicinale attraverso il sistema informatizzato automatizzato di farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Durata della conservazione.

2 anni.

Non utilizzare il medicinale dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Incompatibilità. Iniezione sottocutanea. Non mescolare con altri medicinali.

Iniezione endovenosa (bolo) (esclusivamente per il trattamento dell’infarto miocardico acuto con elevazione del tratto ST). L’enoxaparina sodica può essere somministrata in sicurezza con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9 %) o con soluzione di glucosio al 5 % (vedere paragrafo «Modalità di somministrazione e dosi»).

Confezione.

0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml oppure 0,8 ml in siringa.

1 siringa per blister. 1, 2 oppure 10 blister (con prodotto di attività 2000 anti-Xa UI, 4000 anti-Xa UI, 6000 anti-Xa UI) e 1 oppure 2 blister (con prodotto di attività 8000 anti-Xa UI), contenuti in una confezione.

2 siringhe per blister. 1 oppure 5 blister (con prodotto di attività 2000 anti-Xa UI, 4000 anti-Xa UI, 6000 anti-Xa UI) e 1 blister (con prodotto di attività 8000 anti-Xa UI), contenuti in una confezione di cartone oppure 25 blister in una scatola di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore. JSC «Farmak».

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Ucraina, 04080, Kiev, via Kirylivska, 74.