INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FLENOX® (FLENOX)

Composición:

Principio activo: enoxaparina sódica;

1 ml de solución contiene: 10000 UI anti-Xa, equivalente a 100 mg de enoxaparina sódica;

2000 UI anti-Xa/0,2 ml, equivalente a 20 mg de enoxaparina sódica;

4000 UI anti-Xa/0,4 ml, equivalente a 40 mg de enoxaparina sódica;

6000 UI anti-Xa/0,6 ml, equivalente a 60 mg de enoxaparina sódica;

8000 UI anti-Xa/0,8 ml, equivalente a 80 mg de enoxaparina sódica;

Excipiente: agua para inyección.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: líquido transparente incoloro o ligeramente amarillento.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antitrombóticos. Grupo de heparinas. Enoxaparinas.

Código ATC B01AB05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

La enoxaparina es una heparina de bajo peso molecular (HBPM), cuya actividad antitrombótica y anticoagulante no están directamente relacionadas entre sí, a diferencia de la heparina estándar. La sustancia activa se presenta en forma de sal sódica.

En un sistema purificado in vitro, la enoxaparina sódica muestra una alta actividad anti-Xa (aproximadamente 100 UI/mg) y una baja actividad anti-IIa (o antitrombínica) (aproximadamente 28 UI/mg), con una relación entre ambas de 3,6. Estas actividades anticoagulantes están mediadas por la antitrombina III (ATIII), lo que explica los efectos antitrombóticos en humanos.

Además de la actividad anti-Xa/IIa, se han identificado propiedades antitrombóticas y antiinflamatorias adicionales de la enoxaparina sódica en voluntarios sanos y en pacientes, así como en modelos experimentales durante estudios preclínicos. Entre ellas se incluyen la inhibición dependiente de ATIII de otros factores de coagulación, como el factor VIIa, la inducción de la liberación endógena del inhibidor del camino del factor tisular (TFPI) y la reducción de la liberación del factor de von Willebrand (vWF) desde el endotelio vascular hacia la circulación. Estos mecanismos contribuyen al efecto antitrombótico global de la enoxaparina sódica.

Cuando se utiliza con fines profilácticos, la enoxaparina sódica no afecta significativamente el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa). En cambio, cuando se utiliza con fines terapéuticos, el TTPa puede prolongarse entre 1,5 y 2,2 veces respecto al valor control durante la actividad máxima del fármaco.

Eficacia y seguridad clínicas.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas asociadas con procedimientos quirúrgicos.

Prevención prolongada de la tromboembolia venosa (TEV) tras intervenciones ortopédicas. En un estudio doble ciego de prevención prolongada tras cirugía por reemplazo de cadera, 179 pacientes sin complicaciones tromboembólicas venosas previas, que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) subcutánea (s.c.) durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir bien enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 90) una vez al día por vía s.c., o bien placebo (n = 89) durante 3 semanas. La frecuencia de trombosis venosa profunda (TVP) durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo que recibió enoxaparina sódica en comparación con el grupo placebo; no se registró ningún caso de embolia pulmonar (EP). No se observaron episodios de hemorragia mayor.

Los datos sobre eficacia se presentan en la tabla 1.

Tabla 1

Indicador	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s.c., n (%)	Placebo una vez al día s.c., n (%)
Todos los pacientes que recibieron el tratamiento en estudio con fines de profilaxis prolongada	90 (100)	89 (100)
Número total de casos de TEV (%)	6 (6,6)	18 (20,2)
Número total de casos de TEP (%)	6 (6,6)*	18 (20,2)
Número de casos de TVP de localización proximal (%)	5 (5,6)#	7 (8,8)

* El valor de p en comparación con placebo fue de 0,008.

El valor de p en comparación con placebo fue de 0,537. En otro estudio doble ciego, 262 pacientes sin tromboembolismo venoso previo, que habían sido sometidos a cirugía de reemplazo de cadera y que inicialmente recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) vía subcutánea durante la hospitalización, fueron aleatorizados tras el alta para recibir ya sea enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) (n = 131) una vez al día por vía subcutánea, o placebo (n = 131) durante 3 semanas. De forma similar a los resultados del primer estudio, la frecuencia de TEV durante la profilaxis prolongada fue estadísticamente significativa menor en el grupo tratado con enoxaparina sódica en comparación con placebo, tanto en el número total de TEV (enoxaparina sódica − 21 [16 %] frente a placebo − 45 [34,4 %]; p = 0,001), como en el número de TVP proximal (enoxaparina sódica − 8 [6,1 %] frente a placebo − 28 [21,4 %]; p = <0,001). No se observaron diferencias en la frecuencia de hemorragias mayores entre los grupos tratados con enoxaparina sódica y placebo.

Profilaxis prolongada de TVP tras cirugías por enfermedades oncológicas. En un estudio multicéntrico doble ciego, se compararon la seguridad y eficacia de regímenes de profilaxis con enoxaparina sódica de 4 semanas frente a 1 semana en 332 pacientes sometidos a cirugías programadas por enfermedades oncológicas del abdomen o pelvis. Los pacientes recibieron enoxaparina sódica (4000 UI (40 mg) subcutánea) diariamente durante 6-10 días, tras lo cual fueron aleatorizados para recibir ya sea enoxaparina sódica o placebo durante otros 21 días. Entre los días 25 y 31, o antes si aparecían síntomas de TEV, se realizó venografía bilateral. El seguimiento de los pacientes se realizó durante 3 meses. La administración profiláctica de enoxaparina sódica durante 4 semanas tras cirugías por enfermedades oncológicas del abdomen o pelvis redujo estadísticamente de forma significativa la frecuencia de trombosis confirmadas mediante venografía, en comparación con la profilaxis con enoxaparina sódica durante 1 semana. La frecuencia de TEV al final de la fase doble ciego fue del 12,0 % (n = 20) en el grupo placebo y del 4,8 % (n = 8) en el grupo de enoxaparina sódica; p = 0,02. Esta diferencia se mantuvo durante 3 meses [13,8 % frente a 5,5 % (n = 23 frente a 9), p = 0,01]. No se detectaron diferencias entre los grupos en cuanto a la frecuencia de hemorragias u otros eventos adversos durante el período doble ciego ni durante el período de seguimiento posterior.

Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas que provocan limitación de la movilidad.

En un estudio multicéntrico doble ciego con grupos paralelos, se comparó enoxaparina sódica en dosis de 2000 UI (20 mg) o 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea frente a placebo para la profilaxis de TVP en pacientes médicos con movilidad muy limitada (definida como caminar menos de 10 metros en un período ≤ 3 días) debido a una enfermedad aguda. En este estudio participaron pacientes con insuficiencia cardíaca (clase funcional III o IV según la NYHA), insuficiencia respiratoria aguda o insuficiencia respiratoria crónica complicada, o infección aguda o enfermedad reumática aguda, siempre que presentaran al menos un factor de riesgo de TEV (edad ≥ 75 años, enfermedad oncológica, TEV previo, obesidad, varices, terapia hormonal, insuficiencia cardíaca o respiratoria crónica).

En total, 1102 pacientes fueron incluidos en el estudio y 1073 recibieron el tratamiento investigado. El tratamiento duró entre 6 y 14 días (la mediana de duración fue de 7 días). Con la dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día por vía subcutánea, la enoxaparina sódica redujo estadísticamente de forma significativa la frecuencia de aparición de TEV en comparación con placebo. Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 2.

Tabla 2

Indicador	Enoxaparina sódica 2000 UI (20 mg) una vez al día s.c., n (%)	Enoxaparina sódica 4000 UI (40 mg) una vez al día s.c., n (%)	Placebo n (%)
Todos los pacientes tratados que recibieron la terapia profiláctica en estudio durante una enfermedad aguda	287 (100)	291 (100)	288 (100)
Número total de ETV (%)	43 (15,0)	16 (5,5)*	43 (14,9)
Número total de TVP (%)	43 (15,0)	16 (5,5)	40 (13,9)
Número de TVP proximal (%)	13 (4,5)	5 (1,7)	14 (4,9)

EVT: eventos tromboembólicos venosos, que incluyeron casos de TEP, EAP y muerte considerada debida a un fenómeno tromboembólico.

* Valor de p en comparación con placebo de 0,0002

Aproximadamente tres meses después de la inclusión de los pacientes en el estudio, la frecuencia de aparición de EVT en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) siguió siendo estadísticamente significativamente menor en comparación con el grupo placebo.

La frecuencia general de hemorragias y la frecuencia de hemorragias mayores fueron respectivamente del 8,6 % y del 1,1 % en el grupo placebo, del 11,7 % y del 0,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) y del 12,6 % y del 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg).

Tratamiento del trombosis venosa profunda, con o sin embolia pulmonar.

En un estudio multicéntrico con grupos paralelos, 900 pacientes con TEP aguda de las extremidades inferiores, con o sin EAP, fueron aleatorizados para recibir tratamiento hospitalario bien con enoxaparina sódica a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día subcutánea; bien con enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas subcutánea; o bien con heparina en forma de bolo intravenoso (5000 UI) seguido de una infusión continua intravenosa (para alcanzar un TCA entre 55 y 85 segundos). En total, se aleatorizaron 900 pacientes en el estudio, todos ellos recibieron el tratamiento en estudio. Todos los pacientes también recibieron warfarina sódica (la dosis se ajustó según el tiempo de protrombina con el objetivo de alcanzar un valor de INR entre 2,0 y 3,0), cuyo tratamiento se inició dentro de las 72 horas siguientes al inicio de la enoxaparina sódica o de la terapia estándar con heparina, y continuó durante 90 días. La enoxaparina sódica o la terapia estándar con heparina se administraron durante al menos 5 días y hasta que se alcanzó el valor objetivo de INR con warfarina sódica. Ambos regímenes de enoxaparina sódica fueron equivalentes a la terapia estándar con heparina en cuanto a reducción del riesgo de tromboembolismos venosos recurrentes (TEP y/o EAP). Los datos sobre eficacia se presentan en la Tabla 3.

Tabla 3

Indicador	Enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día s/c, n (%)	Enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día s/c, n (%)	Heparina administración i/v con ajuste de dosis según nivel de TCA, n (%)
Todos los pacientes con TVP con o sin ETE, que recibieron el tratamiento en estudio	298 (100)	312 (100)	290 (100)
Número total de ETE (%)	13 (4,4)*	9 (2,9)*	12 (4,1)
Número de casos únicamente de TVP (%)	11 (3,7)	7 (2,2)	8 (2,8)
Número de TVP proximales (%)	9 (3,0)	6 (1,9)	7 (2,4)
Número de ETE (%)	2 (0,7)	2 (0,6)	4 (1,4)

VTE − tromboembolismo venoso (TVP y/o EAP).

* Los intervalos de confianza del 95 % para la diferencia entre los grupos de tratamiento respecto a la frecuencia total de VTE fueron:

• para enoxaparina sódica una vez al día en comparación con heparina: de -3,0 a 3,5.
• para enoxaparina sódica cada 12 horas en comparación con heparina: de -4,2 a 1,7.

La frecuencia de hemorragias mayores fue del 1,7 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, del 1,3 % en el grupo tratado con enoxaparina sódica 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y del 2,1 % en el grupo tratado con heparina.

Tratamiento de la angina inestable y del infarto de miocardio sin elevación del segmento ST.

En un estudio amplio, multicéntrico, 3171 pacientes incluidos durante la fase aguda de angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q fueron aleatorizados para recibir, en combinación con ácido acetilsalicílico (100−325 mg una vez al día), bien enoxaparina sódica a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) cada 12 horas, bien heparina no fraccionada (HNF) por vía intravenosa (IV), con ajuste de dosis según los niveles de TCA. Los pacientes recibieron tratamiento hospitalario durante un mínimo de 2 días y un máximo de 8 días, hasta la estabilización clínica, realización de procedimientos de revascularización o alta hospitalaria. El seguimiento de los pacientes se realizó hasta 30 días. En comparación con la heparina, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia combinada de angina, infarto de miocardio y muerte, del 19,8 % al 16,6 % (reducción relativa del riesgo del 16,2 %) al día 14. Esta reducción en la frecuencia combinada se mantuvo a los 30 días (del 23,3 % al 19,8 %; reducción relativa del riesgo del 15 %).

No se observaron diferencias estadísticamente significativas en la frecuencia de hemorragias mayores, aunque se produjeron más hematomas en el sitio de inyección subcutánea.

Tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI).

En un estudio amplio, multicéntrico, 20 479 pacientes con STEMI, elegibles para recibir tratamiento fibrinolítico, fueron aleatorizados para recibir bien enoxaparina sódica mediante una única inyección intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea (sc) y posterior tratamiento con 100 UI/kg (1 mg/kg) sc cada 12 horas, bien HNF durante 48 horas con ajuste de dosis según los niveles de TCA. Todos los pacientes también recibieron ácido acetilsalicílico durante al menos 30 días. La pauta posológica de enoxaparina sódica se ajustó para pacientes con disfunción renal grave y para pacientes de edad avanzada (≥ 75 años). Las inyecciones subcutáneas de enoxaparina sódica se administraron hasta el alta hospitalaria o durante un máximo de 8 días (lo que ocurriera antes).

A 4716 pacientes se les realizó una intervención coronaria percutánea (ICP) con soporte antitrombótico con los fármacos en estudio en modo ciego. Así, a los pacientes que recibieron enoxaparina sódica, la ICP se les realizó bajo tratamiento con enoxaparina sódica (sin cambio al fármaco de comparación), utilizando el esquema estudiado en investigaciones previas, es decir, sin administración adicional de enoxaparina sódica si la última inyección subcutánea se había realizado menos de 8 horas antes del inflado del balón, y con administración de un bolo intravenoso de enoxaparina sódica de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última inyección subcutánea se había realizado más de 8 horas antes del inflado del balón.

En comparación con la HNF, la enoxaparina sódica redujo de forma estadísticamente significativa la frecuencia del punto final primario, combinación de muerte por cualquier causa e infarto de miocardio recurrente, durante los primeros 30 días tras la aleatorización [9,9 % en el grupo de enoxaparina sódica frente al 12,0 % en el grupo de HNF], con una reducción relativa del riesgo del 17 % (p < 0,001).

Las ventajas del tratamiento con enoxaparina sódica, evidentes en varios indicadores de eficacia, se manifestaron a las 48 horas, momento en que se observó una reducción relativa del riesgo del 35 % en el infarto de miocardio recurrente en comparación con el tratamiento con HNF (p < 0,001).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario fue similar en todos los subgrupos clave, incluyendo subgrupos por edad, sexo, localización del infarto, antecedentes de diabetes mellitus, antecedentes de infarto de miocardio previo, tipo de fármaco fibrinolítico prescrito y momento del inicio del tratamiento con el fármaco en estudio.

Se observaron ventajas estadísticamente significativas del tratamiento con enoxaparina sódica en comparación con la HNF en pacientes que se sometieron a ICP durante los 30 días tras la aleatorización (reducción relativa del riesgo del 23 %) o que recibieron tratamiento médico (reducción relativa del riesgo del 15 %, p = 0,27 para la interacción).

La frecuencia del punto final combinado, que incluyó muerte, infarto de miocardio recurrente o hemorragia intracraneal (indicador de beneficio clínico global), a los 30 días fue estadísticamente significativamente menor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (10,1 %) en comparación con el grupo de HNF (12,2 %), lo que corresponde a una reducción relativa del riesgo del 17 % a favor del tratamiento con enoxaparina sódica.

La frecuencia de hemorragias mayores a los 30 días fue estadísticamente significativamente mayor (p < 0,0001) en el grupo de enoxaparina sódica (2,1 %) en comparación con el grupo de heparina (1,4 %). En el grupo de enoxaparina sódica, la frecuencia de hemorragias gastrointestinales fue mayor (0,5 %) en comparación con el grupo de heparina (0,1 %), mientras que la frecuencia de hemorragias intracraneales fue similar en ambos grupos (0,8 % con enoxaparina sódica frente a 0,7 % con heparina).

El efecto positivo del tratamiento con enoxaparina sódica sobre el punto final primario, observado durante los primeros 30 días, se mantuvo durante el período de seguimiento de 12 meses.

Alteraciones de la función hepática. Según datos publicados, la administración de enoxaparina sódica de 4000 UI (40 mg) en pacientes con cirrosis hepática (clases B−C según la clasificación de Child-Pugh) es segura y eficaz para la prevención del trombosis de la vena porta. Sin embargo, debe tenerse en cuenta que los estudios publicados podrían tener ciertas limitaciones. Se debe tener precaución con los pacientes con alteración de la función hepática, ya que son más propensos a presentar hemorragias (véase la sección «Precauciones de uso»), y hasta la fecha no se han realizado estudios formales sobre la dosificación del fármaco en pacientes con cirrosis hepática (clases A, B o C según la clasificación de Child-Pugh).

Farmacocinética.

Características generales.

Los parámetros farmacocinéticos de la enoxaparina sódica se han estudiado principalmente en función de la cinética de la actividad anti-Xa en plasma, así como del efecto sobre la actividad anti-IIa, en el rango posológico recomendado, tras administración subcutánea única y múltiple y tras administración intravenosa única. La cuantificación de la actividad farmacocinética anti-Xa y anti-IIa se realizó mediante métodos amidolíticos validados.

Absorción. La biodisponibilidad absoluta de la enoxaparina sódica tras inyección subcutánea, evaluada según la actividad anti-Xa, se aproxima al 100 %.

Pueden utilizarse diferentes dosis, formas farmacéuticas y esquemas de administración.

El nivel máximo medio de actividad anti-Xa en plasma se observa entre 3 y 5 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando aproximadamente 0,2, 0,4, 1,0 y 1,3 UI de actividad anti-Xa por ml tras una única administración subcutánea de 2000 UI, 4000 UI, 100 UI/kg y 150 UI/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg y 1,5 mg/kg), respectivamente.

Tras la administración de 3000 UI (30 mg) en bolo IV seguida de 100 UI/kg (1 mg/kg) sc inmediatamente después y cada 12 horas, el nivel máximo inicial de actividad anti-Xa en plasma fue de 1,16 UI/ml (n = 16), y la exposición media alcanzó en ese momento el 88 % de los niveles en estado estacionario. El estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento.

Tras administraciones subcutáneas múltiples según los esquemas de 4000 UI (40 mg) una vez al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día en voluntarios sanos, el estado estacionario se alcanzó al segundo día de tratamiento, siendo la exposición media aproximadamente un 15 % mayor en comparación con la administración única. Tras administraciones subcutáneas múltiples según el esquema de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día, el estado estacionario se alcanzó entre el tercer y cuarto día, siendo la exposición media aproximadamente un 65 % mayor en comparación con la administración única, y los niveles medios máximos y mínimos de actividad anti-Xa de aproximadamente 1,2 y 0,52 UI/ml, respectivamente.

El volumen de inyección y la concentración de la dosis en el rango de 100−200 mg/ml no influyeron en los parámetros farmacocinéticos en voluntarios sanos.

En el rango posológico recomendado, la farmacocinética de la enoxaparina sódica es lineal.

La variabilidad intra e interindividual es baja. No se observa acumulación tras administraciones subcutáneas múltiples.

La actividad anti-IIa en plasma tras administración subcutánea es aproximadamente 10 veces menor que la actividad anti-Xa. El nivel máximo medio de actividad anti-IIa se observa aproximadamente entre 3 y 4 horas tras la inyección subcutánea, alcanzando 0,13 UI/ml y 0,19 UI/ml tras administraciones múltiples según los esquemas de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día y 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, respectivamente.

Distribución. El volumen de distribución de la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica es de aproximadamente 4,3 litros, cercano al volumen de sangre circulante.

Biotransformación. La enoxaparina sódica se metaboliza principalmente en el hígado mediante desulfatación y/o despolimerización, formando compuestos con menor masa molecular y actividad biológica significativamente menor.

Eliminación. La enoxaparina sódica es un medicamento con bajo aclaramiento, siendo el aclaramiento medio de la actividad anti-Xa del plasma de 0,74 l/h tras una infusión de 6 horas a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg).

La eliminación es monofásica, con un período de semieliminación que oscila desde aproximadamente 5 horas tras una administración subcutánea única hasta aproximadamente 7 horas tras administraciones múltiples.

El aclaramiento renal de los fragmentos activos representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada, y la excreción renal total de fragmentos activos e inactivos es del 40 % de la dosis.

Grupos especiales de pacientes.

Pacientes de edad avanzada. Según el análisis farmacocinético poblacional, el perfil cinético de la enoxaparina sódica en pacientes de edad avanzada no difiere del observado en pacientes más jóvenes si la función renal no está alterada.

Sin embargo, dado que la función renal puede disminuir con la edad, en pacientes ancianos pueden observarse niveles más bajos de eliminación de enoxaparina sódica (véase la sección «Posología y forma de administración»).

Alteraciones de la función hepática. En un estudio con pacientes con cirrosis hepática grave que recibieron enoxaparina sódica a una dosis de 4000 UI (40 mg) una vez al día, la disminución del nivel máximo de actividad anti-Xa se asoció con el aumento de la gravedad de la alteración de la función hepática (evaluada según la clasificación de Child-Pugh). Esta disminución se explicó principalmente por la reducción del nivel de antitrombina III (ATIII), secundaria a la disminución de la síntesis de ATIII en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteraciones de la función renal. Se observó una relación lineal entre el aclaramiento de la actividad anti-Xa del plasma y el aclaramiento de creatinina en estado estacionario, lo que indica una reducción del aclaramiento de la enoxaparina sódica en pacientes con alteración de la función renal. La exposición a la actividad anti-Xa, expresada como AUC (área bajo la curva concentración-tiempo), aumentó marcadamente en estado estacionario en pacientes con disfunción renal leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min) y moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) tras administraciones subcutáneas múltiples de 4000 UI (40 mg) una vez al día. En pacientes con disfunción renal grave (aclaramiento de creatinina < 30 ml/min), el nivel de AUC en estado estacionario aumentó significativamente en un 65 % en promedio tras administraciones subcutáneas múltiples de 4000 UI (40 mg) una vez al día (véase las secciones «Posología y forma de administración» y «Precauciones de uso»).

Hemodiálisis. La farmacocinética de la enoxaparina sódica durante la hemodiálisis fue similar a la del grupo control tras una única administración intravenosa de 25 UI, 50 UI o 100 UI/kg (0,25, 0,50 o 1,0 mg/kg), aunque el nivel de AUC fue el doble en comparación con el grupo control.

Masa corporal. Tras administraciones subcutáneas múltiples de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día, el nivel medio de AUC de actividad anti-Xa fue marcadamente más alto en estado estacionario en voluntarios sanos con obesidad (IMC 30−48 kg/m²) en comparación con el grupo control sin obesidad, mientras que el nivel máximo de actividad anti-Xa en plasma no aumentó. En personas con obesidad, el aclaramiento tras la administración subcutánea fue más bajo tras corrección por masa corporal.

Al administrar el fármaco en dosis sin ajuste por masa corporal, se encontró que tras una única administración subcutánea de 4000 UI (40 mg), la exposición a la actividad anti-Xa fue un 52 % mayor en mujeres con baja masa corporal (< 45 kg) y un 27 % mayor en hombres con baja masa corporal (< 57 kg) en comparación con sujetos control con masa corporal normal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Interacciones farmacocinéticas. No se observó ninguna interacción farmacocinética entre la enoxaparina sódica y los trombolíticos cuando se administraron conjuntamente.

Datos preclínicos de seguridad. Además de los efectos anticoagulantes de la enoxaparina sódica, no se observaron signos de efectos adversos con la administración del fármaco a una dosis de 15 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 13 semanas tras administración subcutánea en ratas y perros, ni a una dosis de 10 mg/kg/día en estudios de toxicidad de 26 semanas tras administración subcutánea e intravenosa en ratas y monos.

La enoxaparina sódica no mostró ninguna actividad mutagénica en estudios in vitro, incluyendo la prueba de Ames, el análisis de mutaciones directas en células de linfoma de ratón, ni ninguna actividad clastogénica en el análisis de aberraciones cromosómicas en linfocitos humanos in vitro y en el análisis de aberraciones cromosómicas en médula ósea de ratas in vivo.

Los estudios realizados en hembras preñadas de ratas y conejos con administración subcutánea de enoxaparina a dosis de hasta 30 mg/kg/día no mostraron evidencia de efecto teratogénico ni fetotóxico del fármaco. Se ha demostrado que la enoxaparina sódica no tiene ningún efecto sobre la fertilidad o función reproductiva de machos y hembras de rata tras administración subcutánea a dosis de hasta 20 mg/kg/día.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento está indicado para uso en adultos para:

• Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto, especialmente en pacientes sometidos a intervenciones quirúrgicas ortopédicas o generales, incluyendo procedimientos quirúrgicos por enfermedades oncológicas.
• Profilaxis de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes médicos con enfermedades agudas (tales como insuficiencia cardíaca aguda, insuficiencia respiratoria, infecciones graves o enfermedades reumáticas) y movilidad reducida, que presentan un riesgo aumentado de tromboembolismo venoso.
• Tratamiento del trombosis venosa profunda (TVP) y de la embolia pulmonar (EP), excepto en casos de EP en los que pueda ser necesaria terapia trombolítica o intervención quirúrgica.
• Profilaxis de formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.
• En el síndrome coronario agudo:
  • para el tratamiento de la angina inestable y del infarto agudo de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI), en combinación con la administración oral de ácido acetilsalicílico;
  • para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), incluyendo pacientes en los que se planee tratamiento farmacológico o intervención coronaria percutánea posterior (ICP).

Contraindicaciones.

El enoxaparina sódica está contraindicada en pacientes con las siguientes condiciones:

• Hipersensibilidad al enoxaparina sódica, heparina o sus derivados, incluyendo otras heparinas de bajo peso molecular, o a cualquiera de los excipientes (ver sección «Composición»).
• Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina mediada inmunológicamente (TIH) en los últimos 100 días o presencia de anticuerpos circulantes (ver también sección «Precauciones de uso»).
• Hemorragia activa clínicamente significativa o estados con alto riesgo de hemorragia, incluyendo ictus hemorrágico reciente, úlcera del tracto gastrointestinal, presencia de neoplasia maligna con alto riesgo de hemorragia, cirugía reciente del cerebro, médula espinal u ojos, varices esofágicas conocidas o sospechadas, malformaciones arteriovenosas, aneurismas vasculares o malformaciones graves de los vasos intrarraquídeos o intracerebrales.
• Anestesia espinal o epidural o anestesia locorregional si se ha utilizado enoxaparina sódica para tratamiento en las últimas 24 horas (ver sección «Precauciones de uso»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

No se recomienda la administración concomitante con los medicamentos indicados a continuación.

Medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Precauciones de uso»). Algunos medicamentos que afectan la hemostasia deben suspenderse antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica, salvo que estén absolutamente indicados. Si se requiere tal combinación, la enoxaparina sódica debe administrarse con estrecho monitoreo clínico y de laboratorio.

Estos medicamentos incluyen:

• salicilatos para uso sistémico, ácido acetilsalicílico en dosis antiinflamatorias y antiinflamatorios no esteroideos (AINE), incluyendo ketorolaco;
• otros trombolíticos (por ejemplo, alteplasa, reteplasa, estreptoquinasa, tenecteplasa, uroquinasa) y anticoagulantes (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Medicamentos con los que debe administrarse concomitantemente con precaución.

Los siguientes medicamentos pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con precaución.

• Otros medicamentos que afectan la hemostasia, tales como:
• inhibidores de la agregación plaquetaria, incluyendo ácido acetilsalicílico en dosis antiagregante (cardioprotección), clopidogrel, ticlopidina y antagonistas del glucoproteína IIb/IIIa indicados en el síndrome coronario agudo, debido al riesgo de hemorragia;
• dextrano 40;
• glucocorticoides para uso sistémico.
• Medicamentos que aumentan los niveles de potasio. Los medicamentos que aumentan los niveles séricos de potasio pueden administrarse concomitantemente con enoxaparina sódica con estrecho monitoreo clínico y de laboratorio (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Características de uso.

Advertencias generales.

El enoxaparina sódica no debe administrarse como sustituto directo (unidad por unidad) de otras heparinas de bajo peso molecular (HBPM). Estos medicamentos difieren en sus procesos de fabricación, pesos moleculares, actividades anti-Xa y anti-IIa específicas, unidades de actividad, dosificación y eficacia y seguridad clínicas. Esto determina diferencias en su farmacocinética y actividad biológica (por ejemplo, actividad antitrombínica, interacción con plaquetas).

Por consiguiente, es necesario prestar especial atención a las instrucciones de uso médico específicas para cada medicamento de marca y cumplirlas estrictamente.

Antecedentes de trombocitopenia inducida por heparina (TIH) (> 100 días).

El uso de enoxaparina sódica está contraindicado en pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada en los últimos 100 días o con anticuerpos circulantes (ver sección «Contraindicaciones»). Los anticuerpos circulantes pueden persistir durante varios años.

La enoxaparina sódica debe administrarse con extrema precaución a pacientes con antecedentes de TIH inmunomediada (> 100 días) sin anticuerpos circulantes. La decisión sobre su uso debe tomarse únicamente tras una evaluación cuidadosa de la relación beneficio-riesgo y tras considerar la posibilidad de utilizar alternativas no heparínicas (por ejemplo, danaparoína sódica o lepirudina).

Monitorización del recuento de plaquetas.

El uso de HBPM también conlleva riesgo de desarrollar TIH mediada por anticuerpos, que generalmente aparece entre el día 5 y el 21 tras el inicio del tratamiento con enoxaparina sódica.

El riesgo de TIH es mayor en pacientes sometidos a cirugía, especialmente tras intervenciones cardioquirúrgicas, y en pacientes con enfermedad oncológica.

Por ello, se recomienda determinar el recuento de plaquetas antes de iniciar el tratamiento con enoxaparina sódica y periódicamente durante el mismo.

Ante síntomas clínicos que puedan indicar TIH (cualquier episodio nuevo de tromboembolismo arterial y/o venoso, cualquier lesión cutánea dolorosa en el sitio de inyección, cualquier reacción alérgica o anafilactoide durante el tratamiento), debe determinarse el recuento de plaquetas. Los pacientes deben estar informados de que estos síntomas pueden presentarse y que deben notificarlos inmediatamente a su médico.

En la práctica clínica, ante una disminución confirmada significativa del recuento de plaquetas (30−50% respecto al valor inicial), se debe suspender inmediatamente la enoxaparina sódica y cambiar al paciente a un tratamiento alternativo no heparínico.

Manifestaciones hemorrágicas.

Como con otros anticoagulantes, puede ocurrir hemorragia en cualquier localización. En caso de hemorragia, debe investigarse su origen e iniciarse el tratamiento adecuado.

La enoxaparina sódica, como cualquier otro anticoagulante, debe usarse con precaución en condiciones que aumenten el riesgo de hemorragia, tales como:

• alteraciones de la hemostasia;
• antecedentes de úlcera péptica;
• reciente accidente cerebrovascular isquémico;
• hipertensión arterial grave;
• reciente desarrollo de retinopatía diabética;
• cirugía neurológica u ocular;
• uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Análisis de laboratorio.

La enoxaparina sódica en dosis utilizadas para la prevención de tromboembolismo venoso no tiene un efecto significativo sobre el tiempo de sangrado, los parámetros generales de coagulación, ni sobre la agregación plaquetaria o la unión del fibrinógeno a las plaquetas.

Con dosis más altas del medicamento, puede aumentar el tiempo de tromboplastina parcial activado (TTPa) y el tiempo de coagulación activado (TCA). Dado que no existe una relación lineal entre el aumento del TTPa y TCA y el incremento de la actividad antitrombótica de la enoxaparina sódica, estos parámetros son poco fiables y no deben usarse para monitorizar la actividad de la enoxaparina sódica.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar.

La anestesia espinal/epidural o la punción lumbar no deben realizarse dentro de las 24 horas posteriores a la administración de enoxaparina sódica en dosis terapéuticas (ver también sección «Contraindicaciones»).

Se han notificado casos de hematomas neuroaxiales con el uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia espinal/epidural o punción espinal, lo que ha provocado parálisis a largo plazo o irreversible. Estos casos son raros con dosis profilácticas de enoxaparina sódica (4000 UI [40 mg] una vez al día) o dosis más bajas. El riesgo de tales eventos es mayor con catéteres epidurales continuos postoperatorios, uso concomitante de otros medicamentos que afectan la hemostasia (como AINE), procedimientos traumáticos o repetidos, o en pacientes con antecedentes de cirugía espinal o deformidades vertebrales.

Para reducir el riesgo potencial de hemorragia asociada al uso concomitante de enoxaparina sódica y procedimientos de anestesia/analgesia epidural o espinal o punción espinal, debe considerarse el perfil farmacocinético de la enoxaparina sódica (ver sección «Farmacocinética»). La colocación o retirada del catéter epidural o la realización de punción lumbar deben realizarse cuando el efecto anticoagulante de la enoxaparina sódica sea bajo, aunque el momento exacto en que se alcanza un efecto anticoagulante suficientemente bajo no se conoce con certeza en cada paciente. Además, debe considerarse que la eliminación de la enoxaparina sódica es más prolongada en pacientes con aclaramiento de creatinina de 15−30 ml/min (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Si el médico decide usar anticoagulación durante anestesia/analgesia epidural o espinal o punción lumbar, se requiere monitorización frecuente para detectar síntomas neurológicos como dolor en la línea media de la espalda, alteraciones sensoriales y motoras (sensación de entumecimiento o debilidad en las extremidades inferiores), o alteraciones del intestino y/o vejiga. Los pacientes deben instruirse para notificar inmediatamente cualquier síntoma. Si se sospecha un hematoma espinal, deben iniciarse inmediatamente medidas diagnósticas y terapéuticas, incluyendo la posibilidad de descompresión de la médula espinal, aunque el tratamiento no evite consecuencias neurológicas adversas.

Necrosis cutánea / vasculitis cutánea. Se han notificado casos de necrosis cutánea y vasculitis cutánea con el uso de HBPM; en tales casos, el medicamento debe suspenderse inmediatamente.

Procedimientos de revascularización coronaria percutánea. Para minimizar el riesgo de hemorragia tras procedimientos instrumentales vasculares en el tratamiento de angina inestable, infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) e infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), deben seguirse estrictamente los intervalos recomendados entre las dosis de enoxaparina sódica. Es importante lograr hemostasia en el sitio de punción tras intervención coronaria percutánea (ICP). Si se usa un dispositivo de cierre vascular, el introductor puede retirarse inmediatamente tras el procedimiento. Si se usa compresión manual, el introductor debe retirarse 6 horas después de la última inyección intravenosa o subcutánea de enoxaparina sódica. Si el tratamiento con enoxaparina sódica debe continuar, la siguiente dosis programada debe administrarse no antes de 6−8 horas tras la retirada del introductor. Debe vigilarse el sitio de inserción del catéter para detectar tempranamente signos de hemorragia o formación de hematoma.

Endocarditis infecciosa aguda. El uso de heparina en pacientes con endocarditis infecciosa aguda generalmente no se recomienda por riesgo de hemorragia cerebral. Si se considera absolutamente necesario, la decisión debe tomarse tras una evaluación individual cuidadosa de la relación beneficio-riesgo.

Válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis tromboembólica en pacientes con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. Se han notificado casos aislados de trombosis de válvulas cardíacas en pacientes con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica. Factores como la enfermedad subyacente y datos clínicos insuficientes limitan la evaluación de estos casos. Algunos casos ocurrieron en mujeres embarazadas, con trombosis que condujo a la muerte materna y fetal.

Mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas. El uso de enoxaparina sódica para profilaxis tromboembólica en mujeres embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas no ha sido adecuadamente estudiado. En un estudio clínico, mujeres embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica (100 UI/kg [1 mg/kg] dos veces al día) para reducir el riesgo de tromboembolismo, desarrollaron coágulos que bloquearon la válvula, causando la muerte materna y fetal en 2 de 8 mujeres. En el período poscomercialización, se han notificado casos aislados de trombosis valvular en embarazadas con válvulas mecánicas que recibieron enoxaparina sódica. En mujeres embarazadas con válvulas mecánicas, el riesgo de tromboembolismo puede estar aumentado.

Pacientes de edad avanzada. Con dosis profilácticas en pacientes mayores, no se ha observado aumento de la predisposición a hemorragia. Sin embargo, con dosis terapéuticas, el riesgo de complicaciones hemorrágicas puede aumentar, especialmente en pacientes mayores de 80 años. En pacientes mayores de 75 años tratados por infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), se recomienda monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la reducción de dosis (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, se observa un aumento en la exposición a enoxaparina sódica, lo que incrementa el riesgo de hemorragia. Se recomienda monitorización clínica cuidadosa y puede considerarse la monitorización biológica mediante determinación de la actividad anti-Xa (ver secciones «Instrucciones de uso y dosis» y «Farmacocinética»).

La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) por falta de datos adecuados, excepto para profilaxis de trombosis en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis.

En pacientes con alteración renal grave (aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min), debido al aumento significativo en la exposición a enoxaparina sódica, se recomienda ajustar la dosis tanto en uso terapéutico como profiláctico (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

No se recomienda ajuste de dosis en pacientes con alteración renal moderada (aclaramiento de creatinina 30−50 ml/min) o leve (aclaramiento de creatinina 50−80 ml/min).

Alteraciones de la función hepática. La enoxaparina sódica debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función hepática por riesgo aumentado de hemorragia. El ajuste de dosis basado en la monitorización de la actividad anti-Xa es poco fiable en pacientes con cirrosis hepática y no se recomienda (ver sección «Farmacocinética»).

Bajo peso corporal. En mujeres con bajo peso corporal (< 45 kg) y hombres con bajo peso corporal (< 57 kg), se ha observado un aumento en la exposición a enoxaparina sódica cuando se administra en dosis profilácticas (sin ajuste por peso), lo que puede aumentar el riesgo de hemorragia. Por ello, se recomienda monitorización clínica cuidadosa en estos pacientes (ver sección «Farmacocinética»).

Pacientes con obesidad. Los pacientes con obesidad tienen un riesgo aumentado de tromboembolismo. La seguridad y eficacia de las dosis profilácticas en pacientes con obesidad (índice de masa corporal [IMC] > 30 kg/m²) no han sido suficientemente estudiadas, y actualmente no existe consenso sobre la necesidad de ajustar la dosis. Estos pacientes deben vigilarse cuidadosamente por posibles síntomas de tromboembolismo.

Hiperpotasemia. Las heparinas pueden suprimir la secreción de aldosterona en las glándulas suprarrenales, lo que puede causar hiperpotasemia (ver sección «Reacciones adversas»), especialmente en pacientes con diabetes, insuficiencia renal crónica, acidosis metabólica preexistente o que toman medicamentos que aumentan el potasio (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). Se debe controlar periódicamente el potasio sérico, especialmente en pacientes con riesgo elevado de hiperpotasemia.

Trazabilidad. Las heparinas de bajo peso molecular son medicamentos biológicos. Con el fin de mejorar su trazabilidad, se recomienda que los profesionales sanitarios registren el nombre comercial y el número de lote del producto administrado en la documentación del paciente.

Exantema pustuloso generalizado agudo

Se han notificado casos de exantema pustuloso generalizado agudo (EPGA) de frecuencia desconocida asociado al tratamiento con enoxaparina. Durante la prescripción, se debe informar a los pacientes sobre los signos y síntomas y vigilar cuidadosamente las reacciones cutáneas. Si aparecen signos o síntomas de estas reacciones, se debe suspender inmediatamente la enoxaparina y considerar un tratamiento alternativo (según necesidad).

Uso durante el embarazo o la lactancia

Embarazo. En humanos no hay evidencia de que la enoxaparina atraviese la barrera placentaria durante el segundo y tercer trimestre del embarazo. Actualmente no hay información disponible sobre el primer trimestre.

En estudios en animales no se han observado signos de fetotoxicidad o teratogenicidad del medicamento (ver sección «Datos preclínicos de seguridad»). Los datos obtenidos en animales experimentales indican que la penetración de enoxaparina a través de la placenta es mínima.

La enoxaparina sódica debe administrarse a mujeres embarazadas solo si el médico considera claramente necesaria esta terapia.

Las mujeres embarazadas que reciben enoxaparina sódica deben vigilarse cuidadosamente por signos de hemorragia o efecto anticoagulante excesivo, y deben advertírseles sobre el riesgo de eventos hemorrágicos. En general, los datos disponibles indican ausencia de evidencia de riesgo aumentado de hemorragia, trombocitopenia u osteoporosis en estas pacientes comparadas con mujeres no embarazadas, excepto el riesgo en embarazadas con válvulas cardíacas mecánicas (ver sección «Características de uso»).

Si se planea anestesia epidural, se recomienda suspender el tratamiento con enoxaparina sódica antes de su realización (ver sección «Características de uso»).

Lactancia. No se sabe si la enoxaparina se excreta en la leche materna en humanos. En ratas durante la lactancia, la penetración de enoxaparina o sus metabolitos en la leche es muy baja.

La absorción de enoxaparina sódica por vía oral es improbable, por lo que puede usarse durante la lactancia.

Fertilidad. Actualmente no hay datos clínicos sobre el efecto de la enoxaparina sódica sobre la fertilidad. Estudios en animales no demostraron ningún efecto del medicamento sobre la fertilidad.

Capacidad para conducir vehículos y operar mecanismos.

El efecto de la enoxaparina sódica sobre la capacidad para conducir vehículos o manejar maquinaria es inexistente o insignificante.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas en pacientes quirúrgicos con riesgo moderado o alto. El riesgo tromboembólico individual del paciente puede evaluarse mediante un modelo validado (escala de estratificación de riesgo).

• Para pacientes con riesgo moderado de eventos tromboembólicos, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 2000 UI (20 mg) una vez al día, administrada por inyección subcutánea (s.c.). Se ha demostrado que la administración inicial preoperatoria (2 horas antes de la intervención quirúrgica) de enoxaparina sódica a una dosis de 2000 UI (20 mg) es eficaz y segura en intervenciones quirúrgicas con riesgo moderado.

En pacientes del grupo de riesgo moderado, el tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe continuarse durante un período de al menos 7−10 días, independientemente del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). La profilaxis debe continuar hasta que el paciente ya no presente una movilidad significativamente reducida.

• Para pacientes con alto riesgo de eventos tromboembólicos, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, preferiblemente administrada por vía subcutánea (s.c.) 12 horas antes de la intervención quirúrgica. Si existe la necesidad de iniciar la profilaxis con enoxaparina sódica más de 12 horas antes de la intervención quirúrgica (por ejemplo, un paciente de alto riesgo que espera una cirugía ortopédica diferida), la última inyección debe administrarse no más tarde de 12 horas antes de la intervención y la profilaxis debe reanudarse 12 horas después de la cirugía.
• En pacientes sometidos a cirugía ortopédica mayor, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada —hasta 5 semanas.
• En pacientes con alto riesgo de tromboembolismo venoso (TEV) sometidos a cirugía abdominal o pélvica por enfermedad oncológica, se recomienda una tromboprofilaxis prolongada —hasta 4 semanas.

Prevención de tromboembolismos venosos en pacientes médicos. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 4000 UI (40 mg) una vez al día, administrada por inyección s.c.

El tratamiento profiláctico con enoxaparina sódica debe mantenerse durante un período de al menos 6−14 días, dependiendo del estado de recuperación (por ejemplo, movilidad). Actualmente, el beneficio de este tratamiento más allá de los 14 días no está establecido.

Tratamiento de trombosis venosa profunda (TVP) y embolia pulmonar (EP). La enoxaparina sódica debe administrarse por vía subcutánea en forma de inyección de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día o en forma de inyecciones de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día.

El esquema de dosificación debe ser elegido por el médico según una evaluación individualizada que incluya la valoración del riesgo de eventos tromboembólicos y del riesgo de eventos hemorrágicos. El esquema de dosificación de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) una vez al día debe utilizarse en pacientes sin complicaciones y con bajo riesgo de recurrencia de TEV. El esquema de dosificación de 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día debe administrarse a todos los demás pacientes, como aquellos con obesidad, EP sintomática, enfermedad oncológica, recurrencia de TEV o trombosis de venas proximales (vena ilíaca).

La enoxaparina sódica se administra durante un promedio de 10 días. Si es necesario, se debe iniciar el tratamiento con anticoagulantes orales (ver «Transición de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales y viceversa» al final de esta sección).

Prevención de formación de trombos durante la hemodiálisis. La dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg). En pacientes con alto riesgo de eventos hemorrágicos, la dosis debe reducirse a 50 UI/kg (0,5 mg/kg) con acceso vascular doble o a 75 UI/kg (0,75 mg/kg) con acceso vascular único.

Durante la hemodiálisis, la enoxaparina sódica debe administrarse en la parte arterial del circuito al inicio de la sesión de diálisis. Esta dosis generalmente es suficiente para una diálisis de 4 horas. Sin embargo, si aparecen anillos de fibrina, por ejemplo cuando la sesión dura más de lo habitual, puede administrarse una dosis adicional de 50 a 100 UI/kg (0,5 a 1 mg/kg).

No existen datos sobre el uso de enoxaparina sódica en pacientes para la prevención o tratamiento durante sesiones de hemodiálisis.

Síndrome coronario agudo: tratamiento de angina inestable e infarto de miocardio sin elevación del segmento ST (NSTEMI) y de infarto de miocardio agudo con elevación del segmento ST (STEMI).

• Para el tratamiento de angina inestable y NSTEMI, la dosis recomendada de enoxaparina sódica es de 100 UI/kg (1 mg/kg), administrada cada 12 horas por inyección s.c., en combinación con terapia antiagregante plaquetaria. El tratamiento debe aplicarse durante al menos 2 días y continuar hasta la estabilización clínica del paciente. La duración habitual del tratamiento es de 2 a 8 días.
• En todos los pacientes sin contraindicaciones se recomienda el uso de ácido acetilsalicílico por vía oral con una dosis de carga inicial de 150−300 mg (en pacientes que aún no han recibido ácido acetilsalicílico) y una dosis de mantenimiento de 75−325 mg/día a largo plazo, independientemente de la estrategia terapéutica.
• Para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), la dosis recomendada de enoxaparina sódica es una administración intravenosa (i.v.) única en bolo de 3000 UI (30 mg) más una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) por vía subcutánea, seguida de dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 10000 UI (100 mg) para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas). Debe administrarse simultáneamente terapia antiagregante plaquetaria adecuada, por ejemplo ácido acetilsalicílico por vía oral (75−325 mg una vez al día), salvo contraindicaciones. La duración recomendada del tratamiento es de 8 días o hasta el alta del paciente del hospital, lo que ocurra primero. Cuando se utiliza junto con terapia trombolítica (fibrin-específica o no fibrin-específica), la enoxaparina sódica debe administrarse entre 15 minutos antes y 30 minutos después del inicio de la terapia fibrinolítica.
• Las características de dosificación en pacientes de edad ≥75 años se describen más adelante («Pacientes de edad avanzada»).
• En pacientes sometidos a angioplastia coronaria percutánea (PCI), si la última dosis de enoxaparina sódica s.c. se administró menos de 8 horas antes del inflado del balón, no se requieren dosis adicionales. Si la última administración s.c. fue hace más de 8 horas antes del inflado del balón, debe administrarse un bolo i.v. de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) de enoxaparina sódica.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia de la enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Pacientes de edad avanzada. En todos los indicaciones, excepto infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), no se requiere reducción de dosis en pacientes ancianos, salvo en casos de alteración de la función renal (ver más abajo «Alteración de la función renal» y la sección «Precauciones de uso»).

Para el tratamiento del infarto de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI), en pacientes de edad avanzada (≥75 años) no debe administrarse el bolo inicial i.v. del fármaco. El tratamiento debe iniciarse con una dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. cada 12 horas (máximo 7500 UI (75 mg) para cada una de las dos primeras dosis subcutáneas), seguido de dosis de 75 UI/kg (0,75 mg/kg) s.c. para las dosis restantes). Las características de dosificación en pacientes ancianos con alteración de la función renal se describen más adelante en el apartado «Alteración de la función renal» y en la sección «Precauciones de uso».

Alteración de la función hepática. Actualmente existen datos limitados sobre el uso del fármaco en pacientes con alteración de la función hepática (ver secciones «Farmacodinámica» y «Farmacocinética»); por lo tanto, debe tenerse precaución en esta población de pacientes (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteración de la función renal (ver secciones «Precauciones de uso» y «Farmacocinética»).

Alteración grave de la función renal. La enoxaparina sódica no se recomienda en pacientes con enfermedad renal en estadio terminal (aclaramiento de creatinina < 15 ml/min) debido a la falta de datos adecuados en esta población, excepto para la prevención de formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante la hemodiálisis.

Tabla 4.

Dosificación para pacientes con alteración grave de la función renal

(aclaramiento de creatinina 15−30 ml/min)

Indicaciones	Esquema posológico
Prevención de complicaciones tromboembólicas venosas	2000 UI (20 mg) subcutánea una vez al día
Tratamiento del TEP y la TVP	100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día
Tratamiento de la angina inestable y el IAM sin elevación del segmento ST	100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea una vez al día
Tratamiento del IAM con elevación del segmento ST (en pacientes menores de 75 años) Tratamiento del IAM con elevación del segmento ST (en pacientes mayores de 75 años)	1 x 3000 UI (30 mg) en bolo intravenoso más 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas Sin bolo intravenoso inicial: 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea y posteriormente 100 UI/kg (1 mg/kg) de peso corporal subcutánea cada 24 horas

La corrección posológica recomendada no se aplica al uso del medicamento para hemodiálisis.

• Trastorno renal de grado leve a moderado. Aunque no se recomienda ajustar la dosis en pacientes con trastorno renal leve (clearance de creatinina de 50-80 ml/min) o moderado (clearance de creatinina de 30-50 ml/min), es necesario realizar una estrecha vigilancia clínica en estos pacientes.

Modo de administración. No se debe administrar el medicamento Flénoks® por vía intramuscular.

Para la prevención de complicaciones tromboembólicas venosas tras intervenciones quirúrgicas, tratamiento de la TVP y la ETEP, así como tratamiento de la angina inestable y el SCA sin elevación del segmento ST (NSTEMI), el enoxaparina sódica debe administrarse mediante inyecciones subcutáneas (s.c.).

• Para el tratamiento del SCA con elevación del segmento ST (STEMI agudo), la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa (i.v.) en bolo única, seguida inmediatamente por administración s.c.
• Para la prevención de formación de trombos en el circuito extracorpóreo durante hemodiálisis, el medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis.

Técnica de administración de la inyección subcutánea.

Se recomienda administrar el medicamento con el paciente en posición supina. La enoxaparina sódica se administra mediante inyección subcutánea profunda.

Con el fin de evitar pérdidas del medicamento al utilizar jeringas precargadas, no se deben eliminar las burbujas de aire de la jeringa antes de la inyección. Si es necesario ajustar la cantidad del medicamento indicada para la administración según el peso corporal del paciente, deben utilizarse jeringas precargadas graduadas que permitan obtener el volumen necesario eliminando el exceso antes de la inyección. Téngase en cuenta que, en algunos casos, puede no ser posible obtener la dosis exacta debido a las características de graduación de la jeringa, por lo que será necesario redondear el volumen al valor de graduación más cercano.

La administración del medicamento debe realizarse alternativamente en las paredes anterolaterales o posterolaterales izquierda y derecha del abdomen.

La aguja debe introducirse completamente en vertical dentro de un pliegue de piel, que se mantiene suavemente entre el pulgar y el índice. El pliegue de piel debe mantenerse hasta que finalice la inyección. No se debe masajear el lugar de inyección tras la administración del medicamento.

El sistema de seguridad de las jeringas precargadas con sistema protector de aguja se activa al finalizar la inyección.

Si el paciente se autoadministra el medicamento, se le debe aconsejar que siga las instrucciones para la autoadministración del medicamento Flénoks® en jeringa precargada con sistema protector de aguja.

Inyección intravenosa (en bolo) (únicamente en el indicación de infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST (STEMI)).

Para el tratamiento del STEMI agudo, la administración del medicamento debe iniciarse con una inyección intravenosa única en bolo, seguida inmediatamente por administración s.c.

La enoxaparina sódica debe administrarse a través de un sistema para infusión i.v. No debe mezclarse ni administrarse simultáneamente con otros medicamentos. Para evitar posibles mezclas de la enoxaparina sódica con otros fármacos, el acceso i.v. seleccionado debe lavarse con una cantidad suficiente de solución fisiológica de cloruro de sodio o solución de glucosa antes y después de la administración del bolo i.v. de enoxaparina sódica, con el fin de limpiar el puerto de administración de otros medicamentos. La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro de sodio (0,9 %) o solución de glucosa al 5 %.

Bolo inicial 3 000 UI (30 mg). Para administrar el bolo inicial de 3 000 UI (30 mg) utilizando una jeringa precargada graduada, debe eliminarse el volumen excedente de la jeringa hasta que queden únicamente 3 000 UI (30 mg). A continuación, la dosis de 3 000 UI (30 mg) puede administrarse directamente por vía i.v.

Bolo adicional en caso de intervención coronaria percutánea (ICP), cuando la última administración s.c. del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón. En pacientes sometidos a ICP, es necesario administrar un bolo i.v. adicional de 30 UI/kg (0,3 mg/kg) si la última administración s.c. del medicamento se realizó más de 8 horas antes del inflado del balón.

Para garantizar la precisión en la administración de un volumen tan pequeño, se recomienda diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI/ml (3 mg/ml).

Extraer el volumen necesario de la solución diluida con una jeringa para administrarla a través del sistema de infusión i.v.

Tras la dilución, el volumen a administrar puede calcularse mediante la siguiente fórmula: [Volumen de la solución diluida (ml) = Peso corporal del paciente (kg) x 0,1] o utilizando la tabla 5. Se recomienda realizar la dilución inmediatamente antes de la administración del medicamento.

Tabla 5.

Volumen que debe administrarse a través del sistema de infusión i.v. tras diluir el medicamento hasta una concentración de 300 UI (3 mg)/ml.

Masa corporal	Dosis necesaria 30 UI/kg (0,3 mg/kg)	Volumen que debe administrarse tras la dilución del medicamento hasta una concentración final de 300 UI (3 mg)/ml
kg	UI	mg	ml
45	1350	13,5	4,5
50	1500	15	5
55	1650	16,5	5,5
60	1800	18	6
65	1950	19,5	6,5

70	2100	21	7
75	2250	22,5	7,5
80	2400	24	8
85	2550	25,5	8,5
90	2700	27	9
95	2850	28,5	9,5
100	3000	30	10
105	3150	31,5	10,5
110	3300	33	11
115	3450	34,5	11,5
120	3600	36	12
125	3750	37,5	12,5
130	3900	39	13
135	4050	40,5	13,5
140	4200	42	14
145	4350	43,5	14,5
150	4500	45	15

Administración en la parte arterial del circuito de diálisis. El medicamento se administra en la línea arterial del circuito de diálisis con el fin de prevenir la formación de trombos en la circulación extracorpórea durante la hemodiálisis.

Tránsito de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales.

Tránsito de enoxaparina sódica a antagonistas de la vitamina K (AVK). Se recomienda intensificar el monitoreo clínico y el control de los parámetros de laboratorio [tiempo de protrombina, expresado como razón normalizada internacional (INR)] para supervisar el efecto de los AVK.

Dado que existe un período de tiempo hasta que los AVK alcancen su efecto máximo, se debe continuar la administración de enoxaparina sódica en dosis constante durante el tiempo necesario para mantener el INR dentro del rango terapéutico objetivo para la indicación correspondiente, según los resultados de dos análisis consecutivos.

En pacientes que actualmente reciben AVK, se debe suspender el AVK y administrar la primera dosis de enoxaparina sódica cuando el INR disminuya a un nivel por debajo del rango terapéutico.

Tránsito de enoxaparina sódica a anticoagulantes orales directos (AOD) y viceversa. En pacientes que actualmente reciben enoxaparina sódica, se debe suspender la enoxaparina sódica e iniciar el tratamiento con AOD entre 0 y 2 horas (según las instrucciones de uso médico de cada AOD) antes del momento en que deba administrarse la siguiente dosis programada de enoxaparina sódica.

En pacientes que actualmente reciben AOD, la primera dosis de enoxaparina sódica debe administrarse en el momento en que debiera administrarse la siguiente dosis de AOD.

Uso del medicamento durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar. Si el médico decide que es necesario el uso de anticoagulantes durante anestesia espinal/epidural o punción lumbar, se recomienda realizar una observación neurológica cuidadosa debido al riesgo de desarrollar hematoma neuroaxial (ver sección «Precauciones de uso»).

Uso de dosis profilácticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 12 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis profiláctica y la inserción de la aguja o catéter.

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 12 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina entre [15−30] ml/min, se debe considerar la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción o la colocación o extracción del catéter, hasta al menos 24 horas.

La administración inicial de enoxaparina sódica de 2 000 UI (20 mg) dos horas antes de la intervención quirúrgica no se aplica cuando se realiza anestesia neuroaxial.

Uso de dosis terapéuticas. Debe respetarse un intervalo libre de punciones de al menos 24 horas entre la última inyección de enoxaparina sódica en dosis terapéutica y la inserción de la aguja o catéter (ver también sección «Contraindicaciones»).

En procedimientos con acceso prolongado, debe respetarse un intervalo similar de al menos 24 horas antes de la extracción del catéter.

En pacientes con aclaramiento de creatinina entre [15−30] ml/min, se debe considerar la conveniencia de duplicar el tiempo hasta la realización de la punción o la colocación o extracción del catéter, hasta al menos 48 horas.

Los pacientes que reciben el medicamento según un esquema de administración dos veces al día (es decir, 75 UI/kg (0,75 mg/kg) dos veces al día o 100 UI/kg (1 mg/kg) dos veces al día) deben omitir la segunda dosis de enoxaparina sódica para asegurar un intervalo de tiempo suficiente antes de la colocación o extracción del catéter.

En estos momentos aún persisten niveles de actividad anti-Xa del medicamento, y el cumplimiento de estos intervalos no garantiza la prevención del desarrollo de hematoma neuroaxial.

Por consiguiente, no se debe administrar enoxaparina sódica durante al menos 4 horas después de una punción espinal/epidural ni tras la extracción del catéter. Este intervalo debe basarse en una evaluación del balance beneficio/riesgo que considere tanto el riesgo de trombosis como el riesgo de hemorragia para este procedimiento, teniendo en cuenta los factores de riesgo presentes en el paciente.

Instrucciones para la autoadministración del medicamento Flenox® en jeringa precargada

1. Lávese las manos con agua y jabón. Séquelas.
2. Elija un área en el lado derecho o izquierdo del abdomen. Esta área debe estar alejada del ombligo al menos 5 centímetros.

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1. Cambie el sitio de inyección, alternándolo entre el lado derecho e izquierdo del abdomen, según el lado en que se realizó la inyección anterior. Limpie el sitio de inyección con una torunda de alcohol.

1. Retire cuidadosamente la tapa de la aguja unida a la jeringa con el medicamento Flenox®. Deseche esta tapa. La jeringa está precargada y lista para usar. NO presione el émbolo antes de realizar la inyección para eliminar burbujas de aire. Esto podría provocar pérdida del medicamento. Tras retirar la tapa, evite que la aguja entre en contacto con cualquier superficie. Esto es necesario para asegurar que la aguja permanezca limpia (estéril).

1. Sujete la jeringa como un lápiz al escribir. Con el índice y el pulgar de la otra mano, levante suavemente la zona limpia del abdomen para formar un pliegue cutáneo. Es obligatorio sostener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.

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1. Mantenga la jeringa de forma que la aguja quede orientada hacia abajo (verticalmente, en ángulo de 90°). Introduzca la aguja en el pliegue cutáneo hasta el fondo.

1. Presione el émbolo de la jeringa con el dedo. Asegúrese de mantener el pliegue cutáneo durante toda la inyección.
2. Retire la aguja directamente en sentido inverso. Ahora puede soltar el pliegue de piel. Deseche inmediatamente la jeringa en el contenedor más cercano para objetos punzantes.

Para evitar la formación de moretones, no frote el sitio de inyección tras la administración del medicamento.

Niños.

La seguridad y eficacia del uso de enoxaparina sódica en pacientes pediátricos aún no han sido establecidas.

Sobredosificación.

Síntomas. Una sobredosificación accidental de enoxaparina sódica por vía intravenosa, extracorpórea o subcutánea puede provocar complicaciones hemorrágicas. Tras la ingestión oral, incluso de dosis bastante altas, la absorción de enoxaparina sódica es improbable.

Tratamiento. Los efectos anticoagulantes del medicamento pueden neutralizarse en gran medida mediante la administración lenta por vía intravenosa de protamina. La dosis de protamina depende de la dosis de enoxaparina sódica administrada:

• 1 mg de protamina neutraliza el efecto anticoagulante de 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada en las últimas 8 horas.
• Puede utilizarse una infusión de protamina en dosis de 0,5 mg por cada 100 UI (1 mg) de enoxaparina sódica, si esta fue administrada hace más de 8 horas antes de la administración de protamina, o si se determina la necesidad de una segunda dosis de protamina.
• Doce horas después de la administración de enoxaparina sódica, la administración de protamina puede no ser necesaria.

Sin embargo, incluso con dosis altas de protamina, la actividad anti-Xa de la enoxaparina sódica nunca se neutraliza completamente (máximo aproximadamente un 60 %) (ver Instrucciones para uso médico de las sales de protamina).

Reacciones adversas.

Descripción general del perfil de seguridad del medicamento. El enoxaparina sódica se ha estudiado en más de 15 000 pacientes que recibieron enoxaparina sódica en estudios clínicos. Entre ellos, hubo 1776 casos de uso del medicamento para la profilaxis del trombosis venosa profunda tras intervenciones quirúrgicas ortopédicas o abdominales en pacientes con riesgo elevado de complicaciones tromboembólicas, 1169 casos de uso del medicamento para la profilaxis del trombosis venosa profunda en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada, 559 casos de uso del medicamento para el tratamiento del trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, 1578 casos de uso del medicamento para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q y 10 176 casos de uso del medicamento para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST.

Los regímenes de administración de enoxaparina sódica en estos estudios clínicos variaron según la indicación. La dosis de enoxaparina sódica para la profilaxis del trombosis venosa profunda tras cirugía o en pacientes con enfermedades agudas médicas y movilidad muy limitada fue de 4000 UI (40 mg) subcutánea una vez al día. Para el tratamiento del trombosis venosa profunda con o sin embolia pulmonar, los pacientes recibieron enoxaparina sódica bien a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, bien a una dosis de 150 UI/kg (1,5 mg/kg) subcutánea una vez al día. En estudios clínicos en los que el medicamento se utilizó para el tratamiento de la angina inestable e infarto de miocardio sin onda Q, las dosis fueron de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas, y en el estudio clínico en el que el medicamento se utilizó para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST, el régimen de enoxaparina sódica incluyó una administración intravenosa en bolo de 3000 UI (30 mg), seguida de la administración del medicamento a una dosis de 100 UI/kg (1 mg/kg) subcutánea cada 12 horas.

En los estudios clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia fueron fenómenos hemorrágicos, trombocitopenia y trombocitosis (ver sección «Precauciones de uso» y «Descripción de reacciones adversas específicas» más adelante).

Se han notificado casos de pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG) asociados al tratamiento con enoxaparina (ver sección «Precauciones de uso»).

Lista tabulada de reacciones adversas. Otras reacciones adversas observadas en estudios clínicos y notificadas durante el periodo poscomercialización (* indica reacciones adversas notificadas durante el periodo poscomercialización) se describen detalladamente a continuación.

La frecuencia se definió de la siguiente manera: muy frecuente (≥ 1/10); frecuente (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuente (de ≥ 1/1 000 a < 1/100); rara (de ≥ 1/10 000 a < 1/1 000); muy rara (< 1/10 000); frecuencia desconocida (no puede estimarse a partir de los datos disponibles). Dentro de cada categoría de «Clase de Sistema-Organo», las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Alteraciones de la sangre y del sistema linfático.

Frecuentes: fenómenos hemorrágicos, anemia hemorrágica*, trombocitopenia, trombocitosis.

Raras: eosinofilia*.

Raras: casos de trombocitopenia inmunoalérgica con trombosis; en algunos de estos casos, la trombosis se complicó con infarto de órganos o isquemia de extremidades (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones del sistema inmunitario.

Frecuentes: reacción alérgica.

Raras: reacciones anafilácticas/anafilactoides, incluyendo shock*.

Alteraciones del sistema nervioso.

Frecuentes: cefalea*.

Alteraciones vasculares.

Raras: hematoma espinal* (o hematoma neuroaxial). Estas reacciones provocaron trastornos neurológicos de diverso grado de gravedad, incluyendo parálisis prolongada o irreversible (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones hepatobiliares.

Muy frecuentes: aumento de los niveles de enzimas hepáticas (principalmente niveles de transaminasas más de 3 veces por encima del límite superior normal).

Poco frecuentes: lesión hepática hepatocelular*.

Raras: lesión hepática colestásica*.

Alteraciones de la piel y del tejido subcutáneo.

Frecuentes: urticaria, prurito, eritema.

Poco frecuentes: dermatitis ampollar.

Raras: alopecia*, vasculitis cutánea*, necrosis de la piel*, que generalmente ocurre en el sitio de inyección (estos fenómenos suelen precederse de púrpura o placas eritematosas, infiltradas y dolorosas). Nódulos en el sitio de inyección* (nódulos inflamatorios que representan «bolsas» no quísticas de enoxaparina). Estos nódulos se reabsorben en varios días y no requieren suspensión del medicamento.

Frecuencia desconocida: pustulosis exantemática generalizada aguda (PEG).

Alteraciones del sistema musculoesquelético, del tejido conjuntivo y de los huesos.

Raras: osteoporosis* tras tratamiento prolongado (más de 3 meses).

Alteraciones generales y reacciones en el sitio de administración.

Frecuentes: hematoma en el sitio de inyección, dolor en el sitio de inyección, otra reacción en el sitio de inyección (por ejemplo, edema, equimosis, hipersensibilidad, inflamación, formación de masa, dolor u otras reacciones).

Poco frecuentes: irritación local, necrosis de la piel en el sitio de inyección.

Alteraciones en los resultados de pruebas.

Raras: hipercaliemia* (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Descripción de reacciones adversas específicas.

Fenómenos hemorrágicos. Se observaron fenómenos hemorrágicos graves, notificados en no más del 4,2 % de los pacientes (pacientes quirúrgicos). Algunos de estos casos fueron fatales. En pacientes quirúrgicos, las complicaciones hemorrágicas se consideraron graves cuando el fenómeno hemorrágico provocaba un evento clínico significativo o cuando se asociaba a una disminución del nivel de hemoglobina ≥ 2 g/dl o requería la transfusión de 2 o más unidades estándar de productos sanguíneos. Las hemorragias retroperitoneales e intracraneales siempre se consideraron graves.

Como con otros anticoagulantes, pueden aparecer fenómenos hemorrágicos en presencia de factores de riesgo concomitantes, tales como: lesiones orgánicas con riesgo de hemorragia, procedimientos invasivos o uso concomitante de medicamentos que afectan la hemostasia (ver secciones «Precauciones de uso» y «Interacción con otros medicamentos e interacciones de otros tipos»).

Tabla 6.

Sistema-Organo-Clase	Prevención en pacientes quirúrgicos	Prevención en pacientes médicos	Tratamiento en pacientes con TEP con o sin ETV	Tratamiento en pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q	Tratamiento en pacientes con IAM agudo con elevación del segmento ST
Trastornos de la sangre y del sistema linfático	Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα Raros: hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα	Muy frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα Raros: hemorragia retroperitoneal	Frecuentes: manifestaciones hemorrágicasα No frecuentes: hemorragia intracraneal, hemorragia retroperitoneal

α Como hematoma, equimosis (excepto la observada en el lugar de la inyección), hematoma de la herida, hematuria, epistaxis y hemorragia gastrointestinal.

Tabla 7.

Trombocitopenia y trombocitosis.

Sistema-Organo-Clase	Prevención en pacientes quirúrgicos	Prevención en pacientes médicos	Tratamiento en pacientes con TEP con o sin TVP	Tratamiento en pacientes con angina inestable e IAM sin onda Q	Tratamiento en pacientes con IAM con elevación del segmento ST (STEMI)
Alteraciones del sistema sanguíneo y linfático	Muy frecuentes: trombocitosisβ Frecuentes: trombocitopenia	Infrecuentes: trombocitopenia	Muy frecuentes: trombocitosisβ Frecuentes: trombocitopenia	Infrecuentes: trombocitopenia	Frecuentes: trombocitosisβ, trombocitopenia Muy raramente: trombocitopenia inmunoalérgica

β Aumento del contenido de plaquetas > 400 G/l.

Pacientes pediátricos. La seguridad y eficacia del enoxaparina sódica en niños aún no han sido estudiadas (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es de gran importancia. Esto permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos de reacciones adversas sospechosas y de falta de eficacia del medicamento a través del sistema automatizado de información sobre farmacovigilancia en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez

2 años.

No utilizar el medicamento tras la fecha de caducidad indicada en el envase.

Condiciones de conservación

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C. No congelar.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades Inyección subcutánea. No mezclar con otros medicamentos.

Inyección intravenosa (en bolo) (exclusivamente para el tratamiento del infarto agudo de miocardio con elevación del segmento ST). La enoxaparina sódica puede administrarse de forma segura junto con solución fisiológica de cloruro sódico (0,9 %) o con solución de glucosa al 5 % (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Envase

0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml u 0,8 ml en jeringa.

1 jeringa por blíster. 1, 2 ó 10 blísteres (con principio activo de 2000 UI anti-Xa, 4000 UI anti-Xa, 6000 UI anti-Xa) y 1 ó 2 blísteres (con principio activo de 8000 UI anti-Xa), empaquetados en caja.

2 jeringas por blíster. 1 ó 5 blísteres (con principio activo de 2000 UI anti-Xa, 4000 UI anti-Xa, 6000 UI anti-Xa) y 1 blíster (con principio activo de 8000 UI anti-Xa), empaquetados en caja de cartón o 25 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación Con receta médica.

Fabricante S.A. «Farmak».

Dirección del fabricante y lugar de actividad

Ucrania, 04080, Kiev, calle Kirilovska, 74.