INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leczniczego leku FLENOX® (FLENOX)

Skład:

substancja czynna: enoksaparyna sodowa;

1 ml roztworu zawiera: 10000 anty-Xa j.m., co odpowiada 100 mg enoksaparyny sodowej;

2000 anty-Xa j.m./0,2 ml, co odpowiada 20 mg enoksaparyny sodowej;

4000 anty-Xa j.m./0,4 ml, co odpowiada 40 mg enoksaparyny sodowej;

6000 anty-Xa j.m./0,6 ml, co odpowiada 60 mg enoksaparyny sodowej;

8000 anty-Xa j.m./0,8 ml, co odpowiada 80 mg enoksaparyny sodowej;

substancja pomocnicza: woda do wstrzykiwań.

Postać farmaceutyczna. Roztwór do wstrzykiwań.

Główne właściwości fizykochemiczne: przezroczysta ciecz bezbarwna lub lekko żółtawa.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Środki przeciwpłytkowe. Grupa heparyny. Enoksaparyny.

Kod ATC B01A B05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Enoksaparyna to niskocząsteczkowy heparyna (NCH), dalton, w której działanie przeciwzakrzepowe i przeciwkrzepne nie są ze sobą powiązane. Substancja czynna występuje w postaci soli sodowej.

W oczyszczonej systemie in vitro enoksaparyna sodowa wykazuje wysoką aktywność przeciwxę (około 100 j.m./mg) oraz niską aktywność przeciwhrombinową (przeciwa IIa) (około 28 j.m./mg), przy czym stosunek tych aktywności wynosi 3,6. Działania przeciwkrzepne są pośredniczone przez antytrombinę III (ATIII), co warunkuje efekty przeciwzakrzepowe u ludzi.

Oprócz aktywności przeciwxę/IIa u zdrowych ochotników oraz u pacjentów, a także w modelach eksperymentalnych w ramach badań przedklinicznych, wykazano dodatkowe właściwości przeciwzakrzepowe i przeciwzapalne enoksaparyny. Obejmują one zależne od ATIII hamowanie innych czynników krzepnięcia krwi, takich jak czynnik VIIa, indukcję endogennego uwalniania tkankowego inhibitornego czynnika wzrostu (TFPI) oraz zmniejszenie uwalniania czynnika von Willebranda (vWF) z endotelium naczyniowego do krążenia. Te czynniki przyczyniają się do ogólnego efektu przeciwzakrzepowego enoksaparyny sodowej.

W przypadku stosowania w celu profilaktyki enoksaparyna sodowa nie wpływa istotnie na czas częściowego tromboplastynowego aktywowanego (APTT). W przypadku stosowania w celu leczenia APTT może wydłużać się 1,5–2,2 razy w porównaniu z czasem kontrolnym w momencie maksymalnej aktywności leku.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo.

Profilaktyka zakrzepowo-zatorowych powikłań żylnych związanych z zabiegami chirurgicznymi.

Długotrwała profilaktyka zatorowości żyłowej (VTE) po zabiegach ortopedycznych. W podwójnie ślepej próbie długotrwałej profilaktyki po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego, 179 pacjentów bez żadnych żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych, którzy początkowo otrzymywali w trakcie hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) podskórnie (p/s.c.), zostało losowo przydzielonych po wypisaniu z szpitala do grupy otrzymującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 j.m. (40 mg) (n = 90) raz na dobę p/s.c. lub do grupy placebo (n = 89) przez 3 tygodnie. Częstość występowania zakrzepicy żył głębokich (DVT) w trakcie długotrwałej profilaktyki była statystycznie istotnie niższa w grupie enoksaparyny sodowej w porównaniu z grupą placebo; nie odnotowano żadnych przypadków zatoru tętnicy płucnej (PTE). Nie zaobserwowano żadnych dużych krwawień.

Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 1.

Tabela 1

* Wartość p w porównaniu do placebo wynosi 0,008.

Wartość p w porównaniu do placebo wynosi 0,537W innym podwójnie ślepej badaniu wzięło udział 262 pacjentów bez żadnych skrzeplowo-zatorowych powikłań żylnych, którzy zostali poddani operacji zastępowania stawu biodrowego i pierwotnie otrzymywali podczas hospitalizacji enoksaparynę sodową w dawce 4000 JM (40 mg) s.c., a następnie zostali randomizowani w celu otrzymywania po wypisce albo enoksaparyny sodowej w dawce 4000 JM (40 mg) (n = 131) raz dziennie s.c., albo placebo (n = 131) przez 3 tygodnie. Podobnie jak w wynikach pierwszego badania, częstość ZT była statystycznie istotnie niższa w grupie stosującej enoksaparynę sodową w porównaniu do grupy placebo zarówno pod względem całkowitej liczby ZT (enoksaparyna sodowa – 21 [16 %] vs. placebo – 45 [34,4 %]; p = 0,001), jak i pod względem liczby przypadków zakrzepicy żył głębokich w odcinku proksymalnym (enoksaparyna sodowa – 8 [6,1 %] vs. placebo – 28 [21,4 %]; p = <0,001). Nie zaobserwowano różnic w częstości występowania dużych krwawień między grupami stosującymi enoksaparynę sodową i placebo.

Długotrwała profilaktyka ZT po zabiegach operacyjnych z powodu chorób nowotworowych. W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie porównano bezpieczeństwo i skuteczność 4-tygodniowego i 1-tygodniowego trybu profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej u 332 pacjentów, u których zaplanowano operacje z powodu chorób nowotworowych narządów jamy brzusznej lub miednicy. Pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową (4000 JM (40 mg) s.c.) codziennie przez 6–10 dni, po czym zostali zrandomizowani do otrzymywania albo enoksaparyny sodowej, albo placebo przez kolejne 21 dni. W okresie od 25. do 31. dnia lub wcześniej, jeśli wystąpiły objawy ZT, przeprowadzano dwustronną flebografię. Obserwację pacjentów prowadzono przez 3 miesiące. Profilaktyczne stosowanie enoksaparyny sodowej przez 4 tygodnie po operacjach z powodu chorób nowotworowych narządów jamy brzusznej lub miednicy istotnie statystycznie obniżało częstość zakrzepów potwierdzonych flebografią w porównaniu z 1-tygodniowym trybem profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej. Częstość ZT na końcu fazy podwójnie ślepej wynosiła 12,0 % (n = 20) w grupie placebo i 4,8 % (n = 8) w grupie enoksaparyny sodowej; p = 0,02. Różnica ta utrzymywała się przez 3 miesiące [13,8 % vs. 5,5 % (n = 23 vs. 9), p = 0,01]. Nie stwierdzono różnic między grupami pod względem częstości krwawień lub innych powikłań w trakcie fazy podwójnie ślepej oraz okresu dalszej obserwacji.

Profilaktyka żylnych powikłań zakrzepowo-zatorowych u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych, które przewidywalnie prowadzą do ograniczenia ruchomości.

W podwójnie ślepej, wieloośrodkowej próbie z równoległymi grupami enoksaparynę sodową w dawce 2000 JM (20 mg) lub 4000 JM (40 mg) raz dziennie s.c. porównywano z placebo w kontekście profilaktyki ZT u pacjentów leczonych z powodu chorób wewnętrznych z bardzo ograniczoną ruchomością (określoną jako dystans < 10 metrów w ciągu ≤ 3 dni) z powodu choroby ostrej. W badaniu wzięli udział pacjenci z niewydolnością serca (klasa czynnościowa III lub IV wg NYHA), ostrą niewydolnością oddechową lub skomplikowaną przewlekłą niewydolnością oddechową, lub ostrą infekcją, lub ostrym schorzeniem reumatycznym, pod warunkiem co najmniej jednego czynnika ryzyka ZT (wiek ≥ 75 lat, choroba nowotworowa, wcześniejsze ZT, otyłość, żylaki, terapia hormonalna, przewlekła niewydolność serca lub oddechowa).

Ogółem do badania zakwalifikowano 1102 pacjentów, z których 1073 otrzymywało badane leczenie. Leczenie trwało od 6 do 14 dni (mediana czasu trwania wynosiła 7 dni). W dawce 4000 JM (40 mg) raz dziennie s.c. enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie obniżała częstość występowania ZT w porównaniu z placebo. Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 2.

Tabela 2

ZES – zdarzenia zakrzepowo-zatorowe żylne, w tym przypadki TUG, ZOP i śmierci uznanej za spowodowaną zjawiskiem zakrzepowo-zatorowym.

* Wartość p w porównaniu z placebo wynosi 0,0002

Po około 3 miesiącach od momentu włączenia pacjentów do badania częstość występowania ZES w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg) pozostawała istotnie niższa statystycznie w porównaniu z grupą placebo.

Ogólna częstość występowania krwawień oraz częstość dużych krwawień wynosiły odpowiednio 8,6% i 1,1% w grupie placebo, 11,7% i 0,3% w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 2000 IU (20 mg) oraz 12,6% i 1,7% w grupie stosującej enoksaparynę sodową w dawce 4000 IU (40 mg).

Leczenie zakrzepicy żył głębokich z zatorowością płucną lub bez niej.

W badaniu wieloośrodkowym z równoległymi grupami, 900 pacjentów z ostrym TUG kończyn dolnych, z ZOP lub bez niej, zostało losowo przydzielonych do leczenia stacjonarnego: enoksaparyną sodową w dawce 150 IU/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę podskórnie; lub enoksaparyną sodową w dawce 100 IU/kg (1 mg/kg) co 12 godzin podskórnie; lub heparyną w postaci wewnątrzżylowego bolusu (5000 IU) z kolejnym ciągłym wlewem dożylnym (w celu osiągnięcia APTT od 55 do 85 sekund). Ogółem do badania zakwalifikowano 900 pacjentów, wszyscy otrzymywali badane leczenie. Wszyscy pacjenci otrzymywali również warfarynę sodową (dawkę dostosowano zgodnie z protrombinowym czasem reakcji w celu osiągnięcia wartości INR od 2,0 do 3,0), której leczenie rozpoczynano w ciągu 72 godzin od rozpoczęcia stosowania enoksaparyny sodowej lub standardowej terapii heparyną i kontynuowano przez 90 dni. Enoksaparynę sodową lub standardową terapię heparyną stosowano przez co najmniej 5 dni oraz do osiągnięcia docelowej wartości INR przy jednoczesnym stosowaniu warfaryny sodowej. Obie schematy stosowania enoksaparyny sodowej okazały się równoważne standardowej terapii heparyną pod względem zmniejszenia ryzyka nawrotu żylnej zatorowości zakrzepowej (TUG i/lub ZOP). Dane dotyczące skuteczności przedstawiono w tabeli 3.

Tabela 3

VTE – zakrzepica żylna (ZTŻ i/lub TEP).

* 95% przedziały ufności dla różnicy między grupami leczenia pod względem całkowitego występowania ZTŻ wynosiły:

• dla enoksaparyny sodowej raz na dobę w porównaniu z heparyną – od -3,0 do 3,5;
• dla enoksaparyny sodowej co 12 godzin w porównaniu z heparyną – od -4,2 do 1,7.

Częstość dużych krwawień wynosiła odpowiednio 1,7% w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 150 J/ kg (1,5 mg/kg) raz na dobę, 1,3% w grupie stosowania enoksaparyny sodowej 100 J/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę oraz 2,1% w grupie stosowania heparyny.

Leczenie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST.

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 3171 pacjentów włączonego w ostrym okresie niestabilnej dławicy piersiowej oraz zawału mięśnia sercowego bez zęba Q, przeprowadzono randomizację w celu otrzymania w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym (100–325 mg raz na dobę) albo enoksaparyny sodowej w dawce 100 J/kg (1 mg/kg) co 12 godzin, albo heparyny nieryzowej (HNR) i/w z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Pacjenci otrzymywali leczenie szpitalne przez minimum 2 dni i maksimum 8 dni do momentu stabilizacji klinicznej, wykonania procedury rewaskularyzacji lub wypisania ze szpitala. Obserwację pacjentów prowadzono do 30 dni. W porównaniu z heparyną enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała całkowitą częstość występowania dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego oraz śmierci z 19,8% do 16,6% (względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 16,2%) w 14. dniu. To zmniejszenie całkowitej częstości utrzymywało się również po 30 dniach (z 23,3% do 19,8%; względne zmniejszenie ryzyka wyniosło 15%).

Nie zaobserwowano istotnych statystycznie różnic w częstości występowania dużych krwawień, choć krwawienia w miejscu wstrzyknięć podskórnych występowały częściej.

Leczenie ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI).

W dużym, wieloośrodkowym badaniu 20 479 pacjentów z STEMI, kwalifikujących się do terapii fibrynolitycznej, przeprowadzono randomizację w celu otrzymania albo enoksaparyny sodowej w postaci jednorazowego bolusu i/w 3000 J (30 mg) z dalszym wstrzyknięciem w dawce 100 J/kg (1 mg/kg) p/s i dalszym stosowaniem w dawce 100 J/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin, albo HNR przez 48 godzin z dostosowaniem dawki w zależności od poziomu APTT. Wszyscy pacjenci otrzymywali również kwas acetylosalicylowy przez co najmniej 30 dni. Schemat dawkowania enoksaparyny sodowej był dostosowywany dla pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek oraz dla pacjentów w wieku starszym (≥ 75 lat). Wstrzyknięcia podskórne enoksaparyny sodowej stosowano do wypisania pacjenta ze szpitala lub przez maksymalnie 8 dni (w zależności od tego, co nastąpiło wcześniej).

4716 pacjentom wykonano inwazyjne koronarne wtrącanie (IKW) z antykoagulacyjnym wsparciem badanymi lekami w sposób ślepy. W ten sposób pacjentom otrzymującym enoksaparynę sodową IKW przeprowadzano na tle przyjmowania enoksaparyny sodowej (bez przejścia na lek porównawczy), zgodnie ze schematem zbadanym w wcześniejszych badaniach, tj. bez dodatkowego wstrzyknięcia enoksaparyny sodowej, jeśli ostatnie wstrzyknięcie p/s wykonano mniej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonu, oraz z zastosowaniem bolusu i/w enoksaparyny sodowej w dawce 30 J/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie wstrzyknięcie p/s wykonano więcej niż 8 godzin przed rozszerzeniem balonu.

W porównaniu z HNR enoksaparyna sodowa istotnie statystycznie zmniejszała częstość występowania pierwotnego punktu końcowego, który był kombinacją przypadków śmierci z dowolnej przyczyny oraz ponownego zawału mięśnia sercowego, w pierwszych 30 dniach po randomizacji [9,9% w grupie stosowania enoksaparyny sodowej w porównaniu z 12,0% w grupie stosowania HNR] z względnym zmniejszeniem ryzyka o 17% (p < 0,001).

Korzyści z leczenia enoksaparyną sodową, widoczne dla szeregu wskaźników skuteczności, ujawniły się już po 48 godzinach, kiedy zaobserwowano względne zmniejszenie ryzyka ponownego zawału mięśnia sercowego o 35% w porównaniu z leczeniem HNR (p < 0,001).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy był podobny we wszystkich kluczowych podgrupach, w tym podgrupach według wieku, płci, lokalizacji zawału, wywiadu cukrzycy, wywiadu poprzedniego zawału mięśnia sercowego, typu przepisanego leku fibrynolitycznego oraz czasu do rozpoczęcia leczenia badanym lekiem.

Zaobserwowano istotne statystycznie korzyści z leczenia enoksaparyną sodową w porównaniu z HNR u pacjentów, którzy przeszli IKW w ciągu 30 dni po randomizacji (względne zmniejszenie ryzyka o 23%) lub którym stosowano leczenie farmakologiczne (względne zmniejszenie ryzyka o 15%, p = 0,27 dla interakcji).

Częstość występowania złożonego punktu końcowego, obejmującego śmierć, ponowny zawał mięśnia sercowego lub krwotok śródczaszkowy (wskaźnik całkowitego korzyści klinicznej), po 30 dniach była istotnie statystycznie niższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (10,1%) w porównaniu z grupą stosowania HNR (12,2%), co odpowiada względnemu zmniejszeniu ryzyka o 17% na korzyść leczenia enoksaparyną sodową.

Częstość występowania dużych krwawień po 30 dniach była istotnie statystycznie wyższa (p < 0,0001) w grupie stosowania enoksaparyny sodowej (2,1%) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (1,4%). W grupie stosowania enoksaparyny sodowej częstsze były krwawienia przewodu pokarmowego (0,5%) w porównaniu z grupą stosowania heparyny (0,1%), natomiast częstość krwotoków śródczaszkowych w obu grupach była podobna (0,8% przy stosowaniu enoksaparyny sodowej w porównaniu z 0,7% przy stosowaniu heparyny).

Pozytywny wpływ leczenia enoksaparyną sodową na pierwotny punkt końcowy, obserwowany w pierwszych 30 dniach, utrzymywał się przez 12-miesięczny okres dalszej obserwacji.

Zaburzenia funkcji wątroby. Zgodnie z opublikowanymi danymi, stosowanie enoksaparyny sodowej 4000 J (40 mg) u pacjentów z marskością wątroby (klasy B–C według klasyfikacji Childa–Pugha) jest bezpieczne i skuteczne w zapobieganiu zakrzepicy żyły wrotnej. Należy jednak zauważyć, że opublikowane badania mogą mieć pewne ograniczenia. Należy zachować ostrożność wobec pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby, ponieważ są oni bardziej narażeni na krwawienia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”) i do tej pory nie przeprowadzono żadnych formalnych badań dotyczących dawkowania leku u pacjentów z marskością wątroby (klasa A, B lub C według klasyfikacji Childa–Pugha).

Farmakokinetyka.

Ogólne właściwości.

Właściwości farmakokinetyczne enoksaparyny sodowej badano głównie pod kątem dynamiki aktywności anty-Xa w osoczu krwi, a także wpływu na aktywność anty-IIa w zalecanych zakresach dawek po jednorazowym i wielokrotnym podaniu p/s oraz po jednorazowym podaniu i/w. Ilościowe oznaczanie farmakokinetycznej aktywności anty-Xa i anty-IIa przeprowadzano za pomocą walidowanych metod amidolitycznych.

Wchłanianie. Biologiczna dostępność enoksaparyny sodowej po wstrzyknięciu p/s, oceniana na podstawie aktywności anty-Xa, zbliża się do 100%.

Można stosować różne dawki, formy leku i schematy podania.

Średni maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi obserwuje się w ciągu 3–5 godzin po wstrzyknięciu p/s i osiąga około 0,2, 0,4, 1,0 i 1,3 J anty-Xa na 1 ml osoczu po jednorazowym podaniu p/s leku w dawkach 2000 J, 4000 J, 100 J/kg i 150 J/kg (20 mg, 40 mg, 1 mg/kg i 1,5 mg/kg) odpowiednio.

Po podaniu 3000 J (30 mg) i/w bolusem z natychmiastowym kolejnym podaniem 100 J/kg (1 mg/kg) p/s co 12 godzin, początkowy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi wynosił 1,16 J/ml (n = 16), a średnie narażenie odpowiadało wtedy 88% poziomów równowagi. Stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku.

Po wielokrotnym podaniu p/s leku według schematów 4000 J (40 mg) raz na dobę oraz 150 J/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę u zdrowych ochotników stan równowagi osiągany był w drugiej dobie stosowania leku, przy czym średnie narażenie było o około 15% wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku. Po wielokrotnym podaniu p/s leku według schematu 100 J/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę stan równowagi osiągany był w okresie między 3. a 4. dobą, przy czym średnie narażenie było o około 65% wyższe w porównaniu z jednorazowym podaniem dawki leku, a średnie maksymalne i minimalne poziomy aktywności anty-Xa wynosiły odpowiednio około 1,2 i 0,52 J/ml.

Objętość wstrzyknięcia oraz stężenie dawki w zakresie 100–200 mg/ml nie wpływały na parametry farmakokinetyczne u zdrowych ochotników.

W zalecanych zakresach dawek farmakokinetyka enoksaparyny sodowej jest liniowa.

Wewnątrzosobowa i międzysobowa zmienność jest niska. Po wielokrotnym podaniu p/s nie obserwuje się kumulacji.

Aktywność anty-IIa w osoczu krwi po podaniu p/s jest około 10 razy niższa niż aktywność anty-Xa. Średni maksymalny poziom aktywności anty-IIa obserwuje się około 3–4 godziny po wstrzyknięciu p/s, osiągając 0,13 J/ml i 0,19 J/ml po wielokrotnym podaniu leku według schematów 100 J/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę i 150 J/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę odpowiednio.

Rozkład. Objętość rozkładu aktywności anty-Xa enoksaparyny sodowej wynosi około 4,3 litra i zbliża się do objętości krwi krążącej.

Biotransformacja. Enoksaparyna sodowa metabolizowana jest głównie w wątrobie poprzez desulfatację i/lub depolimeryzację, tworząc związki o niższej masie cząsteczkowej i znacznie niższej aktywności biologicznej.

Wydalanie. Enoksaparyna sodowa jest lekiem o niskim klirensie, przy czym średni klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi wynosi 0,74 l/h po 6-godzinnej infuzji w dawce 150 J/kg (1,5 mg/kg).

Eliminacja ma charakter monofazowy, przy czym okres półtrwania wynosi od około 5 godzin po jednorazowym podaniu p/s do około 7 godzin po wielokrotnym podaniu.

Klirens nerek aktywnych fragmentów obejmuje około 10% podanej dawki, a całkowita wydzielana nerkowa aktywnych i nieaktywnych fragmentów – 40% dawki.

Grupy specjalne pacjentów.

Pacjenci w wieku starszym. Na podstawie wyników populacyjnej analizy farmakokinetycznej profil kinetyki enoksaparyny sodowej u pacjentów w wieku starszym nie różni się od takiego u młodszych pacjentów, o ile funkcja nerek nie jest zaburzona.

Jednakże ze względu na to, że funkcja nerek może się obniżać z wiekiem, u starszych pacjentów mogą występować niższe poziomy eliminacji enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Zaburzenia funkcji wątroby. W badaniu z udziałem pacjentów z ciężką marskością wątroby, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 4000 J (40 mg) raz na dobę, obniżenie maksymalnego poziomu aktywności anty-Xa wiązało się ze zwiększającym się stopniem nasilenia zaburzenia funkcji wątroby (ocenianym według klasyfikacji Childa–Pugha). To obniżenie tłumaczone było głównie obniżeniem poziomu ATIII, które było wtórne w stosunku do zmniejszenia syntezy ATIII u pacjentów z zaburzeniem funkcji wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek. Obserwowano liniową zależność między klirens aktywności anty-Xa z osocza krwi a klirens kreatyniny w stanie równowagi, co wskazuje na zmniejszenie klirensu enoksaparyny sodowej u pacjentów z zaburzeniem funkcji nerek. Narażenie na aktywność anty-Xa, wyrażone jako AUC (pole pod krzywą stężenie/czas), w stanie równowagi wzrastało granicznie przy lekkim zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) i przy umiarkowanym zaburzeniu funkcji nerek (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) po wielokrotnym podaniu p/s leku w dawkach 4000 J (40 mg) raz na dobę. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) poziom AUC w stanie równowagi istotnie wzrastał średnio o 65% po wielokrotnym podaniu p/s leku w dawce 4000 J (40 mg) raz na dobę (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Hemodializa. Farmakokinetyka enoksaparyny sodowej podczas hemodializy była podobna do takiej w grupie kontrolnej po jednorazowym podaniu i/w leku w dawkach 25 J, 50 J lub 100 J/kg (0,25, 0,50 lub 1,0 mg/kg), jednak poziom AUC był dwukrotnie wyższy w porównaniu z grupą kontrolną.

Masa ciała. Po wielokrotnym podaniu p/s leku w dawce 150 J/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę średni poziom AUC aktywności anty-Xa był granicznie wyższy w stanie równowagi u zdrowych ochotników z otyłością (BMI 30–48 kg/m²) w porównaniu z grupą kontrolną osób bez otyłości, podczas gdy maksymalny poziom aktywności anty-Xa w osoczu krwi nie wzrastał. U osób z otyłością przy podaniu p/s obserwowano niższy klirens po skorygowaniu na masę ciała.

Przy stosowaniu leku w dawkach bez korekty na masę ciała stwierdzono, że po jednorazowym podaniu p/s leku w dawce 4000 J (40 mg) narażenie na aktywność anty-Xa było o 52% wyższe u kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i o 27% wyższe u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) w porównaniu z osobami kontrolnymi o normalnej masie ciała (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Interakcje farmakokinetyczne. Przy jednoczesnym stosowaniu enoksaparyny sodowej i leków trombolicznych nie zaobserwowano żadnych interakcji farmakokinetycznych między nimi.

Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa. Oprócz efektów przeciwzakrzepowych enoksaparyny sodowej, nie zaobserwowano żadnych objawów niepożądanych działań przy stosowaniu leku w dawce 15 mg/kg/dobę w 13-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu p/s u szczurów i psów oraz w dawce 10 mg/kg/dobę w 26-tygodniowych badaniach toksyczności po podaniu p/s i i/w u szczurów i małp.

Enoksaparyna sodowa nie wykazała żadnej aktywności mutagennej w badaniach in vitro, w tym testu Ames’a, analizy bezpośrednich mutacji w komórkach mięsaka myszy, ani żadnej aktywności klastogennej w wyniku analizy aberracji chromosomów w limfocytach ludzkich in vitro oraz analizy aberracji chromosomów w szpiku kostnym szczurów in vivo.

Badania przeprowadzone na ciężarnych samicach szczurów i królików z podaniem p/s enoksaparyny w dawkach do 30 mg/kg/dobę nie wykazały żadnych dowodów wpływu teratogennego lub fetotoksyczności leku. Wykazano, że enoksaparyna sodowa nie wywiera żadnego wpływu na płodność ani funkcję rozrodczą samców i samic szczurów przy podaniu p/s w dawkach do 20 mg/kg/dobę.

Charakterystyki kliniczne.

Wskazania.

Lek jest wskazany do stosowania u dorosłych w celu:

• profilaktyki zakrzawiczych powikłań żylno-tromboembolicznych u pacjentów operowanych z umiarkowanym i wysokim ryzykiem, szczególnie u pacjentów poddawanych zabiegom ortopedycznym lub ogólnych zabiegom chirurgicznym, w tym zabiegom z powodu chorób nowotworowych;
• profilaktyki zakrzawiczych powikłań żylno-tromboembolicznych u pacjentów leczonych konservatywnie z ostrymi chorobami (takimi jak ostra niewydolność serca, niewydolność oddechowa, ciężkie infekcje lub choroby reumatyczne) oraz z obniżoną ruchliwością, u których istnieje zwiększony ryzyko wystąpienia żylnej tromboembolii;
• leczenia zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzembicy tętnicy płucnej (PE), z wyjątkiem przypadków PE, w których może być konieczne leczenie trombolityczne lub interwencja chirurgiczna;
• profilaktyki tworzenia się skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy;
• w ostrym zespole wieńcowym:
  • leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI), w połączeniu z doustnym przyjmowaniem kwasu acetylosalicylowego;
  • leczenia ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), w tym u pacjentów, u których planowane jest leczenie farmakologiczne lub późniejsze przezskórne interwencje wieńcowe (PCI).

Przeciwwskazania.

Enoksaparyna sodowa jest przeciwwskazana u pacjentów z następującymi stanami:

• podwyższona wrażliwość na enoksaparynę sodową, heparynę lub jej pochodne, w tym inne heparyny o niskiej masie cząsteczkowej, lub na którykolwiek z substancji pomocniczych (patrz rozdział „Skład”);
• wywiad o immunomedowanej trombocytopenii indukowanej heparyną (HIT) w ciągu ostatnich 100 dni lub obecność krążących przeciwciał (patrz także rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”);
• aktywna, klinicznie istotna krwawica oraz stany z wysokim ryzykiem krwawienia, w tym niedawno przebyty udar krwotoczny, owrzodzenie przewodu pokarmowego, obecność nowotworu z wysokim ryzykiem krwawienia, niedawno wykonany zabieg chirurgiczny na mózgu, rdzeniu kręgowym lub oczach, znane lub podejrzewane wątrobowate rozszerzenia żył przełyku, miażdżycze malformacje naczyniowe, aneurysmy tętnicze lub poważne wady rozwojowe naczyń wewnątrzrdzeniowych lub wewnątrz mózgowych;
• zastosowanie znieczulenia podpajęczynówkowego lub zewnątrzoponowego, czy też znieczulenia lokalnoregionalnego, jeśli enoksaparyna sodowa była stosowana w leczeniu w ciągu ostatnich 24 godzin (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Nie zaleca się jednoczesnego stosowania z poniższymi lekami.

Leki wpływające na hemostazę (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Niektóre leki wpływające na hemostazę należy odstawić przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową, z wyjątkiem przypadków, gdy są one absolutnie wskazane. Jeśli taka kombinacja jest wskazana, enoksaparynę sodową należy stosować przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym.

Do takich leków należą:

• salicylany do stosowania ogólnoustrojowego, kwas acetylosalicylowy w dawkach przeciwzapalnych oraz niesteroidowe leki przeciwzapalne (NSAID), w tym ketorolak;
• inne trombolityki (np. alteplaza, retaplaza, streptokinaza, tenekteplaza, urokinaza) oraz antykoagulancy (patrz rozdział „Sposób stosowania i dawki”).

Leki, które należy stosować jednoczesnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności.

Poniższe leki mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową z zachowaniem ostrożności:

• inne leki wpływające na hemostazę, takie jak:
• inhibitory agregacji płytek krwi, w tym kwas acetylosalicylowy stosowany w dawce przeciwagregacyjnej (ochrona sercowa), klopidogrel, tiklopidyna oraz antagoniści glikoproteiny IIb/IIIa wskazane w ostrym zespole wieńcowym, ze względu na ryzyko krwawienia;
• dekstran 40;
• glikokortykosteroidy do stosowania ogólnoustrojowego.
• Leki zwiększające stężenie potasu. Leki zwiększające stężenie potasu w surowicy krwi mogą być stosowane jednoczesnie z enoksaparyną sodową przy starannym monitorowaniu klinicznym i laboratoryjnym (patrz rozdziały „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem” oraz „Efekty niepożądane”).

Szczególne środki ostrożności.

Ogólne ostrzeżenia.

Enoksaparynę sodową nie można stosować wymiennie (jednostka za jednostką) z innymi niskocząsteczkowymi heparynami (NCH). Te leki różnią się procesami wytwarzania, masami cząsteczkowymi, specyficznymi aktywnościami anty-Xa i anty-IIa, jednostkami aktywności, dawkowaniem oraz skutecznością i bezpieczeństwem klinicznym. Powoduje to różnice w farmakokinetyce i aktywności biologicznej (np. aktywności przeciwzakrzepowej, oddziaływaniu na płytki krwi).

Z tego powodu należy zwrócić szczególną uwagę na instrukcje dotyczące zastosowania medycznego, specyficzne dla każdego leku patentowego, i ich przestrzegać.

Wywiad o trombocytopenii wywołanej heparyną (TWG) (> 100 dni).

Stosowanie enoksaparyny sodowej jest przeciwwskazane u pacjentów, u których w ciągu ostatnich 100 dni występowała immunomediamiowana TWG lub u których występują obecne przeciwciała krążące (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Przeciwciała krążące mogą utrzymywać się przez kilka lat.

Enoksaparynę sodową należy stosować z dużą ostrożnością u pacjentów, u których w wywiadzie (> 100 dni) występowała immunomediamiowana TWG bez obecnych przeciwciał krążących. Decyzję o stosowaniu enoksaparyny sodowej należy podejmować dopiero po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka oraz po rozważeniu możliwości zastosowania alternatywnych leków niezawierających heparyny (np. danaparyny sodowej lub lepirudyny).

Monitorowanie liczby płytek krwi.

Istnieje również ryzyko wystąpienia TWG wywołanej przeciwciałami podczas stosowania NCH, która zazwyczaj rozwija się w okresie od 5. do 21. dnia od rozpoczęcia leczenia enoksaparyną sodową.

Ryzyko TWG jest większe u pacjentów po zabiegach operacyjnych, szczególnie po zabiegach kardiochirurgicznych oraz u pacjentów z chorobami nowotworowymi.

Z tego powodu zaleca się oznaczenie liczby płytek krwi przed rozpoczęciem leczenia enoksaparyną sodową oraz regularne monitorowanie w trakcie leczenia.

W przypadku wystąpienia objawów klinicznych, które mogą wskazywać na TWG (każdy nowy epizod zakrzepicy tętniczej i/lub żylnej, każdy bolesny stan skóry w miejscu wstrzyknięcia, każda reakcja alergiczna lub anafilaktyczna podczas leczenia), należy oznaczyć liczbę płytek krwi. Pacjenci powinni wiedzieć, że mogą wystąpić takie objawy i że w takim przypadku muszą powiadomić swojego lekarza.

W praktyce klinicznej w przypadku potwierdzonego istotnego spadku liczby płytek krwi (30–50% wartości wyjściowej) należy natychmiast przerwać leczenie enoksaparyną sodową i przejść na inny alternatywny lek niezawierający heparyny.

Zjawiska krwotoczne.

Podobnie jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, może wystąpić krwawienie w dowolnym miejscu. W przypadku krwawienia należy zbadać jego przyczynę i rozpocząć odpowiednie leczenie.

Enoksaparynę sodową, tak jak każdy inny lek przeciwzakrzepowy, należy stosować z ostrożnością w stanach, które zwiększają prawdopodobieństwo krwawienia, takich jak:

• zaburzenia hemostazy;
• wywiad o wrzodzie żołądka lub dwunastnicy;
• niedawno przebyty udar niedokrwienny;
• ciężka nadciśnienie tętnicze;
• niedawno rozwinęta retinopatia cukrzycowa;
• zabiegi operacyjne na układzie nerwowym lub oczach;
• jednoczesne stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Badania laboratoryjne.

Enoksaparyna sodowa w dawkach stosowanych w celu zapobiegania zakrzepicy żylnej nie ma istotnego wpływu na czas krwawienia, ogólne wskaźniki krzepnięcia krwi oraz nie wpływa na agregację płytek krwi i wiązanie fibrynogenu z płytkami krwi.

Podczas stosowania leku w wyższych dawkach może wzrastać czas częściowego tromboplastynowego (APTT) i czas krzepnięcia aktywowany (ACT). Ponieważ nie istnieje zależność liniowa między wzrostem APTT i ACT a zwiększeniem aktywności przeciwzakrzepowej enoksaparyny sodowej, te wskaźniki są niepewne i nie mogą być stosowane do monitorowania aktywności enoksaparyny sodowej.

Stosowanie leku podczas znieczulenia przewodowego lub punkcji lędźwiowej.

Znieczulenie przewodowe lub punkcja lędźwiowa nie powinny być wykonywane w ciągu 24 godzin po podaniu enoksaparyny sodowej w dawkach terapeutycznych (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

Zgłaszano przypadki hematom w okolicy kręgosłupa podczas jednoczesnego stosowania enoksaparyny sodowej i wykonywania zabiegów znieczulenia przewodowego lub punkcji lędźwiowej, co prowadziło do długotrwałego lub nieodwracalnego porażenia. Te przypadki są rzadkie przy stosowaniu enoksaparyny sodowej według schematu 4000 IU (40 mg) raz dziennie lub w niższych dawkach. Ryzyko wystąpienia takich zdarzeń jest większe przy stosowaniu pooperacyjnych stałych kate­trów przewodowych, jednoczesnym stosowaniu innych leków wpływających na hemostazę, takich jak niesteroidowe leki przeciwzapalne, przy wykonywaniu urazowych lub powtarzanych zabiegów przewodowych lub punkcji rdzenia kręgowego lub u pacjentów z wywiadem operacji kręgosłupa lub jego deformacji.

W celu zmniejszenia potencjalnego ryzyka krwawienia związanego z jednoczesnym stosowaniem enoksaparyny sodowej i wykonywaniem zabiegów znieczulenia przewodowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, należy wziąć pod uwagę profil farmakokinetyczny enoksaparyny sodowej (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Zakładanie lub usuwanie kaniuli przewodowej lub wykonanie punkcji lędźwiowej powinno odbywać się wtedy, gdy działanie przeciwzakrzepowe enoksaparyny sodowej jest niskie, jednak dokładny czas osiągnięcia wystarczająco niskiego działania przeciwzakrzepowego u każdego pacjenta nie jest znany. Należy również wziąć pod uwagę, że wydalanie enoksaparyny sodowej jest dłuższe u pacjentów z klirem kreatyniny 15–30 ml/min (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Jeśli lekarz zdecyduje się na zastosowanie terapii przeciwzakrzepowej podczas wykonywania znieczulenia przewodowego/analgezji lub punkcji lędźwiowej, konieczne jest częste monitorowanie w celu wykrycia objawów zaburzeń neurologicznych, takich jak ból wzdłuż linii środkowej grzbietu, zaburzenia czuciowe i ruchowe (uczucie drętwienia lub osłabienia w kończynach dolnych), zaburzenia czynności jelit i/lub pęcherza moczowego. Pacjentów należy poinstruować, aby natychmiast powiadomili lekarza o wystąpieniu któregokolwiek z powyższych objawów. Jeśli podejrzewa się powstanie hematomu kręgosłupowego, należy natychmiast rozpocząć odpowiednie działania diagnostyczne i lecznicze, w tym rozważyć możliwość dekompresji rdzenia kręgowego, nawet jeśli takie leczenie może nie zapobiec niekorzystnym skutkom neurologicznym.

Nekroza skóry / zapalenie naczyń skóry. Zgłaszano przypadki rozwoju nekrozy skóry i zapalenia naczyń skóry podczas stosowania niskocząsteczkowych heparyn; w takich przypadkach należy natychmiast przerwać stosowanie leku.

Procedury przezskórnej rewaskularyzacji wieńcowej. Aby zminimalizować ryzyko krwawienia po zabiegach instrumentalnych na naczyniach w ramach leczenia niestabilnej dławicy piersiowej, zawału mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST (NSTEMI) i ostrego zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), należy ściśle przestrzegać zalecanych odstępów czasu między dawkami enoksaparyny sodowej. Ważne jest osiągnięcie hemostazy w miejscu punkcji po przezskórnej interwencji wieńcowej (PCI). W przypadku zastosowania urządzenia do zamknięcia miejsca punkcji naczynia, kaniulę można usunąć natychmiast po zabiegu. Jeśli stosowana jest metoda ręcznego ucisku naczynia, kaniulę należy usunąć 6 godzin po ostatniej wstrzyknięciu dożylnej lub podskórnej enoksaparyny sodowej. Jeśli leczenie enoksaparyną sodową ma być kontynuowane, następną zaplanowaną dawkę należy podać nie wcześniej niż 6–8 godzin po usunięciu kaniuli. Należy obserwować miejsce wprowadzenia kaniuli w celu wczesnego wykrycia objawów krwawienia lub powstania hematoma.

Ostre zakaźne zapalenie wsierdzia. Stosowanie heparyny u pacjentów z ostrym zakaźnym zapaleniem wsierdzia zazwyczaj nie jest zalecane ze względu na ryzyko krwotoku mózgowego. Jeśli takie zastosowanie uznane zostanie za absolutnie konieczne, decyzję należy podjąć dopiero po dokładnej indywidualnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka.

Sztuczne zastawki mechaniczne serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. Zgłaszano pojedyncze przypadki zakrzepicy sztucznych zastawek serca u pacjentów z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, którzy otrzymywali enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. Obecność czynników, które mogą powodować dodatkowe ryzyko, w tym choroby podstawowe i niewystarczające dane kliniczne, ograniczają ocenę takich przypadków. Niektóre z tych przypadków wystąpiły u kobiet w ciąży, w których zakrzepica prowadziła do śmierci matki i płodu.

Kobiety w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca. Stosowanie enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zakrzepicy u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca nie zostało odpowiednio zbadane. W badaniu klinicznym, w którym kobiety w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca otrzymywały enoksaparynę sodową (100 IU/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie) w celu zmniejszenia ryzyka zakrzepicy tętniczej i żylnej, u 2 z 8 kobiet utworzyły się skrzepy krwi, które doprowadziły do zablokowania zastawki i śmierci matki i płodu. W okresie pozarejestracyjnym napływały pojedyncze doniesienia o zakrzepicy zastawek u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca, które otrzymywały enoksaparynę sodową w celu zapobiegania zakrzepicy. U kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami mechanicznymi serca możliwe jest zwiększone ryzyko zakrzepicy tętniczej i żylnej.

Pacjenci w podeszłym wieku. Podczas stosowania leku w zakresie dawek profilaktycznych u pacjentów w podeszłym wieku nie zaobserwowano wzrostu skłonności do krwawień. U pacjentów w podeszłym wieku (szczególnie u pacjentów powyżej 80. roku życia) możliwe jest zwiększone ryzyko powikłań krwotocznych podczas stosowania leku w dawkach terapeutycznych. U pacjentów powyżej 75. roku życia otrzymujących leczenie enoksaparyną sodową z powodu zawału mięśnia sercowego z uniesieniem odcinka ST (STEMI), zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne i może być rozważana możliwość zmniejszenia dawki (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Zaburzenia funkcji nerek. U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek obserwuje się zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową, co zwiększa ryzyko krwawienia. U takich pacjentów zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne i może być rozważane wykonanie monitorowania biologicznego poprzez oznaczenie aktywności anty-Xa (patrz sekcje „Sposób stosowania i dawki” i „Farmakokinetyka”).

Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z terminalnym stadium choroby nerek (klirem kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem zapobiegania powstawaniu skrzepów w obiegu krwi pozaustrojowej podczas hemodializy.

U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek (klirem kreatyniny 15–30 ml/min), ze względu na istotny wzrost ekspozycji na enoksaparynę sodową, zaleca się dostosowanie dawki leku zarówno w leczeniu terapeutycznym, jak i profilaktycznym (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

U pacjentów z umiarkowanym (klirem kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirem kreatyniny 50–80 ml/min) zaburzeniem funkcji nerek nie zaleca się dostosowywania dawki.

Zaburzenia funkcji wątroby. Enoksaparynę sodową należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Dostosowanie dawki na podstawie monitorowania poziomu aktywności anty-Xa jest niepewne u pacjentów z marskością wątroby i nie jest zalecane (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Niska masa ciała. U kobiet o niskiej masie ciała (< 45 kg) i u mężczyzn o niskiej masie ciała (< 57 kg) obserwowano zwiększenie ekspozycji na enoksaparynę sodową stosowaną w dawkach profilaktycznych (bez korekty masy ciała), co może prowadzić do zwiększonego ryzyka krwawienia. Z tego powodu tym pacjentom zaleca się dokładne monitorowanie kliniczne (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z otyłością. U pacjentów z otyłością występuje zwiększone ryzyko wystąpienia zakrzepicy tętniczej i żylnej. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania dawek profilaktycznych leku u pacjentów z otyłością (BMI (wskaźnik masy ciała) > 30 kg/m²) nie zostały wystarczająco przebadane, a obecnie nie ma jednolitego stanowiska co do celowości dostosowania dawki dla tej grupy pacjentów. U tych pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem możliwych objawów zakrzepicy tętniczej i żylnej.

Hiperkaliemia. Heparyny mogą hamować wydzielanie aldosteronu w nadnerczach, co prowadzi do hiperkaliemii (patrz sekcja „Efekty niepożądane”), szczególnie u pacjentów z cukrzycą, przewlekłą niewydolnością nerek, istniejącym kwasem metabolicznym oraz u pacjentów przyjmujących leki o udokumentowanej zdolności zwiększania poziomu potasu (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Należy okresowo kontrolować stężenie potasu w osoczu krwi, szczególnie u pacjentów z zwiększonym ryzykiem wystąpienia hiperkaliemii.

Śledzenie. Niskocząsteczkowe heparyny są lekami biologicznymi. W celu poprawy ich śledzenia zaleca się, aby pracownicy medyczni zapisywali nazwę handlową i numer serii podanego leku w dokumentacji pacjenta.

Ostre, uogólnione zapalenie skóry pustularne

Zgłaszano ostre, uogólnione zapalenie skóry pustularne (OZSP) o nieznanej częstości w związku z leczeniem enoksaparyną. Podczas przepisywania leku pacjentom należy poinformować o objawach i objawach oraz dokładnie monitorować reakcje skórne. W przypadku wystąpienia objawów i objawów wskazujących na te reakcje, należy natychmiast przerwać stosowanie enoksaparyny i rozważyć leczenie alternatywne (w razie potrzeby).

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią

Ciąża. U ludzi brak dowodów, że enoksaparyna przenika przez barierę łożyskową w drugim i trzecim trymestrze ciąży. Informacje dotyczące pierwszego trymestru są obecnie niedostępne.

Podczas badań na zwierzętach nie stwierdzono żadnych objawów fetotoksyczności lub teratogenności leku (patrz sekcja „Dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa”). Dane uzyskane na zwierzętach eksperymentalnych wskazują, że przenikanie enoksaparyny przez łożysko jest minimalne.

Enoksaparynę sodową należy przepisywać kobietom w ciąży tylko w przypadku stwierdzenia przez lekarza wyraźnej potrzeby takiego leczenia.

Kobietom w ciąży, które otrzymują enoksaparynę sodową, należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów krwawienia lub nadmiernej aktywności przeciwzakrzepowej, a także należy ostrzec takie pacjentki o ryzyku zjawisk krwotocznych. Ogólnie dostępne dane wskazują na brak dowodów na zwiększone ryzyko krwawienia, trombocytopenii lub osteoporozy u takich pacjentek w porównaniu z ryzykiem u kobiet niebędących w ciąży, z wyjątkiem ryzyka występującego u kobiet w ciąży z sztucznymi zastawkami serca (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Jeśli planowane jest znieczulenie przewodowe, zaleca się przerwanie leczenia enoksaparyną sodową przed jego wykonaniem (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności”).

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy enoksaparyna wydzielana jest z mlekiem matki u ludzi. U szczurów w okresie laktacji przenikanie enoksaparyny lub jej metabolitów do mleka jest bardzo niskie.

Wchłanianie enoksaparyny sodowej po doustnym podaniu jest mało prawdopodobne, dlatego można ją stosować podczas karmienia piersią.

Plodność. Kliniczne dane dotyczące wpływu enoksaparyny sodowej na płodność są obecnie niedostępne. Badania na zwierzętach nie wykazały wpływu leku na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Wpływ enoksaparyny sodowej na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów jest nieistotny lub niewielki.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Profilaktyka powikłań żylno-tromboembolicznych u pacjentów operowanych z powodu średniego i wysokiego ryzyka. Indywidualne ryzyko tromboemboliczne u pacjentów może być oceniane za pomocą zwalidowanego modelu (skali) stratyfikacji ryzyka.

• U pacjentów z średnim ryzykiem zdarzeń tromboembolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 2000 JP (20 mg) raz na dobę, podawana drogą podskórnie (p/sk.) w formie iniekcji. Wykazano, że wstępne przedoperacyjne podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2000 JP (20 mg) (2 godziny przed zabiegiem operacyjnym) jest skuteczne i bezpieczne w przypadku zabiegów operacyjnych związanymi ze średnim ryzykiem.

U pacjentów ze średnim ryzykiem profilaktyczne leczenie enoksaparyną sodową należy kontynuować przez okres trwający co najmniej 7–10 dni, niezależnie od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Profilaktykę należy kontynuować aż do momentu, gdy u pacjenta nie stwierdza się już istotnie ograniczonej ruchomości.

• U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń tromboembolicznych zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 JP (40 mg) raz na dobę, którą zaleca się podawać p/sk. iniekcją 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym. Jeśli istnieje potrzeba rozpoczęcia profilaktycznego stosowania enoksaparyny sodowej więcej niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym (np. pacjent z wysokim ryzykiem oczekujący na odroczoną ortopedyczną interwencję chirurgiczną), ostatnią iniekcję należy podać nie później niż 12 godzin przed zabiegiem operacyjnym, a profilaktyczne stosowanie należy wznowić 12 godzin po zabiegu operacyjnym.
• U pacjentów poddawanych dużym ortopedycznym zabiegom chirurgicznym zaleca się długotrwałą profilaktykę tromboemboliczną – do 5 tygodni.
• U pacjentów z wysokim ryzykiem żylno-tromboembolicznym (VTE), którym wykonuje się zabiegi chirurgiczne jamy brzusznej lub miednicy z powodu chorób nowotworowych, zaleca się długotrwałą profilaktykę tromboemboliczną – do 4 tygodni.

Profilaktyka żylno-tromboemboliczna u pacjentów leczonych konservatywnie. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 4000 JP (40 mg) raz na dobę, podawana w formie iniekcji p/sk.

Profilaktyczne leczenie enoksaparyną sodową należy prowadzić przez okres trwający co najmniej 6–14 dni, w zależności od stanu rekonwalescencji (np. ruchomości). Korzyść z takiego leczenia przez okres dłuższy niż 14 dni nie jest obecnie ustalona.

Leczenie zakrzepicy żył głębokich (DVT) i zakrzepicy tętnicy płucnej (PE). Enoksaparynę sodową należy podawać p/sk. w formie iniekcji w dawce 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę lub w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę.

Schemat dawkowania dobiera lekarz, biorąc pod uwagę wyniki indywidualnej oceny, która powinna obejmować ocenę ryzyka zdarzeń tromboembolicznych i ryzyka zdarzeń hemoragicznych. Schemat dawkowania 150 JP/kg (1,5 mg/kg) raz na dobę należy stosować u pacjentów bez powikłań i z niskim ryzykiem nawrotu VTE. Schemat dawkowania 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy na dobę należy stosować u wszystkich pozostałych pacjentów, takich jak pacjenci z otyłością, symptomatyczną PE, chorobami nowotworowymi, nawrotowym VTE lub zakrzepicą żył proksymalnych (żylą biodrową).

Enoksaparynę sodową stosuje się średnio przez 10 dni. W razie potrzeby należy rozpocząć przyjmowanie doustnych leków przeciwkrzepnych (patrz „Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepne i odwrotnie” na końcu tego rozdziału).

Profilaktyka powstawania skrzeplin podczas hemodializy. Zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 JP/kg (1 mg/kg). U pacjentów z wysokim ryzykiem zdarzeń hemoragicznych dawkę należy zmniejszyć do 50 JP/kg (0,5 mg/kg) przy podwójnym dostępie do naczyń lub do 75 JP/kg (0,75 mg/kg) przy pojedynczym dostępie do naczyń.

Podczas hemodializy enoksaparynę sodową należy podawać do części tętniczej obwodu na początku sesji dializy. Ta dawka zazwyczaj wystarcza na przeprowadzenie dializy trwającej 4 godziny. Jednak w przypadku powstawania pierścieni fibrynowych, np. gdy sesja trwa dłużej niż zwykle, można podać dodatkową dawkę w zakresie od 50 do 100 JP/kg (od 0,5 do 1 mg/kg).

Brak danych dotyczących stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów w celu profilaktyki lub leczenia podczas sesji hemodializy.

Zespół wieńcowy ostrej: leczenie niestabilnej dławicy piersiowej i zawału mięśnia sercowego bez podwyższenia odcinka ST (NSTEMI) oraz ostrego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (STEMI).

• W leczeniu niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej wynosi 100 JP/kg (1 mg/kg), podawana co 12 godzin w formie iniekcji p/sk. i stosowana w połączeniu z terapią przeciwzakrzepową. Leczenie należy stosować przez co najmniej 2 dni i kontynuować aż do klinicznego ustabilizowania pacjenta. Typowy czas trwania leczenia wynosi od 2 do 8 dni.
• U wszystkich pacjentów bez powikłań zaleca się stosowanie kwasu acetylosalicylowego doustnie w dawce załadunkowej 150–300 mg (u pacjentów, którzy wcześniej nie przyjmowali kwasu acetylosalicylowego) i dawce utrzymującej 75–325 mg/dobę długoterminowo, niezależnie od strategii leczenia.
• W leczeniu ostrego STEMI zalecana dawka enoksaparyny sodowej to jednorazowe dożylne (w/ż.) podanie bolusowe 3000 JP (30 mg) plus dawka 100 JP/kg (1 mg/kg) p/sk. z późniejszym podawaniem leku w dawce 100 JP/kg (1 mg/kg) p/sk. co 12 godzin (maksimum 10000 JP (100 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek podawanych p/sk.). Należy jednocześnie stosować odpowiednią terapię przeciwzakrzepową, np. kwas acetylosalicylowy doustnie (75–325 mg raz na dobę), w przypadku braku przeciwwskazań. Zalecany czas trwania leczenia wynosi 8 dni lub do wypisu pacjenta ze szpitala, w zależności od tego, co nastąpi wcześniej. W przypadku stosowania razem z terapią trombolytyczną (fibrynospecyficzną lub niefibrynospecyficzną) enoksaparynę sodową należy podawać w przedziale czasowym od 15 minut przed rozpoczęciem terapii fibrynolitycznej do 30 minut po jej rozpoczęciu.
• Szczegóły dawkowania leku u pacjentów w wieku ≥75 lat podano poniżej („Pacjenci w podeszłym wieku”).
• U pacjentów poddawanych PCI, jeśli ostatnia dawka enoksaparyny sodowej została podana p/sk. mniej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, nie są potrzebne dodatkowe dawki leku. Jeśli ostatnie podanie p/sk. miało miejsce więcej niż 8 godzin przed rozdęciem balonika, należy podać bolusowo w/ż. 30 JP/kg (0,3 mg/kg) enoksaparyny sodowej.

Pacjenci w wieku pediatrycznym. Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u pacjentów pediatrycznych nie zostały obecnie ustalone.

Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku wszystkich wskazań, z wyjątkiem zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (STEMI), u pacjentów w podeszłym wieku nie jest wymagana redukcja dawki, z wyjątkiem przypadków zaburzeń funkcji nerek (patrz poniżej „Zaburzenia funkcji nerek” i sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

W leczeniu zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST (STEMI) u pacjentów w podeszłym wieku (≥75 lat) nie należy podawać początkowego bolusu w/ż. leku. Leczenie rozpoczyna się od dawki 75 JP/kg (0,75 mg/kg) p/sk. co 12 godzin (maksimum 7500 JP (75 mg) dla każdej z dwóch pierwszych dawek p/sk., a następnie stosowanie leku w dawce 75 JP/kg (0,75 mg/kg) p/sk. dla pozostałych dawek). Szczegóły dawkowania leku u starszych pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek znajdują się poniżej w podsekcji „Zaburzenia funkcji nerek” oraz w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Zaburzenia funkcji wątroby. Obecnie dostępne są jedynie ograniczone dane dotyczące stosowania leku u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby (patrz sekcje „Farmakodynamika” i „Farmakokinetyka”), dlatego należy zachować ostrożność w odniesieniu do tej grupy pacjentów (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia funkcji nerek (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Farmakokinetyka”).

Ciężkie zaburzenia funkcji nerek. Enoksaparyna sodowa nie jest zalecana do stosowania u pacjentów z zaawansowanym stadium choroby nerek (klirens kreatyniny < 15 ml/min) ze względu na brak odpowiednich danych dotyczących tej populacji, z wyjątkiem profilaktyki powstawania skrzeplin w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Tabela 4.

Dawkowanie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek

(klirens kreatyniny 15–30 ml/min)

Zalecana korekta dawki nie dotyczy stosowania leku podczas hemodializy.

• Lekkie i umiarkowane zaburzenia czynności nerek. Chociaż nie zaleca się korekty dawki u pacjentów z umiarkowanym (klirens kreatyniny 30–50 ml/min) i lekkim (klirens kreatyniny 50–80 ml/min) stopniem zaburzeń czynności nerek, należy u tych pacjentów prowadzić staranne obserwacje kliniczne.

Sposób stosowania. Leku Flenox® nie wolno podawać do wewnątrzmięśniowo.

W celu zapobiegania zdarzeniom zakrzepowo-zatorowym po zabiegach chirurgicznych, leczenia ZT i ZEP, leczenia niestabilnej dławicy piersiowej i NSTEMI, enoksaparynę sodową należy podawać w formie podskórnych wstrzyknięć.

• W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia dożylnej bolusowej dawki, po czym natychmiast podaje się dawkę podskórnie.
• W celu zapobiegania powstawaniu skrzeplin w obwodzie krwi pozaustrojowej podczas hemodializy lek podaje się do linii tętniczej obwodu dializacyjnego.

Technika wykonywania wstrzyknięcia podskórnej.

Podawanie leku zaleca się wykonywać w pozycji leżącej pacjenta. Enoksaparynę sodową podaje się w formie głębokiego wstrzyknięcia podskórnej.

W celu uniknięcia utraty leku podczas stosowania strzykawek wstępnie napełnionych nie należy usuwać pęcherzyków powietrza ze strzykawki przed wstrzyknięciem. Jeżeli konieczna jest korekta ilości leku do podania, z uwagi na masę ciała pacjenta, należy użyć kalibrowanych strzykawek wstępnie napełnionych, które umożliwiają uzyskanie wymaganego objętości poprzez usunięcie nadmiaru przed wstrzyknięciem. Należy pamiętać, że w niektórych przypadkach nie jest możliwe uzyskanie dokładnej dawki z powodu charakteru skalowania strzykawki, a wówczas należy zaokrąglić objętość do najbliższego oznaczenia skalowania.

Podawanie leku należy wykonywać naprzemiennie w lewą i prawą przednią boczną lub tylną boczną ścianę brzucha.

Igłę należy wprowadzić na pełną długość pionowo w fałd skóry, który delikatnie trzyma się między kciukiem a palcem wskazującym. Fałd skóry należy trzymać aż do zakończenia wstrzyknięcia. Miejsca wstrzyknięcia nie należy masować po podaniu leku.

System bezpieczeństwa strzykawek wstępnie napełnionych z chronionym systemem igły aktywuje się na końcu wstrzyknięcia.

Jeśli pacjent samodzielnie wykonuje wstrzyknięcie, należy mu zalecić przestrzeganie instrukcji dotyczącej samodzielnego podawania leku Flenox® w strzykawce dawkowej z chronionym systemem igły.

Wstrzyknięcie dożylne (bolusowe) (tylko przy stosowaniu leku wskazanym w ostrym zespole wieńcowym z podwyższeniem odcinka ST (STEMI)).

W leczeniu ostrego STEMI stosowanie leku należy rozpocząć od jednorazowego wstrzyknięcia dożylnej bolusowej dawki, po czym natychmiast podaje się dawkę podskórnie.

Enoksaparynę sodową należy podawać za pomocą systemu do infuzji dożylnej. Nie wolno jej mieszać ani podawać jednocześnie z innymi lekami. Aby uniknąć możliwego mieszania enoksaparyny sodowej z innymi lekami, wybrany dostęp dożylny należy przepłukać odpowiednią ilością fizjologicznego roztworu chlorku sodu lub roztworu glukozy przed podaniem bolusowej dawki enoksaparyny sodowej i po jej podaniu, aby oczyścić port podania z leków. Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z fizjologicznym roztworem chlorku sodu (0,9%) lub z 5% roztworem glukozy.

Początkowy bolus 3 000 JP (30 mg). Aby podać początkowy bolus 3 000 JP (30 mg) za pomocą kalibrowanej strzykawki wstępnie napełnionej, należy usunąć nadmiarowy objętość ze strzykawki, tak aby w strzykawce pozostało tylko 3 000 JP (30 mg). Następnie dawkę 3 000 JP (30 mg) można bezpośrednio podać dożylne.

Dodatkowy bolus w przypadku PCI, jeśli ostatnie podskórne podanie leku wykonano ponad 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem. Pacjentom, u których wykonuje się PCI, należy podać dodatkowy bolus dożylnej dawki 30 JP/kg (0,3 mg/kg), jeśli ostatnie podskórne podanie leku wykonano ponad 8 godzin przed rozszerzeniem balonikiem.

W celu zapewnienia dokładności podania tak małej objętości zaleca się rozcieńczenie leku do stężenia 300 JP/ml (3 mg/ml).

Należy nabrać wymaganą objętość rozcieńczonego roztworu strzykawką i podać do systemu do infuzji dożylnej.

Po wykonaniu rozcieńczenia objętość do podania można obliczyć za pomocą następującego wzoru: [Objętość rozcieńczonego roztworu (ml) = Masa ciała pacjenta (kg) x 0,1] lub korzystając z tabeli 5. Zaleca się wykonywanie rozcieńczenia bezpośrednio przed zastosowaniem leku.

Tabela 5.

Objętość, która ma być podana do systemu do infuzji dożylnej po rozcieńczeniu leku do stężenia 300 JP (3 mg)/ml.

Wprowadzenie do części tętniczej obiegu dializacyjnego. Lek wprowadza się do linii tętniczej obiegu dializacyjnego w celu zapobiegania powstawaniu skrzepliny w obiegu krwi pozaustrojowym podczas hemodializy.

Przejście z enoksaparyny sodowej na doustne leki przeciwkrzepne.

Przejście z enoksaparyny sodowej na antykoagulantsy witaminy K (AVK). Należy wzmocnić monitorowanie kliniczne i kontrolę badań laboratoryjnych [czas protrombinowy wyrażony jako międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR)] w celu monitorowania działania AVK.

Ponieważ istnieje pewien okres czasu, zanim AVK osiągnie maksymalny efekt, należy kontynuować podawanie enoksaparyny sodowej w stałej dawce tak długo, jak to konieczne do utrzymania INR w zakresie terapeutycznym dla odpowiedniego wskazania na podstawie wyników dwóch kolejnych badań.

Pacjentom aktualnie leczonym AVK należy odstawić AVK i pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej podać wtedy, gdy INR spadnie do poziomu poniżej zakresu terapeutycznego.

Przejście z enoksaparyny sodowej na bezpośrednie doustne leki przeciwkrzepne (DOAK) i odwrotnie. Pacjentom aktualnie leczonym enoksaparyną sodową należy odstawić enoksaparynę sodową i rozpocząć stosowanie DOAK w ciągu 0–2 godzin (w zależności od instrukcji medycznej dla każdego DOAK) przed zaplanowanym czasem podania następnej dawki enoksaparyny sodowej.

Pacjentom aktualnie leczonym DOAK pierwszą dawkę enoksaparyny sodowej należy podać wtedy, gdy należało podać następną dawkę DOAK.

Stosowanie leku w trakcie znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej. Jeśli lekarz uzna za konieczne zastosowanie leków przeciwkrzepnych w trakcie znieczulenia przewodowego/epiduralnego lub punkcji lędźwiowej, zaleca się staranne monitorowanie neurologiczne ze względu na ryzyko wystąpienia hematomy w okolicy osi nerwowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Stosowanie dawek profilaktycznych. Należy zachować co najmniej 12-godzinny okres bez przeprowadzania punkcji między ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawce profilaktycznej a wprowadzeniem igły lub cewnika.

W przypadku procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 12 godzin przed usunięciem cewnika.

Dla pacjentów z klirem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji/założeniem lub usunięciem cewnika do co najmniej 24 godzin.

Początkowe podanie enoksaparyny sodowej w dawce 2 000 JP (20 mg) dwie godziny przed zabiegiem chirurgicznym nie stosuje się przy wykonywaniu znieczulenia przewodowego.

Stosowanie dawek leczniczych. Należy zachować co najmniej 24-godzinny okres bez przeprowadzania punkcji między ostatnim wstrzyknięciem enoksaparyny sodowej w dawce leczniczej a wprowadzeniem igły lub cewnika (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”).

W przypadku procedury z długotrwałym dostępem należy zachować analogiczny okres co najmniej 24 godziny przed usunięciem cewnika.

Dla pacjentów z klirem kreatyniny [15–30] ml/min należy rozważyć podwojenie czasu oczekiwania przed wykonaniem punkcji/założeniem lub usunięciem cewnika do co najmniej 48 godzin.

Pacjenci, którzy otrzymują lek według schematu podawania dwa razy dziennie (czyli 75 JP/kg (0,75 mg/kg) dwa razy dziennie lub 100 JP/kg (1 mg/kg) dwa razy dziennie), powinni pominąć drugą dawkę enoksaparyny sodowej, aby zapewnić wystarczający odstęp czasu przed założeniem lub usunięciem cewnika.

W tych punktach czasowych nadal stwierdza się obecność aktywności anty-Xa leku, a zachowanie tych odstępów czasu nie gwarantuje zapobiegania rozwojowi hematomy w okolicy osi nerwowej.

W związku z tym nie należy stosować enoksaparyny sodowej przez co najmniej 4 godziny po punkcji kręgosłupa/epiduralnej oraz po usunięciu cewnika. Taki odstęp czasu powinien być oparty na ocenie stosunku korzyści do ryzyka, która powinna uwzględniać zarówno ryzyko zakrzepicy, jak i ryzyko krwawienia związane z tą procedurą, biorąc pod uwagę czynniki ryzyka występujące u danego pacjenta.

Instrukcje dotyczące samodzielnego podawania leku Flenox® w formie strzykawki dozującej

1. Umyć ręce wodą z mydłem. Wysuszyć je.
2. Wybrać miejsce w prawej lub lewej części brzucha. To miejsce powinno znajdować się co najmniej 5 centymetrów od pępka w kierunku boków.

**

**

1. Zmieniać miejsce zastrzyku, wykonując je naprzemiennie w prawą i lewą stronę brzucha, w zależności od tego, w którą stronę wykonano zastrzyk ostatnim razem. Oczyścić miejsce zastrzyku tamponem nasączonym alkoholem.

1. Ostrożnie zdjąć nakrywkę z igły przyłączonej do strzykawki z lekiem Flenox®. Nakrywkę wyrzucić. Strzykawka jest wstępnie napełniona i gotowa do użycia. NIE naciskać na tłoczek przed wykonaniem zastrzyku w celu usunięcia pęcherzyków powietrza. Może to prowadzić do utraty leku. Po zdjęciu nakrywki nie dopuszczać do dotykania igły niczym, aby zapewnić jej czystość (sterylność).

1. Trzymać strzykawkę w ręce jak długopis podczas pisania, a palcem wskazującym i kciukiem drugiej ręki delikatnie odciągnąć oczyszczone miejsce brzucha, tworząc fałd skóry. Należy utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania zastrzyku.

HTMLIMG3END

1. Trzymać strzykawkę tak, aby igła była skierowana w dół (pionowo pod kątem 90°). Wprowadzić igłę w fałd skóry na pełną długość.

1. Nacisnąć tłoczek strzykawki palcem. Należy nadal utrzymywać fałd skóry przez cały czas trwania zastrzyku.
2. Wprowadzić igłę, wyciągając ją prosto wstecz. Teraz można puścić fałd skóry. Natychmiast wyrzucić strzykawkę do najbliższego pojemnika na ostre przedmioty.

Aby uniknąć powstawania siniaków, nie masować miejsca zastrzyku po podaniu leku.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania enoksaparyny sodowej u dzieci nie zostały ustalone.

Przedawkowanie.

Objawy. Niezamierzone przedawkowanie enoksaparyny sodowej w wyniku podania i.v., ekstrakorpowego lub s.c. może prowadzić do powikłań krwotocznych. Po doustnym przyjęciu nawet stosunkowo wysokich dawek wchłanianie enoksaparyny sodowej jest mało prawdopodobne.

Leczenie. Działanie przeciwkrzepne leku może być w znacznym stopniu zneutralizowane przez powolne podanie i.v. protaminy. Dawkę protaminy dobiera się w zależności od podanej dawki enoksaparyny sodowej:

• 1 mg protaminy neutralizuje działanie przeciwkrzepne 100 JP (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana w ciągu ostatnich 8 godzin.
• Można stosować wlew protaminy w dawce 0,5 mg na każde 100 JP (1 mg) enoksaparyny sodowej, jeśli enoksaparyna sodowa została podana więcej niż 8 godzin przed zastosowaniem protaminy lub jeśli konieczne jest podanie drugiej dawki protaminy.
• Po 12 godzinach od podania enoksaparyny sodowej zastosowanie protaminy może nie być konieczne.

Jednak nawet przy zastosowaniu wysokich dawek protaminy aktywność anty-Xa enoksaparyny sodowej nigdy nie jest w pełni zneutralizowana (maksymalnie około 60%) (patrz instrukcje dotyczące zastosowania soli protaminy).

Reakcje niepożądane.

Ogólny opis profilu bezpieczeństwa leku. Enoksaparyna sodowa była badana u ponad 15 000 pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych. Wśród nich było 1776 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zatorowi żył głębokich po zabiegach ortopedycznych lub operacjach jamy brzusznej u pacjentów z wysokim ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych, 1169 przypadków stosowania leku w celu zapobiegania zatorowi żył głębokich u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością, 559 przypadków stosowania leku w leczeniu zatoru żył głębokich z zakrzepicą płucną lub bez niej, 1578 przypadków stosowania leku w leczeniu niestabilnej dławicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q oraz 10 176 przypadków stosowania leku w leczeniu ostrzego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST.

Schematy stosowania enoksaparyny sodowej w tych badaniach klinicznych różniły się w zależności od wskazań. Dawkę enoksaparyny sodowej w celu zapobiegania zatorowi żył głębokich po zabiegach operacyjnych lub u pacjentów z ostrymi chorobami wewnętrznych i bardzo ograniczoną ruchomością ustalano na 4000 JPM (40 mg) podskórnie raz na dobę. W leczeniu zatoru żył głębokich z zakrzepicą płucną lub bez niej pacjenci otrzymywali enoksaparynę sodową w dawce 100 JPM/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin lub w dawce 150 JPM/kg (1,5 mg/kg) podskórnie raz na dobę. W badaniach klinicznych, w których lek stosowano w leczeniu niestabilnej dławicy bolesnej i zawału mięśnia sercowego bez fali Q, dawki wynosiły 100 JPM/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin, natomiast w badaniu klinicznym, w którym lek stosowano w leczeniu ostrzego zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST, schemat stosowania enoksaparyny sodowej obejmował podanie 3000 JPM (30 mg) dożylnie w bolusie, po którym następowało podawanie leku w dawce 100 JPM/kg (1 mg/kg) podskórnie co 12 godzin.

W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były zjawiska krwotoczne, trombocytopenia i trombocytoza (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Opis wybranych reakcji niepożądanych” poniżej).

Zgłaszano ostry, uogólniony egzantematyczny pustuloz (OGEP) w związku z leczeniem enoksaparyną (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela reakcji niepożądanych. Inne reakcje niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i zgłaszane w okresie po rejestracji leku (* wskazuje na reakcje niepożądane zgłoszone w okresie po rejestracji leku) szczegółowo opisano poniżej.

Częstotliwość określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); nieczęsto (od ≥ 1/1000 do < 1/100); rzadko (od ≥ 1/10 000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10 000); częstotliwość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej kategorii „Układ-Organ-Klasa” reakcje niepożądane wymieniono w kolejności malejącej ich powagi.

Zaburzenia układu krwi i układu limfatycznego.

Często: zjawiska krwotoczne, anemia hemolityczna*, trombocytopenia, trombocytoza.

Rzadko: eozynofilia*.

Rzadko: przypadki immunologicznej trombocytopenii z towarzyszącym zakrzepem; w niektórych z tych przypadków zakrzep był powikłaniem zawału narządów lub niedokrwienia kończyn (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia układu odpornościowego.

Często: reakcja alergiczna.

Rzadko: reakcje anafilaktyczne/anafilaktoidealne, w tym wstrząs*.

Zaburzenia układu nerwowego.

Często: ból głowy*.

Zaburzenia układu krążenia.

Rzadko: hematoma kręgowa* (lub hematoma neuroaksjalna). Te reakcje prowadziły do zaburzeń neurologicznych różnego stopnia nasilenia, w tym trwałego lub nieodwracalnego paraliżu (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zaburzenia hepatobilinarne.

Bardzo często: podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych (głównie poziom transaminaz ponad 3-krotnie wyższy niż górna granica normy).

Niecze: uszkodzenie wątroby typu hepatocelularnego*.

Rzadko: uszkodzenie wątroby typu cholestazy*.

Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej.

Często: pokrzywka, swędzenie, zaczerwienienie.

Niecze: zapalenie pęcherzykowe skóry.

Rzadko: łysienie*, zapalenie naczyń skóry*, martwica skóry*, która zazwyczaj pojawia się w miejscu wstrzyknięcia (zwykle poprzedzona purpurą lub czerwonymi, zainfiltrowanymi i bolesnymi plamami). Guzki w miejscu wstrzyknięcia* (zapalne guzki, stanowiące niecystyczne „kieszonki” enoksaparyny). Guzki te zanikają po kilku dniach i nie wymagają odstawienia leku.

Częstotliwość nieznana: ostry, uogólniony egzantematyczny pustuloz (OGEP).

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego, tkanki łącznej i kości.

Rzadko: osteoporoza* po długotrwałym leczeniu (przez ponad 3 miesiące).

Zaburzenia ogólne i reakcje w miejscu podania leku.

Często: krwiak w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia, inne reakcje w miejscu wstrzyknięcia (np. obrzęk, krwotok, nadwrażliwość, zapalenie, guz, ból lub inne reakcje).

Niecze: miejscowe podrażnienie, martwica skóry w miejscu wstrzyknięcia.

Zmiany wyników badań.

Rzadko: hiperkaliemia* (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Opis wybranych reakcji niepożądanych.

Zjawiska krwotoczne. Obserwowano poważne zjawiska krwotoczne, które zarejestrowano u nie więcej niż 4,2% pacjentów (pacjentów operowanych). Niektóre z tych przypadków miały zakończenie śmiertelne. U pacjentów operowanych powikłania krwotoczne uznawano za poważne w następujących przypadkach: jeśli zjawisko krwotoczne powodowało istotne zdarzenie kliniczne lub towarzyszyło mu spadek stężenia hemoglobiny ≥ 2 g/dl lub konieczność przetoczenia 2 lub więcej standardowych jednostek produktów krwi. Krwotoki do przestrzeni zaotrzewnowej i krwotoki wewnątrzczaszkowe zawsze uznawano za poważne.

Tak jak przy stosowaniu innych leków przeciwzakrzepowych, krwotoki mogą wystąpić w obecności współistniejących czynników ryzyka, takich jak: uszkodzenia organiczne, w których istnieje ryzyko krwotoku, procedury inwazyjne lub współistniejące stosowanie leków wpływających na hemostazę (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Tabela 6.

α Takie jak hematoma, ekchymoza (z wyjątkiem występującej w miejscu iniekcji), hematoma rany, hematuria, krwawienie z nosa i krwawienie przewodu pokarmowego.

Tabela 7.

Zakrzepicytopenia i zakrzepicytoza.

β Zwiększenie zawartości trombocytów > 400 G/l.

Dzieci. Bezpieczeństwo i skuteczność enoksaparyny sodowej u dzieci nie są obecnie znane (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Donoszenie o podejrzewanych działaniach niepożądanych

Donoszenie o działaniach niepożądanych po rejestracji leku ma duże znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego z zastosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez zautomatyzowany system informacyjny nadzoru farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

2 lata.

Nie stosować leku po upływie okresu ważności podanego na opakowaniu.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Nie zamarzać.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Podskórna iniekcja. Nie mieszać z innymi lekami.

Iniekcja dożylana (bolusowa) (wyłącznie w leczeniu ostrym zawału mięśnia sercowego z podwyższeniem odcinka ST). Enoksaparynę sodową można bezpiecznie podawać z roztworem fizjologicznym chlorku sodu (0,9 %) lub z 5 % roztworem glukozy (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Opakowanie.

Po 0,2 ml, 0,4 ml, 0,6 ml lub 0,8 ml w strzykawce.

Po 1 strzykawce w blistrze. Po 1, 2 lub 10 blisterów (z lekiem o aktywności 2000 anty-Xa MI, 4000 anty-Xa MI, 6000 anty-Xa MI) i po 1 lub 2 blisterach (z lekiem o aktywności 8000 anty-Xa MI), umieszczonych w kartonie.

Po 2 strzykawki w blistrze. Po 1 lub 5 blisterów (z lekiem o aktywności 2000 anty-Xa MI, 4000 anty-Xa MI, 6000 anty-Xa MI) i po 1 blisterze (z lekiem o aktywności 8000 anty-Xa MI), umieszczonych w kartonie lub po 25 blisterów w pudełku z kartonu.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent. AT „Farmak”.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ukraina, 04080, miasto Kijów, ul. Kirylivska 74.