ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФИНМОД (FINMOD)

Состав:

действующее вещество: финголимод (fingolimod);

1 капсула содержит финголимида гидрохлорид, эквивалентный 0,5 мг финголимида;

вспомогательные вещества: целлюлоза порошкообразная, диоксид титана (Е 171), стеарат магния; твердая желатиновая капсула (состав: диоксид титана (Е 171), оксид железа желтый (Е 172), желатин, натрия лаурилсульфат).

Лекарственная форма. Капсулы твердые.

Основные физико-химические свойства:

твердая желатиновая капсула размером «4» с ярко-желтой крышкой и белым непрозрачным корпусом, с надписью «Н» на крышке, нанесенной черными чернилами, и надписью «F7» на корпусе, нанесенной синими чернилами; наполнена порошком от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа. Селективные иммунодепрессанты. Код АТХ L04A A27.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Финголимод — это модулятор рецепторов сфингозин-1-фосфата. Финголимод метаболизируется сфингозинкиназой до активного метаболита — финголимида фосфата. Финголимида фосфат в низких наномолярных концентрациях связывается с рецепторами сфингозин-1-фосфата (S1P) 1-го типа, расположенными на лимфоцитах, и легко проникает через гематоэнцефалический барьер, чтобы связаться с S1P-рецепторами 1-го типа, расположенными на нервных клетках в центральной нервной системе (ЦНС). Действуя как функциональный антагонист S1P-рецепторов на лимфоцитах, финголимида фосфат блокирует способность лимфоцитов выходить из лимфатических узлов, вызывая перераспределение, а не истощение лимфоцитов. Исследования на животных показали, что такое перераспределение снижает проникновение патогенных клеток-лимфоцитов, включая провоспалительные клетки Th17, в ЦНС, где они могут участвовать в воспалении нерва и повреждении нервной ткани. Исследования на животных и эксперименты in vitro показывают, что финголимод также может действовать посредством взаимодействия с S1P-рецепторами на нервных клетках.

Фармакодинамические эффекты

В течение 4–6 часов после применения первой дозы финголимида 0,5 мг количество лимфоцитов в периферической крови снижается примерно до 75 % от исходного уровня. При непрерывном ежедневном применении количество лимфоцитов продолжает снижаться в течение 2-недельного периода, достигая минимального уровня примерно 500 клеток/мкл или около 30 % от исходного количества. У 18 % пациентов минимальное количество составляло менее 200 клеток/мкл по крайней мере однократно. Низкий уровень лимфоцитов сохраняется при постоянном ежедневном применении. Большинство Т- и В-лимфоцитов регулярно проходят через лимфоидные органы, и именно эти клетки в основном подвергаются действию финголимида. Около 15–20 % Т-лимфоцитов имеют фенотип эффекторной памяти — клеток, важных для контроля периферической иммунной системы. Поскольку эта подгруппа лимфоцитов, как правило, не проходит регулярно через лимфоидные органы, они не подвергаются действию финголимида. Увеличение количества периферических лимфоцитов наблюдается в течение нескольких дней после прекращения лечения финголимидом, а характерный нормальный уровень достигается в течение 1–2 месяцев. Постоянное применение финголимида приводит к незначительному снижению количества нейтрофилов, примерно до 80 % от исходного уровня. Моноциты не подвергаются влиянию финголимида.

Финголимод вызывает временное снижение частоты сердечных сокращений и задержку атриовентрикулярной проводимости в начале лечения. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдается в течение первых 6 часов после приема дозы, а 70 % негативного хронотропного эффекта достигается в первый день. При продолжении применения препарата частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца. Снижение частоты сердечных сокращений, индуцированное финголимидом, может быть скорректировано применением атропина или изопреналина. Также был продемонстрирован умеренный положительный хронотропный эффект сальбутамола при ингаляционном применении. В начале лечения финголимидом наблюдается увеличение частоты предсердных экстрасистол, однако не отмечается рост частоты фибрилляции/трепетания предсердий или желудочковых аритмий, или эктопии. Лечение финголимидом не ассоциировано со снижением сердечного выброса. Автономные реакции со стороны сердца, включая суточную вариабельность частоты сердечных сокращений и реакцию на физическую нагрузку, не подвергаются влиянию при лечении финголимидом.

S1P4 может частично способствовать эффекту, но не является основным рецептором, ответственным за истощение лимфоидной ткани. Механизм развития брадикардии и сужения сосудов также изучался in vitro у морских свинок и на изолированной аорте кролика и коронарной артерии. Было сделано заключение, что брадикардия может быть опосредована активацией внутренне выпрямляющего калиевого канала или G-белком, активируемым внутренне выпрямляющим K+-каналом (IKACh/GIRK), а сужение сосудов, вероятно, опосредуется механизмом, зависящим от Rho-киназы и кальций-зависимым механизмом.

Лечение финголимидом в одной или нескольких дозах 0,5 мг и 1,25 мг в течение двух недель не связано со значительным увеличением сопротивления дыхательных путей, измеряемым по показателям объема форсированного выдоха (FEV1) и скорости форсированного выдоха (FEF) на уровне 27–75 %. Однако однократное введение финголимида в дозе ≥ 5 мг (что в 10 раз превышает рекомендованную дозу) связано с дозозависимым увеличением сопротивления дыхательных путей. Многократный прием финголимида в дозах 0,5 мг, 1,25 мг или 5 мг не связан с нарушением оксигенации или кислородным голоданием во время физической нагрузки, а также с увеличением чувствительности дыхательных путей к метахолину. Пациенты, получающие лечение финголимидом, имеют нормальную бронходилататорную реакцию на ингаляционные бета-агонисты.

Фармакокинетика.

Данные по фармакокинетике были получены у здоровых добровольцев, пациентов с трансплантатом почки и у пациентов с рассеянным склерозом.

Фармакологически активным метаболитом является финголимида фосфат.

Абсорбция

Абсорбция финголимида происходит медленно (Tmax — 12–16 часов) и обширно (≥ 85 %). Предполагаемая абсолютная биодоступность при пероральном применении составляет 93 % (95 % доверительный интервал (ДИ): 79–111 %). Стационарные концентрации в крови достигаются в течение 1–2 месяцев после применения 1 раз в сутки, а стационарные уровни приблизительно в 10 раз выше, чем после применения первой дозы.

Прием пищи не влияет на максимальную концентрацию (Сmax) или площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) финголимида. Cmax финголимида фосфата увеличивалась на 34 %, а AUC не изменялась. Поэтому препарат Финмод можно применять независимо от приема пищи (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Распределение

Финголимод интенсивно распределяется в эритроцитах с долей в клетках крови — 86 %. Финголимида фосфат имеет меньший показатель захвата клетками крови — < 17 %. Финголимод и финголимида фосфат активно связываются с белками (> 99 %).

Финголимод обширно распределяется в тканях организма, объем распределения составляет приблизительно 1200±260 литров. Исследование, проведенное с участием четырех здоровых добровольцев, которые однократно получили внутривенно дозу радиоактивно меченого аналога финголимида, показало, что финголимод проникает в головной мозг. У 13 пациентов мужского пола с рассеянным склерозом, участвовавших в исследовании и получавших перорально препарат по 0,5 мг в сутки, среднее количество финголимида (и финголимида фосфата) в эякуляте в равновесном состоянии было приблизительно в 10000 раз ниже принятой дозы (0,5 мг).

Биотрансформация

Биотрансформация финголимида у человека происходит посредством обратной стереоселективной фосфорилирования до фармакологически активного (S)-энантиомера финголимида фосфата. Финголимод выводится путем окислительной биотрансформации, преимущественно катализируемой CYP4F2 и, возможно, другими изоферментами, и последующего распада, подобного жирным кислотам, до неактивных метаболитов. Также наблюдалось образование фармакологически неактивных неполярных церамидных аналогов финголимида. Основной фермент, участвующий в метаболизме финголимида, частично определен: им может быть либо CYP4F2, либо CYP3A4.

После однократного перорального приема [14C] финголимида основными компонентами, связанными с финголимидом в крови, установленными по их доле в AUC общих радиоактивно меченых компонентов в течение 34 дней после приема дозы, являются финголимид (23 %), финголимида фосфат (10 %) и неактивные метаболиты (метаболит M3 карбоновой кислоты (8 %), метаболит церамида M29 (9 %) и метаболит церамида M30 (7 %)).

Выведение

Показатель клиренса финголимида из крови составляет 6,3±2,3 л/ч, а средний кажущийся конечный период полувыведения (Т1/2) составляет 6–9 дней. Уровень финголимида и финголимида фосфата снижается аналогично в терминальной фазе, что приводит к схожему периоду полувыведения.

После перорального применения примерно 81 % дозы медленно выводится с мочой в виде неактивных метаболитов. Финголимид и финголимида фосфат не выводятся в неизмененном виде с мочой, но являются основными компонентами в кале, где количество каждого составляет менее 2,5 % от дозы. Через 34 дня выведение принятой дозы составляет 89 %.

Линейность

Концентрации финголимида и финголимида фосфата увеличиваются практически пропорционально дозе после многократного применения доз 0,5 мг и 1,25 мг 1 раз в сутки.

Характеристики в отдельных группах пациентов

Пол, этническое происхождение и нарушение функции почек

Фармакокинетика финголимида и финголимида фосфата не отличается у мужчин и женщин, у пациентов различного этнического происхождения, у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушение функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени легкой, средней или тяжелой степени (классы А, В и С по Чайлду–Пью) не наблюдалось изменений Cmax финголимида, однако AUC увеличивалась на 12 %, 44 % и 103 % соответственно. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду–Пью) Cmax финголимида фосфата была снижена на 22 %, а AUC существенно не изменилась. Фармакокинетика финголимида фосфата не оценивалась у пациентов с печеночной недостаточностью легкой или средней степени. Кажущийся период полувыведения финголимида оставался неизменным у пациентов с легкой печеночной недостаточностью, но удлинялся примерно на 50 % у пациентов с печеночной недостаточностью средней или тяжелой степени.

Финголимид не следует применять пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлду–Пью). Финголимид следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести.

Пациенты пожилого возраста

Клинический опыт и результаты исследований по фармакокинетике у пациентов в возрасте от 65 лет ограничены, поэтому препарат следует применять с осторожностью у пациентов данной возрастной категории.

Дети

У педиатрических пациентов (в возрасте от 10 лет) концентрация финголимида фосфата, по-видимому, пропорционально увеличивается между дозами 0,25 мг и 0,5 мг.

Концентрация финголимида фосфата в стационарном состоянии приблизительно на 25 % ниже у детей (в возрасте от 10 лет) после ежедневного введения 0,25 мг или 0,5 мг финголимида по сравнению с концентрацией у взрослых пациентов, получавших финголимид 0,5 мг 1 раз в сутки.

Отсутствуют данные по детям в возрасте до 10 лет.

Клинические характеристики.

Показания.

Финмод показан как монотерапия, модифицирующая течение высокоактивного рецидивирующего ремиттирующего рассеянного склероза у следующих групп взрослых пациентов и детей в возрасте от 10 лет:

Пациенты с высокой активностью заболевания

К этой группе относятся пациенты, у которых полный и адекватный (не менее одного года) курс лечения по крайней мере одним препаратом, модифицирующим течение заболевания (исключения и информация о периоде выведения приведены в разделах «Фармакологические свойства» и «Особенности применения»), не продемонстрировал терапевтического эффекта.

Пациенты с быстро прогрессирующим тяжелым рецидивирующим ремиттирующим течением рассеянного склероза

Наличие двух или более инвалидизирующих обострений в течение года или выявление при МРТ головного мозга одного или более очагов с контрастным накоплением гадолиния либо увеличение количества Т2-гиперинтенсивных очагов по сравнению с предыдущим МРТ.

Противопоказания.

Синдром иммунодефицита.

Противопоказан пациентам с повышенным риском оппортунистических инфекций, включая пациентов со сниженным иммунитетом (в том числе пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию, или пациентов со сниженным иммунитетом до начала терапии).

Тяжелые острые инфекции, активные хронические инфекции (гепатит, туберкулез).

Противопоказан пациентам с новообразованиями.

Противопоказан пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Child–Pugh).

Инфаркт миокарда, произошедший в течение последних 6 месяцев.

Нестабильная стенокардия.

Инсульт.

Транзиторная ишемическая атака.

Декомпенсированная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Сердечная недостаточность III/IV функционального класса по классификации Нью-Йоркской кардиологической ассоциации.

Выраженная сердечная аритмия, требующая одновременного применения антиаритмических средств класса Ia и класса III.

Наличие в настоящее время или в анамнезе атриовентрикулярной блокады (АВ-блокады) II степени типа Мобиц II или АВ-блокады III степени.

Синдром слабости синусового узла (если пациент не имеет функционирующего кардиостимулятора).

Базовый интервал QTc ≥ 500 мс.

Противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют высокоэффективные методы контрацепции.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Антинеопластическая, иммуносупрессивная или иммуномодулирующая терапия

Одновременное применение антинеопластических, иммуносупрессивных или иммуномодулирующих препаратов следует проводить с осторожностью из-за риска аддитивного влияния на иммунную систему (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»).

Также с осторожностью следует переходить от лечения препаратами пролонгированного действия, влияющими на иммунную систему, такими как натализумаб или митоксантрон (см. раздел «Особенности применения»). Имеются данные, что одновременное лечение при рецидиве рассеянного склероза коротким курсом кортикостероидов не сопровождалось увеличением частоты инфекций.

Вакцинация

Вакцинация может быть менее эффективной во время лечения препаратом Финмод, а также в течение 2 месяцев после окончания терапии. Применение живых аттенуированных вакцин может привести к риску развития инфекций, поэтому не рекомендуется (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Препараты, вызывающие развитие брадикардии

Изучалось лечение финголимодом одновременно с лекарственными средствами, снижающими частоту сердечных сокращений, такими как атенолол и дилтиазем. При применении финголимода с атенололом в исследованиях взаимодействия у здоровых добровольцев наблюдалось дополнительное снижение частоты сердечных сокращений на 15 % в начале лечения финголимодом; этот эффект не наблюдался при применении дилтиазема. Противопоказано лечение пациентов, получающих бета-адреноблокаторы или другие лекарственные средства, которые могут снижать частоту сердечных сокращений, такие как антиаритмические препараты класса Ia и III, блокаторы кальциевых каналов, такие как верапамил или дилтиазем, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин, из-за аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если планируется такое комбинированное лечение с препаратом Финмод, следует проконсультироваться с кардиологом по поводу перевода пациента на препараты, не снижающие частоту сердечного ритма, или соответствующего мониторинга при начале терапии. Рекомендуется проведение мониторинга как минимум в течение ночи, если применение препарата, снижающего частоту сердечного ритма, не может быть прекращено.

Введение одной дозы финголимода вместе с изопротеренолом или атропином не изменяло влияния препарата. Кроме того, применение атенолола, дилтиазема и финголимода не изменяло фармакокинетику последнего.

Фармакокинетическое влияние других лекарственных средств на финголимод

Финголимод метаболизируется преимущественно с участием CYP4F2. Другие ферменты, такие как CYP3A4, также могут участвовать в его метаболизме, особенно при выраженной индукции CYP3A4. Не ожидается влияния мощных ингибиторов транспортных белков на распределение финголимода. Совместное применение финголимода с кетоконазолом приводило к увеличению AUC финголимода и финголимод-фосфата в 1,7 раза за счет ингибирования CYP4F2. Следует соблюдать осторожность при назначении финголимода одновременно с лекарственными средствами, которые могут подавлять активность CYP3A4 (ингибиторами протеазы, противогрибковыми средствами группы азолов, некоторыми макролидами, такими как кларитромицин или телитромицин).

Одновременное применение карбамазепина в дозе 600 мг 2 раза в день в состоянии равновесия и однократной дозы финголимода 2 мг снижало AUC финголимода и его метаболита примерно на 40 %. Другие сильные индукторы фермента CYP3A4, например рифампицин, фенобарбитал, фенитоин, эфавиренц и зверобой, могут снижать AUC финголимода и его метаболита по крайней мере в такой же степени. Поскольку это может потенциально повлиять на эффективность, следует с осторожностью назначать совместное применение этих лекарственных средств. Совместное применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Фармакокинетика потенциальных взаимодействий не свидетельствует о значительном влиянии флуоксетина, пароксетина (мощных ингибиторов CYP2D6) и карбамазепина (мощного ингибитора фермента) на финголимод и финголимод-фосфат. Кроме того, следующие ниже перечисленные лекарственные средства также не оказывали клинически значимого влияния на финголимод и финголимод-фосфат: баклофен, габапентин, оксибутин, амантадин, модафинил, амитриптилин, прегабалин, кортикостероиды и пероральные контрацептивы.

Фармакокинетические взаимодействия финголимода с другими лекарственными средствами

Транспортные белки. Маловероятно, что финголимод взаимодействует с лекарственными средствами, метаболизирующимися преимущественно ферментами CYP450 или субстратами основных белков-переносчиков.

Циклоспорин. При одновременном применении финголимода с циклоспорином не было зафиксировано изменений в экспозиции циклоспорина или финголимода. Поэтому не ожидается, что финголимод будет влиять на фармакокинетику лекарственных средств, являющихся субстратами изофермента CYP3A4.

Пероральные контрацептивы. В результате совместного применения финголимода с пероральными контрацептивами (этинилэстрадиол и левоноргестрел) не было выявлено изменений в экспозиции пероральных контрацептивов. Исследования лекарственных взаимодействий с пероральными контрацептивами, содержащими другие прогестагены, не проводились, однако не ожидается, что финголимод будет влиять на их экспозицию.

Влияние на лабораторные тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов крови за счет их перераспределения во вторичные лимфоидные органы, содержание лимфоцитов в периферической крови нельзя использовать для оценки состояния лимфоцитов.

Лабораторные исследования циркулирующих мононуклеаров требуют большого объема крови из-за снижения количества циркулирующих лимфоцитов.

Особенности применения.

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Финмод сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть связано с задержкой атриовентрикулярной проводимости, в частности, имеются отдельные сообщения о транзиторной полной АВ-блокаде, которая спонтанно исчезает (см. раздел «Побочные реакции» и «Фармакодинамика»).

После применения первой дозы препарата снижение частоты сердечных сокращений начинается в течение 1 часа и достигает максимума примерно на 6-й час. Этот эффект сохраняется в течение нескольких последующих дней, хотя обычно симптомы выражены слабее и проходят в течение нескольких недель. При продолжении применения препарата средняя частота сердечных сокращений возвращается к исходному уровню в течение 1 месяца, хотя у некоторых пациентов может не достигать исходного уровня до конца первого месяца. Патологические изменения проводимости обычно были временными и бессимптомными. Эти изменения обычно не требовали лечения и исчезали в течение первых 24 часов при продолжении терапии. В случае необходимости снижения частоты сердечных сокращений, индуцированного финголимодом, можно прекратить парентеральное введение атропина или изопреналина.

Перед применением препарата и в конце 6-часового периода после приема первой дозы всем пациентам следует провести электрокардиограмму (ЭКГ) и измерить артериальное давление. Рекомендуется наблюдение за всеми пациентами с почасовым измерением частоты пульса и артериального давления в течение 6 часов для выявления симптомов брадикардии. Рекомендован непрерывный (в реальном времени) ЭКГ-мониторинг в течение этого 6-часового периода.

Такие же меры предосторожности, как и при первой дозе, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.

В случае развития симптомов постдозовой брадиаритмии при необходимости следует назначить соответствующее лечение и проводить наблюдение за пациентом до исчезновения симптомов. Если в период наблюдения после первого приема препарата возникает необходимость медикаментозного вмешательства, следует проводить мониторинг в течение ночи в условиях медицинского учреждения, а также проводить наблюдение после второго приема финголимода.

Если частота сердечных сокращений на 6-й час является наименьшей с момента применения первой дозы (максимальное фармакодинамическое действие на сердце еще может не проявиться), мониторинг следует продолжить как минимум на 2 часа и до тех пор, пока частота сердечных сокращений снова не увеличится. Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или ЭКГ показывает появление АВ-блокады второй степени или более высокого класса, или интервал QTc ≥ 500 мс, следует проводить расширенный мониторинг (по крайней мере, в течение ночи) до исчезновения проявлений. Появление в любое время АВ-блокады третьей степени также требует расширенного мониторинга (по крайней мере, в течение ночи).

Влияние препарата на частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость может повторно возникнуть при возобновлении лечения препаратом и зависит от продолжительности перерыва и времени с начала применения препарата. После применения первой дозы необходимо организовать наблюдение за пациентом в ночное время в стационаре, а также повторить мониторинг первой дозы и после введения второй дозы финголимода. Мониторинг первого приема дозы препарата, как и при начале лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Очень редко поступали сообщения об инверсии зубца T у взрослых пациентов, получавших лечение финголимодом. В случае инверсии зубца T врач должен убедиться в отсутствии ассоциированных признаков или симптомов миокардиальной ишемии. При подозрении на миокардиальную ишемию рекомендуется проконсультироваться с кардиологом.

Из-за риска развития серьезных нарушений сердечного ритма или выраженной брадикардии препарат Финмод противопоказан пациентам с синоатриальной блокадой сердца, симптоматической брадикардией или рецидивирующей потерей сознания в анамнезе, остановкой сердца в анамнезе и пациентам со значительным удлинением интервала QT (QTc > 470 мс (взрослые женщины), QTc > 460 мс (дети женского пола) или > 450 мс (мужчины и дети мужского пола)), неконтролируемой гипертензией или тяжелым апноэ во сне (см. также раздел «Противопоказания»). Лечение препаратом Финмод у таких пациентов следует рассматривать только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск.

Рекомендуется до начала лечения получить консультацию кардиолога по вопросам надлежащего мониторинга, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Применение препарата Финмод пациентам с аритмией, требующей лечения антиаритмическими препаратами класса Ia (такими как хинидин, дизопирамид) или класса III (такими как амиодарон, соталол), не изучалось. Антиаритмические препараты класса Ia и класса III ассоциированы со случаями пируэтной тахикардии (torsades de pointes) у пациентов с брадикардией (см. раздел «Противопоказания»).

Опыт применения лекарственного средства пациентам, получающим сопутствующую терапию бета-блокаторами, блокаторами кальциевых каналов, снижающими частоту сердечных сокращений (такими как верапамил или дилтиазем), или другими лекарственными средствами, которые уменьшают частоту сердечных сокращений (например, ивабрадин, дигоксин, антихолинэстеразные средства или пилокарпин), ограничен. Поскольку в начале применения лекарственного средства также отмечалось уменьшение частоты сердечных сокращений, сопутствующее применение этих лекарственных средств в начале лечения препаратом Финмод может сопровождаться развитием тяжелой брадикардии и блокады сердца. Из-за возможного аддитивного влияния на частоту сердечных сокращений лечение препаратом Финмод в большинстве случаев не следует назначать пациентам, получающим сопутствующую терапию этими лекарственными средствами. Назначение препарата этим пациентам возможно только в случае, если ожидаемая польза превышает риск. При назначении лечения препаратом Финмод рекомендуется получить консультацию кардиолога о переводе пациента на лечение препаратами, которые не снижают частоту сердечных сокращений. Если применение препаратов, снижающих частоту сердечных сокращений, нельзя прекратить, рекомендуется получить консультацию кардиолога о надлежащем мониторинге первой дозы, а также провести расширенный мониторинг, по крайней мере, в течение ночи (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Удлинение интервала QT

Сообщалось о влиянии финголимода в дозах по 1,25 мг или 2,5 мг на интервал QT в равновесном состоянии, когда еще наблюдалось негативное хронотропное действие финголимода; применение этого лекарственного средства приводило к удлинению интервала QTc с верхней границей 90 % ДИ ≤ 13,0 мсек. Связи между дозой или экспозицией/ответом финголимода и удлинением интервала QTc нет. Сигнал, указывающий на повышенную частоту возникновения отклонений в интервале QTc, будь то абсолютное изменение или изменение по сравнению с исходным уровнем, связанных с применением финголимода, отсутствует.

Клиническая значимость этих показателей неизвестна. В исследованиях с участием пациентов с рассеянным склерозом клинически значимое действие препарата на удлинение интервала QTc не наблюдалось, однако пациенты с повышенным риском удлинения интервала QT в клинические исследования не включались.

Рекомендуется избегать назначения лекарственных средств, которые могут приводить к удлинению интервала QTc, пациентам с соответствующими факторами риска, например, с гипокалиемией или врожденным удлинением интервала QT.

Иммунодепрессия

Финголимод оказывает иммунодепрессивное действие, что повышает у пациентов риск развития инфекций, включая оппортунистические, которые могут быть летальными, а также повышает риск развития лимфом и других злокачественных новообразований, в частности, на коже. Врачи должны тщательно наблюдать за состоянием пациентов, особенно пациентов с сопутствующими заболеваниями или известными факторами, такими как предыдущая иммунодепрессивная терапия. Если есть подозрение на такой риск, врач должен рассмотреть возможность прекращения лечения в каждом конкретном случае.

Инфекции

Основным фармакодинамическим действием финголимода является дозозависимое снижение количества лимфоцитов периферической крови до 20–30 % от исходных значений. Это происходит вследствие обратной секвестрации лимфоцитов в лимфоидной ткани.

Перед началом лечения препаратом должны быть доступны результаты последнего общего анализа крови (т.е. проведенного в течение 6 месяцев или после прекращения предыдущего курса терапии). Общий анализ крови также рекомендуется проводить периодически в течение лечения, на третьем месяце терапии и далее — не реже чем раз в год, а также в случае возникновения признаков инфекционного заболевания. Если подтверждена абсолютная концентрация лимфоцитов < 0,2×10⁹/л, следует временно прекратить лечение до нормализации показателя, поскольку в клинических исследованиях лечение финголимодом временно прекращали у пациентов с абсолютной концентрацией лимфоцитов < 0,2×10⁹/л.

Начало лечения лекарственным средством следует отложить у пациентов с острым инфекционным заболеванием в активной стадии до его завершения.

Действие препарата на иммунную систему может повысить риск развития инфекций, включая оппортунистические (см. раздел «Побочные реакции»). Поэтому следует использовать эффективные методы диагностики и лечения для пациентов с симптомами инфекционного заболевания, возникшего во время лечения. При оценке пациента с подозрением на инфекцию, которая может быть серьезной, необходимо рассмотреть возможность обращения к врачу, имеющему опыт лечения таких инфекций. В течение применения лекарственного средства Финмод пациентов необходимо информировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционных заболеваний.

Следует рассмотреть вопрос о временном прекращении применения препарата в случае развития у пациента серьезного инфекционного заболевания, а перед возобновлением терапии следует провести оценку соотношения польза-риск.

После прекращения лечения выведение финголимода из организма может продолжаться до двух месяцев, поэтому в течение этого периода следует продолжать наблюдение на предмет выявления инфекции. Пациентов необходимо информировать о необходимости сообщать врачу о симптомах инфекционного заболевания в течение периода до 2 месяцев после отмены лечения финголимодом.

Герпесвирусные инфекции

Серьезные, угрожающие жизни, а иногда и летальные случаи энцефалита, менингита или менингоэнцефалита, вызванные вирусами простого герпеса и ветряной оспы, наблюдались в любое время в течение лечения препаратом. При возникновении герпетического энцефалита, менингита или менингоэнцефалита применение препарата следует прекратить и назначить необходимое лечение соответствующей инфекции.

Перед началом терапии препаратом Финмод необходимо оценить статус иммунитета пациентов к Varicella zoster virus (VZV) (вирус ветряной оспы). Рекомендуется, чтобы до начала терапии препаратом пациенты, у которых нет в анамнезе подтвержденной медицинским работником ветряной оспы или отсутствует задокументированный полный курс вакцинации против VZV, прошли тест на выявление антител к VZV. Рекомендуется, чтобы пациенты с отрицательными результатами анализа на наличие антител к VZV до начала лечения препаратом прошли полный курс вакцинации против ветряной оспы, после чего начало лечения препаратом Финмод следует отложить на 1 месяц до развития полного эффекта вакцинации.

Криптококковые инфекции

Зафиксированы случаи развития криптококкового менингита (грибковой инфекции), иногда летального, в постмаркетинговый период, после примерно 2–3 лет лечения, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Пациенты с симптомами и признаками, соответствующими криптококковому менингиту (например, с головной болью, сопровождающейся изменениями психического состояния, такими как спутанность сознания, галлюцинации и/или изменениями личности), должны немедленно пройти тщательное диагностическое обследование. В случае диагностики криптококкового менингита лечение финголимодом необходимо прекратить и начать адекватную терапию. Должны быть проведены консультации с другими врачами (например, с врачом-инфекционистом), если возобновление лечения финголимодом является необходимым.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия

Во время лечения финголимодом фиксировались случаи прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии (ПМЛ). ПМЛ — это оппортунистическая инфекция, вызванная вирусом Джона Каннингема (вирус JC), которая может привести к летальному исходу или тяжелой инвалидности. О случаях ПМЛ сообщалось после 2–3 лет монотерапии без предыдущего приема натализумаба, хотя точная связь с продолжительностью лечения неизвестна. Дополнительные случаи ПМЛ наблюдались у пациентов, ранее принимавших натализумаб, прием которого, как известно, ассоциирован с ПМЛ. ПМЛ может развиться исключительно при наличии вирусной инфекции JC. При проведении анализа на вирус JC следует помнить, что влияние лимфопении на достоверность анализа на антитела к вирусу JC у пациентов, получающих финголимод, не изучалось. Также следует учитывать, что отрицательный результат анализа на антитела к вирусу JC не исключает возможности развития вирусной инфекции JC в дальнейшем. Перед началом лечения финголимодом необходимо иметь результаты МРТ на исходном уровне (обычно МРТ проводят не ранее чем за 3 месяца до начала лечения). Результаты МРТ могут указывать на заболевание до клинических признаков или симптомов. Во время проведения стандартной МРТ (в соответствии с национальными и местными рекомендациями) врачи должны уделять особое внимание поражениям, которые могут свидетельствовать о наличии ПМЛ. МРТ можно рассматривать как один из элементов комплексных мероприятий по наблюдению за пациентами, находящимися в группе риска развития ПМЛ. Сообщалось о случаях бессимптомной ПМЛ на основании результатов МРТ и положительного анализа на ДНК вируса JC в спинномозговой жидкости у пациентов, принимавших финголимод. В случае подозрения на ПМЛ необходимо немедленно провести МРТ с диагностической целью и приостановить терапию финголимодом до исключения подозреваемой ПМЛ.

Вирус папилломы человека

Зафиксировано возникновение инфекции, вызванной вирусом папилломы человека (ВПЧ), включая папилому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях. Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

У 0,5 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, зафиксировано развитие макулярного отека с или без возникновения симптомов со стороны органов зрения. Макулярный отек в большинстве случаев наблюдался в течение первых 3–4 месяцев лечения (см. раздел «Побочные реакции»).

Таким образом, через 3–4 месяца после начала лечения рекомендуется проведение офтальмологического обследования. Если в любое время в течение лечения пациенты сообщают о возникновении нарушений зрения, следует выполнить обследование глазного дна, включая макулу.

У пациентов с увеитом в анамнезе, а также у пациентов с сахарным диабетом риск развития макулярного отека повышен (см. раздел «Побочные реакции»). Финголимод не изучался у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом. Пациентам с рассеянным склерозом и сахарным диабетом или увеитом в анамнезе рекомендовано проводить офтальмологическое обследование перед началом лечения и периодически в течение лечения.

Продолжение применения препарата пациентам с макулярным отеком не оценивалось. В случае развития макулярного отека у пациентов рекомендуется отмена лечения. При решении вопроса о возобновлении терапии после исчезновения макулярного отека следует учитывать потенциальные преимущества и риски для каждого отдельного пациента.

Поражение печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, особенно аланинаминотрансферазы (АЛТ), а также гамма-глутамилтрансферазы (ГГТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ) у пациентов с рассеянным склерозом, получавших финголимод. Также сообщалось о некоторых случаях острой печеночной недостаточности, требующей трансплантации печени, и клинически значимого поражения печени. Признаки поражения печени, включая заметно повышенный уровень печеночных ферментов в сыворотке крови и повышенный уровень общего билирубина, наблюдались уже через десять дней после первой дозы, а также после длительного применения.

Во время проведения клинических исследований у 8 % пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение уровня АЛТ более чем в 3 раза выше верхней границы нормы (ВГН) по сравнению с 1,9 % пациентов, получавших плацебо. Превышение ВГН в 5 раз наблюдалось у 1,8 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших плацебо. В клинических исследованиях лечение финголимодом прекращали, если уровень печеночных трансаминаз превышал ВГН в 5 раз. Повторное увеличение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось при возобновлении лечения финголимодом у некоторых пациентов, что подтверждает связь этого нежелательного явления с применением финголимода. В клинических исследованиях увеличение уровня трансаминаз возникало в любое время в течение лечения, хотя большинство случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Повышенные уровни трансаминаз в сыворотке крови возвращались к нормальным примерно в течение 2 месяцев после прекращения лечения финголимодом.

Действие финголимода не изучалось у пациентов с тяжелыми ранее существовавшими нарушениями функции печени (класс С по Child–Pugh), поэтому назначать его этим пациентам нельзя (см. раздел «Противопоказания»).

Из-за иммунодепрессивных свойств финголимода начало лечения следует отложить для пациентов с вирусным гепатитом в активной стадии до ее завершения.

Последние (полученные в течение последних 6 месяцев) результаты анализов с определением уровней трансаминаз и билирубина должны быть доступны до начала лечения. При отсутствии клинических симптомов следует проводить мониторинг активности печеночных трансаминаз и уровня билирубина в сыворотке в течение 1, 3, 6, 9 и 12 месяцев лечения и затем периодически до 2 месяцев после прекращения приема препарата. При отсутствии клинических симптомов, если уровни печеночных трансаминаз превышают ВГН в ˃ 3, но ˂ 5 раз без увеличения уровня билирубина в сыворотке крови, необходим более частый мониторинг, включающий измерение содержания билирубина и щелочной фосфатазы (ЩФ) в сыворотке крови, чтобы определить, будет ли происходить дальнейшее увеличение, и чтобы определить, существует ли альтернативная этиология дисфункции печени. Если уровни печеночных трансаминаз превышают ВГН по крайней мере в 5 раз или превышают ВГН по крайней мере в 3 раза, что связано с любым увеличением уровня билирубина в сыворотке крови, прием препарата Финмод следует прекратить. Следует продолжать мониторинг функции печени. В случае нормализации уровней трансаминаз в сыворотке крови (в том числе, если выявлена альтернативная причина дисфункции печени) прием препарата может быть возобновлен на основании тщательной оценки пользы и риска для пациента.

У пациентов с симптомами, указывающими на нарушение функции печени, такими как тошнота неясной этиологии, рвота, боль в абдоминальной области, утомляемость, анорексия или желтуха и/или темная моча неизвестной этиологии, следует проверить активность печеночных ферментов и уровень билирубина, а при подтверждении значимого поражения печени отменить терапию. Лечение не следует возобновлять, если невозможно установить вероятную альтернативную этиологию признаков и симптомов поражения печени.

Хотя данных, позволяющих установить рост риска повышения показателей печеночных проб при применении препарата у пациентов с ранее существовавшим заболеванием печени, нет, следует соблюдать осторожность при назначении препарата Финмод пациентам, имеющим значительное заболевание печени в анамнезе.

Влияние на артериальное давление

Пациенты с артериальной гипертензией, контроль которой не достигается медикаментозным лечением, не были допущены к участию в предмаркетинговых клинических исследованиях, и следует соблюдать особые меры предосторожности при применении у пациентов с неконтролируемой гипертензией лекарственного средства Финмод.

У пациентов с рассеянным склерозом, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, наблюдалось повышение среднего показателя систолического давления примерно на 3 мм рт. ст. и диастолического давления примерно на 1 мм рт. ст., что впервые отмечалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. В двухлетнем плацебо-контролируемом исследовании о развитии гипертензии как о нежелательном явлении сообщалось у 6,5 % пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и у 3,3 % пациентов, получавших плацебо. Следовательно, в течение лечения препаратом Финмод необходимо проводить регулярный мониторинг артериального давления.

Респираторные эффекты

Незначительные дозозависимые уменьшения показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдались при применении препарата с 1-го месяца лечения и сохранялись стабильными в дальнейшем. Препарат Финмод следует с осторожностью назначать пациентам с тяжелыми респираторными заболеваниями, фиброзом легких и хронической обструктивной болезнью легких.

Синдром обратимой задней энцефалопатии

Зарегистрированы редкие случаи синдрома обратимой задней энцефалопатии (PRES) при применении препарата в дозе 0,5 мг (см. раздел «Побочные реакции»). Выявленные симптомы включали внезапное появление сильной головной боли, тошноту, рвоту, изменения психического состояния, нарушения зрения и судороги. Симптомы PRES обычно имеют обратимый характер, но могут прогрессировать до ишемического инсульта или кровоизлияния в мозг. Задержка в диагностике и лечении может привести к необратимым неврологическим последствиям. Если подозревается PRES, следует отменить препарат.

Предыдущее лечение иммунодепрессантами или иммуномодуляторами

Не проводилось исследований с целью оценки эффективности и безопасности применения препарата при переводе пациентов с терифлуномида, диметилфумарата или алемтузумаба на финголимод. При переводе пациентов с другого препарата, модифицирующего заболевание, на финголимод необходимо учитывать его период полувыведения и механизм действия, чтобы избежать аддитивного иммунного эффекта и одновременно минимизировать риск реактивации заболевания. Рекомендуется проведение общего анализа крови до начала применения препарата, чтобы убедиться, что эффект предыдущей терапии на иммунную систему (т.е. цитопения) уже устранен.

Интерферон бета, глатирамер ацетат или диметилфумарат

Обычно прием препарата Финмод можно начинать сразу после прекращения применения интерферона бета, глатирамера ацетата или диметилфумарата. Для диметилфумарата период вымывания должен быть достаточным для возвращения показателей крови к норме до начала лечения препаратом Финмод.

Натализумаб или терифлуномид

Следует проявлять бдительность в отношении потенциальных сопутствующих эффектов со стороны иммунной системы при переводе пациентов с натализумаба или терифлуномида на препарат Финмод. Рекомендуется тщательная оценка сроков начала лечения в каждом конкретном случае.

Из-за длительного периода полувыведения натализумаба период его выведения обычно продолжается до 2–3 месяцев после прекращения применения лекарственного средства. Терифлуномид также медленно выводится из плазмы крови. Без процедуры ускоренной элиминации клиренс терифлуномида из плазмы крови может составлять от нескольких месяцев до 2 лет. Как указано в краткой характеристике лекарственного средства терифлуномид, рекомендуется процедура ускоренной элиминации или же в качестве альтернативы — период вымывания не менее 3,5 месяцев.

Алемтузумаб

Алемтузумаб оказывает глубокое и продолжительное иммунодепрессивное действие. Поскольку фактическая продолжительность этого эффекта неизвестна, не рекомендуется начинать терапию препаратом после применения алемтузумаба, за исключением случаев, когда польза от такого лечения явно превышает риски для конкретного пациента.

Решение о сопутствующем назначении пролонгированного курса кортикостероидов следует тщательно взвесить.

Сопутственное назначение мощных индукторов CYP450

Следует с осторожностью применять финголимод вместе с мощными индукторами CYP450. Сопутствующее применение зверобоя не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Новообразования

Новообразования на коже

Фиксировались случаи базально-клеточного рака (БКР) и других новообразований кожи, включая злокачественную меланому, плоскоклеточный рак, саркому Капоши и карциному Меркеля, у пациентов, получавших финголимод (см. раздел «Побочные реакции»). Рекомендуется усиленное наблюдение за возникновением поражений кожи, а также медицинская оценка кожи в начале лечения и каждые 6–12 месяцев, с учетом клинической оценки. В случае выявления подозрительных поражений пациента необходимо направить к дерматологу.

Поскольку существует риск возникновения злокачественных новообразований кожи, пациентов, получающих финголимод, следует предупреждать о необходимости избегания чрезмерного воздействия солнечного света. Эти пациенты не должны получать сопутствующую фототерапию с УФ-B-излучением или PUVA-фотохимиотерапию.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов в клинических исследованиях и в постмаркетинговом применении (см. раздел «Побочные реакции»). Зафиксированные случаи были неоднородны по своей природе, в основном это была неходжкинская лимфома, включая В-клеточные и Т-клеточные лимфомы. Наблюдались случаи кожной Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides). Также зафиксирован летальный случай В-клеточной лимфомы, положительной к вирусу Эпштейна–Барр (EBV). При подозрении на лимфому следует прекратить применение финголимода.

Женщины репродуктивного возраста

Из-за риска для плода финголимод противопоказан во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию. Перед началом лечения женщины с детородным потенциалом должны быть проинформированы об этом риске для плода, должны иметь отрицательный тест на беременность и должны использовать эффективную контрацепцию во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения лечения.

Опухолевидные поражения

Редкие случаи опухолевидных поражений, связанных с рецидивом рассеянного склероза, были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях. В случае тяжелых рецидивов следует проводить МРТ для исключения опухолевидных поражений. Прекращение приема финголимода врач должен рассматривать в каждом конкретном случае с учетом индивидуальной пользы и рисков.

Возврат активности заболевания (рикошет) после прекращения лечения финголимодом В постмаркетинговых наблюдениях тяжелое обострение заболевания наблюдалось редко — у некоторых пациентов, которым прекращали лечение финголимодом. Обычно это наблюдалось в течение 12 недель после прекращения лечения финголимодом, но также возможно в течение до 24 недель после прекращения лечения финголимодом. Поэтому следует проявлять осторожность при прекращении терапии финголимодом. Если прекращение лечения финголимодом считается необходимым, следует рассмотреть возможность рецидива исключительно высокой активности заболевания, а пациентов контролировать на наличие соответствующих признаков и симптомов, а также при необходимости начать соответствующее лечение (см. «Прекращение терапии» ниже).

Прекращение терапии

В случае принятия решения о прекращении лечения препаратом Финмод необходим 6-недельный интервал без медикаментозного лечения с учетом периода полувыведения препарата, чтобы вывести финголимод из кровотока (см. раздел «Фармакокинетика»). У большинства пациентов количество лимфоцитов обычно возвращается к нормальному диапазону значений в течение 1–2 месяцев после прекращения лечения, хотя некоторым пациентам для полного восстановления может потребоваться значительно больше времени. Использование других методов лечения в течение этого интервала приведет к сопутствующему с финголимодом влиянию. Возобновление лечения в течение этого периода времени будет приводить к сопутствующей экспозиции финголимода. Применение иммунодепрессантов вскоре после отмены препарата может приводить к аддитивному влиянию на иммунную систему, поэтому необходима осторожность.

Осторожность также показана при прекращении терапии финголимодом из-за риска рикошета (см. выше). Если прекращение приема финголимода считается необходимым, пациентов следует контролировать в течение периода прекращения терапии на предмет признаков возможного рикошета.

Влияние на серологические тесты

Поскольку финголимод снижает количество лимфоцитов в крови путем перераспределения во вторичные лимфоидные органы, показатель количества лимфоцитов периферической крови не может быть использован для оценки статуса субпопуляции лимфоцитов у пациентов, принимавших Финмод. Для лабораторных исследований, в которых используются циркулирующие мононуклеарные клетки, требуется забор большего объема крови вследствие уменьшения количества циркулирующих лимфоцитов.

Дети

Профиль безопасности у педиатрических пациентов схож с таким у взрослых, поэтому особенности применения для взрослых также относятся и к детям.

В частности, при назначении лекарственного средства Финмод детям следует отметить следующее:

Необходимо быть осторожными при применении первой дозы (см. «Брадиаритмия» выше). Такие же меры предосторожности, как и при применении первой дозы, рекомендуются, когда пациенты переходят с суточной дозы 0,25 мг на суточную дозу 0,5 мг.
В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 сообщалось о случаях судорог, тревоги, подавленного настроения и депрессии с более высокой частотой заболеваний у пациентов, получавших финголимод, по сравнению с пациентами, получавшими интерферон бета-1а. Для этой подгруппы необходима осторожность (см. раздел «Побочные реакции»).
Зафиксировано легкое изолированное повышение билирубина у детей, принимавших данный лекарственный препарат.
Педиатрическим пациентам рекомендовано пройти вакцинацию в соответствии с действующими рекомендациями по вакцинации перед началом терапии лекарственным средством Финмод (см. «Инфекции» выше).
Имеется очень ограниченное количество данных о применении препарата детям в возрасте от 10 до 12 лет, с массой тела менее 40 кг или на стадии Таннера < 2. В этих подгруппах необходима осторожность из-за очень ограниченных данных, имеющихся из опыта клинических исследований.
Данные о безопасности при длительном применении детям отсутствуют.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста/контрацепция у женщин

Из-за риска для плода финголимод противопоказан беременным и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют эффективную контрацепцию (см. раздел «Противопоказания»).

Перед началом лечения финголимодом женщины репродуктивного возраста должны быть проинформированы о серьезном риске для плода и необходимости эффективной контрацепции во время лечения препаратом и получить отрицательный результат теста на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективные средства контрацепции во время лечения и в течение 2 месяцев после прекращения применения препарата, поскольку выведение финголимода из организма с момента прекращения лечения занимает примерно 2 месяца, потенциальный риск для плода может сохраняться, поэтому применение контрацепции следует продолжать в течение этого периода.

При прекращении терапии финголимодом для планирования беременности следует учитывать возможное возвращение активности заболевания.

Беременность

Постмаркетинговые данные позволяют предположить, что у человека применение финголимода во время беременности связано с вдвое большим риском возникновения основных врожденных пороков развития по сравнению с таким в общей популяции (2–3 %; EUROCAT).

Наиболее часто сообщалось о следующих основных дефектах:

врожденные заболевания сердца, такие как дефекты межпредсердной и межжелудочковой перегородки, тетрада Фалло;
нарушения функции почек;
нарушения опорно-двигательного аппарата.

Нет данных о влиянии финголимода на роды и родовую деятельность.

В исследованиях на животных была продемонстрирована репродуктивная токсичность, включая гибель плода и пороки органов, в частности общего артериального ствола и дефект межжелудочковой перегородки. Кроме того, рецептор, на который влияет финголимод (рецептор сфингозин-1-фосфата), участвует в формировании сосудов в течение эмбриогенеза.

Следовательно, финголимод противопоказан в период беременности. Прием финголимода следует прекратить за 2 месяца до планирования беременности. Если женщина забеременела во время приема препарата, рекомендуется прекратить применение финголимода. Необходимо предоставить медицинскую консультацию о риске вредного влияния на плод, связанного с лечением, и провести ультразвуковое обследование.

Период кормления грудью

Финголимод проникал в молоко животных, которым вводили препарат в период лактации, в концентрациях, которые в 2–3 раза превышали концентрации в плазме материнских особей. Из-за возможности серьезных побочных реакций на финголимод у младенцев в период применения препарата женщинам следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

Данные доклинических исследований не указывают, что финголимод может быть связан с повышенным риском снижения фертильности.

Нет данных о влиянии на роды и фертильность у мужчин.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Финголимод не влияет или незначительно влияет на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Однако головокружение или сонливость могут иногда возникать в начале терапии. В начале лечения рекомендуется, чтобы пациенты находились под наблюдением в течение первых 6 часов применения препарата (см. раздел «Особенности применения»).

Способ применения и дозы

Лечение необходимо начинать и проводить под наблюдением врача, имеющего опыт лечения рассеянного склероза.

Дозировка

Рекомендуемая доза препарата Финмод — 1 капсула по 0,5 мг перорально 1 раз в сутки.

Для детей (в возрасте от 10 лет) рекомендуемая доза зависит от массы тела:

для детей с массой тела ≤ 40 кг: 1 капсула по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) внутрь 1 раз в сутки;
для детей с массой тела > 40 кг: 1 капсула по 0,5 мг внутрь 1 раз в сутки.

Детей, которые начинают принимать капсулы по 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) и в дальнейшем достигают стабильной массы тела выше 40 кг, следует перевести на применение капсул по 0,5 мг.

При переходе суточной дозы с 0,25 мг (при возможности получения такой дозировки) на 0,5 мг рекомендуется повторить тот же мониторинг первого приема дозы, что и при начале лечения.

Мониторинг первого приема дозы препарата, аналогичный началу лечения, рекомендуется в случае прерывания лечения:

на 1 день или более в течение первых 2 недель лечения;
более чем на 7 дней в течение 3-й и 4-й недель лечения;
более чем на 2 недели после одного месяца лечения.

Если перерыв в лечении имеет меньшую продолжительность, чем указано выше, лечение следует продолжить применением следующей дозы.

Лекарственное средство предназначено для перорального применения.

Препарат Финмод можно применять независимо от приема пищи. Капсулы следует всегда глотать целыми, не вскрывая их. Если доза была пропущена, лечение следует продолжить по графику.

Дозировка для отдельных групп пациентов

Пациенты пожилого возраста

Препарат следует с осторожностью применять пациентам в возрасте от 65 лет и старше, поскольку недостаточно данных о безопасности и эффективности его применения у данной категории пациентов.

Нарушения функции почек

Применение финголимода пациентам с рассеянным склерозом и нарушениями функции почек не изучалось. Согласно имеющимся данным, нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек от легкой до тяжелой степени.

Нарушения функции печени

Препарат Финмод не следует применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Чайлду–Пью) (см. раздел «Противопоказания»). Хотя необходимости в коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции печени от легкой до умеренной степени нет, следует с осторожностью начинать лечение таких пациентов (см. разделы «Особенности применения», «Фармакокинетика»).

Пациенты с диабетом

Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и сопутствующим сахарным диабетом не изучалось. Препарат Финмод следует с осторожностью применять пациентам с сахарным диабетом, поскольку возможно повышение риска развития макулярного отека. У этих пациентов необходимо проводить регулярные офтальмологические обследования для выявления макулярного отека.

Дети

Безопасность и эффективность применения финголимода детям (в возрасте до 10 лет) не установлены. Данные отсутствуют. Имеются ограниченные данные по применению лекарственного средства детям в возрасте от 10 до 12 лет (см. разделы «Особенности применения», «Побочные реакции» и «Фармакокинетика»).

Передозировка

Однократные дозы, превышающие рекомендованную дозу (0,5 мг) до 80 раз, хорошо переносились здоровыми добровольцами. После приема дозы 40 мг у 5 из 6 человек наблюдалось легкое ощущение сжатия или дискомфорта в грудной клетке, что клинически соответствовало незначительной реактивности дыхательных путей.

Финголимод может вызывать развитие брадикардии в начале лечения. Частота сердечных сокращений обычно начинает снижаться в течение одного часа после первого приема препарата, а максимальное снижение наблюдается в течение 6 часов. Негативный хронотропный эффект препарата сохраняется более 6 часов и постепенно уменьшается в течение последующих дней лечения. Сообщалось о медленной атриовентрикулярной проводимости, а также отдельных случаях развития временной полной АВ-блокады, исчезавшей спонтанно (см. разделы «Особенности применения» и «Побочные реакции»).

Если передозировка происходит при первом применении препарата Финмод, важно проводить наблюдение за пациентом с длительным мониторингом ЭКГ, ежечасным измерением частоты пульса и артериального давления, по крайней мере, в течение первых 6 часов (см. раздел «Особенности применения»).

Кроме того, если через 6 часов частота сердечных сокращений составляет < 45 ударов в минуту у взрослых, < 55 ударов в минуту у детей в возрасте от 12 лет или < 60 ударов в минуту у детей в возрасте от 10 до 12 лет, или если на ЭКГ через 6 часов после приема первой дозы выявлена АВ-блокада II степени и выше, или если интервал QTc ≥ 500 мс, мониторинг следует расширить и проводить, по крайней мере, в течение ночи и до исчезновения выявленных признаков. Появление АВ-блокады III степени в любое время также требует расширенного мониторинга, включая мониторинг в течение ночи.

Диализ или плазмофорез не приводят к выведению финголимода из организма.

Побочные реакции.

Ниже приведены данные о побочных реакциях, о которых сообщалось при применении препарата финголимод в дозе 0,5 мг.

Побочные реакции приведены в соответствии с частотой их возникновения: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100 до < 1/10); нечасто (> 1/1 000 до < 1/100); редко (> 1/10 000 до < 1/1 000); очень редко (< 1/10 000); неизвестно (не может быть установлено по имеющимся данным). В пределах каждой группы частота побочных реакций представлена в порядке уменьшения их серьезности.

Инфекции и инвазии:

очень часто – инфекции, вызванные вирусом гриппа, синусит;

часто – инфекции, вызванные вирусом герпеса, бронхит, опоясывающий лишай;

нечасто – пневмония;

неизвестно – прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)**, криптококковые инфекции**.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточнённые (включая дополнительные кисты и полипы):

часто – базальноклеточный рак;

нечасто – злокачественный меланома****;

редко – лимфома***, плоскоклеточный рак****;

очень редко – саркома Капоши****;

неизвестно – карцинома Меркеля***.

Со стороны крови и лимфатической системы:

часто – лимфопения, лейкопения;

нечасто – тромбоцитопения;

неизвестно – аутоиммунная гемолитическая анемия***, периферические отеки***.

Со стороны иммунной системы:

неизвестно – реакции гиперчувствительности, включая сыпь, крапивницу и отек Квинке после начала лечения***.

Психические нарушения:

часто – депрессия;

нечасто – подавленное настроение.

Со стороны нервной системы:

очень часто – головная боль;

часто – головокружение, мигрень;

нечасто – судороги;

редко – синдром обратимой задней энцефалопатии (PRES)*;

неизвестно – тяжелое обострение заболевания (рикошет) после отмены финголимода***.

Со стороны органов зрения:

часто – нечеткость зрения;

нечасто – макулярный отек.

Кардиологические нарушения:

часто – брадикардия, АВ-блокада;

очень редко – инверсия зубца T***.

Со стороны сосудистой системы:

часто – артериальная гипертензия.

Респираторные, торакальные и средостенные нарушения:

очень часто – кашель;

часто – диспноэ.

Со стороны пищеварительной системы:

очень часто – диарея;

нечасто – тошнота***.

Со стороны гепатобилиарной системы:

частота неизвестна – острая печеночная недостаточность***.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто – экзема, алопеция, зуд.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани:

очень часто – боль в спине;

часто – миалгия, артралгия.

Системные нарушения и осложнения в месте введения:

часто – астения.

Отклонения от нормы, выявленные в результате лабораторных исследований:

очень часто – повышение активности печеночных ферментов (повышение уровня АЛТ, ГГТ, АСТ);

часто – снижение массы тела***, повышение уровня триглицеридов в крови;

нечасто – уменьшение количества нейтрофилов.

*Категория частоты основана на расчетной экспозиции приблизительно 10 000 пациентов, получавших финголимод во всех клинических исследованиях.

**ПМЛ и криптококковые инфекции, включая случаи криптококкового менингита, наблюдались в рамках постмаркетингового опыта применения.

***Побочные реакции со спонтанных сообщений и литературы.

****Категория определения частоты и оценка риска основывались на оцененной экспозиции финголимода в дозе 0,5 мг (mg) у более чем 24 000 пациентов во время клинических исследований.

Описание отдельных нежелательных реакций

Инфекции

Общая частота возникновения инфекций при применении финголимода в дозе 0,5 мг была схожа с таковой при применении плацебо. Однако инфекции нижних отделов дыхательных путей, главным образом бронхит и в меньшей степени инфекции, вызванные вирусами герпеса, и пневмония, чаще наблюдались у пациентов, получавших финголимод.

Несколько случаев диссеминированной герпетической инфекции, включая летальные случаи, наблюдались даже при применении дозы 0,5 мг.

В пострегистрационный период сообщалось о случаях инфекций, вызванных условно-патогенными микроорганизмами, в частности вирусных (включая вирус ветряной оспы [VZV], вирус Джона Каннингема [вирус JC], вызывающий прогрессирующую мультифокальную лейкоэнцефалопатию, вирус простого герпеса [HSV]), грибковых (в том числе с участием дрожжеподобных грибов, включая криптококковый менингит) или бактериальных (в частности с участием атипичных микобактерий), некоторые из них были летальными.

Сообщалось о возникновении инфекции, вызванной ВПЧ, включая папилому, дисплазию, бородавки и рак, связанный с ВПЧ, во время лечения финголимодом в постмаркетинговых условиях. В связи с иммуносупрессивными свойствами финголимода следует рассмотреть вакцинацию против ВПЧ до начала лечения финголимодом с учетом рекомендаций по вакцинации. Обследование на рак, включая ПАП-тест, рекомендуется в соответствии со стандартами ухода.

Макулярный отек

Макулярный отек наблюдался у пациентов, получавших лечение в рекомендованной дозе 0,5 мг и в максимальной дозе 1,25 мг. Большинство случаев наблюдались в течение первых 3–4 месяцев лечения. У некоторых пациентов развивалась нечеткость зрения или снижение остроты зрения, но у других пациентов симптомы были бессимптомными и диагностировались при обычном офтальмологическом обследовании. Макулярный отек обычно уменьшался или исчезал спонтанно после отмены финголимода. Риск рецидива после повторного назначения препарата не оценивался.

Частота возникновения макулярного отека повышена у пациентов с рассеянным склерозом и увеитом в анамнезе. Применение финголимода у пациентов с рассеянным склерозом и сахарным диабетом, заболеванием, ассоциированным с повышенным риском развития макулярного отека, не изучалось. Сообщалось, что лечение финголимодом в дозе 2,5 мг и 5 мг пациентов после трансплантации почки сопровождалось увеличением частоты развития макулярного отека в 2 раза.

Брадиаритмия

Начало лечения препаратом Финмод сопровождается временным снижением частоты сердечных сокращений, а также может быть ассоциировано с задержкой атриовентрикулярной проводимости. Максимальное снижение частоты сердечных сокращений наблюдалось через 6 часов после начала лечения со снижением средней частоты сердечных сокращений – 12–13 ударов в минуту – при применении финголимода 0,5 мг. Частота сердечных сокращений менее 40 ударов в минуту редко наблюдалась у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг. В среднем частота сердечных сокращений возвращалась к исходной в течение 1 месяца непрерывного лечения. Брадикардия была обычно бессимптомной, но у некоторых пациентов возникали симптомы легкой или умеренной тяжести, включая артериальную гипотензию, головокружение, слабость и/или ощущение сердцебиения, которые исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения.

В клинических исследованиях рассеянного склероза АВ-блокада первого степени (удлиненные интервалы PR на ЭКГ) возникала после начала лечения у взрослых и детей. У взрослых пациентов во время проведения клинических испытаний задержка атриовентрикулярной проводимости наблюдалась у 4,7 % пациентов, получавших 0,5 мг финголимода, у 2,8 % пациентов, получавших внутримышечно интерферон бета-1а, и у 1,6 % пациентов, получавших плацебо. АВ-блокада второго степени наблюдалась у пациентов менее чем в 0,2 % случаев при лечении финголимодом в дозе 0,5 мг. По данным постмаркетингового наблюдения, отдельные случаи временной полной АВ-блокады, которая прошла спонтанно, наблюдались через 6 часов после приема первой дозы финголимода. Пациенты выздоровели без применения симптоматического лечения. Нарушения проводимости были в основном временными, бессимптомными и исчезали в течение первых 24 часов после начала лечения. Хотя состояние большинства пациентов не требовало медицинского вмешательства, одному пациенту, принимавшему финголимод в дозе 0,5 мг, был назначен изопреналин при бессимптомной атриовентрикулярной блокаде 2 степени типа Мобитц I.

Во время постмаркетингового наблюдения в течение 24 часов после приема первой дозы наблюдались единичные отсроченные явления, включая временную асистолию и летальный случай с неустановленной причиной. В этих случаях также применялись сопутствующие лекарственные средства и/или пациенты имели другие заболевания. Связь таких явлений с приемом финголимода не установлена.

Артериальное давление

Сообщалось, что применение финголимода в дозе 0,5 мг сопровождалось незначительным повышением, примерно на 3 мм рт. ст., среднего показателя систолического артериального давления и примерно на 1 мм рт. ст. – диастолического артериального давления, что наблюдалось примерно через 1 месяц после начала лечения. Такое повышение сохранялось при продолжении лечения. Артериальная гипертензия наблюдалась у пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг. Во время постмаркетингового наблюдения сообщали о случаях артериальной гипертензии в течение первого месяца после начала лечения и в первый день лечения, что могло потребовать лечения антигипертензивными средствами или прекращения приема финголимода (см. также раздел «Особенности применения»).

Функция печени

Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов у пациентов с рассеянным склерозом, получавших финголимод. У пациентов, принимавших финголимод в дозе 0,5 мг, возникало бессимптомное повышение сывороточных уровней АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВМН и более чем в 5 раз по сравнению с ВМН соответственно. Повторное повышение уровня печеночных трансаминаз наблюдалось в некоторых случаях при повторном назначении лечения, что подтверждает связь этого явления с применением лекарственного средства. Повышение уровня трансаминаз отмечалось в любое время в течение лечения, хотя в большинстве случаев наблюдалось в течение первых 12 месяцев. Уровни АЛТ возвращались к норме в течение приблизительно 2 месяцев после прекращения применения финголимода. У небольшого числа пациентов, у которых уровень АЛТ повышался более чем в 5 раз по сравнению с ВМН и которые продолжали лечение финголимодом, уровень АЛТ возвращался к норме в течение приблизительно 5 месяцев.

Нарушения со стороны нервной системы

Наблюдались редкие случаи со стороны нервной системы, возникающие у пациентов при лечении финголимодом в высоких дозах (1,25 мг или 5,0 мг), включая ишемический и геморрагический инсульт и неврологические атипичные расстройства, такие как явления, подобные острым диссеминированным энцефаломиелитам (ОДЭМ).

Сообщалось о случаях судорог, включая эпилептический статус, при применении финголимода в клинических исследованиях и в постмаркетинговых условиях.

Сосудистые реакции

У пациентов, принимавших финголимод в более высоких дозах (1,25 мг), редко наблюдалось развитие облитерирующего заболевания периферических артерий.

Дыхательная система

Незначительное дозозависимое уменьшение показателей объема форсированного выдоха (FEV1) и диффузионной способности легких для монооксида углерода (DLCO) наблюдалось при применении финголимода в первый месяц лечения и сохранялось стабильным в дальнейшем. На 24 месяце лечения процентное уменьшение по сравнению с исходными значениями прогнозируемого показателя FEV1 составило

2,7 % для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 1,2 % – для пациентов, получавших плацебо; расхождение заключалось в том, что это явление после отмены лечения исчезло. Что касается показателя DLCO, уменьшение на 24 месяце составило 3,3 % для пациентов, получавших финголимод в дозе 0,5 мг, и 2,7 % – для пациентов, получавших плацебо.

Лимфомы

Были случаи развития лимфом различных видов, включая летальный случай у пациента с В-клеточной лимфомой, положительной на вирус Эпштейна–Барр (EBV). Вероятность возникновения лимфомы (В-клеток и Т-клеток) была выше, чем ожидалась в общей популяции. О нескольких случаях Т-клеточной лимфомы (mycosis fungoides) сообщалось в период постмаркетингового наблюдения. Связь между развитием лимфомы и применением финголимода остается неопределенной.

Гемофагоцитарный синдром

Сообщалось о очень редких случаях гемофагоцитарного синдрома (HPS) со смертельным исходом у пациентов, получавших финголимод, при развитии инфекции. HPS является редким заболеванием, которое описывалось в связи с развитием инфекций, иммуносупрессией и различными аутоиммунными заболеваниями.

Дети

В контролируемом педиатрическом исследовании D2311 профиль безопасности детей (в возрасте от 10 до 18 лет), получавших 0,25 мг финголимода или 0,5 мг ежедневно, был в целом подобен тому, который наблюдался у взрослых пациентов. Однако было выявлено больше неврологических и психических расстройств. В этой подгруппе требуется осторожность из-за очень ограниченных данных, имеющихся в клиническом исследовании.

В педиатрическом исследовании были зарегистрированы случаи судорог у 5,6 % пациентов, получавших финголимод, и у 0,9 % пациентов, получавших интерферон бета-1а.

Как известно, депрессия и тревожность возникают с увеличением частоты в популяции пациентов с рассеянным склерозом. Также сообщалось о депрессии и тревожности у детей, получавших финголимод.

Отмечено легкое изолированное повышение билирубина у детей, принимавших финголимод.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалистам в области здравоохранения рекомендуется сообщать о любых подозреваемых побочных реакциях через национальные системы отчетности о нежелательных реакциях.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 ºС в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 капсул в блистере; по 1 или по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Гетеро Лабз Лимитед/Hetero Labs Limited.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Юнит-V, Блок V и V-А, ТСИИС - Формулейшн СЕЗ, С. №№ 439, 440, 441 и 458, Полепалли Виледж, Джадчерла Мандал, Телангана Стейт, 509301, Индия/

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.