Finmod

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FINMOD (FINMOD)

Composizione:

principio attivo: fingolimod;

1 capsula contiene cloridrato di fingolimod, corrispondente a 0,5 mg di fingolimod;

sostanze eccipienti: cellulosa microcristallina, biossido di titanio (E 171), stearato di magnesio; capsula rigida in gelatina (composizione: biossido di titanio (E 171), ossido di ferro giallo (E 172), gelatina, laurilsolfato sodico).

Forma farmaceutica. Capsule rigide.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

capsula rigida in gelatina di dimensione «4» con cappuccio brillante di colore giallo e corpo opaco bianco, con la scritta «H» sul cappuccio stampata in inchiostro nero e la scritta «F7» sul corpo stampata in inchiostro blu; contenente una polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico. Immunosoppressori selettivi. Codice ATC L04A A27.

Proprietà farmacologiche

Meccanismo d'azione

Fingolimod è un modulatore dei recettori della sfingosina-1-fosfato (S1P). Il fingolimod viene metabolizzato dalla sfingosina chinasi al suo metabolita attivo, il fingolimod fosfato. Il fingolimod fosfato si lega ai recettori S1P di tipo 1 presenti sui linfociti a concentrazioni nanomolari basse; penetra facilmente attraverso la barriera ematoencefalica per legarsi ai recettori S1P di tipo 1 localizzati sulle cellule nervose nel sistema nervoso centrale (SNC). Agendo come antagonista funzionale dei recettori S1P sui linfociti, il fingolimod fosfato blocca la capacità dei linfociti di uscire dai linfonodi, causando una ridistribuzione piuttosto che un'esaurimento dei linfociti. Studi sugli animali hanno dimostrato che tale ridistribuzione riduce l'infiltrazione nel SNC di cellule linfocitarie patogene, inclusi i linfociti pro-infiammatori Th17, dove potrebbero partecipare all'infiammazione nervosa e al danno del tessuto nervoso. Studi sugli animali ed esperimenti in vitro indicano che il fingolimod può anche agire attraverso l'interazione con i recettori S1P sulle cellule nervose.

Effetti farmacodinamici

Entro 4-6 ore dall'assunzione della prima dose di 0,5 mg di fingolimod, il numero di linfociti nel sangue periferico si riduce fino a circa il 75% del valore iniziale. Con l'applicazione quotidiana continua, il numero di linfociti continua a diminuire nel periodo di 2 settimane, raggiungendo un livello minimo di circa 500 cellule/µl o circa il 30% del valore iniziale. L'18% dei pazienti ha raggiunto almeno una volta un livello minimo inferiore a 200 cellule/µl. Un basso livello di linfociti viene mantenuto con l'assunzione quotidiana regolare. La maggior parte dei linfociti T e B passa regolarmente attraverso gli organi linfoidi, e queste cellule sono principalmente quelle influenzate dal fingolimod. Circa il 15-20% dei linfociti T ha un fenotipo di memoria effettore, cellule importanti per il controllo del sistema immunitario periferico. Poiché questo sottogruppo di linfociti di solito non passa regolarmente attraverso gli organi linfoidi, non è influenzato dal fingolimod. Un aumento del numero di linfociti periferici si osserva entro pochi giorni dall'interruzione del trattamento con fingolimod, e il livello normale caratteristico viene raggiunto entro 1-2 mesi. L'uso continuo di fingolimod determina una riduzione modesta del numero di neutrofili, fino a circa l'80% del valore iniziale. I monociti non sono influenzati dal fingolimod.

Il fingolimod causa una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e un rallentamento della conduzione atrioventricolare all'inizio del trattamento. La massima riduzione della frequenza cardiaca si verifica entro le prime 6 ore dopo l'assunzione della dose, e il 70% dell'effetto cronotropo negativo si raggiunge nel primo giorno. Con la prosecuzione del trattamento, la frequenza cardiaca ritorna ai livelli iniziali entro 1 mese. La bradicardia indotta dal fingolimod può essere corretta con l'uso di atropina o isoprenalina. È stato inoltre dimostrato un moderato effetto cronotropo positivo del salmeterolo con somministrazione inalatoria. All'inizio del trattamento con fingolimod si osserva un aumento della frequenza di extrasistoli atriali, ma non si verifica un aumento della fibrillazione/ritmo di aleteamento atriale o di aritmie ventricolari o ectopie. Il trattamento con fingolimod non è associato a una riduzione della gittata cardiaca. Le reazioni autonome del cuore, inclusa la variabilità circadiana della frequenza cardiaca e la risposta all'esercizio fisico, non sono influenzate dal trattamento con fingolimod.

Il recettore S1P4 può contribuire parzialmente all'effetto, ma non è il recettore principale responsabile dell'esaurimento del tessuto linfoido. Il meccanismo dello sviluppo della bradicardia e della costrizione vascolare è stato studiato in vitro nei criceti e nell'aorta isolata del coniglio e nell'arteria coronarica. Si è concluso che la bradicardia può essere mediata dall'attivazione del canale del potassio rettificante interno o del canale K+ rettificante interno attivato dalla proteina G (IKACh/GIRK), mentre la costrizione vascolare è probabilmente mediata da un meccanismo dipendente dalla chinasi Rho e da un meccanismo calcio-dipendente.

Il trattamento con fingolimod, in una o più dosi singole di 0,5 mg e 1,25 mg per due settimane, non è associato a un significativo aumento della resistenza delle vie aeree, misurata in base al volume espiratorio forzato (FEV1) e alla velocità espiratoria forzata (FEF) al 27-75%. Tuttavia, una singola dose di fingolimod ≥ 5 mg (10 volte superiore alla dose raccomandata) è associata a un aumento dose-dipendente della resistenza delle vie aeree. L'assunzione ripetuta di fingolimod alle dosi di 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg non è associata a disturbi dell'ossigenazione o a ipossia durante l'esercizio fisico, né a un aumento della sensibilità delle vie aeree al metacolina. I pazienti in trattamento con fingolimod mostrano una normale risposta broncodilatatrice agli agonisti beta inalatori.

Farmacocinetica

I dati sulla farmacocinetica sono stati ottenuti in volontari sani, pazienti con trapianto renale e pazienti con sclerosi multipla.

Il metabolita farmacologicamente attivo è il fingolimod fosfato.

Absorbimento

L'assorbimento del fingolimod è lento (Tmax 12-16 ore) ed esteso (≥ 85%). La biodisponibilità assoluta prevista dopo somministrazione orale è del 93% (intervallo di confidenza al 95% (IC): 79-111%). Le concentrazioni stazionarie nel sangue vengono raggiunte entro 1-2 mesi dopo l'assunzione giornaliera, e i livelli stazionari sono circa 10 volte superiori rispetto a quelli dopo la prima dose.

L'assunzione di cibo non influenza la concentrazione massima (Cmax) né l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del fingolimod. La Cmax del fingolimod fosfato è aumentata del 34%, mentre l'AUC non è modificata. Pertanto, il medicinale Finmod può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo (vedi sezione «Modalità e posologia di somministrazione»).

Distribuzione

Il fingolimod si distribuisce intensamente negli eritrociti con una frazione cellulare nel sangue del 86%. Il fingolimod fosfato ha un indice di captazione cellulare più basso: < 17%. Il fingolimod e il fingolimod fosfato si legano attivamente alle proteine (> 99%).

Il fingolimod si distribuisce ampiamente nei tessuti corporei, con un volume di distribuzione di circa 1200 ± 260 litri. Uno studio condotto su quattro volontari sani che hanno ricevuto una dose endovenosa singola di un analogo del fingolimod marcato con iodio radioattivo ha dimostrato che il fingolimod raggiunge il cervello. In 13 pazienti di sesso maschile con sclerosi multipla che hanno ricevuto 0,5 mg al giorno per via orale in uno studio, la quantità media di fingolimod (e fingolimod fosfato) nell'eiaculato allo stato stazionario era circa 10.000 volte inferiore alla dose assunta (0,5 mg).

Biotrasformazione

La biotrasformazione del fingolimod nell'uomo avviene attraverso una fosforilazione stereoselettiva inversa al (S)-enantiomero farmacologicamente attivo del fingolimod fosfato. Il fingolimod viene eliminato attraverso biotrasformazione ossidativa, catalizzata principalmente dal CYP4F2 e possibilmente da altri isoenzimi, e successivo catabolismo simile agli acidi grassi, a metaboliti inattivi. È stata osservata anche la formazione di analoghi ceramidici non polari del fingolimod, farmacologicamente inattivi. L'enzima principale coinvolto nel metabolismo del fingolimod è parzialmente definito: potrebbe trattarsi di CYP4F2 o CYP3A4.

Dopo una singola dose orale di [14C]fingolimod, i principali componenti legati al fingolimod nel sangue, determinati in base alla loro quota nell'AUC dei componenti totali marcati radioattivamente entro 34 giorni dall'assunzione della dose, sono il fingolimod (23%), il fingolimod fosfato (10%) e i metaboliti inattivi (metabolita M3 acido carbossilico (8%), metabolita ceramide M29 (9%) e metabolita ceramide M30 (7%)).

Eliminazione

La clearance del fingolimod dal sangue è di 6,3 ± 2,3 l/ora, e la semivita terminale media apparente (T1/2) è di 6-9 giorni. Il livello di fingolimod e fingolimod fosfato diminuisce in modo simile nella fase terminale, portando a una semivita simile.

Dopo somministrazione orale, circa l'81% della dose viene lentamente eliminato nelle urine sotto forma di metaboliti inattivi. Il fingolimod e il fingolimod fosfato non vengono eliminati intatti nelle urine, ma sono i componenti principali nelle feci, dove ciascuno rappresenta meno del 2,5% della dose. Entro 34 giorni, l'eliminazione della dose assunta raggiunge l'89%.

Linearità

Le concentrazioni di fingolimod e fingolimod fosfato aumentano quasi proporzionalmente alla dose dopo somministrazione ripetuta di dosi di 0,5 mg e 1,25 mg una volta al giorno.

Caratteristiche in gruppi specifici di pazienti

Sesso, origine etnica e alterazioni della funzionalità renale

La farmacocinetica di fingolimod e fingolimod fosfato non differisce tra uomini e donne, tra pazienti di diversa origine etnica e tra pazienti con alterazioni della funzionalità renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

Nei pazienti con compromissione epatica da lieve a grave (classi A, B e C di Child-Pugh) non sono state osservate variazioni della Cmax di fingolimod, ma l'AUC aumentava rispettivamente del 12%, 44% e 103%. Nei pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh), la Cmax del fingolimod fosfato era ridotta del 22%, mentre l'AUC non era significativamente modificata. La farmacocinetica del fingolimod fosfato non è stata valutata nei pazienti con insufficienza epatica lieve o moderata. Il periodo di semivita apparente del fingolimod rimaneva invariato nei pazienti con insufficienza epatica lieve, ma si prolungava di circa il 50% nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Il fingolimod non deve essere somministrato ai pazienti con insufficienza epatica grave (classe C di Child-Pugh). Il fingolimod deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica da lieve a moderata.

Pazienti anziani

L'esperienza clinica e i risultati degli studi di farmacocinetica nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni sono limitati; pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela in questa fascia di età.

Popolazione pediatrica

Nei pazienti pediatrici (di età pari o superiore a 10 anni), la concentrazione di fingolimod fosfato sembra aumentare proporzionalmente tra 0,25 mg e 0,5 mg.

La concentrazione stazionaria di fingolimod fosfato è circa il 25% inferiore nei bambini (di età pari o superiore a 10 anni) dopo somministrazione giornaliera di 0,25 mg o 0,5 mg di fingolimod, rispetto ai livelli nei pazienti adulti che ricevono 0,5 mg di fingolimod una volta al giorno.

Non sono disponibili dati per bambini di età inferiore a 10 anni.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Finmod è indicato come monoterapia modificante la malattia in pazienti adulti e bambini a partire dai 10 anni di età con sclerosi multipla recidivante-remittente altamente attiva, nelle seguenti categorie:

• Pazienti con elevata attività della malattia

Questa categoria comprende pazienti nei quali un trattamento completo e adeguato (per almeno un anno) con almeno un farmaco modificante la malattia (eccezioni e informazioni sul periodo di washout riportate nelle sezioni «Proprietà farmacologiche» e «Informazioni importanti sull’uso») non ha dimostrato efficacia terapeutica.

• Pazienti con sclerosi multipla recidivante-remittente grave e rapidamente progressiva

Presenza di due o più ricadute invalidanti nell’arco di un anno oppure riscontro alla risonanza magnetica cerebrale di una o più lesioni potenziate con gadolinio o aumento del numero di lesioni iperintense in T2 rispetto alla risonanza magnetica precedente.

Controindicazioni.

Sindrome da immunodeficienza.

Controindicato in pazienti con aumentato rischio di infezioni opportunistiche, inclusi pazienti con immunosoppressione (compresi pazienti in terapia immunosoppressiva o con immunosoppressione preesistente al trattamento).

Infezioni acute gravi, infezioni croniche attive (epatite, tubercolosi).

Controindicato in pazienti con neoplasie.

Controindicato in pazienti con gravi alterazioni della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh).

Infarto miocardico verificatosi negli ultimi 6 mesi.

Angina instabile.

Ictus.

Attacco ischemico transitorio.

Scompenso cardiaco decompensato che richiede ricovero ospedaliero.

Scompenso cardiaco di classe III/IV secondo la classificazione della New York Heart Association.

Pronunciata aritmia cardiaca che richiede trattamento concomitante con antiaritmici di classe Ia e classe III.

Blocco atrioventricolare (AV) di secondo grado tipo Mobitz II o blocco AV di terzo grado, attuali o anamnestici.

Sindrome da bradicardia sinusale (in assenza di un pacemaker funzionante).

Intervallo QTc basale ≥ 500 ms.

Controindicato in donne in gravidanza e in donne in età fertile che non utilizzano metodi contraccettivi altamente efficaci.

Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Trattamento antineoplastico, immunosoppressivo o immunomodulante

È necessario usare cautela nell’uso concomitante di farmaci antineoplastici, immunosoppressivi o immunomodulanti a causa del rischio di effetto additivo sul sistema immunitario (vedi sezioni «Controindicazioni» e «Informazioni importanti sull’uso»).

È necessario inoltre procedere con cautela nel passaggio da terapie con farmaci a lunga durata d’azione che influenzano il sistema immunitario, come natalizumab o mitoxantrone (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»). Esistono dati che indicano che il trattamento concomitante con un breve ciclo di corticosteroidi in caso di recidiva di sclerosi multipla non è associato a un aumento della frequenza di infezioni.

Vaccinazione

La vaccinazione può essere meno efficace durante il trattamento con Finmod e nei 2 mesi successivi alla sospensione del trattamento. L’uso di vaccini vivi attenuati può comportare un rischio di infezioni e pertanto non è raccomandato (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

Farmaci che inducono bradicardia

È stato studiato il trattamento con fingolimod in concomitanza con farmaci che riducono la frequenza cardiaca, come atenololo e diltiazem. Negli studi di interazione condotti su volontari sani, l’associazione di fingolimod con atenololo ha determinato un ulteriore riduzione della frequenza cardiaca del 15% all’inizio del trattamento con fingolimod; tale effetto non è stato osservato con diltiazem. È controindicato il trattamento di pazienti che assumono beta-bloccanti o altri farmaci che possono ridurre la frequenza cardiaca, come antiaritmici di classe Ia e III, bloccanti dei canali del calcio come verapamil o diltiazem, digossina, inibitori colinesterasici o pilocarpina, a causa dell’effetto additivo sulla frequenza cardiaca (vedi sezioni «Informazioni importanti sull’uso» e «Effetti indesiderati»).

Se si prevede un trattamento combinato con Finmod, si raccomanda di consultare un cardiologo per valutare la possibilità di passare a farmaci che non riducono la frequenza cardiaca o per predisporre un adeguato monitoraggio all’inizio del trattamento. Si raccomanda di effettuare un monitoraggio di almeno una notte se non è possibile sospendere il farmaco che riduce la frequenza cardiaca.

L’amministrazione di una singola dose di fingolimod insieme a isoproterenolo o atropina non ha modificato l’effetto del farmaco. Inoltre, l’associazione di atenololo, diltiazem e fingolimod non ha alterato la farmacocinetica di quest’ultimo.

Influenza di altri medicinali sulla farmacocinetica del fingolimod

Il fingolimod è metabolizzato principalmente dal CYP4F2. Altri enzimi, come il CYP3A4, possono partecipare al suo metabolismo, specialmente in caso di marcata induzione del CYP3A4. Non si prevede un effetto significativo degli inibitori potenti delle proteine di trasporto sulla distribuzione del fingolimod. L’uso concomitante di fingolimod con chetocanazolo ha portato a un aumento dell’AUC del fingolimod e del fingolimod fosfato di 1,7 volte, a causa dell’inibizione del CYP4F2. È necessario usare cautela quando si prescrive fingolimod in associazione con farmaci che possono inibire l’attività del CYP3A4 (inibitori della proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi come claritromicina o telitromicina).

L’uso concomitante di carbamazepina alla dose di 600 mg due volte al giorno in stato stazionario e di una dose singola di fingolimod 2 mg ha ridotto l’AUC del fingolimod e del suo metabolita di circa il 40%. Altri potenti induttori del CYP3A4, come la rifampicina, il fenobarbital, la fenitoina, l’efavirenz e l’iperico, possono ridurre l’AUC del fingolimod e del suo metabolita almeno in misura analoga. Poiché ciò potrebbe potenzialmente influire sull’efficacia, si raccomanda cautela nell’uso concomitante di questi medicinali. L’uso concomitante di iperico non è raccomandato (vedi sezione «Informazioni importanti sull’uso»).

La farmacocinetica delle potenziali interazioni non indica un effetto significativo di fluoxetina, paroxetina (potenti inibitori del CYP2D6) e carbamazepina (potente inibitore enzimatico) sul fingolimod e sul fingolimod fosfato. Inoltre, i seguenti medicinali non hanno avuto un effetto clinicamente rilevante sul fingolimod e sul fingolimod fosfato: baclofen, gabapentin, ossibutinina, amantadina, modafinil, amitriptilina, pregabalin, corticosteroidi e contraccettivi orali.

Interazioni farmacocinetiche del fingolimod con altri medicinali

Proteine di trasporto. È improbabile che il fingolimod interagisca con medicinali metabolizzati principalmente dagli enzimi CYP450 o substrati delle principali proteine di trasporto.

Ciclosporina. Non sono state osservate variazioni nell’esposizione alla ciclosporina o al fingolimod con l’uso concomitante dei due farmaci. Pertanto, non si prevede che il fingolimod influenzi la farmacocinetica di medicinali substrati dell’isoenzima CYP3A4.

Contraccettivi orali. L’uso concomitante di fingolimod con contraccettivi orali (etinilestradiolo e levonorgestrel) non ha determinato variazioni nell’esposizione ai contraccettivi orali. Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali contenenti altri progestinici, tuttavia non si prevede che il fingolimod influenzi la loro esposizione.

Influenza sui test di laboratorio

Poiché il fingolimod riduce il numero di linfociti nel sangue attraverso il loro ridistribuzione negli organi linfoidi secondari, il conteggio dei linfociti nel sangue periferico non può essere utilizzato per valutare lo stato dei linfociti.

Gli esami di laboratorio dei mononucleati circolanti richiedono un volume ematico maggiore a causa della riduzione del numero di linfociti circolanti.

Caratteristiche d'uso.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con Finmod è associato a un temporaneo abbassamento della frequenza cardiaca e può essere correlato a un rallentamento della conduzione atrioventricolare; sono stati riportati singoli casi di blocco AV completo transitorio che si risolve spontaneamente (vedi sezione «Effetti indesiderati» e «Farmacodinamica»).

La riduzione della frequenza cardiaca inizia entro 1 ora dall'assunzione della prima dose e raggiunge il massimo dopo circa 6 ore. Questo effetto persiste per diversi giorni successivi, anche se i sintomi sono generalmente meno marcati e scompaiono nel giro di alcune settimane. Con la prosecuzione del trattamento, la frequenza cardiaca media ritorna generalmente ai livelli iniziali entro 1 mese, sebbene in alcuni pazienti possa non tornare ai livelli iniziali entro il primo mese. Le alterazioni patologiche della conduzione sono state generalmente transitorie e asintomatiche. Tali alterazioni generalmente non richiedono trattamento e scompaiono entro le prime 24 ore con la prosecuzione della terapia. Se necessario, la bradicardia indotta da fingolimode può essere trattata con atropina o isoprenalina somministrate per via parenterale.

Prima dell'assunzione del farmaco e al termine del periodo di osservazione di 6 ore dopo la prima dose, tutti i pazienti devono sottoporsi a un elettrocardiogramma (ECG) e alla misurazione della pressione arteriosa. Si raccomanda il monitoraggio di tutti i pazienti con misurazione oraria della frequenza del polso e della pressione arteriosa per 6 ore al fine di rilevare sintomi di bradicardia. È raccomandato un monitoraggio ECG prolungato (in tempo reale) durante questo periodo di 6 ore.

Le stesse precauzioni previste per la prima dose sono raccomandate quando i pazienti passano da una dose giornaliera di 0,25 mg a una dose giornaliera di 0,5 mg.

In caso di comparsa di sintomi di bradiaritmia post-dose, se necessario, deve essere iniziato un trattamento adeguato e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa dei sintomi. Se è necessario un intervento farmacologico durante il periodo di osservazione dopo la prima assunzione del farmaco, il monitoraggio deve essere protratto per tutta la notte in un ambiente medico, nonché durante la seconda assunzione di fingolimode.

Se al termine delle 6 ore la frequenza cardiaca è la più bassa dall'inizio della prima dose (l'effetto farmacodinamico massimo sul cuore potrebbe non essersi ancora manifestato), il monitoraggio deve essere prolungato per almeno altre 2 ore e fino a quando la frequenza cardiaca non aumenta nuovamente. Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età pari o superiore a 12 anni o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se l'ECG mostra l'insorgenza di un blocco AV di secondo grado o superiore, o un intervallo QTc ≥ 500 ms, è necessario un monitoraggio esteso (almeno per tutta la notte) fino alla scomparsa dei sintomi. L'insorgenza in qualsiasi momento di un blocco AV di terzo grado richiede anch'esso un monitoraggio esteso (almeno per tutta la notte).

L'effetto del farmaco sulla frequenza cardiaca e sulla conduzione atrioventricolare può ripresentarsi al ripristino del trattamento con il farmaco e dipende dalla durata dell'interruzione e dal tempo trascorso dall'inizio del trattamento. Dopo la prima dose, è necessario organizzare un'osservazione notturna in regime di ricovero ospedaliero e ripetere il monitoraggio della prima dose anche dopo la seconda assunzione di fingolimode. Il monitoraggio della prima assunzione del farmaco, come all'inizio del trattamento, è raccomandato anche in caso di interruzione della terapia (vedi sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).

Sono stati riportati molto raramente casi di inversione dell'onda T in pazienti adulti in trattamento con fingolimode. In caso di inversione dell'onda T, il medico deve accertarsi dell'assenza di segni o sintomi associati di ischemia miocardica. In caso di sospetto di ischemia miocardica, si raccomanda di consultare un cardiologo.

A causa del rischio di gravi aritmie cardiache o di bradicardia significativa, Finmod è controindicato nei pazienti con blocco seno-atriale, bradicardia sintomatica o anamnesi di sincope ricorrente, arresto cardiaco, o con un allungamento significativo dell'intervallo QT (QTc > 470 ms (donne adulte), QTc > 460 ms (bambine) o > 450 ms (uomini e bambini maschi)), ipertensione non controllata o apnea notturna grave (vedi anche sezione «Controindicazioni»). Il trattamento con Finmod in questi pazienti deve essere considerato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale.

Si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica prima dell'inizio del trattamento riguardo al monitoraggio appropriato e di effettuare un monitoraggio esteso, almeno per tutta la notte (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

L'uso di Finmod in pazienti con aritmie che richiedono trattamento con antiaritmici di classe Ia (come chinidina, disopiramide) o di classe III (come amiodarone, sotalolo) non è stato studiato. Gli antiaritmici di classe Ia e di classe III sono associati a casi di tachicardia torsione di punta (torsades de pointes) in pazienti con bradicardia (vedi sezione «Controindicazioni»).

L'esperienza con il farmaco in pazienti che ricevono terapia concomitante con beta-bloccanti, bloccanti dei canali del calcio che riducono la frequenza cardiaca (come verapamil o diltiazem) o altri farmaci che riducono la frequenza cardiaca (ad esempio ivabradina, digossina, agenti anticolinesterasici o pilocarpina) è limitata. Poiché all'inizio del trattamento si osserva anche una riduzione della frequenza cardiaca, l'uso concomitante di questi farmaci all'inizio del trattamento con Finmod può essere associato allo sviluppo di bradicardia grave e di blocco cardiaco. A causa del possibile effetto additivo sulla frequenza cardiaca, il trattamento con Finmod non dovrebbe generalmente essere prescritto a pazienti che ricevono terapia concomitante con questi farmaci. La prescrizione di Finmod a questi pazienti è possibile solo se il beneficio atteso supera il rischio. In caso di prescrizione di Finmod, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica per passare a farmaci che non riducono la frequenza cardiaca. Se non è possibile interrompere l'uso di farmaci che riducono la frequenza cardiaca, si raccomanda di ottenere una consulenza cardiologica sul monitoraggio appropriato della prima dose e di effettuare un monitoraggio esteso, almeno per tutta la notte (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione»).

Allungamento dell'intervallo QT

È stato riportato un effetto del fingolimode alle dosi di 1,25 mg o 2,5 mg sull'intervallo QT in condizioni di regime stazionario, quando si osservava ancora l'effetto cronotropo negativo del fingolimode; l'uso di questo farmaco ha causato un allungamento dell'intervallo QTc con un limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% ≤ 13,0 ms. Non esiste una relazione dose-dipendente o esposizione/risposta tra fingolimode e allungamento dell'intervallo QTc. Non è stato osservato alcun segnale di aumento della frequenza di deviazioni nell'intervallo QTc, sia in termini di variazione assoluta che rispetto al valore basale, associato all'uso di fingolimode.

L'importanza clinica di questi dati non è nota. Negli studi clinici con pazienti affetti da sclerosi multipla non è stata osservata un'azione clinicamente significativa del farmaco sull'allungamento dell'intervallo QTc, ma i pazienti con rischio aumentato di allungamento dell'intervallo QT non sono stati inclusi negli studi clinici.

È preferibile evitare l'uso di farmaci che possono causare un allungamento dell'intervallo QTc nei pazienti con fattori di rischio rilevanti, ad esempio ipokaliemia o allungamento congenito dell'intervallo QT.

Immunosoppressione

Il fingolimode esercita un effetto immunosoppressivo che aumenta il rischio di infezioni, comprese infezioni opportunistiche potenzialmente letali, nei pazienti, nonché il rischio di linfomi e altri tumori maligni, in particolare della pelle. I medici devono monitorare attentamente lo stato dei pazienti, specialmente di quelli con malattie concomitanti o fattori noti, come una precedente terapia immunosoppressiva. Se sussiste il sospetto di tale rischio, il medico deve considerare la possibilità di interrompere il trattamento in ogni singolo caso.

Infezioni

L'effetto farmacodinamico principale del fingolimode è una riduzione dose-dipendente del numero di linfociti nel sangue periferico fino al 20-30% dei valori iniziali. Ciò si verifica a causa della sequestrazione reversibile dei linfociti nei tessuti linfoidi.

Prima dell'inizio del trattamento con il farmaco devono essere disponibili i risultati dell'ultimo esame emocromocitometrico completo (cioè effettuato entro 6 mesi o dopo l'interruzione del precedente ciclo terapeutico). Si raccomanda di effettuare periodicamente un esame emocromocitometrico completo durante il trattamento, al terzo mese di terapia e almeno una volta all'anno successivamente, nonché in caso di comparsa di segni di infezione. Se la conta assoluta dei linfociti confermata è < 0,2×10⁹/l, il trattamento deve essere temporaneamente interrotto fino alla normalizzazione del valore, poiché negli studi clinici il trattamento con fingolimode è stato temporaneamente interrotto in pazienti con un conteggio assoluto di linfociti < 0,2×10⁹/l.

L'inizio del trattamento con il farmaco deve essere posticipato nei pazienti con infezione acuta in fase attiva fino al termine della stessa.

L'effetto del farmaco sul sistema immunitario può aumentare il rischio di infezioni, comprese infezioni opportunistiche (vedi sezione «Effetti indesiderati»). Pertanto, devono essere utilizzati metodi efficaci di diagnosi e trattamento per i pazienti con sintomi di infezione che si sviluppano durante il trattamento. Nella valutazione di un paziente con sospetto di infezione potenzialmente grave, si deve considerare la possibilità di consultare un medico esperto nel trattamento di tali infezioni. Durante il trattamento con Finmod, i pazienti devono essere informati della necessità di segnalare al medico i sintomi di infezione.

Si deve considerare la possibilità di interrompere temporaneamente il trattamento in caso di sviluppo di infezione grave e, prima di riprendere la terapia, si deve valutare il rapporto rischio-beneficio.

Dopo l'interruzione del trattamento, l'eliminazione del fingolimode dall'organismo può durare fino a due mesi; pertanto, durante questo periodo, deve essere continuato il monitoraggio per la comparsa di infezioni. I pazienti devono essere informati della necessità di segnalare al medico i sintomi di infezione per un periodo fino a 2 mesi dopo l'interruzione del trattamento con fingolimode.

Infezioni da herpesvirus

Sono stati osservati casi gravi, potenzialmente letali e talvolta fatali di encefalite, meningite o meningoencefalite causati dai virus dell'herpes simplex e della varicella-zoster in qualsiasi momento durante il trattamento con il farmaco. In caso di encefalite, meningite o meningoencefalite da herpes, il trattamento con il farmaco deve essere interrotto e deve essere iniziato il trattamento adeguato per l'infezione corrispondente.

Prima dell'inizio della terapia con Finmod, è necessario valutare lo stato immunitario dei pazienti nei confronti del Varicella zoster virus (VZV). Si raccomanda che i pazienti senza storia confermata da un operatore sanitario di varicella o senza documentazione di un ciclo completo di vaccinazione contro il VZV siano sottoposti a un test per la ricerca di anticorpi anti-VZV prima dell'inizio della terapia. Si raccomanda che i pazienti con risultati negativi al test per gli anticorpi ricevano un ciclo completo di vaccinazione contro la varicella prima dell'inizio della terapia con Finmod, e che l'inizio del trattamento con Finmod sia posticipato di 1 mese per consentire lo sviluppo dell'effetto vaccinale completo.

Infezioni da criptococco

Sono stati riportati casi di meningite da criptococco (infezione fungina), talvolta fatale, nel periodo post-marketing, dopo circa 2-3 anni di trattamento, sebbene il legame esatto con la durata del trattamento non sia noto. I pazienti con sintomi e segni compatibili con meningite da criptococco (ad esempio cefalea associata a cambiamenti dello stato mentale come confusione, allucinazioni e/o cambiamenti della personalità) devono sottoporsi immediatamente a un'accurata valutazione diagnostica. In caso di diagnosi di meningite da criptococco, il trattamento con fingolimode deve essere interrotto e deve essere iniziata una terapia adeguata. Devono essere effettuate consultazioni con altri medici (ad esempio un infettivologo) se la ripresa del trattamento con fingolimode è necessaria.

Leucoencefalopatia multifocale progressiva

Durante il trattamento con fingolimode sono stati riportati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML). La PML è un'infezione opportunistica causata dal virus di John Cunningham (JC), che può portare a esiti letali o a gravi disabilità. Sono stati riportati casi di PML dopo 2-3 anni di monoterapia senza precedente uso di natalizumab, sebbene il legame esatto con la durata del tratt游戏副本

Modalità e posologia di somministrazione.

Il trattamento deve essere iniziato e condotto sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento della sclerosi multipla.

Dosaggio

Il dosaggio raccomandato di Finmod è di 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

Per i bambini (dai 10 anni di età) il dosaggio raccomandato dipende dal peso corporeo:

• per bambini con peso ≤ 40 kg: 1 capsula da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) per via orale una volta al giorno;
• per bambini con peso > 40 kg: 1 capsula da 0,5 mg per via orale una volta al giorno.

I bambini che iniziano con capsule da 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) e che successivamente raggiungono un peso stabile superiore a 40 kg devono passare all’assunzione di capsule da 0,5 mg.

Quando si passa da una dose giornaliera di 0,25 mg (se disponibile tale concentrazione) a 0,5 mg, si raccomanda di ripetere lo stesso monitoraggio previsto alla prima assunzione del farmaco, come all’inizio del trattamento.

Si raccomanda il monitoraggio previsto alla prima assunzione del farmaco anche in caso di interruzione del trattamento:

• per 1 giorno o più durante le prime 2 settimane di trattamento;
• per più di 7 giorni durante la 3ª e la 4ª settimana di trattamento;
• per oltre 2 settimane dopo un mese di trattamento.

Se l’interruzione del trattamento è di durata inferiore a quanto indicato sopra, il trattamento deve essere ripreso con la dose successiva secondo il programma previsto.

Il medicinale è destinato alla somministrazione orale.

Finmod può essere assunto indipendentemente dall’assunzione di cibo. Le capsule devono sempre essere ingerite intere, senza aprirle. Se si dimentica di assumere una dose, il trattamento deve essere proseguito secondo il programma previsto.

Dosaggio per particolari gruppi di pazienti

Pazienti anziani

Finmod deve essere utilizzato con cautela nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni, poiché i dati sulla sicurezza ed efficacia in questa categoria di pazienti sono insufficienti.

Alterazioni della funzionalità renale

L’uso di fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla e alterazioni della funzionalità renale non è stato studiato. In base ai dati disponibili, non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a grave.

Alterazioni della funzionalità epatica

Finmod non deve essere somministrato ai pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh) (vedere sezione «Controindicazioni»). Sebbene non sia necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata, il trattamento deve essere iniziato con cautela in questi pazienti (vedere sezioni «Precauzioni d’impiego» e «Farmacocinetica»).

Pazienti con diabete

L’uso di fingolimod nei pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito concomitante non è stato studiato. Finmod deve essere utilizzato con cautela nei pazienti con diabete mellito, poiché potrebbe aumentare il rischio di edema maculare. È necessario effettuare regolari esami oculistici per rilevare l’eventuale insorgenza di edema maculare.

Bambini

La sicurezza e l’efficacia di fingolimod nei bambini di età inferiore ai 10 anni non sono state stabilite. I dati disponibili sono insufficienti. Esistono dati limitati sull’uso del medicinale nei bambini di età compresa tra i 10 e i 12 anni (vedere sezioni «Precauzioni d’impiego», «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Sovradosaggio.

Dosi singole fino a 80 volte superiori alla dose raccomandata (0,5 mg) sono state ben tollerate da volontari sani. Dopo l’assunzione di una dose da 40 mg, in 5 su 6 individui si è osservato un lieve senso di costrizione o disagio al torace, clinicamente compatibile con una lieve reattività delle vie respiratorie.

Fingolimod può indurre bradicardia all’inizio del trattamento. La frequenza cardiaca generalmente inizia a diminuire entro un’ora dalla prima assunzione del farmaco, con un calo massimo entro 6 ore. L’effetto cronotropo negativo del farmaco persiste per oltre 6 ore e si riduce gradualmente nei giorni successivi. Sono stati riportati casi di rallentamento della conduzione atrioventricolare, con singole segnalazioni di blocco atrioventricolare transitorio di completo che si è risolto spontaneamente (vedere sezioni «Precauzioni d’impiego» e «Effetti indesiderati»).

In caso di sovradosaggio alla prima assunzione di Finmod, è fondamentale monitorare il paziente con registrazione continua dell’ECG, misurazione oraria della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa per almeno le prime 6 ore (vedere sezione «Precauzioni d’impiego»).

Inoltre, se dopo 6 ore la frequenza cardiaca è < 45 battiti al minuto negli adulti, < 55 battiti al minuto nei bambini di età ≥ 12 anni o < 60 battiti al minuto nei bambini di età compresa tra 10 e 12 anni, oppure se dopo 6 ore dall’assunzione della prima dose si riscontra un blocco atrioventricolare di secondo grado o superiore all’ECG, o se l’intervallo QTc è ≥ 500 ms, il monitoraggio deve essere esteso e proseguito almeno per tutta la notte e fino alla scomparsa dei segni osservati. L’insorgenza di un blocco atrioventricolare di terzo grado in qualsiasi momento richiede anch’essa un monitoraggio esteso, compreso il monitoraggio notturno.

La dialisi o la sostituzione del plasma non determinano l’eliminazione di fingolimod dall’organismo.

Effetti indesiderati.

Di seguito sono riportati i dati sugli effetti indesiderati osservati con l'uso di Finmod alla dose di 0,5 mg.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla frequenza di insorgenza: molto comune (> 1/10); comune (> 1/100 a < 1/10); non comune (> 1/1 000 a < 1/100); raro (> 1/10 000 a < 1/1 000); molto raro (< 1/10 000); non noto (non può essere stimato sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna categoria, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni:

molto comune – infezioni da virus influenzale, sinusite;

comune – infezioni da virus dell'herpes, bronchite, dermatite erpetiforme;

non comune – polmonite;

non noto – leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)**, infezioni da criptococco**.

Neoplasie benigne, maligne e di localizzazione incerta (inclusi cisti e polipi aggiuntivi):

comune – carcinoma basocellulare;

non comune – melanoma maligno****;

rado – linfoma***, carcinoma a cellule squamose****;

molto raro – sarcoma di Kaposi****;

non noto – carcinoma di Merkel***.

Sistema emolinfopoietico:

comune – linfopenia, leucopenia;

non comune – trombocitopenia;

non noto – anemia emolitica autoimmune***, edema periferico***.

Sistema immunitario:

non noto – reazioni di ipersensibilità, inclusi eruzioni cutanee, orticaria e angioedema dopo l'inizio del trattamento***.

Disturbi psichiatrici:

comune – depressione;

non comune – umore depresso.

Sistema nervoso:

molto comune – cefalea;

comune – capogiri, emicrania;

non comune – convulsioni;

rado – sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)*;

non noto – grave peggioramento della malattia (rimbalzo) dopo la sospensione di Finmod***.

Organo della vista:

comune – visione offuscata;

non comune – edema maculare.

Disturbi cardiaci:

comune – bradicardia, blocco AV;

molto raro – inversione dell'onda T***.

Sistema vascolare:

comune – ipertensione arteriosa.

Disturbi respiratori, toracici e mediastinici:

molto comune – tosse;

comune – dispnea.

Sistema gastrointestinale:

molto comune – diarrea;

non comune – nausea***.

Sistema epatobiliare:

frequenza sconosciuta – insufficienza epatica acuta***.

Pelle e tessuto sottocutaneo:

comune – eczema, alopecia, prurito.

Sistema muscoloscheletrico e connettivo:

molto comune – dolore alla schiena;

comune – mialgia, artralgia.

Disturbi sistemici e condizioni in sede di somministrazione:

comune – astenia.

Alterazioni riscontrate negli esami di laboratorio:

molto comune – aumento dell'attività degli enzimi epatici (aumento dei livelli di ALT, GGT, AST);

comune – perdita di peso corporeo***, aumento dei livelli ematici di trigliceridi;

non comune – riduzione del numero di neutrofili.

*La categoria di frequenza si basa su un'esposizione stimata di circa 10 000 pazienti trattati con finmod in tutti gli studi clinici.

**PML e infezioni da criptococco, inclusi casi di meningite da criptococco, osservati nell'esperienza post-commercializzazione.

***Effetti indesiderati riportati spontaneamente e dalla letteratura.

****Categoria di frequenza e valutazione del rischio basate sull'esposizione stimata a finmod 0,5 mg (mg) in oltre 24 000 pazienti durante gli studi clinici.

Descrizione di reazioni avverse specifiche

Infezioni

La frequenza generale di infezioni con l'uso di finmod alla dose di 0,5 mg è risultata simile a quella con placebo. Tuttavia, le infezioni delle basse vie respiratorie, principalmente bronchiti, e in misura minore infezioni da virus dell'herpes e polmonite, si sono verificate più frequentemente nei pazienti trattati con finmod.

Sono stati osservati alcuni casi di infezione erpetica disseminata, inclusi casi fatali, anche con la dose di 0,5 mg.

Nel periodo post-commercializzazione sono stati riportati casi di infezioni causate da microrganismi opportunistici, in particolare virali (inclusi virus varicella-zoster [VZV], virus di John Cunningham [virus JC], responsabile della leucoencefalopatia multifocale progressiva, virus dell'herpes simplex [HSV]), fungine (inclusi lieviti, come la meningite da criptococco) o batteriche (in particolare coinvolgimento di micobatteri atipici), alcuni dei quali risultati fatali.

Sono stati riportati casi di infezione da HPV, inclusi papillomi, displasie, verruche e cancro associato all'HPV, durante il trattamento con finmod in condizioni post-commercializzazione. A causa delle proprietà immunosoppressive di finmod, si raccomanda di considerare la vaccinazione contro l'HPV prima dell'inizio del trattamento con finmod, in conformità con le raccomandazioni vaccinali. Gli screening per il cancro, inclusi il test Pap, sono raccomandati secondo le linee guida standard di assistenza.

Edema maculare

L'edema maculare è stato osservato in pazienti trattati con la dose raccomandata di 0,5 mg e con la dose massima di 1,25 mg. La maggior parte dei casi si è verificata nei primi 3-4 mesi di trattamento. In alcuni pazienti si è sviluppata visione offuscata o riduzione dell'acuità visiva, mentre in altri i sintomi erano asintomatici e diagnosticati durante un esame oftalmologico di routine. L'edema maculare di solito si riduceva o scompariva spontaneamente dopo la sospensione di finmod. Il rischio di recidiva dopo la ripresa del trattamento non è stato valutato.

Il rischio di sviluppare edema maculare è aumentato nei pazienti con sclerosi multipla e con anamnesi di uveite. L'uso di finmod in pazienti con sclerosi multipla e diabete mellito, una condizione associata a un rischio aumentato di edema maculare, non è stato studiato. È stato riportato che il trattamento con finmod alle dosi di 2,5 mg e 5 mg in pazienti dopo trapianto renale è stato associato a un aumento del rischio di edema maculare di due volte.

Bradiaritmia

L'inizio del trattamento con Finmod è associato a una riduzione temporanea della frequenza cardiaca e può essere associato a un rallentamento della conduzione atrioventricolare. La massima riduzione della frequenza cardiaca si è verificata 6 ore dopo l'inizio del trattamento, con una riduzione media della frequenza cardiaca di 12-13 battiti al minuto con finmod 0,5 mg. Frequenze cardiache inferiori a 40 battiti al minuto sono state osservate raramente nei pazienti trattati con finmod 0,5 mg. In media, la frequenza cardiaca ritornava ai livelli basali entro 1 mese di trattamento continuo. La bradicardia era generalmente asintomatica, ma in alcuni pazienti si sono verificati sintomi di lieve o moderata gravità, inclusi ipotensione arteriosa, capogiri, debolezza e/o palpitazioni, che si risolvevano entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento.

Negli studi clinici sulla sclerosi multipla, il blocco AV di primo grado (prolungamento dell'intervallo PR all'ECG) si è verificato dopo l'inizio del trattamento sia negli adulti che nei bambini. Negli adulti, durante gli studi clinici, il rallentamento della conduzione atrioventricolare si è verificato nel 4,7% dei pazienti trattati con 0,5 mg di finmod, nel 2,8% dei pazienti trattati con interferone beta-1a per via intramuscolare e nell'1,6% dei pazienti trattati con placebo. Il blocco AV di secondo grado è stato osservato in meno dello 0,2% dei pazienti trattati con finmod 0,5 mg. Secondo i dati post-commercializzazione, singoli casi di blocco AV completo transitorio, risoltosi spontaneamente, sono stati osservati 6 ore dopo l'assunzione della prima dose di finmod. I pazienti si sono ripresi senza trattamento sintomatico. I disturbi di conduzione erano principalmente transitori, asintomatici e si risolvevano entro le prime 24 ore dall'inizio del trattamento. Sebbene la maggior parte dei pazienti non abbia richiesto interventi medici, un paziente trattato con finmod 0,5 mg ha ricevuto isoprenalina per un blocco atrioventricolare di secondo grado di tipo Mobitz I asintomatico.

Durante il monitoraggio post-commercializzazione, entro 24 ore dall'assunzione della prima dose, sono stati osservati singoli eventi ritardati, inclusa asistolia transitoria e un caso fatale di causa non nota. In questi casi erano presenti farmaci concomitanti e/o altre patologie. Il legame tra questi eventi e l'assunzione di finmod non è stato stabilito.

Pressione arteriosa

È stato riportato che l'uso di finmod alla dose di 0,5 mg è associato a un lieve aumento della pressione sistolica media di circa 3 mmHg e della pressione diastolica di circa 1 mmHg, osservato circa 1 mese dopo l'inizio del trattamento. Questo aumento si è mantenuto durante il proseguimento del trattamento. È stata osservata ipertensione arteriosa in pazienti trattati con finmod 0,5 mg. Durante il monitoraggio post-commercializzazione sono stati riportati casi di ipertensione arteriosa entro il primo mese dall'inizio del trattamento e già nel primo giorno di trattamento, che potrebbero richiedere trattamento con farmaci antiipertensivi o la sospensione di finmod (vedere anche la sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso»).

Funzionalità epatica

È stato riportato un aumento dei livelli degli enzimi epatici in pazienti con sclerosi multipla trattati con finmod. Nei pazienti trattati con finmod 0,5 mg si sono verificati aumenti asintomatici dei livelli sierici di ALT superiori a 3 volte e superiori a 5 volte rispetto ai valori massimi normali (VMN), rispettivamente. In alcuni casi, un aumento ricorrente delle transaminasi epatiche è stato osservato alla ripresa del trattamento, confermando la relazione con l'uso del farmaco. L'aumento delle transaminasi si è verificato in qualsiasi momento durante il trattamento, sebbene nella maggior parte dei casi si sia manifestato entro i primi 12 mesi. I livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 2 mesi dalla sospensione di finmod. In un numero ridotto di pazienti con livelli di ALT superiori a 5 volte i VMN che hanno continuato il trattamento con finmod, i livelli di ALT sono tornati alla normalità entro circa 5 mesi.

Disturbi del sistema nervoso

Sono stati osservati rari casi di disturbi del sistema nervoso in pazienti trattati con finmod a dosi più elevate (1,25 mg o 5,0 mg), inclusi ictus ischemico ed emorragico e disturbi neurologici atipici, come manifestazioni simili all'encefalomielite disseminata acuta (ADEM).

Sono stati riportati casi di convulsioni, inclusi stati epilettici, con l'uso di finmod in studi clinici e in condizioni post-commercializzazione.

Reazioni vascolari

In pazienti trattati con finmod a dosi più elevate (1,25 mg), è stato raramente osservato lo sviluppo di malattia oclusiva delle arterie periferiche.

Sistema respiratorio

Una lieve riduzione dose-dipendente del volume espiratorio forzato nel primo secondo (FEV1) e della capacità di diffusione polmonare per il monossido di carbonio (DLCO) è stata osservata durante il primo mese di trattamento con finmod e si è mantenuta stabile successivamente. A 24 mesi di trattamento, la riduzione percentuale rispetto ai valori iniziali previsti di FEV1 era del:

2,7% nei pazienti trattati con finmod 0,5 mg e dell'1,2% nei pazienti trattati con placebo; la differenza consisteva nel fatto che questo fenomeno scompariva dopo la sospensione del trattamento. Per quanto riguarda il DLCO, la riduzione a 24 mesi era del 3,3% nei pazienti trattati con finmod 0,5 mg e del 2,7% nei pazienti trattati con placebo.

Linforomi

Sono stati riportati casi di linfomi di diverso tipo, inclusi un caso fatale in un paziente con linfoma B-positivo per il virus di Epstein-Barr (EBV). La probabilità di sviluppare linfomi (B e T) era maggiore rispetto a quella attesa nella popolazione generale. Sono stati riportati diversi casi di linfoma a cellule T (mycosis fungoides) durante il periodo post-commercializzazione. Il legame tra lo sviluppo di linfoma e l'uso di finmod rimane indefinito.

Sindrome emofagocitaria

Sono stati riportati casi molto rari di sindrome emofagocitaria (HPS) con esito fatale in pazienti in trattamento con finmod in caso di sviluppo di infezione. L'HPS è una malattia rara descritta in relazione allo sviluppo di infezioni, immunosoppressione e diverse malattie autoimmuni.

Bambini

Nello studio pediatrico controllato D2311, il profilo di sicurezza nei bambini (età da 10 a 18 anni) trattati con 0,25 mg o 0,5 mg di finmod al giorno era in generale simile a quello osservato negli adulti. Tuttavia, sono stati osservati un numero maggiore di disturbi neurologici e psichiatrici. In questo sottogruppo è necessaria cautela a causa dei dati clinici molto limitati disponibili.

Nello studio pediatrico sono stati registrati casi di convulsioni nel 5,6% dei pazienti trattati con finmod e nello 0,9% dei pazienti trattati con interferone beta-1a.

È noto che depressione e ansia si verificano con maggiore frequenza nella popolazione di pazienti con sclerosi multipla. Sono stati riportati anche casi di depressione e ansia in bambini trattati con finmod.

È stato osservato un lieve aumento isolato della bilirubina nei bambini trattati con finmod.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

È importante segnalare le reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale. Ciò consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. Si raccomanda ai professionisti sanitari di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso i sistemi nazionali di segnalazione delle reazioni avverse.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 ºC, in un luogo non accessibile ai bambini.

Confezione.

10 capsule in un blister; 1 o 3 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Hetero Labs Limited.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.