Finmod

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento FINMOD (FINMOD)

Composición:

Principio activo: fingolimod;

1 cápsula contiene clorhidrato de fingolimod equivalente a 0,5 mg de fingolimod;

Sustancias auxiliares: celulosa microcristalina, dióxido de titanio (E 171), estearato de magnesio; cápsula dura de gelatina (composición: dióxido de titanio (E 171), óxido de hierro amarillo (E 172), gelatina, laurilsulfato de sodio).

Forma farmacéutica. Cápsulas duras.

Características físico-químicas principales:

cápsula dura de gelatina tamaño «4» con tapa de color amarillo brillante y cuerpo opaco blanco, con la inscripción «H» en la tapa impresa con tinta negra y la inscripción «F7» en el cuerpo impresa con tinta azul; rellena con un polvo de color blanco a casi blanco.

Grupo farmacoterapéutico. Inmunosupresores selectivos. Código ATC L04A A27.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

Fingolimod es un modulador de los receptores de esfingosina-1-fosfato. Fingolimod se metaboliza por la esfingosina cinasa hasta su metabolito activo, el fingolimod fosfato. El fingolimod fosfato se une en concentraciones nanomolares bajas a los receptores de esfingosina-1-fosfato (S1P) de tipo 1 localizados en los linfocitos, y atraviesa fácilmente la barrera hematoencefálica para unirse a los receptores S1P de tipo 1 localizados en las células nerviosas del sistema nervioso central (SNC). Al actuar como antagonista funcional de los receptores S1P en los linfocitos, el fingolimod fosfato bloquea la capacidad de los linfocitos para salir de los ganglios linfáticos, provocando una redistribución, no un agotamiento, de los linfocitos. Estudios en animales han demostrado que esta redistribución reduce la penetración de células linfocíticas patógenas, incluyendo células proinflamatorias Th17, en el SNC, donde podrían participar en la inflamación nerviosa y el daño del tejido nervioso. Estudios en animales y experimentos in vitro indican que el fingolimod también puede actuar mediante la interacción con los receptores S1P en las células nerviosas.

Efectos farmacodinámicos

Aproximadamente entre 4 y 6 horas tras la administración de la primera dosis de fingolimod de 0,5 mg, el número de linfocitos en sangre periférica disminuye hasta aproximadamente el 75 % del valor inicial. Con la administración diaria continua, el número de linfocitos continúa disminuyendo durante un período de 2 semanas, alcanzando un valor mínimo de aproximadamente 500 células/µl o aproximadamente el 30 % del valor inicial. El 18 % de los pacientes alcanzaron un valor mínimo inferior a 200 células/µl al menos una vez. El nivel bajo de linfocitos se mantiene con la administración diaria continua. La mayoría de los linfocitos T y B atraviesan regularmente los órganos linfoides, y estas células son principalmente las afectadas por el fingolimod. Aproximadamente entre el 15 y el 20 % de los linfocitos T tienen un fenotipo de memoria efectora, células importantes para el control del sistema inmune periférico. Dado que este subgrupo de linfocitos normalmente no atraviesa regularmente los órganos linfoides, no se ve afectado por el fingolimod. El aumento del número de linfocitos periféricos se observa en cuestión de días tras la interrupción del tratamiento con fingolimod, y se alcanza un recuento normal característico en un período de 1 a 2 meses. La administración continua de fingolimod provoca una disminución leve del número de neutrófilos, aproximadamente hasta el 80 % del valor inicial. Los monocitos no se ven afectados por el fingolimod.

Fingolimod provoca una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y un retraso en la conducción auriculoventricular al inicio del tratamiento. La disminución máxima de la frecuencia cardíaca se observa durante las primeras 6 horas tras la ingesta de la dosis, y aproximadamente el 70 % del efecto cronotrópico negativo se alcanza el primer día. Con la continuación del tratamiento, la frecuencia cardíaca vuelve a los valores iniciales en un mes. La disminución de la frecuencia cardíaca inducida por fingolimod puede corregirse mediante la administración de atropina o isoproterenol. También se ha demostrado un efecto cronotrópico positivo moderado del salmeterol tras su administración por inhalación. Al inicio del tratamiento con fingolimod se observa un aumento en la frecuencia de extrasístoles auriculares, pero no se ha observado un aumento en la frecuencia de fibrilación/aleteo auricular o arritmias ventriculares o ectopías. El tratamiento con fingolimod no se asocia con una disminución del gasto cardíaco. Las respuestas autónomas del corazón, incluyendo la variabilidad circadiana de la frecuencia cardíaca y la respuesta al ejercicio físico, no se ven afectadas por el tratamiento con fingolimod.

S1P4 puede contribuir parcialmente al efecto, pero no es el receptor principal responsable del agotamiento del tejido linfoide. El mecanismo de desarrollo de la bradicardia y la vasoconstricción también se ha estudiado in vitro en hámsteres dorados y en la aorta aislada de conejo y en la arteria coronaria. Se concluyó que la bradicardia puede estar mediada por la activación del canal de potasio rectificador interno o por el canal K+ rectificador interno activado por proteína G (IKACh/GIRK), y que la vasoconstricción probablemente está mediada por un mecanismo dependiente de la quinasa Rho y un mecanismo dependiente del calcio.

El tratamiento con fingolimod en una o varias dosis de 0,5 mg y 1,25 mg durante dos semanas no se asocia con un aumento significativo de la resistencia de las vías respiratorias, medida según los parámetros del volumen espiratorio forzado (FEV1) y la velocidad espiratoria forzada (FEF) en el rango del 27-75 %. Sin embargo, la administración única de fingolimod en dosis ≥ 5 mg (10 veces la dosis recomendada) se asocia con un aumento dependiente de la dosis de la resistencia de las vías respiratorias. La administración repetida de fingolimod en dosis de 0,5 mg, 1,25 mg o 5 mg no se asocia con alteraciones en la oxigenación ni con hipoxia durante el ejercicio físico, ni con un aumento de la sensibilidad de las vías respiratorias a la metacolina. Los pacientes que reciben tratamiento con fingolimod tienen una respuesta broncodilatadora normal a los agonistas beta inhalados.

Farmacocinética.

Los datos de farmacocinética se obtuvieron en voluntarios sanos, pacientes con trasplante renal y pacientes con esclerosis múltiple.

El metabolito farmacológicamente activo es el fingolimod fosfato.

Absorción

La absorción de fingolimod es lenta (Tmax – 12-16 horas) y extensa (≥ 85 %). La biodisponibilidad absoluta prevista tras la administración oral es del 93 % (intervalo de confianza del 95 % (IC): 79-111 %). Las concentraciones estacionarias en sangre se alcanzan en 1-2 meses tras la administración diaria, y los niveles estacionarios son aproximadamente 10 veces más altos que tras la administración de la primera dosis.

La ingesta de alimentos no afecta a la concentración máxima (Cmax) ni al área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) de fingolimod. La Cmax de fingolimod fosfato aumentó en un 34 %, pero la AUC no cambió. Por lo tanto, el medicamento Finmod puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos (véase la sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Distribución

Fingolimod se distribuye intensamente en los eritrocitos, con una fracción en células sanguíneas del 86 %. El fingolimod fosfato tiene un índice menor de captación por células sanguíneas – < 17 %. Fingolimod y fingolimod fosfato se unen activamente a las proteínas (> 99 %).

Fingolimod se distribuye extensamente en los tejidos del organismo, con un volumen de distribución de aproximadamente 1200 ± 260 litros. Un estudio realizado con cuatro voluntarios sanos que recibieron una dosis intravenosa única de un análogo de fingolimod marcado con yodo radiactivo mostró que fingolimod penetra en el cerebro. En 13 pacientes de sexo masculino con esclerosis múltiple que recibieron el medicamento por vía oral a una dosis de 0,5 mg/día en un estudio, la cantidad media de fingolimod (y fingolimod fosfato) en el eyaculado en estado de equilibrio fue aproximadamente 10.000 veces menor que la dosis ingerida (0,5 mg).

Biotransformación

La biotransformación de fingolimod en humanos ocurre mediante fosforilación estereoselectiva inversa hasta el enantiómero (S) farmacológicamente activo, el fingolimod fosfato. Fingolimod se elimina mediante biotransformación oxidativa, principalmente catalizada por CYP4F2 y posiblemente otros isoenzimas, y posterior degradación, similar a los ácidos grasos, hasta metabolitos inactivos. También se ha observado la formación de análogos de ceramida no polares farmacológicamente inactivos de fingolimod. El enzima principal implicado en el metabolismo de fingolimod está parcialmente definido: podría ser CYP4F2 o CYP3A4.

Tras una dosis oral única de [14C]fingolimod, los principales componentes relacionados con fingolimod en sangre, determinados por su contribución al AUC de los componentes marcados radiactivamente durante 34 días tras la dosis, fueron fingolimod (23 %), fingolimod fosfato (10 %) y metabolitos inactivos (metabolito ácido M3 (8 %), metabolito ceramida M29 (9 %) y metabolito ceramida M30 (7 %)).

Eliminación

El aclaramiento plasmático de fingolimod es de 6,3 ± 2,3 l/h, y la semivida terminal aparente media (T1/2) es de 6-9 días. Los niveles de fingolimod y fingolimod fosfato disminuyen de forma similar en la fase terminal, lo que resulta en una semivida similar.

Tras la administración oral, aproximadamente el 81 % de la dosis se elimina lentamente por orina en forma de metabolitos inactivos. Fingolimod y fingolimod fosfato no se excretan intactos por orina, pero son los componentes principales en las heces, donde cada uno representa menos del 2,5 % de la dosis. A los 34 días, la excreción de la dosis administrada alcanza el 89 %.

Linealidad

Las concentraciones de fingolimod y fingolimod fosfato aumentan prácticamente de forma proporcional a la dosis tras la administración repetida de dosis de 0,5 mg y 1,25 mg una vez al día.

Características en grupos específicos de pacientes

Sexo, origen étnico y alteración de la función renal

La farmacocinética de fingolimod y fingolimod fosfato no difiere entre hombres y mujeres, entre pacientes de diferentes orígenes étnicos, ni entre pacientes con alteración de la función renal de leve a grave.

Alteración de la función hepática

En pacientes con alteración de la función hepática leve, moderada o grave (clases A, B y C según Child-Pugh), no se observaron cambios en la Cmax de fingolimod, pero el AUC aumentó en un 12 %, 44 % y 103 %, respectivamente. En pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh), la Cmax de fingolimod fosfato se redujo en un 22 %, y el AUC no cambió significativamente. La farmacocinética de fingolimod fosfato no se evaluó en pacientes con insuficiencia hepática leve o moderada. La semivida aparente de fingolimod permaneció sin cambios en pacientes con insuficiencia hepática leve, pero se prolongó aproximadamente en un 50 % en pacientes con insuficiencia hepática moderada o grave.

Fingolimod no debe administrarse a pacientes con insuficiencia hepática grave (clase C según Child-Pugh). Fingolimod debe administrarse con precaución a pacientes con alteración de la función hepática leve o moderada.

Pacientes de edad avanzada

La experiencia clínica y los resultados de estudios de farmacocinética en pacientes de 65 años o más son limitados; por lo tanto, el medicamento debe administrarse con precaución en esta categoría de edad.

Pediátricos

En pacientes pediátricos (a partir de 10 años), la concentración de fingolimod fosfato parece aumentar proporcionalmente entre 0,25 mg y 0,5 mg.

La concentración de fingolimod fosfato en estado estacionario es aproximadamente un 25 % más baja en niños (a partir de 10 años) tras la administración diaria de 0,25 mg o 0,5 mg de fingolimod, en comparación con la concentración en adultos que recibieron fingolimod 0,5 mg una vez al día.

No hay datos disponibles para niños menores de 10 años.

Características clínicas.

Indicaciones.

Finmod está indicado como monoterapia modificadora de la enfermedad en adultos y niños a partir de 10 años con esclerosis múltiple recidivante-remitente altamente activa, en los siguientes grupos de pacientes:

• Pacientes con alta actividad

Este grupo incluye pacientes en los que un tratamiento completo y adecuado (no inferior a un año) con al menos un fármaco modificador de la enfermedad no ha demostrado eficacia terapéutica (excepciones e información sobre el periodo de lavado se detallan en las secciones «Propiedades farmacológicas» y «Precauciones de uso»).

• Pacientes con curso recidivante-remitente grave y de rápida progresión

Presencia de dos o más brotes discapacitantes en un año, o hallazgos en resonancia magnética cerebral de una o más lesiones con realce de gadolinio, o aumento en el número de lesiones hiperintensas en secuencia T2 en comparación con una resonancia magnética previa.

Contraindicaciones.

Síndrome de inmunodeficiencia.

Está contraindicado en pacientes con alto riesgo de infecciones oportunistas, incluyendo aquellos con sistema inmunitario debilitado (incluyendo pacientes que reciben tratamiento inmunosupresor, o pacientes con inmunidad debilitada antes del tratamiento).

Infecciones agudas graves, infecciones crónicas activas (hepatitis, tuberculosis).

Está contraindicado en pacientes con neoplasias.

Está contraindicado en pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según Child-Pugh).

Infarto de miocardio ocurrido en los últimos 6 meses.

Angina inestable.

Accidente cerebrovascular (ACV).

Ataque isquémico transitorio (AIT).

Insuficiencia cardíaca descompensada que requiera hospitalización.

Insuficiencia cardíaca clase III/IV según la clasificación de la Asociación Cardiológica de Nueva York.

Arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento concomitante con antiarrítmicos de clase Ia y clase III.

Bloqueo auriculoventricular (BAV) de segundo grado tipo Mobitz II o BAV de tercer grado, existente o en antecedentes.

Síndrome del seno enfermo (si el paciente no tiene un marcapasos funcional).

Intervalo QTc basal ≥ 500 ms.

Está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no utilicen métodos anticonceptivos de alta eficacia.

Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Tratamiento antineoplásico, inmunosupresor o inmunomodulador

Debe administrarse con precaución la administración concomitante de fármacos antineoplásicos, inmunosupresores o inmunomoduladores debido al riesgo de efecto aditivo sobre el sistema inmunitario (ver secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso»).

Asimismo, debe tenerse precaución al pasar del tratamiento con fármacos de acción prolongada que afectan al sistema inmunitario, como natalizumab o mitoxantrona (ver sección «Precauciones de uso»). Existen datos que indican que el tratamiento con corticosteroides por corto tiempo durante un brote de esclerosis múltiple no se asocia con un aumento en la frecuencia de infecciones.

Vacunación

La vacunación puede ser menos eficaz durante el tratamiento con Finmod y hasta 2 meses después de finalizarlo. La administración de vacunas vivas atenuadas puede conllevar riesgo de infección, por lo que no se recomienda (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Fármacos que inducen bradicardia

Se ha estudiado el tratamiento con fingolimod en combinación con medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, como atenolol y diltiazem. En estudios de interacción en voluntarios sanos, la administración conjunta de fingolimod con atenolol provocó una reducción adicional del 15 % en la frecuencia cardíaca al inicio del tratamiento con fingolimod; este efecto no se observó con diltiazem. Está contraindicado el tratamiento en pacientes que reciben betabloqueantes u otros fármacos que pueden reducir la frecuencia cardíaca, como antiarrítmicos de clase Ia y III, bloqueadores de canales de calcio como verapamilo o diltiazem, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina, debido al efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca (ver secciones «Precauciones de uso» y «Reacciones adversas»).

Si se planea un tratamiento combinado con Finmod, se debe consultar a un cardiólogo para considerar el cambio a fármacos que no reduzcan la frecuencia cardíaca o para establecer un monitoreo adecuado al inicio del tratamiento. Se recomienda realizar un monitoreo durante al menos una noche si no puede suspenderse el fármaco que reduce la frecuencia cardíaca.

La administración de una dosis de fingolimod junto con isoproterenol o atropina no alteró su efecto. Además, la administración conjunta de atenolol, diltiazem y fingolimod no modificó la farmacocinética de este último.

Efecto farmacocinético de otros medicamentos sobre el fingolimod

El fingolimod se metaboliza principalmente por la enzima CYP4F2. Otros enzimas, como CYP3A4, también pueden participar en su metabolismo, especialmente en caso de una marcada inducción de CYP3A4. No se espera que los potentes inhibidores de proteínas de transporte afecten la distribución del fingolimod. La administración concomitante de fingolimod con ketoconazol aumentó el AUC del fingolimod y del fingolimod fosfato en un 1,7 veces debido a la inhibición de CYP4F2. Debe tenerse precaución al prescribir fingolimod junto con medicamentos que puedan inhibir la actividad de CYP3A4 (inhibidores de proteasas, antifúngicos del grupo de los azoles, algunos macrólidos como claritromicina o telitromicina).

La administración concomitante en estado de equilibrio de carbamazepina a una dosis de 600 mg dos veces al día y una dosis única de fingolimod de 2 mg redujo el AUC del fingolimod y de su metabolito en aproximadamente un 40 %. Otros potentes inductores de la enzima CYP3A4, como rifampicina, fenobarbital, fenitoína, efavirenz y hipérico, podrían reducir el AUC del fingolimod y de su metabolito al menos en la misma medida. Dado que esto podría afectar potencialmente la eficacia, debe tenerse precaución al prescribir estos medicamentos concomitantemente. No se recomienda la administración concomitante de hipérico (ver sección «Precauciones de uso»).

La farmacocinética de posibles interacciones no indica un efecto significativo de fluoxetina, paroxetina (potentes inhibidores de CYP2D6) y carbamazepina (potente inhibidor enzimático) sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato. Además, los siguientes medicamentos no tuvieron un impacto clínicamente relevante sobre el fingolimod y el fingolimod fosfato: baclofeno, gabapentina, oxibutinina, amantadina, modafinilo, amitriptilina, pregabalina, corticosteroides y anticonceptivos orales.

Interacciones farmacocinéticas del fingolimod con otros medicamentos

Proteínas de transporte. Es poco probable que el fingolimod interactúe con medicamentos que se metabolizan principalmente por las enzimas CYP450 o que son sustratos de las principales proteínas transportadoras.

Ciclosporina. No se observaron cambios en la exposición a ciclosporina o a fingolimod tras su administración concomitante. Por lo tanto, no se prevé que el fingolimod afecte la farmacocinética de medicamentos que son sustratos del isoenzima CYP3A4.

Anticonceptivos orales. Tras la administración concomitante de fingolimod con anticonceptivos orales (etinilestradiol y levonorgestrel), no se observaron cambios en la exposición a los anticonceptivos orales. No se han realizado estudios de interacción con anticonceptivos orales que contengan otros progestágenos, aunque no se espera que el fingolimod afecte su exposición.

Efecto sobre pruebas de laboratorio

Dado que el fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante su redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede utilizarse para determinar el estado real de los linfocitos.

Los estudios de laboratorio de mononucleares circulantes requieren un volumen sanguíneo mayor debido a la disminución del número de linfocitos circulantes.

Características de uso.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con Finmod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y puede estar relacionado con un retraso en la conducción atrioventricular, incluyendo algunos casos aislados de bloqueo AV completo transitorio que desaparece espontáneamente (ver sección «Reacciones adversas» y «Farmacodinámica»).

Tras la administración de la primera dosis, la disminución de la frecuencia cardíaca comienza dentro de la primera hora y alcanza su máximo aproximadamente a las 6 horas. Este efecto persiste durante varios días posteriores, aunque generalmente los síntomas son menos intensos y desaparecen en unas semanas. Con la continuación del tratamiento, la frecuencia cardíaca media vuelve a los niveles iniciales en aproximadamente un mes, aunque en algunos pacientes puede no recuperarse completamente hasta el final del primer mes. Las alteraciones patológicas de la conducción suelen ser temporales y asintomáticas. Estos cambios generalmente no requieren tratamiento y desaparecen en las primeras 24 horas con la continuación del tratamiento. En caso necesario, la bradicardia inducida por fingolimod puede revertirse mediante la administración parenteral de atropina o isoproterenol.

Antes de la administración del medicamento y al final del período de 6 horas tras la primera dosis, todos los pacientes deben someterse a un electrocardiograma (ECG) y medición de la presión arterial. Se recomienda la observación de todos los pacientes con medición horaria del pulso y la presión arterial durante 6 horas para detectar síntomas de bradicardia. Se recomienda un monitoreo ECG continuo (en tiempo real) durante este período de 6 horas.

Las mismas medidas preventivas se recomiendan cuando los pacientes cambian de una dosis diaria de 0,25 mg a una dosis diaria de 0,5 mg.

En caso de aparición de síntomas de bradiarritmia posdosis, si es necesario, se debe administrar el tratamiento adecuado y continuar la observación del paciente hasta la desaparición de los síntomas. Si se requiere intervención farmacológica durante el período de observación tras la primera dosis, se debe realizar monitoreo durante la noche en un centro médico, así como observación tras la segunda dosis de fingolimod.

Si la frecuencia cardíaca a las 6 horas es la más baja desde la primera dosis (el efecto farmacodinámico máximo sobre el corazón aún puede no haberse manifestado), el monitoreo debe continuar al menos durante 2 horas más y hasta que la frecuencia cardíaca aumente nuevamente. Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños de 12 años o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si el ECG muestra aparición de bloqueo AV de segundo grado o superior, o un intervalo QTc ≥ 500 ms, se debe realizar un monitoreo ampliado (al menos durante la noche) hasta la desaparición de los síntomas. La aparición en cualquier momento de un bloqueo AV de tercer grado también requiere monitoreo ampliado (al menos durante la noche).

El efecto del medicamento sobre la frecuencia cardíaca y la conducción atrioventricular puede reaparecer al reiniciar el tratamiento con Finmod, dependiendo de la duración de la interrupción y del tiempo desde el inicio del tratamiento. Tras la primera dosis, debe organizarse supervisión nocturna en un entorno hospitalario, así como repetir el monitoreo de la primera dosis y tras la segunda dosis de fingolimod. El monitoreo de la primera dosis, como al inicio del tratamiento, se recomienda también en caso de interrupción del tratamiento (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Muy raramente se han notificado casos de inversión de la onda T en adultos tratados con fingolimod. En caso de inversión de la onda T, el médico debe asegurarse de la ausencia de signos o síntomas asociados de isquemia miocárdica. Si se sospecha isquemia miocárdica, se recomienda consultar con un cardiólogo.

Debido al riesgo de arritmias cardíacas graves o bradicardia marcada, Finmod está contraindicado en pacientes con bloqueo sinoauricular, bradicardia sintomática o antecedentes de pérdida recurrente de conciencia, paro cardíaco, o pacientes con prolongación significativa del intervalo QT (QTc > 470 ms (mujeres adultas), QTc > 460 ms (niñas) o > 450 ms (hombres y niños)), hipertensión no controlada o apnea obstructiva grave del sueño (ver también sección «Contraindicaciones»). El tratamiento con Finmod en estos pacientes solo debe considerarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial.

Se recomienda obtener una consulta cardiológica antes del inicio del tratamiento sobre el monitoreo adecuado, así como realizar monitoreo ampliado, al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

No se ha estudiado el uso de Finmod en pacientes con arritmias que requieran tratamiento con antiarrítmicos de clase Ia (como quinidina, disopiramida) o clase III (como amiodarona, sotalol). Los antiarrítmicos de clase Ia y clase III se han asociado con casos de taquicardia torsade de pointes en pacientes con bradicardia (ver sección «Contraindicaciones»).

La experiencia con el medicamento en pacientes que reciben terapia concomitante con betabloqueantes, bloqueantes del canal de calcio que disminuyen la frecuencia cardíaca (como verapamilo o diltiazem) u otros medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca (por ejemplo, ivabradina, digoxina, agentes anticolinesterásicos o pilocarpina) es limitada. Dado que al inicio del tratamiento también se observa una disminución de la frecuencia cardíaca, la administración concomitante de estos medicamentos al inicio del tratamiento con Finmod puede asociarse con bradicardia grave y bloqueo cardíaco. Debido al posible efecto aditivo sobre la frecuencia cardíaca, el tratamiento con Finmod generalmente no debe administrarse a pacientes que reciben terapia concomitante con estos medicamentos. La prescripción en estos pacientes solo es posible si el beneficio esperado supera el riesgo. En caso de prescripción de Finmod, se recomienda obtener una consulta cardiológica sobre la transición a medicamentos que no disminuyan la frecuencia cardíaca. Si no es posible suspender los medicamentos que reducen la frecuencia cardíaca, se recomienda obtener una consulta cardiológica sobre el monitoreo adecuado de la primera dosis y realizar monitoreo ampliado, al menos durante la noche (ver también sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Prolongación del intervalo QT

Se ha informado sobre el efecto del fingolimod en dosis de 1,25 mg o 2,5 mg sobre el intervalo QT en estado de equilibrio, cuando aún se observaba el efecto cronotrópico negativo del fingolimod; la administración de este medicamento provocó una prolongación del QTc con un límite superior del IC del 90 % ≤ 13,0 ms. No existe relación dosis o exposición/respuesta entre fingolimod y la prolongación del QTc. No se ha detectado señal de mayor frecuencia de desviaciones en el QTc, ya sea cambio absoluto o cambio respecto al valor basal, asociado con el uso de fingolimod.

La relevancia clínica de estos hallazgos es desconocida. En estudios con pacientes con esclerosis múltiple no se observó un efecto clínicamente significativo del medicamento sobre la prolongación del QTc, pero los pacientes con riesgo elevado de prolongación del QT no fueron incluidos en los estudios clínicos.

Es preferible evitar la administración de medicamentos que puedan prolongar el QTc en pacientes con factores de riesgo relevantes, como hipocalemia o prolongación congénita del intervalo QT.

Inmunosupresión

El fingolimod ejerce un efecto inmunosupresor que aumenta el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas que pueden ser fatales, así como el riesgo de linfomas y otros tumores malignos, especialmente en la piel. Los médicos deben observar cuidadosamente el estado de los pacientes, especialmente aquellos con enfermedades concomitantes o factores de riesgo conocidos, como terapia inmunosupresora previa. Si se sospecha tal riesgo, el médico debe considerar la posibilidad de suspender el tratamiento en cada caso individual.

Infecciones

El efecto farmacodinámico principal del fingolimod es la reducción dependiente de la dosis del recuento de linfocitos en sangre periférica hasta el 20-30 % de los valores iniciales. Esto ocurre debido a la secuestración reversible de linfocitos en tejidos linfoides.

Antes del inicio del tratamiento, deben estar disponibles los resultados del último hemograma (realizado en los últimos 6 meses o tras la suspensión del tratamiento previo). También se recomienda realizar hemogramas periódicamente durante el tratamiento, al tercer mes de terapia y al menos anualmente después, así como si aparecen signos de infección. Si se confirma un recuento absoluto de linfocitos < 0,2×10⁹/l, el tratamiento debe suspenderse temporalmente hasta la normalización del valor, ya que en estudios clínicos el tratamiento con fingolimod se suspendió temporalmente en pacientes con recuento absoluto de linfocitos < 0,2×10⁹/l.

El inicio del tratamiento con el medicamento debe retrasarse en pacientes con infección aguda activa hasta su resolución.

El efecto del medicamento sobre el sistema inmune puede aumentar el riesgo de infecciones, incluyendo infecciones oportunistas (ver sección «Reacciones adversas»). Por lo tanto, deben utilizarse métodos diagnósticos y terapéuticos eficaces en pacientes con síntomas de infección durante el tratamiento. Al evaluar a un paciente con sospecha de infección potencialmente grave, debe considerarse la consulta con un médico con experiencia en el tratamiento de tales infecciones. Durante el tratamiento con Finmod, los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar al médico cualquier síntoma de infección.

Debe considerarse la suspensión temporal del medicamento si el paciente desarrolla una infección grave, y antes de reanudar la terapia debe evaluarse la relación beneficio-riesgo.

Tras la suspensión del tratamiento, la eliminación de fingolimod del organismo puede durar hasta dos meses, por lo que debe continuar la observación para detectar infecciones durante este período. Los pacientes deben informarse sobre la necesidad de notificar al médico cualquier síntoma de infección durante los 2 meses posteriores a la suspensión del tratamiento con fingolimod.

Infecciones por virus del herpes

Se han observado casos graves, potencialmente mortales y a veces fatales de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis causadas por el virus del herpes simple y el virus de la varicela-zóster en cualquier momento durante el tratamiento. En caso de encefalitis, meningitis o meningoencefalitis por herpes, el tratamiento con el medicamento debe suspenderse y administrarse el tratamiento adecuado para la infección correspondiente.

Antes del inicio del tratamiento con Finmod, debe evaluarse el estado inmunitario frente al Varicella zoster virus (VZV). Se recomienda que los pacientes sin antecedentes médicos confirmados de varicela o sin vacunación completa documentada contra VZV realicen una prueba de anticuerpos frente a VZV antes del inicio del tratamiento. Se recomienda que los pacientes con resultados negativos en la prueba de anticuerpos reciban un esquema completo de vacunación contra la varicela antes del inicio del tratamiento con Finmod, y que el inicio del tratamiento se retrase un mes para permitir el desarrollo completo de la inmunidad.

Infecciones criptocócicas

Se han notificado casos de meningitis criptocócica (infección fúngica), a veces fatal, durante el período poscomercialización, aproximadamente tras 2-3 años de tratamiento, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida. Los pacientes con síntomas compatibles con meningitis criptocócica (por ejemplo, cefalea acompañada de alteraciones mentales como confusión, alucinaciones y/o cambios de personalidad) deben someterse inmediatamente a una evaluación diagnóstica exhaustiva. En caso de diagnóstico de meningitis criptocócica, el tratamiento con fingolimod debe suspenderse y comenzar un tratamiento adecuado. Deben realizarse consultas con otros médicos (por ejemplo, un infectólogo) si se considera necesario reanudar el tratamiento con fingolimod.

Leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)

Durante el tratamiento con fingolimod se han notificado casos de leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP). La LMP es una infección oportunista causada por el virus de John Cunningham (JC), que puede provocar consecuencias fatales o discapacidad grave. Se han notificado casos de LMP tras 2-3 años de monoterapia sin uso previo de natalizumab, aunque la relación exacta con la duración del tratamiento es desconocida. Se han observado casos adicionales de LMP en pacientes que previamente tomaron natalizumab, cuyo uso se asocia conocidamente con LMP. La LMP solo puede desarrollarse en presencia de infección por el virus JC. Al realizar pruebas para el virus JC, debe tenerse en cuenta que el impacto de la linfopenia sobre la fiabilidad de la prueba de anticuerpos frente al virus JC en pacientes que reciben fingolimod no ha sido estudiado. También debe considerarse que un resultado negativo en la prueba de anticuerpos frente al virus JC no excluye la posibilidad futura de infección por el virus JC. Antes del inicio del tratamiento con fingolimod, deben obtenerse imágenes de resonancia magnética (RM) basales (normalmente la RM se realiza no más de 3 meses antes del inicio del tratamiento). Los resultados de la RM pueden indicar enfermedad antes de los signos o síntomas clínicos. Durante la realización de RM estándar (según recomendaciones nacionales y locales), los médicos deben prestar especial atención a lesiones que puedan indicar LMP. La RM puede considerarse como uno de los elementos de un conjunto de medidas de vigilancia en pacientes en riesgo de desarrollar LMP. Se han notificado casos de LMP asintomática basados en resultados de RM y pruebas positivas de ADN del virus JC en líquido cefalorraquídeo en pacientes que recibían fingolimod. En caso de sospecha de LMP, debe realizarse inmediatamente una RM diagnóstica y suspenderse temporalmente el tratamiento con fingolimod hasta descartar la LMP sospechada.

Virus del papiloma humano (VPH)

Se han notificado casos de infección por virus del papiloma humano (VPH), incluyendo papilomas, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización. Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, debe considerarse la vacunación frente al VPH antes del inicio del tratamiento con fingolimod, según las recomendaciones de vacunación. Se recomienda la realización de exámenes de detección de cáncer, incluyendo la prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.

Edema macular

En el 0,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod en dosis de 0,5 mg se observó edema macular, con o sin síntomas oculares (ver sección «Reacciones adversas»). El edema macular se observó principalmente durante los primeros 3-4 meses de tratamiento.

Por lo tanto, se recomienda realizar un examen oftalmológico a los 3-4 meses tras el inicio del tratamiento. Si durante el tratamiento el paciente informa de alteraciones visuales, debe realizarse un examen del fondo de ojo, incluyendo la mácula.

El riesgo de edema macular está aumentado en pacientes con antecedentes de uveítis o diabetes mellitus (ver sección «Reacciones adversas»). No se ha estudiado el fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus concomitante. Se recomienda realizar un examen oftalmológico antes del inicio del tratamiento y periódicamente durante el tratamiento en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus o antecedentes de uveítis.

No se ha evaluado la continuación del tratamiento en pacientes con edema macular. En caso de desarrollo de edema macular, se recomienda suspender el tratamiento. Al considerar la reanudación del tratamiento tras la resolución del edema macular, deben evaluarse cuidadosamente los beneficios y riesgos potenciales para cada paciente individual.

Afectación hepática

Se han notificado aumentos de las enzimas hepáticas, especialmente alanina aminotransferasa (ALT), así como gamma-glutamil transferasa (GGT) y aspartato aminotransferasa (AST) en pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod. También se han notificado algunos casos de insuficiencia hepática aguda que requirieron trasplante hepático y afectación hepática clínicamente significativa. Signos de afectación hepática, incluyendo aumentos marcados de enzimas hepáticas en suero y aumento de bilirrubina total, se observaron ya a los diez días tras la primera dosis, así como tras uso prolongado.

Durante estudios clínicos, el 8 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg presentaron un aumento de ALT más de 3 veces el límite superior normal (LSN), comparado con el 1,9 % de los pacientes que recibieron placebo. Un aumento de 5 veces el LSN se observó en el 1,8 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron placebo. En estudios clínicos, el tratamiento con fingolimod se suspendió si las transaminasas hepáticas superaban 5 veces el LSN. Se observó un aumento recurrente de transaminasas hepáticas al reanudar el tratamiento con fingolimod en algunos pacientes, confirmando la relación de este evento adverso con el uso de fingolimod. En estudios clínicos, el aumento de transaminasas ocurrió en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 12 meses. Los niveles elevados de transaminasas en suero volvieron a la normalidad aproximadamente en 2 meses tras la suspensión del tratamiento con fingolimod.

No se ha estudiado el efecto del fingolimod en pacientes con alteraciones hepáticas preexistentes graves (Clase C de Child-Pugh), por lo que no debe administrarse a estos pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

Debido a las propiedades inmunodepresoras del fingolimod, el inicio del tratamiento debe retrasarse en pacientes con hepatitis viral en fase activa hasta su resolución.

Los resultados más recientes (obtenidos en los últimos 6 meses) de pruebas de transaminasas y bilirrubina deben estar disponibles antes del inicio del tratamiento. En ausencia de síntomas clínicos, debe realizarse monitoreo de la actividad de transaminasas hepáticas y niveles de bilirrubina en suero a los 1, 3, 6, 9 y 12 meses de tratamiento y luego periódicamente hasta 2 meses tras la suspensión del medicamento. En ausencia de síntomas clínicos, si los niveles de transaminasas hepáticas superan el LSN en > 3 pero < 5 veces sin aumento de bilirrubina en suero, se requiere monitoreo más frecuente, incluyendo medición de bilirrubina y fosfatasa alcalina (FA) en suero, para determinar si continúa el aumento y para identificar una etiología alternativa de disfunción hepática. Si los niveles de transaminasas hepáticas superan al menos 5 veces el LSN o al menos 3 veces el LSN con cualquier aumento de bilirrubina en suero, debe suspenderse el tratamiento con Finmod. Debe continuar el monitoreo de la función hepática. Si los niveles de transaminasas en suero se normalizan (incluyendo si se identifica una causa alternativa de disfunción hepática), el tratamiento puede reanudarse tras una evaluación cuidadosa del beneficio y riesgo para el paciente.

En pacientes con síntomas que sugieran disfunción hepática, como náuseas de causa desconocida, vómitos, dolor abdominal, fatiga, anorexia o ictericia y/o orina oscura de etiología desconocida, deben evaluarse las enzimas hepáticas y el nivel de bilirrubina, y si se confirma una afectación hepática significativa, debe suspenderse el tratamiento. No debe reanudarse el tratamiento si no puede identificarse una etiología alternativa probable de los signos y síntomas de afectación hepática.

Aunque no hay datos que indiquen un aumento del riesgo de alteraciones en pruebas hepáticas con el uso del medicamento en pacientes con enfermedad hepática preexistente, debe tenerse precaución al prescribir Finmod a pacientes con enfermedad hepática significativa en anamnesis.

Efecto sobre la presión arterial

Los pacientes con hipertensión arterial no controlada no fueron incluidos en estudios clínicos precomercialización, y deben tomarse precauciones especiales al usar Finmod en pacientes con hipertensión no controlada.

En pacientes con esclerosis múltiple que recibieron fingolimod 0,5 mg, se observó un aumento medio del valor sistólico de aproximadamente 3 mmHg y del diastólico de aproximadamente 1 mmHg, que se observó por primera vez aproximadamente un mes tras el inicio del tratamiento. Este aumento persistió con la continuación del tratamiento. En un estudio controlado con placebo de dos años, se notificó hipertensión como evento adverso en el 6,5 % de los pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y en el 3,3 % de los que recibieron placebo. Por lo tanto, durante el tratamiento con Finmod debe realizarse monitoreo regular de la presión arterial.

Efectos respiratorios

Se observaron disminuciones leves dependientes de la dosis en el volumen espiratorio forzado en un segundo (FEV1) y en la capacidad de difusión pulmonar para monóxido de carbono (DLCO) a partir del primer mes de tratamiento, que se mantuvieron estables posteriormente. Finmod debe administrarse con precaución en pacientes con enfermedades respiratorias graves, fibrosis pulmonar y enfermedad pulmonar obstructiva crónica.

Síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR)

Se han notificado casos raros de síndrome de encefalopatía posterior reversible (SEPR) con el uso del medicamento en dosis de 0,5 mg (ver sección «Reacciones adversas»). Los síntomas detectados incluyeron aparición repentina de cefalea intensa, náuseas, vómitos, alteraciones mentales, trastornos visuales y convulsiones. Los síntomas del SEPR suelen ser reversibles, pero pueden progresar a accidente cerebrovascular isquémico o hemorragia intracraneal. La demora en el diagnóstico y tratamiento puede provocar consecuencias neurológicas irreversibles. Si se sospecha SEPR, debe suspenderse el medicamento.

Tratamiento previo con inmunodepresores o inmunomoduladores

No se han realizado estudios para evaluar la eficacia y seguridad del uso del medicamento al cambiar de teriflunomida, dimetilfumarato o alemtuzumab a fingolimod. Al cambiar de otro medicamento modificador de la enfermedad a fingolimod, debe considerarse su período de semieliminación y mecanismo de acción para evitar un efecto inmunológico aditivo y al mismo tiempo minimizar el riesgo de reactivación de la enfermedad. Se recomienda realizar un hemograma antes del inicio del tratamiento para asegurarse de que el efecto del tratamiento previo sobre el sistema inmune (es decir, citopenia) ya se ha resuelto.

Interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato

Generalmente, el tratamiento con Finmod puede iniciarse inmediatamente tras la suspensión de interferón beta, acetato de glatiramero o dimetilfumarato. Para dimetilfumarato, el período de lavado debe ser suficiente para que los valores sanguíneos regresen a la normalidad antes del inicio del tratamiento con Finmod.

Natalizumab o teriflunomida

Debe tenerse precaución respecto a posibles efectos inmunes concomitantes al cambiar de natalizumab o teriflunomida a Finmod. Se recomienda una evaluación cuidadosa de los tiempos de inicio del tratamiento en cada caso individual.

Debido al largo período de semieliminación de natalizumab, su período de eliminación suele durar hasta 2-3 meses tras la suspensión del medicamento. La teriflunomida también se elimina lentamente del plasma. Sin procedimiento de eliminación acelerada, la depuración de teriflunomida del plasma puede durar desde varios meses hasta 2 años. Como se indica en la ficha técnica de teriflunomida, se recomienda un procedimiento de eliminación acelerada o, como alternativa, un período de lavado de al menos 3,5 meses.

Alemtuzumab

Alemtuzumab tiene un efecto inmunosupresor profundo y prolongado. Dado que la duración real de este efecto es desconocida, no se recomienda iniciar el tratamiento con el medicamento tras el uso de alemtuzumab, excepto cuando el beneficio de dicho tratamiento supere claramente los riesgos para el paciente individual.

La decisión sobre la administración concomitante de corticosteroides de larga duración debe evaluarse cuidadosamente.

Administración concomitante de inductores potentes de CYP450

Debe usarse con precaución el fingolimod junto con inductores potentes de CYP450. No se recomienda la administración concomitante de hipérico (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Neoplasias

Neoplasias cutáneas

Se han notificado casos de carcinoma basocelular (CBC) y otras neoplasias cutáneas, incluyendo melanoma maligno, carcinoma de células escamosas, sarcoma de Kaposi y carcinoma de Merkel, en pacientes que recibieron fingolimod (ver sección «Reacciones adversas»). Se recomienda una vigilancia intensificada para detectar lesiones cutáneas, así como una evaluación dermatológica al inicio del tratamiento y cada 6-12 meses, considerando la evaluación clínica. En caso de lesiones sospechosas, el paciente debe derivarse a un dermatólogo.

Dado el riesgo de neoplasias cutáneas malignas, los pacientes que reciben fingolimod deben advertirse sobre la necesidad de evitar la exposición excesiva a la luz solar. Estos pacientes no deben recibir fototerapia con UV-B ni fototerapia fotoquímica PUVA concomitante.

Linfomas

Se han notificado casos de linfomas de varios tipos en estudios clínicos y durante el uso poscomercialización (ver sección «Reacciones adversas»). Los casos notificados fueron heterogéneos, principalmente linfoma no Hodgkin, incluyendo linfomas B y T. Se observaron casos de linfoma cutáneo de células T (mycosis fungoides). También se notificó un caso fatal de linfoma B positivo para el virus Epstein-Barr (EBV). En caso de sospecha de linfoma, debe suspenderse el uso de fingolimod.

Mujeres en edad fértil

Debido al riesgo para el feto, el fingolimod está contraindicado durante el embarazo y en mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo eficaz. Antes del inicio del tratamiento, las mujeres con potencial reproductivo deben informarse sobre este riesgo para el feto, deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo y deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante 2 meses tras la suspensión del tratamiento.

Lesiones tumefactivas

Se han notificado casos raros de lesiones tumefactivas relacionadas con recaídas de esclerosis múltiple en condiciones poscomercialización. En caso de recaídas graves, debe realizarse una RM para descartar lesiones tumefactivas. El médico debe considerar la suspensión del tratamiento con fingolimod en cada caso individual, considerando los beneficios y riesgos individuales.

Reactivación de la enfermedad (rebote) tras la suspensión del tratamiento con fingolimod

En observaciones poscomercialización, rara vez se observó una exacerbación grave de la enfermedad en algunos pacientes tras la suspensión del tratamiento con fingolimod. Esto generalmente ocurrió dentro de las 12 semanas tras la suspensión, pero también puede ocurrir hasta 24 semanas después. Por lo tanto, debe tenerse precaución al suspender el tratamiento con fingolimod. Si se considera necesario suspender el tratamiento con fingolimod, debe considerarse la posibilidad de recaída con actividad de enfermedad muy alta, y los pacientes deben controlarse para detectar signos y síntomas correspondientes, así como iniciar tratamiento adecuado si es necesario (ver «Suspensión del tratamiento» más adelante).

Suspensión del tratamiento

Si se decide suspender el tratamiento con Finmod, es necesario un intervalo de 6 semanas sin tratamiento farmacológico debido al período de semieliminación del medicamento, para permitir la eliminación de fingolimod de la circulación (ver sección «Farmacocinética»). En la mayoría de los pacientes, el recuento de linfocitos vuelve al rango normal en 1-2 meses tras la suspensión del tratamiento, aunque algunos pacientes pueden necesitar más tiempo para recuperarse completamente. El uso de otros tratamientos durante este intervalo provocará un efecto aditivo con fingolimod. La reanudación del tratamiento durante este período provocará una exposición aditiva a fingolimod. El uso de inmunosupresores poco después de suspender el medicamento puede provocar un efecto aditivo sobre el sistema inmune, por lo que se requiere precaución.

También se requiere precaución al suspender el tratamiento con fingolimod debido al riesgo de rebote (ver arriba). Si se considera necesario suspender el tratamiento con fingolimod, los pacientes deben controlarse durante el período de suspensión para detectar signos de posible rebote.

Interferencia con pruebas serológicas

Dado que el fingolimod reduce el número de linfocitos en sangre mediante redistribución a órganos linfoides secundarios, el recuento de linfocitos en sangre periférica no puede usarse para evaluar el estado de subpoblaciones linfocitarias en pacientes que recibieron Finmod. Para pruebas de laboratorio que usan células mononucleares circulantes, se requiere una muestra de sangre de mayor volumen debido a la reducción del número de linfocitos circulantes.

Pacientes pediátricos

El perfil de seguridad en pacientes pediátricos es similar al de adultos, por lo que las características de uso en adultos también se aplican a niños.

Específicamente, al prescribir Finmod a niños, debe tenerse en cuenta lo siguiente:

• Debe tenerse precaución al administrar la primera dosis (ver «Bradiarritmia» arriba). Se recomiendan las mismas medidas preventivas al cambiar de una dosis diaria de 0,25 mg a 0,5 mg.
• En el estudio pediátrico controlado D2311 se notificaron casos de convulsiones, ansiedad, estado de ánimo deprimido y depresión con mayor frecuencia en pacientes que recibieron fingolimod en comparación con los que recibieron interferón beta-1a. Se requiere precaución en este grupo (ver sección «Reacciones adversas»).
• Se ha notificado un aumento leve aislado de bilirrubina en niños que recibieron este medicamento.
• Se recomienda que los pacientes pediátricos reciban vacunación según las recomendaciones vigentes antes del inicio del tratamiento con Finmod (ver «Infecciones» arriba).
• Hay una cantidad muy limitada de datos sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años, con peso corporal inferior a 40 kg o en estadio de Tanner < 2. Se requiere precaución en estos subgrupos debido a los datos muy limitados de la experiencia clínica.
• No hay datos sobre la seguridad del uso prolongado en niños.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en mujeres

Debido al riesgo para el feto, el fingolimod está contraindicado en mujeres embarazadas y en mujeres en edad fértil que no usen un método anticonceptivo eficaz (ver sección «Contraindicaciones»).

Antes del inicio del tratamiento con fingolimod, las mujeres en edad fértil deben informarse sobre el riesgo grave para el feto y la necesidad de un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y deben obtener un resultado negativo en la prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben usar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento y durante 2 meses tras la suspensión del medicamento, ya que la eliminación de fingolimod del organismo tras la suspensión del tratamiento dura aproximadamente 2 meses, el riesgo potencial para el feto puede persistir, por lo que debe continuar el uso de anticoncepción durante este período.

Al suspender el tratamiento con fingolimod para planificar un embarazo, debe considerarse la posible reactivación de la enfermedad.

Embarazo

Los datos poscomercialización sugieren que en humanos el uso de fingolimod durante el embarazo se asocia con un riesgo doble de malformaciones congénitas mayores en comparación con la población general (2–3 %; EUROCAT).

Las malformaciones más frecuentemente notificadas incluyen:

• enfermedades congénitas del corazón, como defectos del tabique auricular y ventricular, tetralogía de Fallot;
• alteraciones renales;
• alteraciones del sistema músculo-esquelético.

No hay datos sobre el efecto de fingolimod sobre el parto y el trabajo de parto.

En estudios en animales se ha demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo muerte fetal y malformaciones orgánicas, como tronco arterial común y defecto del tabique interventricular. Además, el receptor sobre el que actúa el fingolimod (receptor de esfingosina-1-fosfato) participa en la formación de vasos durante la embriogénesis.

Por lo tanto, el fingolimod está contraindicado durante el embarazo. El tratamiento con fingolimod debe suspenderse 2 meses antes de planificar un embarazo. Si una mujer queda embarazada durante el tratamiento, se recomienda suspender el uso de fingolimod. Debe proporcionarse asesoramiento médico sobre el riesgo de efectos adversos sobre el feto asociado con el tratamiento y realizarse una ecografía.

Lactancia

El fingolimod penetra en la leche de animales lactantes en concentraciones 2-3 veces superiores a las del plasma de las hembras madres. Debido al riesgo de reacciones adversas graves en lactantes, las mujeres deben suspender la lactancia durante el tratamiento con el medicamento.

Fertilidad

Los datos de estudios preclínicos no indican que el fingolimod pueda asociarse con un mayor riesgo de disminución de la fertilidad.

No hay datos sobre el efecto sobre el parto ni sobre la fertilidad en hombres.

Capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria

El fingolimod no afecta o afecta mínimamente la capacidad para conducir vehículos y operar maquinaria.

Sin embargo, pueden aparecer ocasionalmente mareo o somnolencia al inicio del tratamiento. Al inicio del tratamiento, se recomienda que los pacientes estén bajo supervisión durante las primeras 6 horas tras la administración del medicamento (ver sección «Características de uso»).

Vía de administración y dosis.

El tratamiento debe iniciarse y realizarse bajo la supervisión de un médico con experiencia en el tratamiento de la esclerosis múltiple.

Dosificación

La dosis recomendada del medicamento Finmod es de 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

Para niños (a partir de 10 años), la dosis recomendada depende del peso corporal:

• para niños con un peso corporal ≤ 40 kg: 1 cápsula de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) por vía oral una vez al día;
• para niños con un peso corporal > 40 kg: 1 cápsula de 0,5 mg por vía oral una vez al día.

Los niños que comienzan con cápsulas de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) y que posteriormente alcancen un peso corporal estable superior a 40 kg deben pasar al uso de cápsulas de 0,5 mg.

Al pasar de una dosis diaria de 0,25 mg (si es posible obtener esta dosificación) a 0,5 mg, se recomienda repetir el mismo monitoreo del primer uso de la dosis que al inicio del tratamiento.

Se recomienda realizar el monitoreo del primer uso de la dosis del medicamento, como al inicio del tratamiento, en caso de interrupción del tratamiento:

• durante 1 día o más durante las primeras 2 semanas de tratamiento;
• por más de 7 días durante la tercera y cuarta semana de tratamiento;
• por más de 2 semanas después de un mes de tratamiento.

Si la interrupción del tratamiento es de menor duración que la indicada anteriormente, el tratamiento debe continuar con la siguiente dosis según lo programado.

El medicamento está indicado para administración oral.

El medicamento Finmod puede administrarse independientemente de la ingesta de alimentos. Las cápsulas deben tragarse siempre intactas, sin abrir. Si se omite la toma de una dosis, el tratamiento debe continuar según lo programado.

Dosificación para grupos especiales de pacientes

Pacientes de edad avanzada

El medicamento debe administrarse con precaución a pacientes de 65 años o más, ya que existen datos insuficientes sobre la seguridad y eficacia de su uso en esta categoría de pacientes.

Alteraciones de la función renal

No se ha estudiado la administración de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y alteraciones de la función renal. Según los datos disponibles, no hay necesidad de ajustar la dosis en pacientes con alteraciones renales de leve a grave.

Alteraciones de la función hepática

El medicamento Finmod no debe administrarse a pacientes con alteraciones hepáticas graves (Clase C según Child-Pugh) (ver sección «Contraindicaciones»). Aunque no sea necesario ajustar la dosis en pacientes con alteraciones hepáticas de leve a moderada, debe iniciarse el tratamiento con precaución en estos pacientes (ver secciones «Precauciones y advertencias», «Farmacocinética»).

Pacientes con diabetes

No se ha estudiado la administración de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes mellitus asociada. El medicamento Finmod debe administrarse con precaución a pacientes con diabetes mellitus, ya que existe un posible riesgo de edema macular. Es necesario realizar exámenes oftalmológicos periódicos en estos pacientes para detectar edema macular.

Pacientes pediátricos

La seguridad y eficacia del uso de fingolimod en niños menores de 10 años no han sido establecidas. No existen datos disponibles. Hay datos limitados sobre el uso del medicamento en niños de 10 a 12 años (ver secciones «Precauciones y advertencias», «Reacciones adversas» y «Farmacocinética»).

Sobredosificación.

Dosis únicas hasta 80 veces superiores a la dosis recomendada (0,5 mg) fueron bien toleradas por voluntarios sanos. Tras la administración de una dosis de 40 mg, se observó en 5 de 6 personas una leve sensación de opresión o malestar en el pecho, clínicamente compatible con una reactividad leve de las vías respiratorias.

El fingolimod puede inducir bradicardia al inicio del tratamiento. La frecuencia cardíaca comienza generalmente a disminuir dentro de la primera hora tras la primera dosis, y la reducción máxima se observa dentro de las 6 horas. El efecto cronotrópico negativo del medicamento persiste más de 6 horas y disminuye gradualmente durante los siguientes días de tratamiento. Se han notificado casos de conducción auriculoventricular lenta, junto con informes aislados de bloqueo AV completo temporal que desapareció espontáneamente (ver secciones «Precauciones y advertencias» y «Reacciones adversas»).

Si ocurre una sobredosificación al primer uso del medicamento Finmod, es fundamental realizar una observación del paciente con monitoreo electrocardiográfico prolongado, medición horaria de la frecuencia del pulso y de la presión arterial durante al menos las primeras 6 horas (ver sección «Precauciones y advertencias»).

Además, si tras 6 horas la frecuencia cardíaca es < 45 latidos por minuto en adultos, < 55 latidos por minuto en niños a partir de 12 años o < 60 latidos por minuto en niños de 10 a 12 años, o si en el ECG a las 6 horas tras la primera dosis se detecta un bloqueo AV de segundo grado o superior, o si el intervalo QTc ≥ 500 ms, el monitoreo debe ampliarse y continuarse al menos durante la noche y hasta la desaparición de los hallazgos detectados. La aparición de un bloqueo AV de tercer grado en cualquier momento también requiere un monitoreo ampliado, incluyendo monitoreo durante la noche.

La diálisis o el intercambio de plasma sanguíneo no provocan la eliminación de fingolimod del organismo.

Reacciones adversas.

A continuación se presentan datos sobre reacciones adversas notificadas con el uso del fármaco fingolimod en dosis de 0,5 mg.

Las reacciones adversas se enumeran según su frecuencia de aparición: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (> 1/1 000 a < 1/100); raras (> 1/10 000 a < 1/1 000); muy raras (< 1/10 000); y desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo, las reacciones adversas se presentan en orden decreciente de gravedad.

Infecciones e infestaciones:

muy frecuentes – infecciones causadas por el virus de la gripe, sinusitis;

frecuentes – infecciones causadas por el virus del herpes, bronquitis, dermatitis herpética;

poco frecuentes – neumonía;

desconocida – leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP)**, infecciones criptocócicas**.

Neoplasias benignas, malignas e indeterminadas (incluyendo quistes y pólipos adicionales):

frecuentes – carcinoma basocelular;

poco frecuentes – melanoma maligno****;

raras – linfoma***, carcinoma de células escamosas****;

muy raras – sarcoma de Kaposi****;

desconocida – carcinoma de Merkel***.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático:

frecuentes – linfopenia, leucopenia;

poco frecuentes – trombocitopenia;

desconocida – anemia hemolítica autoinmune***, edemas periféricos***.

Trastornos del sistema inmunitario:

desconocida – reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupciones cutáneas, urticaria y angioedema de Quincke tras el inicio del tratamiento***.

Trastornos psiquiátricos:

frecuentes – depresión;

poco frecuentes – estado depresivo.

Trastornos del sistema nervioso:

muy frecuentes – cefalea;

frecuentes – mareo, migraña;

poco frecuentes – convulsiones;

raras – síndrome de encefalopatía posterior reversible (PRES)*;

desconocida – empeoramiento grave de la enfermedad (rebote) tras la interrupción del fingolimod***.

Trastornos oculares:

frecuentes – visión borrosa;

poco frecuentes – edema macular.

Trastornos cardíacos:

frecuentes – bradicardia, bloqueo AV;

muy raras – inversión de la onda T***.

Trastornos vasculares:

frecuentes – hipertensión arterial.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos:

muy frecuentes – tos;

frecuentes – disnea.

Trastornos gastrointestinales:

muy frecuentes – diarrea;

poco frecuentes – náuseas***.

Trastornos hepatobiliares:

frecuencia desconocida – insuficiencia hepática aguda***.

Trastornos de la piel y del tejido subcutáneo:

frecuentes – eccema, alopecia, prurito.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conjuntivo:

muy frecuentes – dolor de espalda;

frecuentes – mialgia, artralgia.

Trastornos sistémicos y alteraciones en el lugar de administración:

frecuentes – astenia.

Alteraciones de laboratorio:

muy frecuentes – aumento de la actividad de las enzimas hepáticas (aumento de los niveles de ALT, GGT, AST);

frecuentes – pérdida de peso corporal***, aumento de los niveles de triglicéridos en sangre;

poco frecuentes – disminución del número de neutrófilos.

*La categoría de frecuencia se basa en una exposición calculada de aproximadamente 10 000 pacientes que recibieron fingolimod en todos los estudios clínicos.

**La LMP y las infecciones criptocócicas, incluyendo casos de meningitis criptocócica, se han observado en la experiencia poscomercialización.

***Reacciones adversas a partir de notificaciones espontáneas y literatura.

****La categoría de frecuencia y la evaluación del riesgo se basaron en la exposición estimada al fingolimod en dosis de 0,5 mg en más de 24 000 pacientes durante estudios clínicos.

Descripción de reacciones adversas individuales

Infecciones

La frecuencia general de infecciones con fingolimod en dosis de 0,5 mg fue similar a la del placebo. Sin embargo, las infecciones de las vías respiratorias inferiores, principalmente bronquitis, así como infecciones por virus del herpes y neumonía, fueron más frecuentes en pacientes tratados con fingolimod.

Se han observado varios casos de infección herpética diseminada, incluyendo casos fatales, incluso con la dosis de 0,5 mg.

Durante el período poscomercialización se han notificado infecciones causadas por microorganismos oportunistas, incluyendo virales (como el virus de la varicela-zóster [VZV], el virus JC de John Cunningham [que causa la leucoencefalopatía multifocal progresiva], el virus del herpes simple [HSV]), fúngicas (incluyendo levaduras, como la meningitis criptocócica) o bacterianas (como micobacterias atípicas), algunas de las cuales fueron fatales.

Se han notificado infecciones por VPH, incluyendo papilomas, displasia, verrugas y cáncer asociado al VPH, durante el tratamiento con fingolimod en condiciones poscomercialización. Debido a las propiedades inmunosupresoras del fingolimod, se debe considerar la vacunación contra el VPH antes de iniciar el tratamiento, siguiendo las recomendaciones de vacunación. Se recomienda realizar exámenes de detección de cáncer, incluyendo la prueba de Papanicolaou, según los estándares de atención.

Edema macular

El edema macular se ha observado en pacientes que recibieron el tratamiento en la dosis recomendada de 0,5 mg y en la dosis máxima de 1,25 mg. La mayoría de los casos ocurrieron durante los primeros 3-4 meses de tratamiento. Algunos pacientes desarrollaron visión borrosa o disminución de la agudeza visual, mientras que en otros los síntomas fueron asintomáticos y se diagnosticaron mediante exámenes oftalmológicos rutinarios. El edema macular generalmente disminuye o desaparece espontáneamente tras la interrupción del fingolimod. No se ha evaluado el riesgo de recurrencia tras la readministración del fármaco.

El riesgo de edema macular es mayor en pacientes con esclerosis múltiple y antecedentes de uveítis. No se ha estudiado el uso de fingolimod en pacientes con esclerosis múltiple y diabetes, una enfermedad asociada con mayor riesgo de edema macular. Se ha notificado que el tratamiento con fingolimod en dosis de 2,5 mg y 5 mg en pacientes trasplantados de riñón se asoció con una frecuencia de edema macular dos veces mayor.

Bradiarritmia

El inicio del tratamiento con Fingmod se asocia con una disminución temporal de la frecuencia cardíaca y puede estar relacionado con retraso en la conducción atrioventricular. La disminución máxima de la frecuencia cardíaca se observó a las 6 horas tras la primera dosis, con una reducción media de 12-13 latidos por minuto con fingolimod 0,5 mg. La frecuencia cardíaca inferior a 40 lpm fue rara en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg. En promedio, la frecuencia cardíaca volvió a los niveles basales en un mes de tratamiento continuo. La bradicardia fue generalmente asintomática, aunque algunos pacientes presentaron síntomas leves o moderados, incluyendo hipotensión arterial, mareo, debilidad y/o palpitaciones, que desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento.

En estudios clínicos de esclerosis múltiple, el bloqueo AV de primer grado (intervalos PR prolongados en el ECG) ocurrió tras el inicio del tratamiento en adultos y niños. En adultos, durante los ensayos clínicos, el retraso en la conducción atrioventricular ocurrió en el 4,7 % de los pacientes que recibieron 0,5 mg de fingolimod, en el 2,8 % de los que recibieron interferón beta-1a intramuscular y en el 1,6 % de los que recibieron placebo. El bloqueo AV de segundo grado se observó en menos del 0,2 % de los pacientes tratados con fingolimod 0,5 mg. Según datos poscomercialización, se han observado casos aislados de bloqueo AV completo temporal, que resolvió espontáneamente a las 6 horas tras la primera dosis. Los pacientes se recuperaron sin tratamiento sintomático. Las alteraciones de la conducción fueron principalmente transitorias, asintomáticas y desaparecieron en las primeras 24 horas tras el inicio del tratamiento. Aunque la mayoría de los pacientes no requirieron intervención médica, a un paciente que recibió fingolimod 0,5 mg se le administró isoproterenol por un bloqueo atrioventricular de segundo grado tipo Mobitz I asintomático.

Durante la vigilancia poscomercialización, se han observado eventos tardíos aislados en las primeras 24 horas tras la primera dosis, incluyendo asistolía temporal y un caso fatal de causa no determinada. En estos casos, también se usaron fármacos concomitantes y/o los pacientes tenían otras enfermedades. La relación con el fingolimod no está establecida.

Presión arterial

Se ha notificado que el uso de fingolimod 0,5 mg se asocia con un ligero aumento, de aproximadamente 3 mmHg en la presión arterial sistólica media y 1 mmHg en la diastólica, observado aproximadamente un mes tras el inicio del tratamiento. Este aumento persiste durante el tratamiento continuo. Se ha observado hipertensión arterial en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg. Durante la vigilancia poscomercialización, se han notificado casos de hipertensión arterial durante el primer mes tras el inicio del tratamiento e incluso el primer día, que podrían requerir tratamiento con antihipertensivos o la interrupción del fingolimod (ver también la sección «Instrucciones de uso»).

Función hepática

Se han notificado aumentos de enzimas hepáticas en pacientes con esclerosis múltiple tratados con fingolimod. En pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg, se observó un aumento asintomático de los niveles séricos de ALT superior a 3 veces y superior a 5 veces el límite superior normal (LSN), respectivamente. En algunos casos, se observó un aumento recurrente de transaminasas tras la readministración del fármaco, confirmando la relación con su uso. El aumento de transaminasas puede ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, aunque la mayoría de los casos se presentan en los primeros 12 meses. Los niveles de ALT regresan a la normalidad en aproximadamente 2 meses tras la interrupción del fingolimod. En un pequeño número de pacientes con niveles de ALT superiores a 5 veces el LSN que continuaron el tratamiento, los niveles regresaron a la normalidad en aproximadamente 5 meses.

Trastornos del sistema nervioso

Se han observado casos raros de trastornos neurológicos en pacientes tratados con dosis altas de fingolimod (1,25 mg o 5,0 mg), incluyendo accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico y trastornos neurológicos atípicos, como síndromes similares a la encefalomielitis diseminada aguda (ADEM).

Se han notificado casos de convulsiones, incluyendo estado epiléptico, en estudios clínicos y en condiciones poscomercialización.

Reacciones vasculares

En pacientes que recibieron dosis más altas de fingolimod (1,25 mg), rara vez se observó el desarrollo de enfermedad arterial periférica oclusiva.

Sistema respiratorio

Se observó una disminución leve dependiente de la dosis de los valores de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1) y de la capacidad de difusión pulmonar para el monóxido de carbono (DLCO) durante el primer mes de tratamiento con fingolimod, que se mantuvo estable posteriormente. A los 24 meses de tratamiento, la disminución porcentual respecto a los valores basales predichos del FEV1 fue del 2,7 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 1,2 % en los que recibieron placebo; la diferencia radica en que este efecto desaparece tras la interrupción del tratamiento. En cuanto al DLCO, la disminución a los 24 meses fue del 3,3 % en pacientes que recibieron fingolimod 0,5 mg y del 2,7 % en los que recibieron placebo.

Linomafas

Se han notificado casos de linfomas de diversos tipos, incluyendo un caso fatal en un paciente con linfoma B positivo para el virus de Epstein-Barr (EBV). La probabilidad de desarrollar linfoma (de células B y T) fue mayor de lo esperado en la población general. Se han notificado varios casos de linfoma de células T (mycosis fungoides) durante la vigilancia poscomercialización. La relación entre el desarrollo de linfoma y el uso de fingolimod permanece sin aclarar.

Síndrome hemofagocítico

Se han notificado casos muy raros de síndrome hemofagocítico (HPS) con desenlace fatal en pacientes que recibieron fingolimod y desarrollaron infección. El HPS es una enfermedad rara descrita en relación con infecciones, inmunosupresión y diversas enfermedades autoinmunes.

Pacientes pediátricos

En el estudio pediátrico controlado D2311, el perfil de seguridad en niños (de 10 a 18 años) que recibieron 0,25 mg o 0,5 mg diarios de fingolimod fue generalmente similar al observado en adultos. Sin embargo, se observó un mayor número de trastornos neurológicos y psiquiátricos. Se requiere precaución en este grupo debido a los datos clínicos limitados.

En el estudio pediátrico, se registraron convulsiones en el 5,6 % de los pacientes que recibieron fingolimod y en el 0,9 % de los que recibieron interferón beta-1a.

Se sabe que la depresión y la ansiedad ocurren con mayor frecuencia en la población con esclerosis múltiple. También se han notificado casos de depresión y ansiedad en niños que recibieron fingolimod.

Se observó un leve aumento aislado de bilirrubina en niños que recibieron fingolimod.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

Es importante notificar las reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento. Esto permite continuar con la vigilancia de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Se solicita a los profesionales sanitarios que informen de cualquier reacción adversa sospechosa a través de los sistemas nacionales de notificación de reacciones adversas.

Período de validez.

2 años.

Condiciones de almacenamiento.

Conservar en el envase original a temperatura no superior a 25 ºC, en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 cápsulas por blíster; 1 o 3 blísteres por caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

Hetero Labs Limited.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.