INSTRUKCJA dotyczÄ cÄ zastosowania leku FINMOD (Finmod)

SkÅ ad:

substancja czynna: fingolimod (fingolimod);

1 kapsuÅ ka zawiera fingolimodu chlorowodorek odpowiadajÄ cego 0,5 mg fingolimodu;

substancje pomocnicze: celuloza proszek, tlenek tytanu (E 171), stearynian magnezu; twarda kapsuÅ ka Å elatynowa (skÅ ad: tlenek tytanu (E 171), tlenek Å¼elaza Å¼Ã³Å‚ty (E 172), Å elatyna, laurylosiarczan sodu).

PostaÄ c leku. KapsuÅ ky twarde.

GÅ ówne cechy fizykochemiczne:

twarda kapsuÅ ka Å elatynowa o rozmiarze Â«4Â» z jasnoÅ¼Ã³Å‚tÄ czapkÄ i biaÅ‚ym nieprzezroczystym korpusem, z napisem Â«HÂ» na czapce, naniesionym czarnym tuszem, oraz z napisem Â«F7Â» na korpusie, naniesionym niebieskim tuszem; wypeÅ‚niona proszkiem od biaÅ‚ego do prawie biaÅ‚ego koloru.

Grupa farmakoterapeutyczna. Selektivne immunosupresyjne. Kod ATC L04A A27.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Fingolimod to modulator receptorów s1P (s1P – sfinzozyno-1-fosforan). Fingolimod jest metabolizowany przez sfinzozynokinazę do aktywnego metabolitu – fingolimodu fosforanu. Fingolimod fosforan w niskich nanomolowych stężeniach wiąże się z receptorami s1P typu 1 znajdującymi się na limfocytach. Łatwo przenika przez barierę krew–mózg, aby wiązać się z receptorami s1P typu 1 obecnymi na komórkach nerwowych w ośrodkowym układzie nerwowym (oUn). Działając jako funkcjonalny antagonist receptorów s1P na limfocytach, fingolimod fosforan blokuje zdolność limfocytów do opuszczania węzłów chłonnych, powodując ich relokację, a nie wyczerpanie. Badania na zwierzętach wykazały, że taka relokacja zmniejsza przenikanie patogennych komórek limfocytów, w tym prozapalnych komórek Th17, do oUn, gdzie mogłyby uczestniczyć w zapaleniu nerwów i uszkodzeniu tkanki nerwowej. Badania na zwierzętach oraz eksperymenty in vitro wskazują, że fingolimod może również działać poprzez oddziaływanie z receptorami s1P na komórkach nerwowych.

Skutki farmakodynamiczne

W ciągu 4–6 godzin po podaniu pierwszej dawki fingolimodu 0,5 mg liczba limfocytów we krwi obwodowej zmniejsza się do około 75 % wartości wyjściowej. Przy ciągłym, codziennym stosowaniu liczba limfocytów dalej spada w ciągu 2 tygodni, osiągając wartość minimalną około 500 komórek/μl lub około 30 % wartości wyjściowej. U 18 % pacjentów liczba limfocytów spadła poniżej 200 komórek/μl co najmniej raz. Niski poziom limfocytów utrzymuje się przy stałym, codziennym leczeniu. Większość limfocytów T i B regularnie przechodzi przez narządy limfatyczne i właśnie te komórki są głównie podatne na działanie fingolimodu. Oколо 15–20 % limfocytów T ma fenotyp pamięci efektorowej – komórek istotnych dla kontroli odporności obwodowej. Ponieważ ta podgrupa limfocytów zazwyczaj nie przechodzi regularnie przez narządy limfatyczne, nie podlega działaniu fingolimodu. Wzrost liczby limfocytów obwodowych obserwuje się w ciągu kilku dni po zakończeniu leczenia fingolimodem, a normalna liczba limfocytów jest osiągana w ciągu 1–2 miesięcy. Stałe stosowanie fingolimodu prowadzi do niewielkiego zmniejszenia liczby neutrofili, do około 80 % wartości wyjściowej. Monocyty nie są wpływowane przez fingolimod.

Fingolimod powoduje tymczasowe zmniejszenie częstości akcji serca i opóźnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego na początku leczenia. Maksymalne zmniejszenie częstości akcji serca obserwuje się w ciągu pierwszych 6 godzin po podaniu dawki, a 70 % negatywnego efektu chronotropowego osiąga się w pierwszym dniu. Przy kontynuowaniu leczenia częstość akcji serca powraca do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca. Zmniejszenie częstości akcji serca wywozane przez fingolimod może być skorygowane przez zastosowanie atropiny lub izoprenaliny. Wykazano również umiarkowany pozytywny efekt chronotropowy salmeterolu przy inhalacyjnym stosowaniu. Na początku leczenia fingolimodem obserwuje się zwiększoną częstość występowania ekstrasystolii przedsionkowej, jednak nie obserwuje się wzrostu częstości migotania/trzepotania przedsionków ani arytmii komorowych czy ektopii. Leczenie fingolimodem nie jest związane ze zmniejszeniem wyrzutu serca. Autonomiczne reakcje serca, w tym dobowe wahania częstości akcji serca i reakcja na wysiłek fizyczny, nie są wpływowane przez leczenie fingolimodem.

Receptor s1P4 może częściowo przyczyniać się do efektu, ale nie jest głównym receptorem odpowiedzialnym za wyczerpanie tkanki limfatycznej. Mechanizm rozwoju bradykardii i zwężenia naczyń został również zbadany in vitro u świnki morskiej oraz na izolowanej aorcie królika i tętnicy wieńcowej. Stwierdzono, że bradykardia może być pośrednictwem aktywacji wewnętrznie prostujących kanałów potasowych lub białka G aktywowanego wewnętrznym prostowaniem kanału K+ (IKACh/GIRK), a zwężenie naczyń jest najprawdopodobniej pośredniczone przez mechanizm zależny od kinazy rho i mechanizm zależny od wapnia.

Leczenie fingolimodem w jednej lub kilku dawkach 0,5 mg i 1,25 mg przez dwa tygodnie nie wiązało się ze znacznym wzrostem oporu dróg oddechowych, mierzonym według wskaźników objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i szybkości wydechu wymuszonego (FEF) na poziomie 27–75 %. Jednak pojedyncze podanie fingolimodu w dawce ≥ 5 mg (10-krotnie wyższa niż zalecana dawka) wiązało się z zależnym od dawki wzrostem oporu dróg oddechowych. Wielokrotne podawanie fingolimodu w dawkach 0,5 mg, 1,25 mg lub 5 mg nie wiązało się z zaburzeniem utlenienia ani z niedotlenieniem podczas wysiłku fizycznego ani ze zwiększoną wrażliwością dróg oddechowych na metacholinę. Pacjenci leczeni fingolimodem wykazują normalną reakcję bronchodilatacyjną na inhalacyjne agonisty beta.

Farmakokinetyka.

Dane farmakokinetyczne pochodzą od zdrowych ochotników, pacjentów z przeszczepioną nerką oraz pacjentów z rozsianym stwardnieniem.

Farmakologicznie aktywnym metabolitem jest fingolimod fosforan.

Wchłanianie

Wchłanianie fingolimodu odbywa się powoli (Tmax – 12–16 godzin) i jest rozległe (≥ 85 %). Przewidywana absolutna biodostępność po doustnym podaniu wynosi 93 % (95 % przedział ufności (P.U.): 79–111 %). Stężenia ustalone we krwi osiągane są w ciągu 1–2 miesięcy po podawaniu 1 raz na dobę, a stężenia ustalone są około 10-krotnie wyższe niż po podaniu pierwszej dawki.

Spożycie pokarmu nie wpływa na maksymalne stężenie (Cmax) ani pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie–czas” (AUC) fingolimodu. Cmax fingolimodu fosforanu była zwiększona o 34 %, natomiast AUC nie uległa zmianie. Dlatego lek Finmod można stosować niezależnie od spożycia pokarmu (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Rozkład

Fingolimod intensywnie rozkłada się w erytrocytach, frakcja w komórkach krwi wynosi 86 %. Fingolimod fosforan ma mniejszy wskaźnik wychwytu przez komórki krwi – < 17 %. Fingolimod i fingolimod fosforan aktywnie wiążą się z białkami ( > 99 %).

Fingolimod rozkłada się rozlegle w tkankach organizmu, objętość rozkładu wynosi około 1200±260 litrów. Badanie przeprowadzone u czterech zdrowych ochotników, którzy otrzymali jednorazowo dawkę znakowanego radioaktywnym jodem analogu fingolimodu dożylnie, wykazało, że fingolimod dociera do mózgu. U 13 pacjentów płci męskiej z rozsianym stwardnieniem, którzy w badaniu otrzymywali doustnie lek w dawce 0,5 mg na dobę, średnia ilość fingolimodu (oraz fingolimodu fosforanu) w nasieniu w stanie równowagi była około 10 000 razy niższa niż przyjęta dawka (0,5 mg).

Biotransformacja

Biotransformacja fingolimodu u ludzi zachodzi poprzez odwracalną stereoselektywną fosforylację do farmakologicznie aktywnego enancjomeru (S) fingolimodu fosforanu. Fingolimod jest wydalany poprzez oksydacyjną biotransformację, która jest głównie katalizowana przez CYP4F2 i prawdopodobnie inne izoenzymy, oraz dalszy rozkład podobny do kwasów tłuszczowych do metabolitów nieaktywnych. Obserwowano również powstawanie farmakologicznie nieaktywnych analogów ceramidowych fingolimodu. Główny enzym biorący udział w metabolizmie fingolimodu jest częściowo zidentyfikowany: może to być CYP4F2 lub CYP3A4.

Po jednorazowym doustnym podaniu [14C] fingolimodu, głównymi związkami pokrewnymi z fingolimodem we krwi, określonymi według ich udziału w AUC ogólnych radioaktywnie znakowanych składników w ciągu 34 dni po podaniu dawki, były fingolimod (23 %), fingolimod fosforan (10 %) oraz metabolity nieaktywne (metabolit kwasu karboksylowego M3 (8 %), metabolit ceramidu M29 (9 %) i metabolit ceramidu M30 (7 %)).

Wydalanie

Wskaźnik klirensu fingolimodu z krwi wynosi 6,3±2,3 l/h, a średni okres półtrwania eliminacji (T1/2) wynosi 6–9 dni. Poziom fingolimodu i fingolimodu fosforanu zmniejsza się podobnie w fazie terminalnej, co prowadzi do podobnego okresu półtrwania.

Po doustnym podaniu około 81 % dawki jest powoli wydalane z moczem w postaci nieaktywnych metabolitów. Fingolimod i fingolimod fosforan nie są wydalane w postaci niezmienionej z moczem, ale są głównymi składnikami w kale, gdzie ilość każdego z nich stanowi mniej niż 2,5 % dawki. W ciągu 34 dni wydalanie przyjętej dawki wynosi 89 %.

Liniowość

Stężenia fingolimodu i fingolimodu fosforanu rosną praktycznie proporcjonalnie do dawki po wielokrotnym podawaniu dawek 0,5 mg i 1,25 mg 1 raz na dobę.

Charakterystyka w określonych grupach pacjentów

Płeć, pochodzenie etniczne i zaburzenia funkcji nerek

Farmakokinetyka fingolimodu i fingolimodu fosforanu nie różni się u mężczyzn i kobiet, u pacjentów o różnym pochodzeniu etnicznym oraz u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkich do ciężkich.

Zaburzenia funkcji wątroby

U pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego, średniego lub ciężkiego stopnia (klasy A, B i C wg skali Childa–Pugha) nie zaobserwowano zmian Cmax fingolimodu, natomiast AUC wzrosła odpowiednio o 12 %, 44 % i 103 %. U pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa–Pugha) Cmax fingolimodu fosforanu była zmniejszona o 22 %, a AUC nie uległa istotnej zmianie. Farmakokinetyka fingolimodu fosforanu nie była oceniana u pacjentów z niewydolnością wątroby lekkiego lub średniego stopnia. Hipotetyczny okres półtrwania fingolimodu pozostał niezmieniony u pacjentów z lekką niewydolnością wątroby, ale wydłużył się o około 50 % u pacjentów z niewydolnością wątroby średniego lub ciężkiego stopnia.

Fingolimodu nie należy stosować pacjentom z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg Childa–Pugha). Fingolimod należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby lekkiego i średniego stopnia.

Pacjenci w wieku podeszłym

Doświadczenie kliniczne i wyniki badań farmakokinetycznych u pacjentów w wieku powyżej 65 lat są ograniczone, dlatego należy stosować lek z ostrożnością u pacjentów tej grupy wiekowej.

Dzieci

U pacjentów pediatrycznych (w wieku od 10 lat) stężenie fingolimodu fosforanu wydaje się proporcjonalnie wzrastać pomiędzy dawkami 0,25 mg a 0,5 mg.

Stężenie fingolimodu fosforanu w stanie ustalonym jest o około 25 % niższe u dzieci (od 10 roku życia) po codziennym podawaniu 0,25 mg lub 0,5 mg fingolimodu w porównaniu ze stężeniem u dorosłych pacjentów otrzymujących fingolimod 0,5 mg 1 raz na dobę.

Brak danych dotyczących dzieci poniżej 10 roku życia.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Finmod jest wskazany jako monoterapia modyfikująca przebieg choroby u dorosłych pacjentów i dzieci w wieku od 10 lat z wysokoczynnym, nawracającym postacią rozsianego stwardnienia:

Pacjenci z wysoką aktywnością

Do tej grupy należą pacjenci, u których pełny i adekwatny (nie krótszy niż rok) okres leczenia przynajmniej jednym lekiem modyfikującym przebieg choroby (wyjątki oraz informacje dotyczące okresu wypływu podano w sekcjach „Właściwości farmakologiczne” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Pacjenci z szybko postępującą ciężką postacią nawracająco-remitującą rozsianego stwardnienia

Obecność dwóch lub więcej niepełnosprawności powodujących zaostrzeń w ciągu roku lub wykrycie w badaniu MRI mózgu jednego lub więcej ognisk zwiększających się po podaniu gadolinu lub zwiększenie liczby ognisk hiperintensywnych w trybie T2 w porównaniu z poprzednim badaniem MRI.

Przeciwwskazania.

Zespół niedoboru odporności.

Przeciwwskazany u pacjentów z zwiększonym ryzykiem infekcji oportunisticznych, w tym u pacjentów z osłabionym układem odpornościowym (w tym pacjentów poddawanych terapii immunosupresyjnej lub pacjentów z osłabionym układem odpornościowym przed rozpoczęciem terapii).

Ciężkie infekcje ostre, aktywne infekcje przewlekłe (zapalenie wątroby, gruźlica).

Przeciwwskazany u pacjentów z nowotworami.

Przeciwwskazany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha).

Zawał mięśnia sercowego w ciągu ostatnich 6 miesięcy.

Niestabilna dławica piersiowa.

Udar mózgu.

Przejściowe ataki niedokrwienne.

Niewydolność serca wymagająca hospitalizacji.

Niewydolność serca klasy III/IV według klasyfikacji New York Heart Association.

Wyraźna arytmia serca wymagająca jednoczesnego stosowania leków przeciwarytmicznych klasy Ia i klasy III.

Istniejące lub występujące w wywiadzie blokady przedsionkowo-komorowe (blokada AV) II stopnia typu Mobitz II lub blokada AV III stopnia.

Zespół słabości węzła zatokowego (jeśli pacjent nie ma działającego stymulatora serca).

Podstawowy interwał QTc ≥ 500 ms.

Przeciwwskazany w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji.

Podatność na działanie substancji czynnej lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Leczenie przeciwnowotworowe, immunosupresyjne lub immunomodulujące

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu leków przeciwnowotworowych, immunosupresyjnych lub immunomodulujących ze względu na ryzyko addytywnego wpływu na układ odpornościowy (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Należy również zachować ostrożność przy zmianie terapii z leków o przedłużonym działaniu wpływających na układ odpornościowy, takich jak natalizumab lub mitoksantron (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”). Dane wskazują, że krótkoterminowe leczenie kortykosteroidami w przypadku nawrotu rozsianego stwardnienia nie wiązało się ze wzrostem częstości występowania infekcji.

Szczepienia

Szczepienia mogą być mniej skuteczne podczas leczenia lekiem Finmod oraz przez okres 2 miesięcy po zakończeniu leczenia. Stosowanie żywych osłabionych szczepionek może wiązać się z ryzykiem rozwoju infekcji, dlatego nie jest zalecane (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Leki powodujące rozwój bradykardii

Badano leczenie fingolimodem jednoczesne z lekami obniżającymi częstość skurczów serca, takimi jak atenolol i dyltiazem. W badaniach interakcji u zdrowych ochotników przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu i atenololu zaobserwowano dodatkowe obniżenie częstości skurczów serca o 15% na początku leczenia fingolimodem; ten efekt nie był obserwowany przy stosowaniu dyltiazemu. Leczenie pacjentów otrzymujących beta-blokery lub inne leki mogące obniżać częstość skurczów serca, takie jak leki przeciwarytmiczne klasy Ia i III, blokery kanałów wapniowych, takie jak werapamil lub dyltiazem, digoksyna, środki antycholinesterazowe lub pilokarpina, jest przeciwwskazane ze względu na addytywny wpływ na częstość skurczów serca (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” i „Efekty niepożądane”).

Jeśli planowane jest takie leczenie skojarzone z lekiem Finmod, należy skonsultować się z kardiologiem w celu przełożenia pacjenta na leki nieobniżające częstości skurczów serca lub odpowiedniego monitorowania na początku leczenia. Zaleca się prowadzenie monitorowania przynajmniej przez noc, jeśli stosowanie leku obniżającego częstość skurczów serca nie może być przerwane.

Podanie jednej dawki fingolimodu razem z izoprenalinem lub atropiną nie zmieniało wpływu leku. Ponadto jednoczesne stosowanie atenololu, dyltiazemu i fingolimodu nie zmieniało farmakokinetyki tego ostatniego.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę fingolimodu

Fingolimod metabolizowany jest głównie za pośrednictwem CYP4F2. Inne enzymy, takie jak CYP3A4, mogą również brać udział w jego metabolizmie, szczególnie w przypadku wyraźnej indukcji CYP3A4. Nie przewiduje się wpływu silnych inhibitorów białek transportowych na rozkład fingolimodu. Jednoczesne stosowanie fingolimodu z ketokonazolem prowadziło do 1,7-krotnego zwiększenia AUC fingolimodu i fingolimodu fosforanu dzięki inhibicji CYP4F2. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu fingolimodu jednoczesnie z lekami, które mogą hamować aktywność CYP3A4 (inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, niektóre makrolidy, takie jak klaritromycyna lub telitromycyna).

Jednoczesne stosowanie karbamazepiny w dawce 600 mg dwa razy dziennie w stanie równowagi i jednorazowej dawki fingolimodu 2 mg obniżało AUC fingolimodu i jego metabolitu o około 40%. Inne silne induktory enzymu CYP3A4, takie jak ryfampicyna, fenobarbital, fenytoina, efawirenz i ziele świętojańskie, mogą obniżać AUC fingolimodu i jego metabolitu przynajmniej w takim samym stopniu. Ze względu na potencjalny wpływ na skuteczność, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania zielia świętojańskiego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Farmakokinetyka potencjalnych interakcji nie wskazuje na istotny wpływ fluoksetyny, paroksetyny (silne inhibitory CYP2D6) oraz karbamazepiny (silny inhibitor enzymu) na fingolimod i fingolimodu fosforan. Ponadto poniższe leki nie miały klinicznie istotnego wpływu na fingolimod i fingolimodu fosforan: baklofen, gabapentyna, oksybutynina, amantadyna, modafinil, amitryptylina, pregabalina, kortykosteroidy i doustne środki antykoncepcyjne.

Interakcje farmakokinetyczne fingolimodu z innymi lekami

Białka transportowe. Mało prawdopodobne, że fingolimod będzie oddziaływać z lekami metabolizowanymi głównie przez enzymy CYP450 lub substraty głównych białek przenośnikowych.

Cyklosporyna. Przy jednoczesnym stosowaniu fingolimodu z cyklosporyną nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na cyklosporynę ani na fingolimod. Dlatego nie przewiduje się, że fingolimod będzie wpływać na farmakokinetykę leków będących substratami izoenzymu CYP3A4.

Doustne środki antykoncepcyjne. W wyniku jednoczesnego stosowania fingolimodu z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi (etyniloestradiol i lewonorgestrel) nie zaobserwowano żadnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Badania interakcji lekowych z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny nie były prowadzone, jednak nie przewiduje się, że fingolimod będzie wpływać na ich ekspozycję.

Wpływ na badania laboratoryjne

Ze względu na to, że fingolimod obniża liczbę limfocytów krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w drugorzędnych narządach limfatycznych, zawartość limfocytów we krwi obwodowej nie może być wykorzystywana do oceny stanu limfocytów.

Badania laboratoryjne mononuklearów krążących wymagają dużej objętości krwi ze względu na zmniejszenie liczby krążących limfocytów.

Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia lekiem Finmod wiąże się z tymczasowym obniżeniem częstości skurczów serca oraz może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, w tym pojedyncze doniesienia o przemijającym całkowitym bloku AV, który ustępuje spontanicznie (patrz sekcja „Działania niepożądane” oraz „Farmakodynamika”).

Obniżenie częstości skurczów serca rozpoczyna się w ciągu 1 godziny po podaniu pierwszej dawki leku i osiąga maksimum około 6 godzinę. Ten efekt utrzymuje się przez kilka kolejnych dni, choć zazwyczaj objawy są mniej nasilone i ustępują w ciągu kilku tygodni. Przy kontynuowaniu leczenia średnia częstość skurczów serca wraca do wartości wyjściowej w ciągu około 1 miesiąca, choć u niektórych pacjentów może nie wrócić do poziomu wyjściowego do końca pierwszego miesiąca. Patologiczne zmiany przewodnictwa były zazwyczaj tymczasowe i bezobjawowe. Zmiany te zazwyczaj nie wymagały leczenia i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin przy kontynuowaniu leczenia. W razie potrzeby obniżenia częstości skurczów serca wywozanej fingolimodem można zastosować dożylne podanie atropiny lub izoprenaliny.

Przed podaniem pierwszej dawki oraz na końcu 6-godzinnego okresu po podaniu pierwszej dawki wszystkim pacjentom należy wykonać elektrokardiogram (EKG) i zmierzyć ciśnienie tętnicze. Zaleca się obserwację wszystkich pacjentów z godzinnym pomiarem częstości pulsu i ciśnienia tętniczego przez 6 godzin w celu wykrycia objawów bradykardii. Zalecany jest ciągły (w czasie rzeczywistym) monitoring EKG przez ten 6-godzinny okres.

Takie same środki ostrożności, jak przy pierwszej dawce, zaleca się stosować, gdy pacjenci przechodzą z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg.

W przypadku wystąpienia objawów po-dawkowej bradyarytmii, w razie potrzeby, należy podjąć odpowiednie leczenie i prowadzić obserwację pacjenta do ustąpienia objawów. Jeśli konieczne jest interwencja lekowa w okresie obserwacji po pierwszym podaniu leku, należy prowadzić monitoring przez noc w warunkach szpitalnych oraz kontynuować obserwację po drugim podaniu fingolimodu.

Jeśli częstość skurczów serca w 6. godzinie jest najniższa od momentu podania pierwszej dawki (maksymalne działanie farmakodynamiczne na serce może jeszcze nie być widoczne), monitoring należy kontynuować co najmniej przez 2 godziny i do momentu ponownego wzrostu częstości skurczów serca. Ponadto, jeśli po 6 godzinach częstość skurczów serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 12 lat lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, lub EKG wykazuje pojawienie się bloku AV II stopnia lub wyższego stopnia, lub interwału QTc ≥ 500 ms, należy prowadzić rozszerzony monitoring (przynajmniej przez noc) do ustąpienia objawów. Pojawienie się w dowolnym czasie bloku AV III stopnia również wymaga rozszerzonego monitoringu (przynajmniej przez noc).

Wpływ leku na częstość skurczów serca i przewodnictwo przedsionkowo-komorowe może ponownie wystąpić po wznowieniu leczenia i zależy od długości przerwy i czasu od początku stosowania leku. Po podaniu pierwszej dawki konieczne jest organizowanie opieki nad pacjentem w nocy w warunkach szpitalnych, a także powtórzenie monitoringu po pierwszej dawce i po podaniu drugiej dawki fingolimodu. Monitorowanie po pierwszym podaniu dawki leku, tak jak na początku leczenia, zaleca się również w przypadku przerwania leczenia (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Bardzo rzadko zgłaszano inwersję zaćma T u dorosłych pacjentów leczonych fingolimodem. W przypadku inwersji zaćma T lekarz powinien upewnić się o braku towarzyszących objawów lub objawów niedokrwienia mięśnia sercowego. W przypadku podejrzenia niedokrwienia mięśnia sercowego zaleca się skonsultowanie z kardiologiem.

Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca lub nasilonej bradykardii lek Finmod jest przeciwwskazany u pacjentów z blokiem zatokowo-przedsionkowym serca, objawową bradykardią lub nawracającą utratą przytomności w wywiadzie, zatrzymaniem akcji serca w wywiadzie oraz u pacjentów z istotnym wydłużeniem interwału QT (QTc > 470 ms (dorosłe kobiety), QTc > 460 ms (dzieci płci żeńskiej) lub > 450 ms (mężczyźni i dzieci płci męskiej)), niekontrolowaną nadciśnieniem tętniczym lub ciężkim bezdechem sennym (patrz również sekcja „Przeciwwskazania”). Leczenie lekiem Finmod u takich pacjentów należy rozważyć tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa potencjalne ryzyko.

Zaleca się uzyskanie przed rozpoczęciem leczenia konsultacji kardiologa w sprawie odpowiedniego monitoringu oraz przeprowadzenie rozszerzonego monitoringu, przynajmniej przez noc (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nie badano stosowania leku Finmod u pacjentów z arytmiami wymagającymi leczenia lekami przeciwarytmicznymi klasy Ia (takimi jak chinina, dysopyramid) lub klasy III (takimi jak amiodaron, sotalol). Leki przeciwarytmiczne klasy Ia i klasy III są związane z przypadkami tachykardii typu torsade de pointes u pacjentów z bradykardią (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów otrzymujących terapię współbieżną beta-blokerami, blokerami kanałów wapniowych obniżającymi częstość skurczów serca (takimi jak werapamil lub diltiazem) lub innymi lekami obniżającymi częstość skurczów serca (np. iwabradyna, digoksyna, leki przeciwholinesterazowe lub pilokarpina) jest ograniczone. Ponieważ na początku stosowania leku obserwowano również obniżenie częstości skurczów serca, współbieżne stosowanie tych leków na początku leczenia lekiem Finmod może wiązać się z rozwojem ciężkiej bradykardii i blokady serca. Ze względu na możliwy addytywny wpływ na częstość skurczów serca leczenie lekiem Finmod w większości przypadków nie powinno być przepisywane pacjentom otrzymującym współbieżną terapię tymi lekami. Przepisanie leku tym pacjentom jest możliwe tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przeważa ryzyko. W przypadku przepisania leczenia lekiem Finmod zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w sprawie zmiany terapii na leki nieobniżające częstości skurczów serca. Jeśli nie można przerwać stosowania leków obniżających częstość skurczów serca, zaleca się uzyskanie konsultacji kardiologa w sprawie odpowiedniego monitorowania pierwszej dawki oraz przeprowadzenie rozszerzonego monitoringu, przynajmniej przez noc (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Wydlużenie interwału QT

Zgłaszano wpływ fingolimodu w dawkach 1,25 mg lub 2,5 mg w stanie stacjonarnym na interwał QT, gdy nadal obserwowano negatywne działanie chronotropowe fingolimodu; stosowanie tego leku powodowało wydłużenie interwału QTc z górnym ograniczeniem 90% CI ≤ 13,0 ms. Nie stwierdzono związku pomiędzy zależnością dawka lub ekspozycja/odpowiedź fingolimodu a wydłużeniem interwału QTc. Brak sygnału wskazującego na zwiększoną częstość występowania odchyleń w interwale QTc, czy to zmiany bezwzględnej, czy zmiany w porównaniu z poziomem wyjściowym, związanych ze stosowaniem fingolimodu.

Kliniczne znaczenie tych wyników jest nieznane. W badaniach z udziałem pacjentów z rozsianym stwardnieniem nie obserwowano klinicznie istotnego wpływu leku na wydłużenie interwału QTc, jednak pacjenci z zwiększonego ryzyka wydłużenia interwału QT nie byli włączani do badań klinicznych.

Należy unikać przepisywania leków, które mogą powodować wydłużenie interwału QTc, pacjentom z istotnymi czynnikami ryzyka, np. z hipokaliemią lub wrodzonym wydłużeniem interwału QT.

Immunosupresja

Fingolimod wywiera działanie immunosupresyjne, które zwiększa u pacjentów ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunistycznych, które mogą być śmiertelne, a także zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, w tym skóry. Lekarze powinni dokładnie obserwować stan pacjentów, szczególnie pacjentów z chorobami współistniejącymi lub znanymi czynnikami ryzyka, takimi jak poprzednia terapia immunosupresyjna. Jeśli istnieje podejrzenie takiego ryzyka, lekarz powinien rozważyć możliwość przerwania leczenia w każdym konkretnym przypadku.

Infekcje

Głównym działaniem farmakodynamicznym fingolimodu jest zależne od dawki zmniejszenie liczby limfocytów we krwi obwodowej do 20-30% wartości wyjściowych. Dzieje się to w wyniku odwracalnej sekwestracji limfocytów w tkance limfatycznej.

Przed rozpoczęciem leczenia lekiem powinny być dostępne wyniki ostatniego ogólnego badania krwi (czyli wykonanego w ciągu 6 miesięcy lub po przerwaniu poprzedniego cyklu terapii). Ogólne badanie krwi zaleca się również okresowo przeprowadzać podczas leczenia, w 3. miesiącu terapii i co najmniej raz rocznie później, a także w przypadku wystąpienia objawów choroby zakaźnej. Jeśli potwierdzona zostanie bezwzględna liczba limfocytów < 0,2×10⁹/l, należy tymczasowo przerwać leczenie do normalizacji wskaźnika, ponieważ w badaniach klinicznych leczenie fingolimodem tymczasowo przerwano u pacjentów z bezwzględną liczbą limfocytów < 0,2×10⁹/l.

Rozpoczęcie leczenia lekiem należy odłożyć u pacjentów z ostrym zakażeniem w aktywnej fazie do jego zakończenia.

Działanie leku na układ odpornościowy może zwiększyć ryzyko rozwoju infekcji, w tym oportunistycznych (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Dlatego należy stosować skuteczne metody diagnostyki i leczenia u pacjentów z objawami choroby zakaźnej, która wystąpiła podczas leczenia. Przy ocenie pacjenta z podejrzeniem infekcji, która może być poważna, należy rozważyć możliwość skorzystania z pomocy lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu takich infekcji. Podczas stosowania leku Finmod pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o objawach chorób zakaźnych.

Należy rozważyć możliwość tymczasowego przerwania stosowania leku w przypadku rozwoju u pacjenta poważnej choroby zakaźnej, a przed wznowieniem terapii należy przeprowadzić ocenę stosunku korzyści do ryzyka.

Po przerwaniu leczenia wydalanie fingolimodu z organizmu może trwać do dwóch miesięcy, dlatego w tym okresie należy kontynuować obserwację w celu wykrycia infekcji. Pacjentów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza o objawach choroby zakaźnej w okresie do 2 miesięcy po odstawieniu leku fingolimod.

Infekcje wirusem opryszczki

Obserwowano poważne, zagrożone dla życia, a czasem śmiertelne przypadki zapalenia mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołane wirusami opryszczki pospolitej i ospy wietrznej w dowolnym czasie podczas leczenia lekiem. W przypadku wystąpienia zapalenia mózgu, opon mózgowo-rdzeniowych lub zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych i mózgu wywołanego wirusem opryszczki należy przerwać stosowanie leku i rozpocząć odpowiednie leczenie infekcji.

Przed rozpoczęciem terapii lekiem Finmod należy ocenić stan odporności pacjentów na Varicella zoster virus (VZV) (wirus ospy wietrznej). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem terapii lekiem pacjenci, u których nie stwierdzono potwierdzonej przez personel medyczny ospy wietrznej lub nie mają dokumentowanego pełnego cyklu szczepień przeciwko VZV, przeszli test na wykrycie przeciwciał przeciwko VZV. Zaleca się, aby pacjenci z negatywnymi wynikami testu na obecność przeciwciał przed rozpoczęciem leczenia lekiem otrzymali pełny cykl szczepień przeciwko ospie wietrznej, a następnie rozpoczęcie leczenia lekiem Finmod należy odłożyć na 1 miesiąc do uzyskania pełnego efektu szczepienia.

Infekcje grzybicze kryptokokowe

Zarejestrowano przypadki rozwoju kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych (infekcja grzybicza), czasem śmiertelne, w okresie po marketingowym, po około 2-3 latach leczenia, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany. Pacjenci z objawami i objawami odpowiadającymi kryptokokowemu zapaleniu opon mózgowo-rdzeniowych (np. bólem głowy towarzyszącym zmianom stanu psychicznego, takim jak dezorientacja, halucynacje i/lub zmiany osobowości) powinni natychmiast przejść dokładne badanie diagnostyczne. W przypadku rozpoznania kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych należy przerwać leczenie fingolimodem i rozpocząć odpowiednią terapię. Należy przeprowadzić konsultacje z innymi lekarzami (np. z lekarzem chorób zakaźnych), jeśli konieczne jest wznowienie leczenia fingolimodem.

Postępujące wielofocalne zapalenie białej substancji mózgu (PML)

Podczas leczenia fingolimodem zaobserwowano przypadki postępującego wielofocalnego zapalenia białej substancji mózgu (PML). PML to infekcja oportunistyczna wywołana wirusem Johna Cunninghama (wirus JC), która może prowadzić do śmierci lub ciężkiej niepełnosprawności. O przypadkach PML zgłaszano po 2-3 latach monoterapii bez poprzedniego stosowania natalizumabu, choć dokładny związek z długością leczenia jest nieznany. Dodatkowe przypadki PML obserwowano u pacjentów, którzy wcześniej stosowali natalizumab, którego stosowanie wiąże się z PML. PML może się rozwinąć wyłącznie przy obecności wirusowego zakażenia JC. Przy wykonywaniu analizy na wirusa JC należy pamiętać, że wpływ limfopenii na wiarygodność testu przeciwciał przeciwko wirusowi JC u pacjentów otrzymujących fingolimod nie został zbadany. Należy również wziąć pod uwagę, że negatywny wynik testu przeciwciał przeciwko wirusowi JC nie wyklucza możliwości późniejszego rozwoju wirusowego zakażenia JC. Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem należy posiadać wyniki MRI na poziomie wyjściowym (zwykle MRI wykonuje się nie wcześniej niż 3 miesiące przed rozpoczęciem leczenia). Wyniki MRI mogą wskazywać na chorobę przed wystąpieniem objawów klinicznych. Podczas wykonywania standardowego MRI (zgodnie z rekomendacjami krajowymi i lokalnymi) lekarze powinni zwracać szczególną uwagę na zmiany, które mogą wskazywać na obecność PML. MRI można rozważyć jako jeden z elementów kompleksowych działań monitorujących pacjentów z grupy ryzyka rozwoju PML. Zgłoszono przypadki bezobjawowego PML na podstawie wyników MRI i pozytywnego testu na DNA wirusa JC w płynie mózgowo-rdzeniowym u pacjentów stosujących fingolimod. W przypadku podejrzenia PML należy natychmiast wykonać MRI w celach diagnostycznych i wstrzymać terapię fingolimodem do wykluczenia podejrzanego PML.

Wirus brodawczaka ludzkiego (HPV)

Zarejestrowano wystąpienie infekcji wywołanej wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV), w tym brodawek, dysplazji, brodawek i raka związanego z HPV, podczas leczenia fingolimodem w warunkach po marketingowych. Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, biorąc pod uwagę rekomendacje szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie ze standardami opieki.

Edema plamki

U 0,5% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg zaobserwowano rozwój obrzęku plamki z lub bez wystąpienia objawów ze strony narządu wzroku. Obrzęk plamki występował najczęściej w pierwszych 3-4 miesiącach leczenia (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Z tego powodu zaleca się wykonanie badania okulistycznego 3-4 miesiące po rozpoczęciu leczenia. Jeśli w dowolnym czasie podczas leczenia pacjenci zgłaszają zaburzenia wzroku, należy wykonać badanie dna oka, w tym plamki.

U pacjentów z wywiadem uveitis oraz u pacjentów z cukrzycą ryzyko rozwoju obrzęku plamki jest zwiększone (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Fingolimod nie był badany u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i współistniejącą cukrzycą. Pacjentom z rozsianym stwardnieniem i cukrzycą lub wywiadem uveitis zaleca się wykonanie badania okulistycznego przed rozpoczęciem leczenia i okresowo podczas leczenia.

Nie oceniano kontynuacji stosowania leku u pacjentów z obrzękiem plamki. W przypadku rozwoju obrzęku plamki u pacjentów zaleca się odstawienie leczenia. Przy decyzji o wznowieniu terapii po ustąpięciu obrzęku plamki należy wziąć pod uwagę potencjalne korzyści i ryzyko dla każdego pacjenta.

Uszkodzenie wątroby

Zgłaszano podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, szczególnie alaninotransaminazy (ALT), a także gamma-glutamylotranspeptydazy (GGT) i asparaginianotransaminazy (AST) u pacjentów z rozsianym stwardnieniem leczonych fingolimodem. Zgłaszano również pojedyncze przypadki ostrej niewydolności wątroby wymagającej przeszczepienia wątroby oraz klinicznie istotnego uszkodzenia wątroby. Objawy uszkodzenia wątroby, w tym znaczne podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych w surowicy krwi i podwyższenie poziomu bilirubiny ogólnej, obserwowano już po dziesięciu dniach od pierwszej dawki, a także po długotrwałym stosowaniu.

Podczas badań klinicznych u 8% pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg zaobserwowano podwyższenie poziomu ALT ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy normy (GGN) w porównaniu do 1,9% pacjentów otrzymujących placebo. Przekroczenie 5-krotnej GGN obserwowano u 1,8% pacjentów otrzymujących fingolimod i u 0,9% pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach klinicznych leczenie fingolimodem było przerywane, jeśli poziom transaminaz wątrobowych przekraczał 5-krotnie GGN. Powtórne zwiększenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano przy wznowieniu leczenia fingolimodem u niektórych pacjentów, co potwierdza związek tego niepożądanego zjawiska ze stosowaniem fingolimodu. W badaniach klinicznych zwiększenie poziomu transaminaz występowało w dowolnym czasie podczas leczenia, choć większość przypadków obserwowano w pierwszych 12 miesiącach. Podwyższone poziomy transaminaz w surowicy krwi wracały do normy w ciągu około 2 miesięcy po przerwaniu leczenia fingolimodem.

Działanie fingolimodu nie było badane u pacjentów z ciężkimi wcześniejszymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa-Pugh), dlatego nie można go przepisywać tym pacjentom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy odłożyć rozpoczęcie leczenia u pacjentów z wirusowym zapaleniem wątroby w aktywnej fazie do jej zakończenia.

Ostatnie (uzyskane w ciągu ostatnich 6 miesięcy) wyniki analiz określające poziomy transaminaz i bilirubiny powinny być dostępne przed rozpoczęciem leczenia. W przypadku braku objawów klinicznych należy monitorować aktywność transaminaz wątrobowych i poziom bilirubiny w surowicy w 1., 3., 6., 9. i 12. miesiącu leczenia, a następnie okresowo do 2 miesięcy po odstawieniu leku. W przypadku braku objawów klinicznych, jeśli poziomy transaminaz wątrobowych przekraczają GGN > 3, ale < 5 razy bez zwiększenia poziomu bilirubiny w surowicy krwi, wymagany jest częstszy monitoring, obejmujący pomiar zawartości bilirubiny i fosfatazy alkalicznej (FA) w surowicy krwi, aby określić, czy dojdzie do dalszego wzrostu, oraz aby określić, czy istnieje alternatywna etiologia dysfunkcji wątroby. Jeśli poziomy transaminaz wątrobowych przekraczają co najmniej 5-krotnie GGN lub co najmniej 3-krotnie GGN, związane z jakimkolwiek zwiększeniem poziomu bilirubiny w surowicy krwi, należy przerwać przyjmowanie leku Finmod. Należy kontynuować monitorowanie funkcji wątroby. Po normalizacji poziomów transaminaz w surowicy krwi (w tym, jeśli stwierdzono alternatywną przyczynę dysfunkcji wątroby) przyjmowanie leku może być wznowione na podstawie dokładnej oceny korzyści i ryzyka dla pacjenta.

U pacjentów z objawami wskazującymi na zaburzenia funkcji wątroby, takimi jak nudności o nieustalonej przyczynie, wymioty, ból w okolicy brzusznej, zmęczenie, anoreksja lub żółtaczka i/lub ciemne zabarwienie moczu o nieustalonej etiologii, należy sprawdzić aktywność enzymów wątrobowych i poziom bilirubiny, a w przypadku potwierdzenia istotnego uszkodzenia wątroby odstawić terapię. Leczenia nie należy wznowić, jeśli nie można ustalić prawdopodobnej alternatywnej etiologii objawów i objawów uszkodzenia wątroby.

Chociaż brak danych wskazujących na zwiększone ryzyko podwyższenia wskaźników badań wątrobowych przy stosowaniu leku u pacjentów z wcześniejszymi chorobami wątroby, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku Finmod pacjentom z istotnymi chorobami wątroby w wywiadzie.

Wpływ na ciśnienie tętnicze

Pacjenci z nadciśnieniem tętniczym, którego nie można kontrolować leczeniem farmakologicznym, nie byli dopuszczeni do udziału w badaniach klinicznych przed marketingowymi, i należy zachować szczególne środki ostrożności przy stosowaniu leku Finmod u pacjentów z niekontrolowanym nadciśnieniem tętniczym.

U pacjentów z rozsianym stwardnieniem stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg zaobserwowano wzrost średniego poziomu ciśnienia skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia rozkurczowego o około 1 mmHg, które po raz pierwszy zauważono około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Takie podwyższenie utrzymywało się przy kontynuowaniu leczenia. W dwuletnim badaniu z grupą placebo jako niepożądane zjawisko zgłoszono nadciśnienie tętnicze u 6,5% pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg i u 3,3% pacjentów otrzymujących placebo. Z tego powodu podczas leczenia lekiem Finmod należy regularnie monitorować ciśnienie tętnicze.

Działania oddechowe

Niewielkie zależne od dawki zmniejszenie objętości przewidywanej podczas wymuszonego wydechu (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano przy stosowaniu leku od 1. miesiąca leczenia i utrzymywało się stabilnie później. Lek Finmod należy przepisywać z ostrożnością pacjentom z ciężkimi chorobami oddechowymi, włóknieniem płuc i przewlekłą obturacyjną chorobą płuc.

Zespół odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES)

Zarejestrowano rzadkie przypadki zespołu odwracalnej encefalopatii tylnej (PRES) przy stosowaniu leku w dawce 0,5 mg (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Objawy obejmowały nagłe pojawienie się silnego bólu głowy, nudności, wymiotów, zmian stanu psychicznego, zaburzeń wzroku i drgawek. Objawy PRES są zazwyczaj odwracalne, ale mogą postępować do udaru niedokrwiennego lub krwotoku do mózgu. Opóźnienie w diagnozowaniu i leczeniu może prowadzić do nieodwracalnych następstw neurologicznych. Jeśli podejrzewa się PRES, należy odstawić lek.

Poprzednie leczenie immunosupresantami lub immunomodulatorami

Nie przeprowadzono badań mających na celu ocenę skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku przy przejściu pacjentów z terapii teriflunomidem, dimetylofumaranem lub alemtuzumabem na fingolimod. Przy przejściu pacjentów z innego leku modyfikującego przebieg choroby na fingolimod należy wziąć pod uwagę jego okres półtrwania i mechanizm działania, aby uniknąć addytywnego działania immunologicznego i jednocześnie zminimalizować ryzyko reaktywacji choroby. Zaleca się wykonanie ogólnego badania krwi przed rozpoczęciem stosowania leku, aby upewnić się, że działanie poprzedniej terapii na układ odpornościowy (tj. cytopenia) zostało już wyeliminowane.

Interferon beta, octan glatyramery lub dimetylofumaran

Zazwyczaj przyjmowanie leku Finmod można rozpocząć natychmiast po przerwaniu stosowania interferonu beta, octanu glatyramery lub dimetylofumaranu. Dla dimetylofumaranu okres wypłukiwania powinien być wystarczający, aby wartości krwi powróciły do normy przed rozpoczęciem leczenia lekiem Finmod.

Natalizumab lub teriflunomid

Należy zachować ostrożność wobec potencjalnych współistniejących działań ze strony układu odpornościowego przy przejściu pacjentów z natalizumabu lub teriflunomidu na lek Finmod. Zaleca się dokładną ocenę terminów rozpoczęcia leczenia w każdym konkretnym przypadku.

Ze względu na długi okres półtrwania natalizumabu okres jego wypłukiwania trwa zazwyczaj do 2–3 miesięcy po przerwaniu stosowania leku. Teriflunomid również powoli wydala się z osocza krwi. Bez procedury przyspieszonej eliminacji klirens teriflunomidu z osocza krwi może trwać od kilku miesięcy do 2 lat. Jak wskazano w charakterystyce leku teriflunomid, zaleca się procedurę przyspieszonej eliminacji lub alternatywnie okres wypłukiwania nie krótszy niż 3,5 miesiąca.

Alemtuzumab

Alemtuzumab wykazuje głębokie i długotrwałe działanie immunosupresyjne. Ponieważ rzeczywista długość trwania tego działania jest nieznana, nie zaleca się rozpoczynania terapii lekiem po stosowaniu alemtuzumabu, z wyjątkiem przypadków, gdy korzyść z takiego leczenia wyraźnie przeważa ryzyko dla konkretnego pacjenta.

Decyzję o współbieżnym stosowaniu długotrwałego kursu kortykosteroidów należy dokładnie rozważyć.

Współbieżne stosowanie silnych induktorów CYP450

Należy stosować fingolimod z ostrożnością razem z silnymi induktorami CYP450. Współbieżne stosowanie zioła św. Jana nie jest zalecane (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Nowotwory

Nowotwory skóry

Zarejestrowano przypadki raka podstawnokomórkowego (BCC) i innych nowotworów skóry, w tym czerniaka złośliwego, raka płaskokomórkowego, sarkomę Kaposiego i raka Merkeliego u pacjentów stosujących fingolimod (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zaleca się wzmocnione monitorowanie w kierunku pojawienia się zmian skórnych oraz ocenę stanu skóry na początku leczenia i co 6-12 miesięcy, biorąc pod uwagę ocenę kliniczną. W przypadku wykrycia podejrzanych zmian pacjenta należy skierować do dermatologa.

Ponieważ istnieje ryzyko wystąpienia złośliwych nowotworów skóry, pacjentów stosujących fingolimod należy ostrzec przed unikaniem nadmiernego oddziaływania światła słonecznego. Ci pacjenci nie powinni otrzymywać współbieżnej fototerapii z promieniowaniem UV-B lub fototerapii chemicznej PUVA.

Chłoniaki

Zarejestrowano przypadki rozwoju chłoniaków różnych typów w badaniach klinicznych i w okresie po marketingowym (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Zarejestrowane przypadki były różnorodne pod względem natury, głównie chłoniak nieziarniczy, w tym chłoniaki B i T. Obserwowano przypadki chłoniaka skóry typu T (mycosis fungoides). Zarejestrowano również śmiertelny przypadek chłoniaka B dodatniego dla wirusa Epsteina-Barr (EBV). W przypadku podejrzenia chłoniaka należy przerwać stosowanie fingolimodu.

Kobiety w wieku rozrodczym

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Przed rozpoczęciem leczenia kobiety z potencjałem rozrodczym powinny zostać poinformowane o tym ryzyku dla płodu, powinny mieć negatywny wynik testu na ciążę i powinny stosować skuteczną antykoncepcję podczas leczenia i przez 2 miesiące po przerwaniu leczenia.

Zmiany guzowate

Rzadkie przypadki zmian guzowatych związanych z nawrotem rozsianego stwardnienia zarejestrowano w warunkach po marketingowych. W przypadku ciężkich nawrotów należy wykonać MRI w celu wykluczenia zmian guzowatych. Lekarz powinien rozważyć przerwanie przyjmowania fingolimodu w każdym konkretnym przypadku z uwzględnieniem indywidualnych korzyści i ryzyka.

Wznowienie aktywności choroby (odskok) po przerwaniu leczenia fingolimodem

W obserwacjach po marketingowych rzadko obserwowano ciężkie nasilenie choroby u niektórych pacjentów, u których przerwano leczenie fingolimodem. Zazwyczaj obserwowano to w ciągu 12 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem, ale możliwe jest również w ciągu do 24 tygodni po przerwaniu leczenia fingolimodem. Dlatego należy zachować ostrożność przy przerwaniu terapii fingolimodem. Jeśli przerwanie leczenia fingolimodem uznaje się za konieczne, należy rozważyć możliwość nawrotu o wyjątkowo wysokiej aktywności choroby, kontrolować pacjentów pod kątem obecności odpowiednich objawów i objawów oraz w razie potrzeby rozpocząć odpowiednie leczenie (patrz „Przerwanie terapii” poniżej).

Przerwanie terapii

W przypadku podjęcia decyzji o przerwaniu leczenia lekiem Finmod konieczny jest 6-tygodniowy okres bez leczenia farmakologicznego ze względu na okres półtrwania leku, aby wyeliminować fingolimod z krążenia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). U większości pacjentów liczba limfocytów wraca do zakresu normy w ciągu 1-2 miesięcy po przerwaniu leczenia, choć niektórzy pacjenci mogą wymagać znacznie dłuższego czasu do pełnego odzyskania. Stosowanie innych metod leczenia w tym okresie spowoduje współistniejące działanie z fingolimodem. Wznowienie leczenia w tym okresie będzie prowadzić do współistniejącej ekspozycji na fingolimod. Stosowanie immunosupresantów krótko po odstawieniu leku może prowadzić do addytywnego działania na układ odpornościowy, dlatego konieczna jest ostrożność.

Ostrożność jest również wskazana przy przerwaniu terapii fingolimodem ze względu na ryzyko odskoku (patrz wyżej). Jeśli przerwanie przyjmowania fingolimodu uznaje się za konieczne, pacjentów należy kontrolować w okresie przerwania terapii pod kątem objawów możliwego odskoku.

Interferencja z testami serologicznymi

Ponieważ fingolimod zmniejsza liczbę limfocytów we krwi poprzez ich ponowne rozmieszczenie w wtórnych narządach limfatycznych, wskaźnik liczby limfocytów we krwi obwodowej nie może być używany do oceny statusu podgrupy limfocytów u pacjentów stosujących Finmod. W przypadku badań laboratoryjnych wykorzystujących krążące komórki mononuklearne konieczne jest pobranie większej objętości krwi z powodu zmniejszonej liczby krążących limfocytów.

Dzieci

Profil bezpieczeństwa u pacjentów pediatrycznych jest podobny do profilu u dorosłych, dlatego środki ostrożności stosowane u dorosłych dotyczą również dzieci.

W szczególności, przy przepisywaniu leku Finmod dzieciom należy zwrócić uwagę na następujące kwestie:

Należy zachować ostrożność podczas stosowania pierwszej dawki (patrz „Bradyarytmia” powyżej). Takie same środki ostrożności, jak przy stosowaniu pierwszej dawki, zaleca się, gdy pacjenci przechodzą z dawki dobowej 0,25 mg na dawkę dobową 0,5 mg.
W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 zgłoszono przypadki drgawek, lęku, przygnębienia nastroju i depresji częściej u pacjentów otrzymujących fingolimod w porównaniu z pacjentami otrzymującymi interferon beta-1a. Dla tej podgrupy wymagana jest ostrożność (patrz sekcja „Działania niepożądane”).
Zarejestrowano lekkie, odosobnione podwyższenie bilirubiny u dzieci stosujących ten lek.
Pacjentom pediatrycznym zaleca się szczepienie zgodnie z obowiązującymi rekomendacjami szczepień przed rozpoczęciem terapii lekiem Finmod (patrz „Infekcje” powyżej).
Istnieje bardzo ograniczona liczba danych dotyczących stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat, z masą ciała mniejszą niż 40 kg lub na etapie Tanner < 2. W tych podgrupach wymagana jest ostrożność ze względu na bardzo ograniczone dane z doświadczeń badań klinicznych.
Brak danych dotyczących bezpieczeństwa przy długotrwałym stosowaniu u dzieci.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u kobiet

Ze względu na ryzyko dla płodu fingolimod jest przeciwwskazany w ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

Przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem kobiety w wieku rozrodczym powinny zostać poinformowane o poważnym ryzyku dla płodu i konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji podczas leczenia lekiem oraz otrzymać negatywny wynik testu na ciążę.

Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne środki antykoncepcji podczas leczenia i przez 2 miesiące po przerwaniu stosowania leku, ponieważ wydalanie fingolimodu z organizmu od momentu przerwania leczenia trwa około 2 miesiące, potencjalne ryzyko dla płodu może utrzymywać się, dlatego stosowanie antykoncepcji należy kontynuować przez ten okres.

Przy przerwaniu terapii fingolimodem w celu zaplanowania ciąży należy wziąć pod uwagę możliwe powrót aktywności choroby.

Ciąża

Dane po marketingowe pozwalają przypuszczać, że u ludzi stosowanie fingolimodu w czasie ciąży wiąże się z dwukrotnie większym ryzykiem wystąpienia głównych wad wrodzonych rozwoju w porównaniu z populacją ogólną (2–3%; EUROCAT).

Najczęściej zgłaszano następujące główne wady:

wrodzone choroby serca, takie jak wady przegrody przedsionkowej i komorowej, czwórzaczek Fallota;
zaburzenia funkcji nerek;
zaburzenia układu ruchowego.

Brak danych dotyczących wpływu fingolimodu na poród i poród.

W badaniach na zwierzętach wykazano toksyczność reprodukcyjną, w tym śmierć płodu i wady narządów, w tym pnia tętnicy ogólnej i wady przegrody międzykomorowej. Ponadto receptor, na który działa fingolimod (receptor sfingozyny-1-fosforanu), bierze udział w formowaniu naczyń podczas embriogenezy.

Z tego powodu fingolimod jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Należy przerwać przyjmowanie fingolimodu 2 miesiące przed planowaną ciążą. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę podczas przyjmowania leku, zaleca się przerwanie stosowania fingolimodu. Należy udzielić porady medycznej dotyczącej ryzyka szkodliwego wpływu na płód związanego z leczeniem oraz przeprowadzić badanie ultrasonograficzne.

Okres karmienia piersią

Fingolimod przenikał do mleka zwierząt, którym podawano lek w okresie laktacji, w stężeniach 2-3 razy wyższych niż stężenia w osoczu osobników matek. Ze względu na możliwość poważnych działań niepożądanych fingolimodu u niemowląt w okresie stosowania leku kobiety powinny przerwać karmienie piersią.

Fertylność

Dane badań przedklinicznych nie wskazują, że fingolimod może być związany ze zwiększonym ryzykiem obniżenia płodności.

Brak danych dotyczących wpływu na poród i płodność u mężczyzn.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Fingolimod nie wpływa lub nieznacznie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi urządzeń.

Jednak zawroty głowy lub senność mogą czasem występować na początku terapii. Na początku leczenia zaleca się, aby pacjenci byli pod opieką przez pierwsze 6 godzin po zastosowaniu leku (patrz sekcja „Szczególne środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie należy rozpocząć i prowadzić pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego.

Dawkowanie

Zalecana dawka leku Finmod – 1 kapsułka 0,5 mg doustnie 1 raz na dobę.

Dla dzieci (od 10. roku życia) zalecana dawka zależy od masy ciała:

dla dzieci o masie ciała ≤ 40 kg: 1 kapsułka 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) doustnie 1 raz na dobę;
dla dzieci o masie ciała > 40 kg: 1 kapsułka 0,5 mg doustnie 1 raz na dobę.

Dzieci, które rozpoczynają przyjmowanie kapsułek 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) i osiągnęły stabilną masę ciała powyżej 40 kg, należy przełożyć na przyjmowanie kapsułek 0,5 mg.

W przypadku zmiany dawki dobowej z 0,25 mg (jeśli dostępna jest taka dawka) na 0,5 mg zaleca się powtórzenie tego samego monitorowania po pierwszym przyjęciu dawki, co na początku leczenia.

Monitorowanie po pierwszym przyjęciu dawki leku, tak jak na początku leczenia, zaleca się również w przypadku przerwania leczenia:

na 1 dzień lub dłużej w ciągu pierwszych 2 tygodni leczenia;
dłużej niż 7 dni w trakcie 3. i 4. tygodnia leczenia;
dłużej niż 2 tygodnie po miesiącu leczenia.

Jeśli przerwa w leczeniu jest krótsza niż wskazano powyżej, leczenie należy kontynuować przyjmując kolejną dawkę.

Lek przeznaczony jest do stosowania doustnego.

Lek Finmod można stosować niezależnie od spożycia pokarmu. Kapsułki należy zawsze połykać nieuszkodzone, nie otwierając ich. Jeśli pominięto przyjęcie dawki, leczenie należy kontynuować zgodnie z harmonogramem.

Dawkowanie dla określonych grup pacjentów

Pacjenci w wieku podeszłym

Leku należy stosować z ostrożnością u pacjentów w wieku od 65 lat, ponieważ brakuje wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności jego stosowania w tej kategorii pacjentów.

Zaburzenia funkcji nerek

Stosowanie fingolimodu u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym i zaburzeniami funkcji nerek nie zostało zbadane. Zgodnie z dostępnymi danymi nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek od lekkiego do ciężkiego stopnia.

Zaburzenia funkcji wątroby

Leku Finmod nie należy stosować pacjentom z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg Childa–Pugh) (patrz sekcja „Przeciwwskazania”). Chociaż nie ma potrzeby dostosowywania dawki u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby od lekkiego do umiarkowanego stopnia, należy z ostrożnością rozpoczynać leczenie u tych pacjentów (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Farmakokinetyka”).

Pacjenci z cukrzycą

Stosowanie fingolimodu u chorych na stwardnienie rozsiane z współistniejącą cukrzycą nie zostało zbadane. Lek Finmod należy stosować z ostrożnością u pacjentów z cukrzycą, ponieważ istnieje możliwość zwiększenia ryzyka wystąpienia obrzęku plamki. U tych pacjentów należy przeprowadzać regularne badania okulistyczne w celu wykrycia obrzęku plamki.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania fingolimodu u dzieci (do 10. roku życia) nie zostały ustalone. Brak dostępnych danych. Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania leku u dzieci w wieku od 10 do 12 lat (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”, „Działania niepożądane”, „Farmakokinetyka”).

Przedawkowanie.

Dawki jednorazowe aż do 80 razy wyższe od zalecanej dawki (0,5 mg) były dobrze tolerowane przez zdrowych ochotników. Po przyjęciu dawki 40 mg u 5 z 6 osób obserwowano lekkie uczucie ucisku lub dyskomfortu w klatce piersiowej, co klinicznie odpowiadało nieznacznej reaktywności dróg oddechowych.

Fingolimod może powodować rozwój bradykardii na początku leczenia. Częstotliwość akcji serca zazwyczaj zaczyna się zmniejszać w ciągu jednej godziny po pierwszym przyjęciu leku, a maksymalne obniżenie obserwuje się w ciągu 6 godzin. Negatywny efekt chronotropowy leku utrzymuje się ponad 6 godzin i stopniowo maleje w kolejnych dniach leczenia. Otrzymano doniesienia o powolnej przewodności przedsionkowo-komorowej oraz pojedyncze doniesienia o rozwoju tymczasowej całkowitej blokady AV, która ustępowała spontanicznie (patrz sekcje „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności” oraz „Działania niepożądane”).

Jeśli przedawkowanie występuje przy pierwszym stosowaniu leku Finmod, ważne jest prowadzenie obserwacji pacjenta z długotrwałym monitorowaniem EKG, godzinnym pomiarem częstości tętna i ciśnienia tętniczego przynajmniej przez pierwsze 6 godzin (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Dodatkowo, jeśli po 6 godzinach częstość akcji serca wynosi < 45 uderzeń na minutę u dorosłych, < 55 uderzeń na minutę u dzieci od 12. roku życia lub < 60 uderzeń na minutę u dzieci w wieku od 10 do 12 lat lub jeśli w EKG po 6 godzinach od przyjęcia pierwszej dawki stwierdza się blokadę AV II stopnia lub wyższą, lub jeśli interwał QTc ≥ 500 ms, monitorowanie należy rozszerzyć i prowadzić przynajmniej przez noc i do ustąpienia wykrytych objawów. Pojawienie się blokady AV III stopnia w dowolnym momencie wymaga również rozszerzonego monitorowania, w tym monitorowania przez noc.

Dializa lub wymiana osocza krwi nie prowadzi do wydalenia fingolimodu z organizmu.

Efekty uboczne.

Poniżej przedstawiono dane dotyczące efektów ubocznych zgłaszanych podczas stosowania leku fingolimod w dawce 0,5 mg.

Efekty uboczne wymieniono zgodnie z częstością występowania: bardzo często (> 1/10); często (> 1/100 do < 1/10); rzadko (> 1/1 000 do < 1/100); niezbyt często (> 1/10 000 do < 1/1 000); bardzo rzadko (< 1/10 000); nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych). W ramach każdej grupy częstość efektów ubocznych przedstawiono w kolejności malejącej ich ciężkości.

Infekcje i inwazje:

bardzo często – infekcje wirusem grypy, zapalenie zatok;

często – infekcje wirusem Herpesa, zapalenie oskrzeli, liszaj pęcherzykowaty;

rzadko – zapalenie płuc;

nieznana – postępujące wielofokalne zapalenie mózgu (PML)**, infekcje kryptokokowe**.

Nowotwory łagodne, złośliwe i niejednoznaczne (w tym dodatkowe torbiele i polipy):

często – rak podstawnokomórkowy;

rzadko – czerniak złośliwy****;

niezbyt często – chłoniak***, rak płaskokomórkowy****;

bardzo rzadko – sarkoma Kaposiego****;

nieznana – rak Merkel***.

Ze strony krwi i układu chłonnego:

często – limfopenia, leukopenia;

rzadko – trombocytopenia;

nieznana – autoimmunologiczna anemia hemolityczna***, obrzęki obwodowe***.

Ze strony układu odpornościowego:

nieznana – reakcje nadwrażliwości, w tym wysypka, pokrzywka i obrzęk Quinckego po rozpoczęciu leczenia***.

Zaburzenia psychiczne:

często – depresja;

rzadko – przygnębienie.

Ze strony układu nerwowego:

bardzo często – ból głowy;

często – zawroty głowy, migrena;

rzadko – drgawki;

niezbyt często – odwracalny zespół encefalopatii tylnej (PRES)*;

nieznana – ciężkie nasilenie choroby (odrzut) po odstawieniu fingolimodu***.

Ze strony narządów wzroku:

często – nieostre widzenie;

rzadko – obrzęk plamki.

Kardiologiczne zaburzenia:

często – bradykardia, blok przedsionkowo-komorowy;

bardzo rzadko – inwersja załamka T***.

Ze strony układu naczyniowego:

często – nadciśnienie tętnicze.

Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia:

bardzo często – kaszel;

często – duszność.

Ze strony układu pokarmowego:

bardzo często – biegunka;

rzadko – nudności***.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego:

częstość nieznana – ostra niewydolność wątroby***.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej:

często – egzema, łysienie, świąd.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej:

bardzo często – ból pleców;

często – mialgia, artralgia.

Zaburzenia systemowe i komplikacje w miejscu podania:

często – osłabienie.

Odchylenia od normy stwierdzone w badaniach laboratoryjnych:

bardzo często – wzrost aktywności enzymów wątrobowych (wzrost poziomu ALT, GGT, AST);

często – spadek masy ciała***, wzrost poziomu trójglicerydów we krwi;

rzadko – zmniejszenie liczby neutrofili.

*Kategoria częstości oparta na szacowanym narażeniu około 10 000 pacjentów otrzymujących fingolimod we wszystkich badaniach klinicznych.

**PML i infekcje kryptokokowe, w tym przypadki kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych, obserwowano w doświadczeniu pogwarancyjnym.

***Efekty uboczne zgłaszane spontanicznie i z literatury.

****Kategoria częstości i ocena ryzyka oparta na szacowanym narażeniu na fingolimod w dawce 0,5 mg (mg) u ponad 24 000 pacjentów w trakcie badań klinicznych.

Opis poszczególnych niepożądanych reakcji

Infekcje

Ogólna częstość występowania infekcji przy stosowaniu fingolimodu w dawce 0,5 mg była podobna do tej przy stosowaniu placebo. Jednak infekcje dolnych dróg oddechowych, głównie zapalenie oskrzeli i w mniejszym stopniu infekcje wirusem Herpesa, oraz zapalenie płuc występowały częściej u pacjentów leczonych fingolimodem.

Zarejestrowano kilka przypadków rozsianej infekcji herpetycznej, w tym przypadki śmiertelne, nawet przy stosowaniu dawki 0,5 mg.

W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki infekcji wywołanych drobnoustrojami oportunistycznymi, w tym wirusowych (w tym wirus ospy wietrznej [VZV], wirus Johna Cunninghama [wirus JC], powodujący postępujące wielofokalne zapalenie mózgu, wirus Herpesa prostego [HSV]), grzybiczych (w tym z udziałem drożdżopodobnych grzybów, w tym kryptokokowego zapalenia opon mózgowo-rdzeniowych) lub bakteryjnych (w tym z udziałem nietypowych mikobakterii), niektóre z nich miały charakter śmiertelny.

Zgłoszono przypadki infekcji HPV, w tym brodawek, dysplazji, brodawek oraz raka związanego z HPV podczas leczenia fingolimodem w warunkach pogwarancyjnych. Ze względu na właściwości immunosupresyjne fingolimodu należy rozważyć szczepienie przeciwko HPV przed rozpoczęciem leczenia fingolimodem, zgodnie z rekomendacjami szczepień. Badania przesiewowe na raka, w tym test PAP, zaleca się zgodnie z standardami opieki.

Obrzęk plamki

Obrzęk plamki obserwowano u pacjentów leczonych w zalecanej dawce 0,5 mg oraz w maksymalnej dawce 1,25 mg. Większość przypadków wystąpiła w ciągu pierwszych 3–4 miesięcy leczenia. U niektórych pacjentów rozwijało się nieostre widzenie lub zmniejszenie ostrości wzroku, ale u innych pacjentów objawy były bezobjawowe i stwierdzono je podczas rutynowego badania okulistycznego. Obrzęk plamki zazwyczaj zmniejszał się lub ustępował spontanicznie po odstawieniu fingolimodu. Ryzyko nawrotu po ponownym podaniu leku nie zostało ocenione.

Częstość występowania obrzęku plamki jest zwiększona u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i uveitą w wywiadzie. Stosowanie fingolimodu u pacjentów z rozsianym stwardnieniem i cukrzycą, chorobą związaną ze zwiększonym ryzykiem obrzęku plamki, nie było badane. Zgłoszono, że leczenie fingolimodem w dawce 2,5 mg i 5 mg pacjentów po przeszczepie nerki wiązało się ze wzrostem częstości występowania obrzęku plamki dwukrotnie.

Bradyarytmia

Rozpoczęcie leczenia lekiem Finmod wiąże się z tymczasowym obniżeniem częstości skurczów serca, a także może być związane z opóźnieniem przewodnictwa przedsionkowo-komorowego. Maksymalne zmniejszenie częstości skurczów serca obserwowano 6 godzin po rozpoczęciu leczenia, ze średnią redukcją częstości skurczów serca o 12–13 uderzeń na minutę podczas stosowania fingolimodu 0,5 mg. Częstość skurczów serca poniżej 40 uderzeń na minutę rzadko obserwowano u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg. Średnio częstość skurczów serca wracała do wartości wyjściowej w ciągu 1 miesiąca ciągłego leczenia. Bradykardia była zazwyczaj bezobjawowa, ale u niektórych pacjentów pojawiały się objawy lekkiego lub umiarkowanego nasilenia, w tym hipotensja tętnicza, zawroty głowy, osłabienie i/lub uczucie kołatania serca, które ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia.

W badaniach klinicznych rozsianego stwardnienia blok przedsionkowo-komorowy I stopnia (przedłużone interwały PR w EKG) występował po rozpoczęciu leczenia u dorosłych i dzieci. U dorosłych pacjentów w trakcie badań klinicznych opóźnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego występowało u 4,7 % pacjentów otrzymujących 0,5 mg fingolimodu, u 2,8 % pacjentów otrzymujących interferon beta-1a wstrzykiwany do mięśni i u 1,6 % pacjentów otrzymujących placebo. Blok przedsionkowo-komorowy II stopnia obserwowano u mniej niż 0,2 % pacjentów leczonych fingolimodem w dawce 0,5 mg. Z danych z obserwacji pogwarancyjnej wynika, że pojedyncze przypadki tymczasowego pełnego bloku przedsionkowo-komorowego, który ustąpił spontanicznie, obserwowano 6 godzin po przyjęciu pierwszej dawki fingolimodu. Pacjenci wyzdrowieli bez stosowania leczenia objawowego. Zaburzenia przewodnictwa były głównie tymczasowe, bezobjawowe i ustępowały w ciągu pierwszych 24 godzin po rozpoczęciu leczenia. Chociaż stan większości pacjentów nie wymagał interwencji medycznej, jednemu pacjentowi, który stosował fingolimod w dawce 0,5 mg, podano izoprenalina w przypadku bezobjawowego bloku przedsionkowo-komorowego II stopnia typu Mobitz I.

W okresie pogwarancyjnym w ciągu 24 godzin po przyjęciu pierwszej dawki obserwowano pojawienie się pojedynczych opóźnionych zjawisk, w tym tymczasowej asystolii i przypadku śmiertelnego o nieustalonej przyczynie. W tych przypadkach stosowano również leki towarzyszące i/lub pacjenci mieli inne choroby. Związek tych zjawisk z przyjmowaniem fingolimodu nie został ustalony.

Ciśnienie tętnicze

Zgłaszano, że stosowanie fingolimodu w dawce 0,5 mg wiązało się z nieznacznym wzrostem średniego poziomu ciśnienia tętniczego skurczowego o około 3 mmHg i ciśnienia tętniczego rozkurczowego o około 1 mmHg, które obserwowano około 1 miesiąc po rozpoczęciu leczenia. Taki wzrost utrzymywał się podczas kontynuacji leczenia. Nadciśnienie tętnicze obserwowano u pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg. W okresie pogwarancyjnym zgłaszano przypadki nadciśnienia tętniczego w ciągu pierwszego miesiąca po rozpoczęciu leczenia i w pierwszym dniu leczenia, co mogło wymagać leczenia lekami przeciwnadciśnieniowymi lub zaprzestania przyjmowania fingolimodu (patrz również sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Funkcja wątroby

Zgłaszano wzrost poziomu enzymów wątrobowych u chorych na rozsiane stwardnienie, którzy otrzymywali fingolimod. U pacjentów stosujących fingolimod w dawce 0,5 mg występowało bezobjawowe podwyższenie poziomu ALT w surowicy ponad 3-krotnie i ponad 5-krotnie w porównaniu z WNM odpowiednio. Powtórne podwyższenie poziomu transaminaz wątrobowych obserwowano w niektórych przypadkach po ponownym podaniu leku, co potwierdza związek tego zjawiska ze stosowaniem leku. Podwyższenie poziomu transaminaz występowało w dowolnym czasie trwania leczenia, choć w większości przypadków obserwowano je w ciągu pierwszych 12 miesięcy. Poziomy ALT wracały do normy w ciągu około 2 miesięcy po zaprzestaniu stosowania fingolimodu. U niewielkiej liczby pacjentów, u których poziom ALT podnosił się ponad 5-krotnie w porównaniu z WNM i którzy kontynuowali leczenie fingolimodem, poziom ALT wracał do normy w ciągu około 5 miesięcy.

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Obserwowano rzadkie przypadki ze strony układu nerwowego u pacjentów leczonych fingolimodem w wyższych dawkach (1,25 mg lub 5,0 mg), w tym udar niedokrwienny i krwotoczny oraz nietypowe zaburzenia neurologiczne, takie jak objawy przypominające ostre rozsiane zapalenie mózgu i rdzenia (GDEM).

Zgłaszano przypadki drgawek, w tym stanu przedrzutu, podczas stosowania fingolimodu w badaniach klinicznych i w warunkach pogwarancyjnych.

Reakcje naczyniowe

U pacjentów stosujących fingolimod w wyższych dawkach (1,25 mg) rzadko obserwowano rozwój choroby zakrzawczej tętnic obwodowych.

Układ oddechowy

Niewielkie, zależne od dawki zmniejszenie objętości wydechu wymuszonego (FEV1) i zdolności dyfuzyjnej płuc do tlenku węgla (DLCO) obserwowano podczas stosowania fingolimodu w pierwszym miesiącu leczenia i utrzymywało się stabilnie później. Po 24 miesiącach leczenia procentowy spadek w porównaniu z wartościami wyjściowymi przewidywanego wskaźnika FEV1 wynosił

2,7 % dla pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 1,2 % dla pacjentów otrzymujących placebo; rozbieżność polegała na tym, że zjawisko to ustępowało po odstawieniu leczenia. W przypadku wskaźnika DLCO spadek po 24 miesiącach wynosił 3,3 % dla pacjentów otrzymujących fingolimod w dawce 0,5 mg i 2,7 % dla pacjentów otrzymujących placebo.

Chłoniaki

Zarejestrowano przypadki rozwoju chłoniaków różnych typów, w tym śmiertelny przypadek u pacjenta z chłoniakiem B-komórkowym dodatnim dla wirusa Epsteina-Barr (EBV). Prawdopodobieństwo wystąpienia chłoniaków (B-komórkowych i T-komórkowych) było wyższe niż oczekiwane w populacji ogólnej. W okresie pogwarancyjnym zgłoszono kilka przypadków chłoniaka T-komórkowego (mycosis fungoides). Związek między rozwojem chłoniaka a stosowaniem fingolimodu pozostaje nieustalony.

Zespół hemofagocytarny

Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki zespołu hemofagocytarnego (HPS) zakończonego śmiercią u pacjentów otrzymujących fingolimod podczas rozwoju infekcji. HPS jest rzadką chorobą, opisaną w związku z rozwojem infekcji, immunosupresją i różnymi chorobami autoimmunologicznymi.

Dzieci

W kontrolowanym badaniu pediatrycznym D2311 profil bezpieczeństwa u dzieci (w wieku od 10 do 18 lat), które otrzymywały 0,25 mg fingolimodu lub 0,5 mg dziennie, był ogólnie podobny do tego obserwowanego u dorosłych pacjentów. Jednak stwierdzono więcej zaburzeń neurologicznych i psychicznych. W tej podgrupie należy zachować ostrożność ze względu na bardzo ograniczone dane dostępne w badaniu klinicznym.

W badaniu pediatrycznym zarejestrowano przypadki drgawek u 5,6 % pacjentów otrzymujących fingolimod i u 0,9 % pacjentów otrzymujących interferon beta-1a.

Wiadomo, że depresja i lęk występują częściej w populacji pacjentów z rozsianym stwardnieniem. Zgłaszano również depresję i lęk u dzieci otrzymujących fingolimod.

Zanotowano lekkie, odosobnione podwyższenie bilirubiny u dzieci stosujących fingolimod.

Zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych efektów ubocznych po rejestracji leku. Umożliwia to kontynuację monitorowania stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby pracujące w ochronie zdrowia proszone są o zgłaszanie wszelkich podejrzewanych efektów ubocznych przez krajowe systemy zgłaszania niepożądanych reakcji.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 ºC, w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

10 kapsułek w blisterze; 1 lub 3 blisterów w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

Hetero Labs Limited.

Miejsce produkcji i adres miejsca prowadzenia działalności.

Unit-V, Block V and V-A, TSIIC - Formulation SEZ, S. Nos 439, 440, 441 & 458, Polepally Village, Jadcherla Mandal, Telangana State, 509301, India.