ИНСТРУКЦИЯ ПО ПРИМЕНЕНИЮ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФИНЛЕПСИН® 400 РЕТАРД (FINLEPSIN® 400 RETARD)

Состав:

действующее вещество: карбамазепин;

1 таблетка содержит карбамазепина 400 мг;

вспомогательные вещества: дисперсия сополимера метакрилата аммония (тип В), триацетин, тальк, дисперсия сополимера метакрилата, кросповидон, диоксид кремния коллоидный безводный, стеарат магния, целлюлоза микрокристаллическая.

Лекарственная форма. Таблетки пролонгированного действия.

Основные физико-химические свойства: белые или желтоватые круглые плоские таблетки в форме листа клевера с фаской, с поперечной линией разлома с обеих сторон и 4 насечками на боковых поверхностях, с гладкой поверхностью, ровными краями и одинаковым внешним видом.

Фармакотерапевтическая группа. Противоэпилептические средства. Код АТХ N03AF01.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Противосудорожное средство, производное трициклического иминостильбена. Обладает противоэпилептической, нейротропной и психотропной активностью. Точный механизм действия карбамазепина неизвестен. Терапевтический эффект в первую очередь обусловлен угнетением синаптической передачи возбуждения и, соответственно, уменьшением распространения судорожных приступов. При более высоких концентрациях карбамазепин вызывает снижение проводимости судорожных разрядов. Уменьшает болевые ощущения при невралгии тройничного нерва. Этот эффект обусловлен угнетением синаптической передачи импульсов в спинном ядре тройничного нерва.

В то время как снижение высвобождения глутамата и стабилизация мембран нейронов могут объяснить противосудорожное действие препарата, антиманиакальный эффект карбамазепина может быть обусловлен подавлением метаболизма дофамина и норадреналина.

При несахарном диабете препарат оказывает антидиуретическое действие, вероятно, обусловленное влиянием на осморецепторы гипоталамуса.

Фармакокинетика.

После перорального применения карбамазепин всасывается медленно и почти полностью. Период полувыведения составляет 8,5 часа и имеет широкий диапазон (примерно
1,72–12 часов). После однократного приема максимальная концентрация карбамазепина в плазме крови у взрослых достигается через 4–16 часов (очень редко — через 35 часов), у детей — примерно через 4–6 часов. Концентрация карбамазепина в плазме крови не находится в линейной зависимости от дозы, и при применении более высоких доз кривая концентрации в плазме крови имеет вид плато.

При применении таблеток пролонгированного действия достигается более низкая концентрация карбамазепина в плазме крови, чем при применении обычных таблеток.

Равновесная концентрация достигается через 2–8 дней.

Что касается терапевтических и токсических концентраций карбамазепина в плазме крови, то указано, что приступы могут исчезать при его уровне в плазме крови 4–12 мкг/мл. Концентрации лекарственного средства в плазме крови, превышающие 20 мкг/мл, ухудшают течение заболевания.

При концентрации активного вещества в плазме крови 5–18 мкг/мл устраняются боли при невралгии тройничного нерва.

Пороговые значения концентрации карбамазепина в плазме крови для возникновения побочных реакций составляют 8–9 мкг/мл.

70–80 % карбамазепина связывается с белками плазмы крови. Доля несвязанного с белками карбамазепина при его концентрации до 50 мкг/мл остается постоянной.

48–53 % фармакологически активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида связывается с белками плазмы крови. Концентрация карбамазепина в спинномозговой жидкости составляет 33 % от концентрации в плазме крови. Концентрация в слюне соответствует свободной фракции, не связанной с белками плазмы крови, и демонстрирует значительную корреляцию с концентрацией лекарственного средства в плазме крови (примерно 20–30 %). Если это значение умножить на 4, полученную цифру можно использовать для определения концентрации в плазме крови в течение периода мониторинга лечения.

Карбамазепин проникает через плацентарный барьер, в грудное молоко (около 58 % от концентрации в плазме крови).

После приема однократной дозы карбамазепин выводится из плазмы крови с периодом полувыведения 36 часов (диапазон: от 18 до 65 часов). При длительном лечении период полувыведения снижается на 50 % в связи с индукцией микросомальных ферментов печени.

У здоровых людей общий плазменный клиренс составляет приблизительно 19,8 мл/ч/кг, у больных при монотерапии — приблизительно 54,6 мл/ч/кг, у больных при комбинированном лечении — приблизительно 113,3 мл/ч/кг. После однократного приема карбамазепина внутрь 72 % дозы в виде метаболитов выводится из организма почками. Остальные 28 % выводятся с калом, частично — в неизмененном виде. Только 2–3 % вещества, выведенного с мочой, — это карбамазепин в неизмененном виде.

Особенности фармакокинетики у отдельных групп пациентов

Дети. У детей в связи с более быстрой элиминацией карбамазепина для поддержания терапевтических концентраций препарата может потребоваться применение более высоких доз карбамазепина в пересчете на мг/кг массы тела по сравнению со взрослыми.

Пациенты пожилого возраста. Нет данных, свидетельствующих о том, что фармакокинетика карбамазепина изменяется у пациентов пожилого возраста (по сравнению с молодыми взрослыми).

Пациенты с нарушением функции почек или печени. Данных о фармакокинетике карбамазепина у пациентов с нарушением функции почек или печени пока нет.

Клинические характеристики.

Показания.

Эпилепсия:
- сложные или простые парциальные судорожные припадки (с потерей или без потери сознания) с вторичной генерализацией или без нее;
- генерализованные тонико-клонические судорожные припадки;
- смешанные формы судорожных припадков.

Финлепсин® 400 ретард можно применять как монотерапию, так и в составе комбинированной терапии.

Острые маниакальные состояния; поддерживающая терапия при биполярных аффективных расстройствах с целью профилактики обострений или ослабления клинических проявлений обострения.
Синдром алкогольной абстиненции.
Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная).
Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва.

Противопоказания.

Финлепсин® 400 ретард не следует назначать:

при установленной гиперчувствительности к карбамазепину или к сходным по химическому строению лекарственным средствам (таким как трициклические антидепрессанты), или к другим компонентам препарата;
при атриовентрикулярной блокаде;
пациентам с подавлением костного мозга в анамнезе;
пациентам с печеночной порфирией (например, острой интермиттирующей порфирией, смешанной порфирией, поздней кожной порфирией) в анамнезе;
в комбинации с ингибиторами моноаминоксидазы (МАО) и в течение 14 дней после прекращения их приема;
одновременно с вориконазолом, поскольку лечение может быть неэффективным.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Цитохром Р450 3А4 (CYP3A4) является основным ферментом, катализирующим образование активного метаболита карбамазепина — 10,11-эпоксида. Одновременное применение ингибиторов CYP3A4 может привести к повышению концентрации карбамазепина в плазме крови, что, в свою очередь, может вызвать развитие побочных реакций. Одновременное применение индукторов CYP3A4 может усиливать метаболизм карбамазепина, что приводит к потенциальному снижению концентрации карбамазепина в плазме крови и терапевтического эффекта. Аналогичным образом прекращение приема индуктора CYP3A4 может снижать скорость метаболизма карбамазепина, что приводит к повышению уровня карбамазепина в плазме крови.

Карбамазепин является мощным индуктором CYP3A4 и других ферментных систем I и II фазы в печени, поэтому может снижать концентрации других препаратов в плазме крови, которые преимущественно метаболизируются CYP3A4, путем индукции их метаболизма.

Человеческая микросомальная эпоксидгидролаза является ферментом, ответственным за образование 10,11-трансдиолпроизводных карбамазепина. Одновременное назначение ингибиторов человеческой микросомальной эпоксидгидролазы может привести к повышению концентраций карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови.

Препараты, которые могут повышать уровень карбамазепина в плазме крови

Поскольку повышение уровня карбамазепина в плазме крови может привести к появлению нежелательных реакций (таких как головокружение, сонливость, атаксия, диплопия), дозировку препарата необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать его уровни в плазме крови при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: декстропропоксифен, ибупрофен.

Андрогены: даназол.

Антибиотики: макролидные антибиотики (например, эритромицин, тролеандомицин, джозамицин, кларитромицин), ципрофлоксацин.

Антидепрессанты: дезипрамин, флуоксетин, флувоксамин, нефазодон, пароксетин, вилоксазин, тразодон.

Противоэпилептические средства: стирепентол, вигабатрин.

Протигрибковые средства: азолы (например, итраконазол, кетоконазол, флуконазол, вориконазол). Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигистаминные препараты: терфенадин, лоратадин.

Антипсихотические препараты: оланзапин, локсапин, кветиапин.

Противотуберкулезные препараты: изониазид.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир).

Ингибиторы карбоангидразы: ацетазоламид.

Сердечно-сосудистые препараты: верапамил, дилтиазем.

Препараты для лечения заболеваний желудочно-кишечного тракта: циметидин, омепразол.

Миорелаксанты: оксибутинин, дантролен.

Антиагрегантные препараты: тиклопидин.

Другие вещества: никотинамид (у взрослых, только в высоких дозах), грейпфрутовый сок.

Препараты, которые могут повышать уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови

Поскольку повышенный уровень активного метаболита карбамазепина-10,11-эпоксида в плазме крови может вызвать развитие побочных реакций (например, головокружение, сонливость, атаксию, диплопию), дозировку карбамазепина необходимо соответствующим образом корректировать и/или контролировать уровень карбамазепина в плазме крови, если Финлепсин® 400 ретард принимается одновременно с такими препаратами: локсапин, кветиапин, примидон, прогабид, вальпроевая кислота, валноктамид, бреварацин и валпромид.

Препараты, которые могут снижать уровень карбамазепина в плазме крови

Может быть необходима коррекция дозы препарата Финлепсин® 400 ретард при одновременном применении с нижеперечисленными препаратами.

Противоэпилептические препараты: фенобарбитал, фенсуксимид, фенитоин (чтобы избежать интоксикации фенитоином и субтерапевтических концентраций карбамазепина, рекомендуется скорректировать концентрацию фенитоина в плазме крови до 13 мкг/мл перед началом лечения карбамазепином), фосфенитоин, примидон, фелбамат, метсуксимид, окскарбазепин и, хотя данные частично противоречивы, клоназепам.

Противоопухолевые препараты: доксорубицин, цисплатин.

Противотуберкулезные препараты: рифампицин.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин, аминофиллин.

Дерматологические препараты: изотретиноин.

Другие: препараты, содержащие зверобой (Hypericum perforatum).

Мефлохин может проявлять антагонистические свойства в отношении противосудорожного эффекта карбамазепина. Соответственно, дозу карбамазепина необходимо скорректировать.

Сообщается, что изотретиноин изменяет биодоступность и/или клиренс карбамазепина и карбамазепина-10,11-эпоксида; необходимо контролировать концентрации карбамазепина в плазме крови.

Влияние карбамазепина на уровень одновременно принимаемых препаратов в плазме крови

Карбамазепин может снижать уровень некоторых препаратов в плазме крови и уменьшать выраженность или нивелировать их эффекты. Возможна необходимость коррекции дозировки нижеперечисленных препаратов в соответствии с клиническими требованиями.

Анальгетики, противовоспалительные препараты: бупренорфин, метадон, парацетамол (длительное применение карбамазепина с парацетамолом может быть связано с развитием гепатотоксичности), трамадол, феназон.

Антибиотики: доксициклин, рифабутин.

Антикоагулянты: пероральные антикоагулянты (например, варфарин, фенпрокумон, дикумарол, аценокумарол).

Антидепрессанты: бупропион, циталопрам, миансерин, нефазодон, сертралин, тразодон, трициклические антидепрессанты (например, имипрамин, амитриптилин, нортриптилин, кломипрамин).

Противорвотные: аперпинтант.

Противоэпилептические препараты: клобазам, клоназепам, эслицарбазепин, этосуксимид, фелбамат, примидон, ламотриджин, окскарбазепин, тиагабин, топирамат, вальпроевая кислота, зонисамид. Под влиянием карбамазепина могут увеличиваться или уменьшаться плазменные концентрации фенитоина. В редких случаях это может привести к состоянию спутанности сознания и даже коме. Существуют немногочисленные сообщения о повышении концентрации мефенитоина в плазме крови.

Протигрибковые препараты: вориконазол, итраконазол, кетоконазол. Пациентам, получающим лечение вориконазолом или итраконазолом, могут быть рекомендованы альтернативные противосудорожные средства.

Антигельминтные препараты: празиквантел, альбендазол.

Противоопухолевые препараты: иматиниб, циклофосфамид, лапатиниб, темсиролимус.

Нейролептические препараты: клозапин, галоперидол и бромперидол, оланзапин, рисперидон, кветиапин, зипразидон, арипипразол, палиперидон.

Противовирусные препараты: ингибиторы протеазы для лечения ВИЧ (например, ритонавир, индинавир, саквинавир).

Анксиолитики: мидазолам, алпразолам.

Бронходилататоры или противоастматические препараты: теофиллин.

Контрацептивные препараты: гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены и/или прогестагены. У пациенток, применяющих гормональные контрацептивы, может снизиться эффективность контрацепции и внезапно начаться межменструальное кровотечение. Следует рассмотреть возможность применения альтернативных методов контрацепции.

Сердечно-сосудистые препараты: блокаторы кальциевых каналов (группа дигидропиридинов), например, фелодипин), дигоксин, исрадипин, хинидин, пропранолол, симвастатин, аторвастатин, ловастатин, церивастатин, ивабрадин.

Кортикостероиды: преднизолон, дексаметазон.

Препараты, применяемые для лечения эректильной дисфункции: тадалафил.

Иммунодепрессанты: циклоспорин, эверолимус, такролимус, сиролимус.

Тиреоидные препараты: левотироксин.

Другие: бупренорфин, гестринон, тиболон, торемифен, миансерин, сертралин.

Комбинации препаратов, которые требуют отдельного рассмотрения

Одновременное применение карбамазепина и леветирацетама может привести к усилению токсичности карбамазепина. Одновременное применение карбамазепина и изониазида может привести к усилению гепатотоксичности изониазида. Одновременное применение карбамазепина и препаратов лития или метоклопрамида, а также карбамазепина и нейролептиков (галоперидол, тиоридазин) может привести к усилению выраженности побочных неврологических эффектов (в случае последней комбинации — даже при терапевтических уровнях в плазме крови). Одновременное применение препарата Финлепсин® 400 ретард с большинством диуретиков (гидрохлоротиазид, фуросемид) может вызвать симптоматическую гипонатриемию.

Карбамазепин может антагонизировать эффекты недеполяризующих миорелаксантов (например, панкурония). Может возникнуть необходимость увеличения доз этих препаратов, а пациенты нуждаются в тщательном мониторинге из-за возможного более быстрого, чем ожидается, завершения нейромышечной блокады. Карбамазепин, как и другие психотропные препараты, может снижать переносимость алкоголя, поэтому пациентам рекомендуется воздерживаться от употребления алкоголя.

Одновременное применение карбамазепина с пероральными антикоагулянтами прямого действия (ривароксабаном, дабигатраном, апиксабаном, эдоксабаном) может привести к снижению концентрации пероральных антикоагулянтов прямого действия в плазме крови и, таким образом, к повышению риска тромбоза. Следовательно, если совместное применение необходимо, пациенты должны находиться под тщательным контролем на предмет появления признаков и симптомов тромбоза.

Противопоказанное взаимодействие

Поскольку карбамазепин структурно схож с трициклическими антидепрессантами, Финлепсин® 400 ретард не рекомендуется применять одновременно с ингибиторами МАО. Между началом приема карбамазепина и окончанием приема ингибиторов МАО должно пройти не менее 2 недель или более, если это позволяет клиническое состояние пациента.

Другие взаимодействия

Нейротоксическое действие может усиливаться при одновременном применении карбамазепина и солей лития. Необходимо проводить тщательный мониторинг концентрации обоих препаратов. Пациентам не следует применять нейролептики в течение 8 недель перед началом лечения карбамазепином, а также непосредственно во время лечения карбамазепином.

Особое внимание следует уделить следующим симптомам нейротоксичности: неустойчивая походка, атаксия, горизонтальный нистагм, повышенные рефлексы, мышечный спазм.

В литературе есть сообщения о том, что при приеме карбамазепина у пациентов, применяющих нейролептики, повышается риск развития злокачественного нейролептического синдрома или синдрома Стивенса — Джонсона.

Карбамазепин может усиливать элиминацию гормонов щитовидной железы, приводя тем самым к увеличению потребности в этих гормонах у пациентов с недостаточностью щитовидной железы. Необходимо определять концентрацию гормонов щитовидной железы в начале и в конце лечения у пациентов, получающих заместительную терапию гормонами щитовидной железы. Может быть необходима коррекция дозы гормонов. Функция щитовидной железы может изменяться, особенно при одновременном приеме карбамазепина и других противосудорожных лекарственных средств (таких как фенобарбитал).

При одновременном применении карбамазепина с ингибиторами обратного захвата серотонина (например, флуоксетином) может развиться серотониновый синдром.

Финлепсин**®** 400 ретард не следует применять одновременно с нефазодоном (антидепрессант), поскольку он может вызвать значительное снижение концентрации нефазодона в плазме крови и полную потерю его эффективности. Одновременный прием нефазодона и препарата Финлепсин**®** 400 ретард повышает концентрацию карбамазепина в плазме крови и снижает концентрацию его активного метаболита — карбамазепина-10,11-эпоксида.

Одновременный прием карбамазепина с противоаритмическими препаратами, циклическими антидепрессантами или эритромицином повышает риск возникновения нарушений проводимости миокарда.

Влияние на серологические исследования

Карбамазепин может дать ложноположительный результат ВЭЖХ-анализа (высокоэффективная жидкостная хроматография) для определения концентрации перфеназина.

Карбамазепин и карбамазепин-10,11-эпоксид могут дать ложноположительный результат иммуноферментного анализа по методике поляризованной флуоресценции для определения концентрации трициклических антидепрессантов.

Особенности применения.

Карбамазепин следует назначать только под медицинским наблюдением, только после оценки соотношения польза/риск и при условии тщательного мониторинга пациентов с нарушением функции сердца, печени или почек, с нарушением натриевого обмена, миотонической дистрофией, побочными гематологическими реакциями на другие препараты в анамнезе или пациентов с прерывистыми курсами терапии карбамазепином.

Рекомендуется проведение общего анализа мочи и определение уровня азота мочевины в крови в начале и с определённой периодичностью во время терапии.

Карбамазепин проявляет лёгкую антихолинергическую активность, поэтому пациентов с повышенным внутриглазным давлением следует предупредить и проконсультировать относительно возможных факторов риска. Следует помнить о возможной активации скрытых психозов, а у пожилых пациентов — о возможной активации спутанности сознания и развитии тревожного возбуждения.

Препарат обычно неэффективен при абсансах (мелких эпилептических припадках) и миоклонических припадках. Отдельные случаи свидетельствуют о том, что усиление припадков может возникнуть у пациентов с атипичными абсансами. Финлепсин**®** 400 ретард не следует применять пациентам с судорожными припадками этого типа.

Гематологические эффекты

При применении препарата отмечается развитие агранулоцитоза и апластической анемии; однако из-за чрезвычайно низкой частоты случаев развития этих состояний трудно оценить значимый риск при приёме карбамазепина.

Пациентов необходимо проинформировать о ранних признаках токсичности и симптомах возможных гематологических нарушений, а также о симптомах дерматологических и печеночных реакций. Пациента следует предупредить, что в случае появления таких реакций, как жар, ангина, кожные высыпания с увеличением лимфоузлов и/или гриппоподобными симптомами, язвы в полости рта, синяки, которые легко возникают, точечные кровоизлияния или геморрагическая пурпура, необходимо немедленно обратиться к врачу (необходимо контролировать морфологическую картину крови). Если количество лейкоцитов или тромбоцитов значительно снижается во время терапии, состояние пациента подлежит тщательному мониторингу, также следует проводить постоянный общий анализ крови пациента. Морфологический состав крови следует проверить перед началом лечения, затем проверять в течение месяца с интервалами в неделю и позже — 1 раз в месяц. После 6 месяцев лечения достаточно проводить 2–4 анализа в год. Лечение карбамазепином необходимо прекратить, если у пациента развивается лейкопения, которая является серьёзной, прогрессирующей или сопровождается клиническими проявлениями, например, ознобом или болью в горле. Применение карбамазепина следует прекратить при появлении признаков угнетения функции костного мозга.

Периодически или часто отмечается временное или стойкое снижение количества тромбоцитов или лейкоцитов в связи с приёмом карбамазепина. Однако для большинства этих случаев подтверждена их временный характер, и они не свидетельствуют о развитии апластической анемии или агранулоцитоза. Перед началом терапии и периодически во время её проведения следует проводить анализ крови, включая определение количества тромбоцитов (а также, возможно, количества ретикулоцитов и уровня гемоглобина). Следует прекратить лечение в случае, если возникла тромбоцитопения, в том числе такая, которая сопровождается синяками на коже или кровоизлияниями.

В связи с возникновением нежелательных реакций, упомянутых выше, и реакций гиперчувствительности, следует контролировать морфологический состав крови, функцию почек, печени, концентрацию карбамазепина в крови и концентрацию других противосудорожных препаратов при комбинированной терапии, особенно во время длительного лечения.

Проведение анализа крови через короткие промежутки времени (еженедельно) требуется в случае возникновения: повышенной температуры тела, инфекции, высыпаний на коже, утомления, боли в горле, язв в полости рта, появления синяков, увеличения активности аминотрансферазы, снижения количества лейкоцитов ˂ 3000/мм³ или гранулоцитов ˂ 1500/мм³, снижения количества тромбоцитов ˂ 125000/мм³, снижения количества ретикулоцитов ˂ 0,3 % = 20000/мм³, увеличения концентрации железа в плазме крови ˃ 150 мкг%.

Отмена карбамазепина требуется в случае: синяков или пурпурных кровотечений, печеночной недостаточности, снижения количества эритроцитов ˂ 4000000/мм³, снижения гематокрита ˂ 32 %, снижения концентрации гемоглобина ниже 11 г%, снижения количества лейкоцитов ˂ 2000/мм³ и, соответственно, гранулоцитов ˂ 1000/мм³ или тромбоцитов ˂ 80000/мм³, симптоматических нарушений кроветворения.

Серьёзные дерматологические реакции

Серьёзные дерматологические реакции, включающие токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) или синдром Лайелла и синдром Стивенса — Джонсона (ССД), при применении карбамазепина возникают очень редко. Пациенты с серьёзными дерматологическими реакциями могут нуждаться в госпитализации, поскольку эти состояния могут угрожать жизни и иметь летальный характер. Большинство случаев развития ССД/ТЭН отмечают в течение первых нескольких месяцев лечения карбамазепином. По оценкам, эти дерматологические реакции возникают у 1–6 из 10000 новых пациентов в странах с населением преимущественно европеоидной расы. Однако у пациентов некоторых стран Азии риск может повышаться примерно в 10 раз. При развитии признаков и симптомов, свидетельствующих о серьёзных дерматологических реакциях, например ССД, синдром Лайелла / ТЭН (таких как высыпания на коже, прогрессирующие и сопровождающиеся появлением пузырей или изменениями слизистой оболочки), приём карбамазепина следует немедленно прекратить и назначить альтернативную терапию. Пациентам следует сообщить о признаках и симптомах, позволяющих предположить возникновение реакции гиперчувствительности, и тщательно наблюдать за ними для выявления кожных реакций. Наилучшие результаты лечения ССД и ТЭН достигаются благодаря раннему выявлению и немедленной отмене всех лекарственных средств, которые, вероятно, могут служить их причиной. Ранняя отмена связана с лучшими прогнозами.

В случае возникновения у пациента ССД или ТЭН, связанных с применением карбамазепина, не следует повторно начинать лечение карбамазепином.

Фармакогеномика

Появляется всё больше свидетельств о влиянии различных аллелей HLA на предрасположенность пациента к возникновению побочных реакций, связанных с иммунной системой.

Связь с HLA-B*1502

В ретроспективных исследованиях с участием пациентов-китайцев этнической группы Хан продемонстрирована выраженная корреляция между кожными реакциями ССД/ТЭН, связанными с карбамазепином, и наличием у этих пациентов лейкоцитарного антигена человека (HLA), аллеля HLA-B*1502. Более высокая частота сообщений о развитии ССД (чаще редко, чем очень редко) характерна для некоторых стран Азии (например, Тайвань, Малайзия и Филиппины), где среди населения преобладает аллель HLA-B*1502. Количество носителей этого аллеля среди населения Азии составляет более 15 % на Филиппинах, в Таиланде, Гонконге и Малайзии, приблизительно 10 % — на Тайване, почти 4 % — в Северном Китае, приблизительно от 2 % до 4 % — в Южной Азии (включая Индию) и менее 1 % — в Японии и Корее. Распространение аллеля HLA-B*1502 незначительно среди европейских, африканских народов, среди коренного населения Америки и латиноамериканского населения.

У пациентов, которые рассматриваются как генетически относящиеся к группам риска, перед началом лечения карбамазепином следует проводить тестирование на наличие аллеля HLA-B*1502. Если анализ на наличие аллеля HLA-B*1502 даёт положительный результат, то лечение карбамазепином начинать не следует, за исключением тех случаев, когда отсутствуют другие варианты лечения. Пациенты, которые прошли обследование и получили отрицательный результат по HLA-B*1502, имеют низкий риск развития ССД, хотя очень редко такие реакции могут ещё возникать. На данный момент из-за отсутствия данных точно неизвестно, существуют ли риски для всех лиц юго-восточного азиатского происхождения.

Аллель HLA-B*1502 может быть фактором риска развития ССД/ТЭН у пациентов-китайцев, получающих другие противосудорожные средства, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН. Таким образом, следует избегать применения других препаратов, которые могут быть связаны с возникновением ССД/ТЭН, у пациентов, имеющих аллель HLA-B*1502, если можно применять другую, альтернативную терапию. Обычно не рекомендуется проводить генетическое скрининговое обследование пациентов, среди национальностей которых низкий коэффициент аллеля HLA-B*1502. Обычно не рекомендуется проводить скрининг у лиц, которые уже получают карбамазепин, поскольку риск возникновения ССД/ТЭН значительно ограничен первыми несколькими месяцами независимо от наличия у пациента в генах аллеля HLA-B*1502. У пациентов европеоидной расы связь между аллелем HLA-B*1502 и возникновением ССД отсутствует.

Связь с HLA-A*3101

Лейкоцитарный антиген человека может быть фактором риска развития кожных побочных реакций, таких как ССД, ТЭН, медикаментозный высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП), макулопапулёзные высыпания у лиц европеоидной расы и японцев. Частота наличия аллеля HLA-A*3101 существенно отличается в отдельных этнических группах. Среди европеоидной расы она составляет 2–5 %, а у японцев ≈10 %.

При наличии аллеля HLA-A*3101 может повышаться риск возникновения кожных реакций (преимущественно лёгкой степени) с 5 % в целом среди всех групп пациентов до 26 % у лиц европейского происхождения, тогда как отсутствие этого аллеля может снизить риск, о котором идёт речь выше, с 5 % до 3,8 %. Недостаточно данных, подтверждающих рекомендацию о скрининге HLA-A*3101 перед началом лечения карбамазепином.

Если анализ выявляет наличие аллеля HLA-A*3101 у пациентов европейского происхождения или японцев, то возможность применения карбамазепина следует рассматривать, если польза превышает риски.

Ограничения генетического скрининга

Результаты генетического скрининга не должны заменять соответствующий клинический контроль и лечение пациентов. Роль в возникновении этих тяжёлых кожных побочных реакций играют и другие возможные факторы, такие как дозировка противосудорожного средства, соблюдение режима терапии, сопутствующая терапия. Влияние других заболеваний и уровень мониторинга кожных нарушений не изучались.

Другие дерматологические реакции

Также возможен возникновение быстротекущих и не угрожающих здоровью, лёгких дерматологических реакций, например, изолированной макулярной или макулопапулёзной экзантемы. Обычно они проходят через несколько дней или недель как при постоянной дозировке, так и после снижения дозы препарата. Поскольку ранние признаки более серьёзных дерматологических реакций может быть очень сложно отличить от лёгких быстротекущих реакций, пациент должен находиться под тщательным наблюдением, чтобы немедленно прекратить применение препарата в случае, если с его продолжением реакция ухудшится.

Наличие у пациента аллеля HLA-B*1502 не является фактором риска возникновения у него менее серьёзных нежелательных реакций со стороны кожи на карбамазепин, таких как синдром гиперчувствительности к противосудорожным средствам или незначительные высыпания (макулопапулёзные высыпания). Во время лечения карбамазепином пациенты должны избегать пребывания на солнце в связи с фоточувствительностью.

Гиперчувствительность

Карбамазепин может спровоцировать развитие реакций гиперчувствительности, включая медикаментозный высыпания с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), множественные реакции гиперчувствительности медленного типа с лихорадкой, высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией, псевдолимфомой, артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией, изменёнными показателями функции печени и синдромом исчезновения желчных протоков (включая разрушение и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков). Также возможен влияние на другие органы (лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстая кишка).

Пациенты с реакциями гиперчувствительности на карбамазепин должны быть проинформированы о том, что примерно у 25–30 % таких пациентов также могут возникать реакции гиперчувствительности на окскарбазепин. В целом при появлении признаков и симптомов, указывающих на гиперчувствительность, применение карбамазепина следует немедленно прекратить.

Возможен развитие перекрёстной гиперчувствительности при применении карбамазепина и противосудорожных лекарственных средств ароматического ряда (например, фенитоина, примидона и фенобарбитала).

Припадки

Карбамазепин следует применять с осторожностью пациентам со смешанными припадками, включающими абсансы (типичные или атипичные). В таких обстоятельствах препарат может провоцировать припадки. В случае провоцирования припадков применение карбамазепина следует немедленно прекратить. Увеличение частоты припадков может иметь место при переходе от пероральных форм препарата к суппозиториям.

Функция печени

Во время терапии препаратом необходимо проводить оценку функции печени на начальном уровне и периодические оценки этой функции во время терапии, особенно у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе и у пожилых пациентов. При обострении нарушений функции печени или у пациентов с активной фазой заболевания печени необходимо немедленно прекратить приём препарата.

Некоторые показатели лабораторных анализов, с помощью которых оценивают функциональное состояние печени, у пациентов, принимающих карбамазепин, могут выходить за пределы нормы, в частности, гамма-глутамилтрансфераза (ГГТ). Это, вероятно, происходит вследствие индукции печеночных ферментов. Индукция ферментов может также приводить к умеренному повышению уровня щелочной фосфатазы. Такое повышение функциональной активности печеночного метаболизма не является показанием для отмены карбамазепина.

Тяжёлые реакции со стороны печени при применении карбамазепина возникают очень редко. В случае возникновения признаков и симптомов печеночной дисфункции или активного заболевания печени необходимо срочно обследовать пациента, а лечение карбамазепином приостановить до получения результатов обследования.

Функция почек

Рекомендуется проводить оценку функции почек, анализ мочи и определение уровня азота мочевины крови в начале и периодически в течение курса терапии.

Гипонатриемия

Известны случаи развития гипонатриемии при применении карбамазепина. У пациентов с уже существующим нарушением функции почек, связанного со снижением уровня натрия, или у пациентов с одновременным применением лекарственных средств, которые снижают уровень натрия (таких как диуретики, лекарственные средства, ассоциированные с неадекватной секрецией антидиуретического гормона), перед лечением следует измерить уровень натрия в крови. Далее следует измерять каждые 2 недели, затем — с интервалом в 1 месяц в течение первых трёх месяцев лечения или в соответствии с клинической необходимостью. Это касается в первую очередь пожилых пациентов. В данном случае следует ограничивать количество потребляемой воды.

Гипотиреоз

Карбамазепин может снижать концентрацию гормонов щитовидной железы, в связи с этим необходима коррекция дозы заместительной терапии гормонами щитовидной железы для пациентов с гипотиреозом.

Антихолинергические эффекты

Карбамазепин проявляет умеренную антихолинергическую активность. Таким образом, пациенты с повышенным внутриглазным давлением и задержкой мочи должны находиться под тщательным наблюдением во время терапии. У пациентов с глаукомой следует регулярно измерять внутриглазное давление.

Психические эффекты

Следует помнить о вероятности активации латентного психоза и у пожилых пациентов — спутанности сознания или возбуждения.

Предупреждение: если карбамазепин применять по показанию «синдром алкогольной абстиненции», препарат всегда следует применять в условиях стационара.

Следует учитывать, что нежелательная реакция карбамазепина может быть схожа с симптомами отказа от алкоголя, и необходимо помнить об этом во время лечения препаратом Финлепсин® 400 ретард пациентов с алкогольным абстинентным синдромом.

Суицидальные мысли и поведение

Было зарегистрировано несколько свидетельств о суицидальных мыслях и поведении у пациентов, получавших противосудорожные препараты. Метаанализ данных, полученных в ходе плацебо-контролируемых исследований противосудорожных препаратов, также показал небольшое повышение риска появления суицидальных мыслей и поведения. Механизм возникновения такого риска неизвестен, а доступные данные не исключают повышение риска суицидальных мыслей и поведения для карбамазепина.

Поэтому пациентов необходимо проверить на наличие суицидальных мыслей и поведения и, если необходимо, назначить соответствующее лечение. Пациентам (и лицам, которые ухаживают за пациентами) следует рекомендовать обратиться к врачу в случае появления признаков суицидальных мыслей и поведения.

Эндокринные эффекты

Межменструальные кровотечения наблюдались у женщин при одновременном применении гормональных контрацептивов и карбамазепина.

Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин при применении беременными женщинами может нанести вред плоду. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск серьёзных врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития.

Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, если после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения не будет признано, что польза превышает риски. Женщин репродуктивного возраста необходимо полностью информировать о возможном риске для плода при применении карбамазепина во время беременности.

Перед началом лечения карбамазепином у женщины репродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать проконсультироваться с врачом, как только они планируют беременность, чтобы обсудить переход на альтернативные варианты лечения до зачатия и до прекращения контрацепции.

Женщинам репродуктивного возраста следует рекомендовать немедленно обратиться к врачу, если они забеременели или считают, что беременны, и принимают карбамазепин.

Мониторинг уровня препарата в плазме крови

Несмотря на то, что корреляция между дозировкой и уровнем карбамазепина в плазме крови, а также между уровнем карбамазепина в плазме крови и клинической эффективностью и переносимостью недостоверна, мониторинг уровня препарата в плазме крови может быть целесообразным в таких случаях: при внезапном повышении частоты припадков, проверке комплаенса пациента, в период беременности, при лечении детей и подростков; при подозрении на нарушение абсорбции, при подозреваемой токсичности и при применении более одного препарата.

Если в исключительных ситуациях Финлепсин® 400 ретард следует применять одновременно с литием для профилактики маниакально-депрессивных припадков (может возникнуть такая необходимость, если терапия литием является малоэффективной), следует избегать взаимодействия путём контроля концентрации карбамазепина в плазме крови. Концентрация карбамазепина должна составлять 8 мкг/мл, уровень лития должен быть в узких терапевтических пределах от 0,3 до 0,8 мэкв/л, а пациент не должен получать лечение нейролептиками в течение предыдущих 8 недель и не должен их получать в настоящее время.

Снижение дозы и синдром отмены препарата

Внезапная отмена препарата может спровоцировать припадки, поэтому карбамазепин следует отменять постепенно в течение 6 месяцев. При необходимости немедленной отмены препарата у пациентов с эпилепсией переход на новый противосудорожный препарат необходимо осуществлять на фоне терапии соответствующими лекарственными средствами (например, диазепам внутривенно, ректально или фенитоин внутривенно).

Падения

Лечение карбамазепином может быть связано с развитием атаксии, головокружения, сонливости, артериальной гипотензии, спутанности сознания или вялости, что может привести к падениям и, как следствие, переломам или другим травмам. При наличии у пациента заболеваний, состояний, вызывающих вышеуказанные нарушения, или при применении лекарственных средств, усиливающих эти состояния, следует регулярно проводить полную оценку рисков развития падений при длительном лечении карбамазепином.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста. Карбамазепин не следует применять женщинам репродуктивного возраста, за исключением случаев, когда возможная польза превышает риски и после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риск возможного вреда для плода, если карбамазепин применяется во время беременности, а следовательно, понимать важность планирования беременности. Перед началом лечения карбамазепином женщин репродуктивного возраста необходимо провести тест на беременность.

Женщины репродуктивного возраста должны использовать эффективный метод контрацепции во время лечения и в течение двух недель после прекращения лечения. Вследствие индукции ферментов карбамазепин может привести к нарушению терапевтического эффекта гормональных контрацептивов, поэтому женщинам репродуктивного возраста следует проконсультироваться с врачом относительно применения других эффективных методов контрацепции. Необходимо использовать по крайней мере один эффективный метод контрацепции (такой как внутриматочное устройство) или два метода контрацепции, которые взаимно дополняют друг друга, включая барьерный метод. При выборе метода контрацепции следует оценивать индивидуальные обстоятельства с привлечением пациентки к обсуждению.

Беременность. Были сообщения о гибели плода, нарушении роста и дефектах у животных, которые получали карбамазепин во время беременности.

Риск, связанный с применением противосудорожных лекарственных средств (ПСЛС) в целом

Всем женщинам репродуктивного возраста, которые применяют противосудорожную терапию, и особенно женщинам, которые планируют беременность, и беременным женщинам следует предоставлять медицинские рекомендации относительно возможных рисков для плода, вызванных как судорожными припадками, так и противосудорожным лекарственным средством.

Следует избегать внезапного прекращения лечения ПСЛС, поскольку это может привести к судорожным припадкам, которые могут иметь серьёзные последствия для женщины и будущего ребёнка.

Для лечения эпилепсии во время беременности, если это возможно, предпочтение отдаётся монотерапии, поскольку терапия несколькими ПСЛС может быть связана с более высоким риском врождённых пороков развития, чем монотерапия, в зависимости от соответствующих противосудорожных лекарственных средств.

Риски, связанные с карбамазепином

Карбамазепин проникает через плаценту человека. Пренатальное воздействие карбамазепина может повысить риск врождённых пороков развития и других неблагоприятных последствий развития. Воздействие карбамазепина во время беременности у человека связано с частотой серьёзных пороков развития в 2–3 раза выше, чем в общей популяции, частота которой составляет 2–3%. У детей женщин, которые применяли карбамазепин во время беременности, сообщалось о таких пороках развития, как дефекты нервной трубки (spina bifida), черепно-лицевые дефекты, такие как расщелина губы/нёба, сердечно-сосудистые пороки развития, гипоспадия, гипоплазия пальцев и другие аномалии, затрагивающие различные системы организма. Рекомендуется специализированное пренатальное наблюдение при этих пороках развития. Сообщалось о нарушениях развития нервной системы среди детей, рождённых женщинами с эпилепсией, которые применяли карбамазепин отдельно или в комбинации с другими ПСЛС во время беременности. Исследования, связанные с риском нарушений развития нервной системы у детей, подвергшихся воздействию карбамазепина во время беременности, являются противоречивыми, и риск исключить нельзя.

Карбамазепин не следует применять во время беременности, за исключением случаев, когда возможная польза превышает риски после тщательного рассмотрения альтернативных вариантов лечения. Женщина должна быть полностью информирована и понимать риски применения карбамазепина во время беременности. Данные свидетельствуют о том, что риск врождённых пороков развития при применении карбамазепина может зависеть от дозы. Если, исходя из тщательной оценки рисков и пользы, альтернативный вариант лечения является неприемлемым, и лечение карбамазепином продолжается, следует применять монотерапию и наименьшую эффективную дозу карбамазепина и рекомендуется контролировать уровень лекарственного средства в плазме. Концентрация в плазме может поддерживаться в нижней части терапевтического диапазона от 4 до 12 мкг/мл при условии соблюдения контроля над судорожными припадками.

Сообщалось, что некоторые противосудорожные лекарственные средства, такие как карбамазепин, снижают уровень фолатов в сыворотке крови. Этот дефицит может способствовать повышению частоты врождённых пороков развития у детей женщин, получающих лечение эпилепсии. До и во время беременности рекомендуется принимать фолиевую кислоту. Чтобы предотвратить нарушения свёртывания крови у детей, также рекомендовано применять витамин К1 матери в течение последних недель беременности, а также новорождённым детям.

Если женщина планирует забеременеть, до зачатия и до прекращения контрацепции следует приложить все усилия, чтобы перейти на соответствующий альтернативный лекарственный препарат. Если женщина забеременеет во время применения карбамазепина, её следует направить к специалисту, чтобы повторно оценить лечение карбамазепином и рассмотреть альтернативные варианты лечения.

Известны несколько случаев судорог и/или угнетения дыхания у новорождённых, несколько случаев рвоты, диареи и/или плохого аппетита у новорождённых, связанных с приёмом карбамазепина и других противосудорожных препаратов. Это также могут быть проявления синдрома отмены у новорождённых.

Кормление грудью. Карбамазепин проникает в грудное молоко (25–60 % концентрации в плазме крови). Преимущества грудного вскармливания при отдалённой вероятности развития побочных эффектов у младенца следует тщательно взвесить. Матерям, которые получают карбамазепин, можно кормить грудью, только если младенец находится под наблюдением относительно развития возможных побочных реакций (например, чрезмерной сонливости, аллергических кожных реакций, отсутствия должного увеличения массы тела).

Фертильность.

Очень редко сообщалось о случаях нарушения фертильности у мужчин и/или отклонений от нормы показателей сперматогенеза.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Способность пациента, принимающего карбамазепин (даже в случае применения последнего в соответствии с рекомендациями), к быстрой реакции (особенно в начале терапии или в период подбора дозы, при применении лекарственного средства в высоких дозах и/или при применении в комбинации с другими препаратами, действующими на центральную нервную систему) может быть нарушена вследствие возникновения побочных реакций со стороны центральной нервной системы (головокружение, сонливость, утомляемость). Поэтому при управлении автомобилем или другими механизмами и при работе, требующей положения тела без опоры, пациенту следует быть осторожным.

Этот эффект усиливается в сочетании с алкоголем.

Способ применения и дозы.

Лечение карбамазепином следует начинать с низких доз, которые подбирают индивидуально в зависимости от клинического состояния пациента. В дальнейшем дозу постепенно повышают до достижения оптимальной поддерживающей дозы.

В отдельных случаях необходимая доза может существенно отличаться от начальных доз и поддерживающих доз (например, вследствие повышенного или сниженного метаболизма препарата под влиянием индукторов ферментов или веществ, проявляющих ингибирующее действие при комбинированной терапии).

Финлепсин® 400 ретард назначают перорально, обычно суточную дозу препарата следует разделить на 2 приёма. Принимать препарат можно во время еды, после еды или между приёмами пищи, запивая небольшим количеством жидкости (например, стаканом воды). Пациентам с тяжёлыми заболеваниями сердечно-сосудистой системы, заболеваниями печени или почечной недостаточностью, а также пожилым пациентам может быть достаточной более низкая доза. В большинстве случаев хороший эффект достигается при разделении суточной дозы на 4–5 приёмов.

Таблетки Финлепсин® 400 ретард можно разделить пополам. Таблетки можно растворить в воде, поскольку после растворения таблеток пролонгированного действия в суспензии сохраняются свойства пролонгированного высвобождения.

Максимальная суточная доза (в исключительных случаях) не должна превышать 1600 мг из-за более выраженного возникновения нежелательных реакций после приёма препарата в высоких дозах.

При переходе с лекарственной формы немедленного высвобождения на таблетки пролонгированного действия Финлепсин® 400 ретард необходимо убедиться в достижении соответствующей концентрации карбамазепина в плазме крови.

Никогда пациент не должен самостоятельно прекращать лечение.

Перед началом лечения пациентам, принадлежащим к китайской этнической группе Хан, или пациентам тайского происхождения, по возможности, следует провести обследование на наличие HLA-B*1502, поскольку этот аллель может спровоцировать развитие тяжёлого карбамазепин-ассоциированного синдрома Стивенса — Джонсона.

Эпилепсия

Лечение следует начинать с низкой суточной дозы, которую постепенно повышают (корректируя с учётом потребностей каждого конкретного пациента) до достижения оптимального эффекта.

По возможности, Финлепсин® 400 ретард следует назначать в виде монотерапии, однако при применении с другими лекарственными средствами рекомендуется такой же постепенный режим повышения дозы. Если Финлепсин® 400 ретард добавляют к уже проводимой противоэпилептической терапии, дозу препарата следует повышать постепенно, при этом дозы уже применяемых препаратов не изменяют или корректируют при необходимости.

Лечение должно проводиться под контролем специалиста.

Для подбора оптимальной дозы препарата может быть полезным определение уровня активного вещества в плазме крови. Терапевтическая концентрация препарата в плазме крови составляет 4–12 мкг/мл.

У некоторых пациентов при применении таблеток ретард может возникнуть необходимость повышения дозы препарата.

Взрослые

Рекомендуемая начальная доза — по 100–200 мг 1–2 раза в сутки, затем дозу постепенно повышают до достижения оптимального эффекта; обычно суточная доза составляет 800–1200 мг, которую следует разделить на 2 приёма. Максимальная суточная доза обычно не превышает 1600 мг, поскольку возрастает риск побочных реакций. Однако некоторым пациентам может потребоваться доза Финлепсин® 400 ретард до 1600 мг или даже 2000 мг/сут.

Пациенты пожилого возраста

С учётом лекарственных взаимодействий и различной фармакокинетики противоэпилептических препаратов, дозы Финлепсин® 400 ретард у пожилых пациентов следует подбирать с осторожностью.

Дети в возрасте от 6 лет

Обычно лечение следует начинать с дозы 10–20 мг/кг массы тела в сутки (в несколько приёмов).

Дети в возрасте от 6 до 10 лет — 400–600 мг/сут (в 2–3 приёма).

Дети в возрасте от 11 до 15 лет — 600–1000 мг/сут (в 2–5 приёмов).

Дети в возрасте от 15 лет — дозирование как у взрослых.

Противоэпилептическое лечение, как правило, является длительным. Дозу, продолжительность лечения и прекращение терапии определяет для каждого пациента врач-невролог. Как правило, снижение дозы и прекращение лечения могут рассматриваться только при достижении периода без припадков (ремиссии), составляющего от 2 до 3 лет. Лечение следует прекращать постепенным снижением дозы в течение периода от 1 до 2 лет. У детей в этот период следует контролировать увеличение массы тела. Выраженность патологических изменений на ЭЭГ не должна возрастать.

Острые маниакальные состояния и поддерживающая терапия аффективных (биполярных) расстройств

Диапазон доз составляет от 400 до 1600 мг/сут, разделённых на 2–3 приёма. Обычно терапию проводят в дозе 400–600 мг/сут в 2–3 приёма.

При лечении острых маниакальных состояний дозу Финлепсин® 400 ретард следует достаточно быстро повышать до 800 мг/сут. При поддерживающей терапии биполярных расстройств для обеспечения оптимальной переносимости рекомендуется постепенное повышение дозы с низких значений. Продолжительность лечения определяет врач.

Алкогольный абстинентный синдром

Средняя доза составляет 600 мг в сутки, разделённая на 3 приёма. В тяжёлых случаях в течение первых нескольких дней дозу можно повысить (например, до 1200 мг/сут, разделённых на 3 приёма). Возможное применение карбамазепина с другими веществами, которые обычно используются при лечении алкогольного абстинентного синдрома. При тяжёлых проявлениях алкогольной абстиненции лечение следует начинать комбинацией Финлепсин® 400 ретард с седативно-снотворными препаратами (например, с клометиазолом, хлордиазепоксидом), соблюдая вышеуказанные рекомендации по дозировке. После завершения острой фазы лечение Финлепсин® 400 ретард можно продолжить в виде монотерапии. Следует регулярно определять концентрацию карбамазепина в крови. Необходимо особо тщательное медицинское наблюдение, поскольку могут возникнуть нежелательные реакции со стороны центральной и периферической нервной системы.

Лечение алкогольного абстинентного синдрома с применением карбамазепина должно быть завершено на 7–10 день лечения постепенным снижением дозы препарата.

Идиопатическая невралгия тройничного нерва и невралгия тройничного нерва при рассеянном склерозе (типичная и атипичная). Идиопатическая невралгия языкоглоточного нерва

Начальная доза Финлепсин® 400 ретард составляет 200–400 мг/сут (100 мг 2 раза в сутки — для пожилых пациентов или особенно чувствительных пациентов). Её следует медленно повышать до исчезновения болевых ощущений (обычно до дозы 600–800 мг, разделённой на 3–4 приёма). Для большинства пациентов доза 200 мг 3–4 раза в сутки является достаточной для поддержания безболевого состояния. В некоторых случаях может потребоваться суточная доза 1600 мг. В отдельных случаях лечение можно продолжить с применением низкой поддерживающей дозы — 0,5 таблетки Финлепсин® 400 ретард (соответствует 200 мг карбамазепина), принимаемой 2 раза в сутки (соответственно 400 мг карбамазепина). После исчезновения болевых ощущений дозу следует постепенно снижать до минимальной поддерживающей и отменить препарат через несколько недель лечения, если боль не рецидивирует. При рецидиве боли следует продолжить лечение с применением поддерживающей дозы.

Дети.

Детям, учитывая более быструю элиминацию карбамазепина, может потребоваться применение более высоких доз препарата (в пересчёте на килограмм массы тела) по сравнению со взрослыми. Карбамазепин в данной лекарственной форме не назначают детям до 6 лет из-за высокой дозы препарата и отсутствия опыта лечения с применением лекарственных форм пролонгированного действия в этой группе пациентов.

Передозировка.

При возникновении отравления следует учитывать возможность передозировки различных лекарственных средств, например, с целью суицида.

Симптомы передозировки карбамазепина наблюдались только после приёма препарата в очень высоких дозах (от 4 до 10 г). Концентрация препарата в плазме крови всегда превышала 20 мкг/мл.

Симптомы. Симптомы и жалобы, возникающие при передозировке, обычно отражают поражение центральной нервной, сердечно-сосудистой и дыхательной систем.

Со стороны центральной нервной системы: угнетение функций центральной нервной системы; дезориентация, возбуждение, тревожность, головокружение, угнетённое сознание, ступор, сонливость, галлюцинации, кома; помутнение зрения, невнятная речь, дизартрия, нистагм, атаксия, дискинезия, гиперрефлексия (сначала), гипорефлексия (позже); судороги, психомоторные расстройства, миоклонус, опистотонус, гипотермия, мидриаз, непроизвольные движения, тремор. Возможны нарушения ритма при исследовании электроэнцефалограммы, такие как замедление основной активности и наличие свободных волн.

Со стороны дыхательной системы: угнетение дыхания (иногда — остановка дыхания), отёк лёгких.

Сердечно-сосудистая система: тахикардия, артериальная гипотензия, иногда — артериальная гипертензия, нарушения ритма и проводимости с расширением комплекса QRS; атриовентрикулярная блокада, синкопе, остановка сердца, сопровождающаяся потерей сознания, цианоз.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: тошнота, рвота, задержка опорожнения желудка, снижение моторики толстой кишки.

Со стороны костно-мышечной системы: рабдомиолиз, связанный с токсическим воздействием карбамазепина.

Со стороны мочевыделительной системы: задержка мочи, олигурия или анурия; задержка жидкости; гипергидратация, обусловленная эффектом карбамазепина, схожим с действием антидиуретического гормона.

Изменения лабораторных показателей: гипонатриемия, возможен метаболический ацидоз, гипергликемия, повышение мышечной фракции креатинфосфокиназы. Наблюдались случаи лейкоцитоза, лейкопении, нейтропении, глюкозурии и кетонурии.

Лечение. Специфического антидота нет. Лечение в первую очередь должно основываться на клиническом состоянии больного; показана госпитализация. Необходимо определение концентрации карбамазепина в плазме крови для подтверждения отравления этим препаратом и оценки степени передозировки.

Проводят эвакуацию содержимого желудка, промывание желудка, применение активированного угля. Поздняя эвакуация желудочного содержимого может привести к отсроченному всасыванию и повторному появлению симптомов интоксикации в период выздоровления. Применяют симптоматическую поддерживающую терапию в отделении интенсивной терапии, мониторинг функций сердца, тщательную коррекцию электролитных нарушений.

Особые рекомендации. При развитии артериальной гипотензии показано внутривенное введение допамина или добутамина; при нарушениях сердечного ритма лечение подбирают индивидуально; при развитии судорог — введение бензодиазепинов (например, диазепама) или других противосудорожных средств, например, фенобарбитала (с осторожностью из-за повышенного риска угнетения дыхания) или паральдегида; при развитии гипонатриемии (водной интоксикации) — ограничение введения жидкости, медленная осторожная внутривенная инфузия 0,9 % раствора натрия хлорида. Эти меры могут быть полезны для профилактики отёка мозга. Согласно литературным данным, не рекомендуется применение барбитуратов, поскольку они оказывают угнетающее действие на дыхательную систему, особенно у детей.

Рекомендуется проведение гемосорбции на угольных сорбентах. Сообщалось о неэффективности форсированного диуреза, гемодиализа и перитонеального диализа, поскольку карбамазепин в значительной степени связывается с белками плазмы крови.

Необходимо учитывать возможность повторного усиления симптомов передозировки на 2-й и 3-й день после её начала, что обусловлено замедленным всасыванием препарата.

Побочные реакции.

В начале лечения карбамазепином или при применении слишком высокой начальной дозы препарата, а также при лечении пожилых пациентов очень часто или часто возникают определённые нежелательные реакции, например, со стороны центральной нервной системы (ЦНС) (головокружение, головная боль, атаксия, сонливость, общая слабость, диплопия), со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, рвота) или аллергические кожные реакции.

Побочные реакции, которые наблюдались, чаще возникали при комбинированной терапии, чем при монотерапии. В зависимости от дозы и в основном в начале лечения могут возникать определённые побочные реакции. В целом они исчезают самостоятельно в течение 8–14 дней или после временного снижения дозы. Развитие нежелательных реакций со стороны ЦНС может быть следствием относительной передозировки препарата или значительных колебаний концентрации активного вещества в плазме крови. В таких случаях рекомендуется проводить мониторинг уровня активного вещества в плазме крови и разделить суточную дозу препарата на более мелкие (например, на 3–4) отдельные дозы.

Побочные реакции возникали с такой частотой: очень часто (> 1/10); часто (> 1/100, < 1/10); нечасто (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000), включая отдельные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто – лейкопения; часто – тромбоцитопения, эозинофилия; редко – лейкоцитоз, лимфаденопатия, дефицит фолиевой кислоты; очень редко – агранулоцитоз, апластическая анемия, панцитопения, аплазия костного мозга, эритроидная аплазия, анемия, мегалобластная анемия, острая перемежающаяся порфирия, вариегатная порфирия, поздняя порфирия кожи, ретикулоцитоз, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: редко – мультиорганная гиперчувствительность замедленного типа с лихорадкой, кожными высыпаниями, васкулитом, лимфаденопатией; признаками, напоминающими лимфому; артралгией, лейкопенией, эозинофилией, гепатоспленомегалией и аномальными результатами печеночных проб, возникающими в различных комбинациях, синдром исчезновения желчных протоков (деструкция и исчезновение внутрипеченочных желчных протоков). Возможны нарушения со стороны других органов (например, печень, лёгкие, почки, поджелудочная железа, миокард, толстый кишечник). Очень редко – асептический менингит с миоклонусом и периферической эозинофилией; анафилактическая реакция, ангионевротический отёк, гипогаммаглобулинемия.

Со стороны эндокринной системы: часто – отёки, задержка жидкости, увеличение массы тела, гипонатриемия и снижение осмолярности плазмы крови вследствие эффекта карбамазепина, подобного действию антидиуретического гормона (АДГ), что в отдельных случаях приводит к гипергидратации, сопровождающейся летаргией, рвотой, головной болью, спутанностью сознания и неврологическими расстройствами; очень редко – повышение уровня пролактина с или без клинических симптомов, таких как галакторея и гинекомастия; аномальные результаты тестов функции щитовидной железы: снижение уровня тироксина (FT4, T4, T3) и повышение уровня ТТГ, что обычно протекает без клинических проявлений; в отдельных случаях – повышение уровня холестерина, включая ЛПВП-холестерин и триглицериды. Также сообщалось о снижении под влиянием карбамазепина уровней витамина B12 в плазме крови и повышении уровней гомоцистеина.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: редко – недостаточность фолатов, снижение аппетита; очень редко – острая порфирия (острая интермиттирующая порфирия и смешанная порфирия), негострая порфирия (поздняя порфирия кожи); частота неизвестна – гипераммониемия.

Со стороны психики: редко – галлюцинации (зрительные или слуховые), депрессия, потеря аппетита, тревожность, агрессивное поведение, ажитация, нервное возбуждение, спутанность сознания, изменения настроения, такие как депрессивные или маниакальные колебания настроения, фобии, дезориентация; очень редко – активация скрытого психоза, отсутствие мотивации.

Со стороны нервной системы: очень часто – общая слабость, головокружение, атаксия, сонливость, плохое самочувствие; часто – головная боль, диплопия, нарушения аккомодации (расплывчатость изображения); нечасто – аномальные рефлекторные движения (например, тремор, крупноразмашистый тремор, дистония, тики, астериксис), нистагм; редко – орофациальная дискинезия, нарушения мышления, расстройства речи (например, дизартрия или неразборчивая речь), хореоатетоз, периферическая нейропатия, парестезия, мышечная слабость и парез; очень редко – нарушения вкуса, злокачественный нейролептический синдром, дисгевзия.

Сообщалось, что карбамазепин усиливает симптомы рассеянного склероза. Также, как и в случае других противосудорожных препаратов, карбамазепин может повышать частоту эпилептических приступов. Выраженность эпилептических приступов типа абсанс может усиливаться или могут провоцироваться приступы.

Со стороны органов зрения: редко – нарушения движения глаз; очень редко – конъюнктивит, повышение внутриглазного давления, помутнение хрусталика, ретинотоксичность.

Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата: очень редко – расстройства слуха, шум в ушах, звон в ушах, гиперакузия, гипоакузия, нарушения восприятия высоты звука.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: редко – нарушения внутрисердечной проводимости, артериальная гипертензия или гипотензия; очень редко – брадикардия, аритмия, ухудшение течения ишемической болезни сердца, застойная сердечная недостаточность, циркуляторный коллапс, атриовентрикулярная блокада с синкопе, тромбофлебит, тромбоэмболия (например, эмболия лёгочных артерий).

Со стороны дыхательной системы: очень редко – реакции гиперчувствительности со стороны лёгких, характеризующиеся повышением температуры тела, одышкой, пневмонитом или пневмонией; фиброз лёгких. В случае возникновения таких реакций повышенной чувствительности приём препарата необходимо прекратить.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – тошнота, рвота; часто – сухость во рту; нечасто – диарея, запор; редко – боль в животе; очень редко – стоматит, гингивит, глоссит, панкреатит.

Гепатобилиарные нарушения: очень часто – повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы (вследствие индукции фермента печени), как правило, не имеет клинического значения; часто – повышение уровня щелочной фосфатазы; нечасто – повышение уровня трансаминаз; редко – желтуха, различные формы гепатита (холестатическая, гепатоцеллюлярная, смешанная), синдром исчезновения желчных путей; очень редко – гранулематозный гепатит, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: очень часто – аллергический дерматит, крапивница, иногда в тяжёлой форме; нечасто – экссудативный дерматит, эритродермия; редко – системная красная волчанка, зуд; очень редко – синдром Стивенса — Джонсона (в некоторых странах Азии об этом нежелательном явлении сообщали с частотой «редко»), токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), фотосенсибилизация, мультиформная и узловая эритема, изменения пигментации кожи, пурпура, угри, повышенная потливость, алопеция, гирсутизм.

Всё больше доказательств свидетельствует о наличии связи между генетическими маркерами и возникновением побочных реакций со стороны кожи, таких как ССД, ТЕН, DRESS, AGEP и пятнисто-папулёзные высыпания. У пациентов японского и европейского происхождения, являющихся носителями аллеля HLA-A*3101, после применения карбамазепина наблюдались реакции такого типа. Другим маркером, демонстрирующим сильную связь с возникновением ССД и ТЕН, является аллель HLA-B*1502 у лиц китайского происхождения (этническая группа Хан), тайского происхождения или происходящих из других азиатских стран (см. разделы «Особенности применения» и «Способ применения и дозы»).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко – мышечная слабость; очень редко – артралгия, миалгия, судороги мышц, нарушения метаболизма костной ткани (снижение уровня кальция и 25-гидроксихолекальциферола в плазме крови, что может привести к остеомаляции или остеопорозу). Сообщалось о снижении минеральной плотности костей, остеопении, остеопорозе и переломах костей у пациентов, длительно принимающих карбамазепин. Механизм действия карбамазепина, влияющего на костный метаболизм, не установлен.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень редко – тубулоинтерстициальный нефрит, почечная недостаточность, нарушения функции почек (протеинурия, гематурия, олигурия, дизурия, повышение уровня мочевины в крови/азотемия), частое мочеиспускание, задержка мочи.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: очень редко – нарушения сперматогенеза (с уменьшением количества и/или подвижности сперматозоидов), нарушения способности к оплодотворению у мужчин, эректильная дисфункция, импотенция, снижение либидо.

Травмы, отравления, процедурные осложнения: сообщалось об отдельных случаях падений (связанных с атаксией, головокружением, сонливостью, артериальной гипотензией, спутанностью сознания или вялостью вследствие применения карбамазепина).

Побочные реакции, выявленные при пострегистрационном применении (частота неизвестна)

Нижеуказанные побочные реакции наблюдались при пострегистрационном применении карбамазепина. Поскольку сообщения о данных реакциях являются спонтанными, невозможно точно установить количество пациентов и достоверно оценить частоту возникновения побочных реакций, поэтому их частота классифицируется как «неизвестна».

Инфекционные и паразитарные заболевания: реактивация вируса герпеса человека 6-го типа.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: недостаточность костного мозга.

Со стороны нервной системы: седативный эффект, ухудшение памяти.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: колит.

Со стороны иммунной системы: лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: острый генерализованный экзантематозный пустулёз (ОГЭП), лихеноидный кератоз, онихомадез.

Со стороны опорно-двигательного аппарата, системы соединительной ткани и костной ткани: переломы.

Отклонения результатов лабораторных и инструментальных исследований: снижение минеральной плотности костной ткани.

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 10 таблеток в блистере. По 5 или 10, или 20 блистеров в коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО Тева Оперейшнз Поланд.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

ул. Могильская 80, 31-546 Краков, Польша.