Finlepsin 400 Retard

ISTRUZIONI PER L'USO DEL MEDICINALE FINLEPSIN® 400 RETARD

Composizione:

Principio attivo: carbamazepina;

1 compressa contiene 400 mg di carbamazepina;

Eccipienti: dispersione di copolimero di metacrilato di ammonio (tipo B), triacetina, talco, dispersione di copolimero di metacrilato, crospovidone, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio, cellulosa microcristallina.

Forma farmaceutica. Compresse a rilascio prolungato.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: compresse rotonde, piatte, bianche o giallastre, a forma di trifoglio, con bordi smussati, con una linea di frattura a croce su entrambi i lati e 4 scanalature sui lati, con superficie liscia, bordi interi e aspetto esterno uniforme.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci antiepilettici. Codice ATC N03A F01.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Farmaco anticonvulsivante, derivato dell’imino stilbene triciclico. Esplica attività antiepilettica, neurotropa e psicotropa. Il meccanismo d’azione esatto del carbamazepina non è noto. L’effetto terapeutico è principalmente dovuto all’inibizione della trasmissione sinaptica dell’eccitazione e quindi alla riduzione della diffusione delle scariche convulsive. A concentrazioni più elevate, la carbamazepina determina una riduzione della conduzione degli impulsi convulsivi. Riduce le sensazioni dolorose nella nevralgia del trigemino. Questo effetto è dovuto all’inibizione della trasmissione degli stimoli a livello del nucleo spinale del nervo trigemino.

Mentre la riduzione del rilascio di glutammato e la stabilizzazione delle membrane neuronali possono spiegare l’effetto anticonvulsivante del farmaco, l’effetto antimaniacale della carbamazepine potrebbe essere determinato dall’inibizione del metabolismo della dopamina e della noradrenalina.

Nel diabete insipido, il farmaco esercita un’azione antiduretica, probabilmente dovuta all’azione sui recettori osmorecettori dell’ipotalamo.

Farmacocinetica.

Dopo somministrazione orale, la carbamazepina viene assorbita lentamente e quasi completamente. Il tempo di emivita è di 8,5 ore, con un ampio intervallo (circa 1,72–12 ore). Dopo una singola dose, la concentrazione massima nel plasma sanguigno negli adulti viene raggiunta tra le 4 e le 16 ore (molto raramente dopo 35 ore), nei bambini dopo circa 4–6 ore. La concentrazione di carbamazepina nel plasma non è linearmente proporzionale alla dose e con dosi più elevate la curva della concentrazione plasmatica assume un andamento plateau.

Con l’uso di compresse a rilascio prolungato si ottiene una concentrazione plasmatica inferiore rispetto a quella ottenuta con le compresse tradizionali.

La concentrazione di equilibrio viene raggiunta entro 2–8 giorni.

Per quanto riguarda le concentrazioni terapeutiche e tossiche di carbamazepina nel plasma sanguigno, si ritiene che le crisi possano scomparire con livelli plasmatici compresi tra 4 e 12 mcg/ml. Concentrazioni superiori a 20 mcg/ml possono peggiorare il quadro clinico.

Con concentrazioni della sostanza attiva nel plasma comprese tra 5 e 18 mcg/ml si ottiene il sollievo dal dolore nella nevralgia del trigemino.

I valori limite di concentrazione plasmatica di carbamazepina per l’insorgenza di reazioni avverse sono compresi tra 8 e 9 mcg/ml.

Il 70–80% della carbamazepina è legato alle proteine plasmatiche. La frazione non legata alle proteine rimane costante per concentrazioni di carbamazepina fino a 50 mcg/ml.

Il 48–53% del metabolita farmacologicamente attivo, carbamazepina-10,11-epossido, è legato alle proteine plasmatiche. La concentrazione di carbamazepina nel liquido cerebrospinale corrisponde al 33% di quella nel plasma. La concentrazione nella saliva corrisponde alla frazione non legata nel plasma ed è fortemente correlata alla concentrazione plasmatica del farmaco (circa 20–30%). Moltiplicando questo valore per 4, si può utilizzare tale dato per stimare la concentrazione plasmatica durante il monitoraggio terapeutico.

La carbamazepina attraversa la barriera placentare ed è escreta nel latte materno (circa il 58% della concentrazione plasmatica).

Dopo una dose singola, la carbamazepina viene eliminata dal plasma con un tempo di emivita di 36 ore (intervallo: da 18 a 65 ore). Durante un trattamento prolungato, il tempo di emivita si riduce del 50% a causa dell’induzione degli enzimi microsomiali epatici.

Nei soggetti sani, la clearance plasmatica totale è di circa 19,8 ml/ora/kg; nei pazienti in monoterapia è di circa 54,6 ml/ora/kg; nei pazienti in terapia combinata è di circa 113,3 ml/ora/kg. Dopo una singola somministrazione orale di carbamazepina, il 72% della dose viene eliminato dai reni sotto forma di metaboliti. Il restante 28% viene escreto con le feci, in parte in forma invariata. Solo il 2–3% della sostanza escreta nelle urine corrisponde a carbamazepina in forma invariata.

Particolarità farmacocinetiche in specifiche categorie di pazienti

Bambini. Nei bambini, a causa dell’eliminazione più rapida della carbamazepina, possono essere necessarie dosi più elevate (mg/kg di peso corporeo) rispetto agli adulti per mantenere concentrazioni terapeutiche.

Pazienti anziani. Non vi sono dati che dimostrino modificazioni della farmacocinetica della carbamazepina nei pazienti anziani rispetto ai giovani adulti.

Pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica. Attualmente non sono disponibili dati sulla farmacocinetica della carbamazepina in pazienti con compromissione della funzionalità renale o epatica.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Epilessia:
  • crisi convulsive parziali complesse o semplici (con o senza perdita di coscienza), con o senza generalizzazione secondaria;
  • crisi convulsive tonico-cloniche generalizzate;
  • forme miste di crisi convulsive.

Finlepsin® 400 Retard può essere utilizzato sia come monoterapia che in terapia combinata.

• Stati maniacali acuti; terapia di mantenimento nei disturbi affettivi bipolari per la prevenzione delle ricadute o per attenuare le manifestazioni cliniche delle ricadute.
• Sindrome da astinenza da alcol.
• Neuralgia idiopatica del nervo trigemino e neuralgia del nervo trigemino in sclerosi multipla (tipica e atipica).
• Neuralgia idiopatica del nervo glossofaringeo.

Controindicazioni.

Finlepsin® 400 Retard non deve essere somministrato:

• in caso di ipersensibilità accertata al carbamazepine o ad altri farmaci chimicamente simili (ad esempio antidepressivi triciclici), o ad uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• in presenza di blocco atrioventricolare;
• ai pazienti con anamnesi di depressione del midollo osseo;
• ai pazienti con porfiria epatica (ad esempio porfiria intermittente acuta, porfiria mista, porfiria tardiva della cute) in anamnesi;
• in combinazione con inibitori della monoamminoossidasi (MAO) e nei 14 giorni successivi all’interruzione del loro trattamento;
• contemporaneamente al voriconazolo, poiché il trattamento potrebbe risultare inefficace.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il citocromo P450 3A4 (CYP3A4) è l’enzima principale responsabile della catalisi della formazione del metabolita attivo del carbamazepine, l’10,11-epossido. La somministrazione concomitante di inibitori del CYP3A4 può determinare un aumento della concentrazione plasmatica del carbamazepine, con conseguente rischio di reazioni avverse. La somministrazione concomitante di induttori del CYP3A4 può aumentare il metabolismo del carbamazepine, portando a una potenziale riduzione della concentrazione plasmatica del carbamazepine e dell’effetto terapeutico. Analogamente, l’interruzione dell’assunzione di un inibitore del CYP3A4 può ridurre la velocità di metabolismo del carbamazepine, causando un aumento dei livelli plasmatici del carbamazepine.

Il carbamazepine è un potente induttore del CYP3A4 e di altri sistemi enzimatici epatici delle fasi I e II, pertanto può ridurre le concentrazioni plasmatiche di altri farmaci principalmente metabolizzati dal CYP3A4, attraverso l’induzione del loro metabolismo.

L’epossido-idrolasi microsomiale umana è l’enzima responsabile della formazione dei derivati 10,11-trans-diol del carbamazepine. La somministrazione concomitante di inibitori dell’epossido-idrolasi microsomiale umana può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche del carbamazepine-10,11-epossido.

Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici del carbamazepine

Poiché un aumento dei livelli plasmatici del carbamazepine può causare reazioni indesiderate (come vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare la dose del medicinale e/o monitorare i livelli plasmatici del carbamazepine quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: destropropossipene, ibuprofene.

Androgeni: danazolo.

Antibiotici: antibiotici macrolidi (ad esempio eritromicina, troleandomicina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacina.

Antidepressivi: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodone, paroxetina, viloxazina, trazodone.

Antiepilettici: stiripentolo, vigabatrina.

Antimicotici: azoli (ad esempio itraconazolo, chetoconazolo, fluconazolo, voriconazolo). Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antistaminici: terfenadina, loratadina.

Antipsicotici: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antitubercolari: isoniazide.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio ritonavir).

Inibitori della carbonico-anidrasi: acetazolamide.

Farmaci cardiovascolari: verapamil, diltiazem.

Farmaci per disturbi gastrointestinali: cimetidina, omeprazolo.

Miorilassanti: ossibutinina, dantrolene.

Antiaggreganti: ticlopidina.

Altre sostanze: niacinamide (negli adulti, solo in alte dosi), succo di pompelmo.

Farmaci che possono aumentare i livelli plasmatici del metabolita attivo del carbamazepine-10,11-epossido

Poiché un aumento dei livelli plasmatici del metabolita attivo del carbamazepine-10,11-epossido può causare reazioni avverse (ad esempio vertigini, sonnolenza, atassia, diplopia), è necessario adeguare la dose del carbamazepine e/o monitorare i livelli plasmatici del carbamazepine quando Finlepsin® 400 Retard viene assunto contemporaneamente a farmaci come: loxapina, quetiapina, primidone, progabide, acido valproico, valnoktamide, brivaracetam e valpromide.

Farmaci che possono ridurre i livelli plasmatici del carbamazepine

Potrebbe essere necessaria una correzione della dose di Finlepsin® 400 Retard quando somministrato contemporaneamente ai seguenti farmaci.

Antiepilettici: fenobarbital, fensuximide, fenitoina (per evitare intossicazione da fenitoina e concentrazioni subterapeutiche di carbamazepine, si raccomanda di regolare la concentrazione plasmatica di fenitoina a 13 µg/ml prima dell’inizio del trattamento con carbamazepine), fosfenitoina, primidone, felbamato, metossuximide, osscarbazepina e, sebbene i dati siano parzialmente contrastanti, clonazepam.

Antineoplastici: doxorubicina, cisplatino.

Antitubercolari: rifampicina.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina, aminofillina.

Farmaci dermatologici: isotretinoina.

Altri: preparati contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

La meflochina può manifestare proprietà antagoniste rispetto all’effetto antiepilettico del carbamazepine. Di conseguenza, la dose di carbamazepine deve essere adeguata.

L’isotretinoina, secondo quanto riportato, altera la biodisponibilità e/o il clearance del carbamazepine e del carbamazepine-10,11-epossido; è necessario monitorare le concentrazioni plasmatiche del carbamazepine.

Effetto del carbamazepine sui livelli plasmatici di farmaci somministrati contemporaneamente

Il carbamazepine può ridurre i livelli plasmatici di alcuni farmaci e attenuare o annullare i loro effetti. Potrebbe essere necessario adeguare la dose dei seguenti farmaci in base alle esigenze cliniche.

Analgesici, farmaci antinfiammatori: buprenorfina, metadone, paracetamolo (l’uso prolungato di carbamazepine con paracetamolo può essere associato allo sviluppo di epatotossicità), tramadolo, fenazone.

Antibiotici: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulanti: anticoagulanti orali (ad esempio warfarin, fenprocumone, dicumarolo, acenocumarolo).

Antidepressivi: bupropione, citalopram, mianserina, nefazodone, sertralina, trazodone, antidepressivi triciclici (ad esempio imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antiemetici: aprepitant.

Antiepilettici: clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etosuccimide, felbamato, primidone, lamotrigina, osscarbazepina, tiagabina, topiramato, acido valproico, zonisamide. Sotto l’effetto del carbamazepine, le concentrazioni plasmatiche della fenitoina possono aumentare o diminuire. In casi eccezionali ciò può causare confusione mentale e persino coma. Esistono pochi rapporti di aumento della concentrazione plasmatica della mefenitoina.

Antimicotici: voriconazolo, itraconazolo, chetoconazolo. Ai pazienti in trattamento con voriconazolo o itraconazolo possono essere raccomandati antiepilettici alternativi.

Antielmintici: praziquantel, albendazolo.

Antineoplastici: imatinib, ciclofosfamide, lapatinib, temsirolimus.

Neurolettici: clozapina, aloperidolo e bromoperidolo, olanzapina, risperidone, quetiapina, ziprasidone, aripiprazolo, paliperidone.

Antivirali: inibitori della proteasi per il trattamento dell’HIV (ad esempio ritonavir, indinavir, saquinavir).

Ansiolitici: midazolam, alprazolam.

Broncodilatatori o farmaci anti-asma: teofillina.

Contraccettivi: contraccettivi ormonali contenenti estrogeni e/o progestinici. Nelle pazienti che assumono contraccettivi ormonali, può verificarsi una riduzione dell’efficacia contraccettiva e un’insorgenza improvvisa di sanguinamento intermestruale. Si raccomanda pertanto di considerare l’uso di metodi contraccettivi alternativi.

Farmaci cardiovascolari: bloccanti dei canali del calcio (gruppo delle diidropiridine, ad esempio felodipina), digossina, isradipina, chinidina, propranololo, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroidi: prednisolone, desametasone.

Farmaci per il trattamento della disfunzione erettile: tadalafil.

Immunosoppressori: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Farmaci tiroidei: levotiroxina.

Altri: buprenorfina, gestrinone, tibolone, toremifene, mianserina, sertralina.

Combinazioni di farmaci che richiedono particolare attenzione

La somministrazione concomitante di carbamazepine e levetiracetam può aumentare la tossicità del carbamazepine. La somministrazione concomitante di carbamazepine e isoniazide può aumentare la epatotossicità dell’isoniazide. La somministrazione concomitante di carbamazepine e litio o metoclopramide, così come di carbamazepine e neurolettici (alooperidolo, tioredazina), può aumentare l’intensità degli effetti neurologici indesiderati (anche con livelli plasmatici terapeutici nel caso dell’ultima combinazione). La somministrazione concomitante di Finlepsin® 400 Retard con la maggior parte dei diuretici (idroclorotiazide, furosemide) può causare iponatriemia sintomatica.

Il carbamazepine può antagonizzare l’effetto dei rilassanti muscolari non depolarizzanti (ad esempio pancuronio). Potrebbe essere necessario aumentare la dose di questi farmaci e i pazienti devono essere monitorati attentamente per la possibile risoluzione più rapida del blocco neuromuscolare rispetto a quanto previsto. Il carbamazepine, come altri farmaci psicotropi, può ridurre la tolleranza all’alcol; si raccomanda pertanto ai pazienti di astenersi dal consumo di alcol.

La somministrazione concomitante di carbamazepine con anticoagulanti orali a azione diretta (rivaroxaban, dabigatran, apixaban, edoxaban) può portare a una riduzione della concentrazione plasmatica degli anticoagulanti orali a azione diretta e, di conseguenza, a un aumento del rischio di trombosi. Pertanto, se l’associazione è necessaria, i pazienti devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi di trombosi.

Interazione controindicata

Poiché il carbamazepine è strutturalmente simile agli antidepressivi triciclici, Finlepsin® 400 Retard non deve essere utilizzato contemporaneamente agli inibitori della MAO. Deve trascorrere un intervallo di almeno 2 settimane (o più, se consentito dalle condizioni cliniche del paziente) tra l’inizio del trattamento con carbamazepine e la sospensione degli inibitori della MAO.

Altre interazioni

L’effetto neurotossico può aumentare con la somministrazione concomitante di carbamazepine e sali di litio. È necessario un attento monitoraggio della concentrazione di entrambi i farmaci. I pazienti non devono assumere neurolettici negli 8 settimane precedenti l’inizio del trattamento con carbamazepine, né durante il trattamento stesso.

Si deve prestare particolare attenzione ai seguenti sintomi di neurotossicità: andatura instabile, atassia, nistagmo orizzontale, riflessi esagerati, spasmo muscolare.

La letteratura riporta che l’assunzione di carbamazepine in pazienti in trattamento con neurolettici può aumentare il rischio di sviluppare il sindrome neurolettico maligno o il sindrome di Stevens-Johnson.

Il carbamazepine può aumentare l’eliminazione degli ormoni tiroidei, determinando un aumento del fabbisogno di tali ormoni nei pazienti con insufficienza tiroidea. È necessario determinare la concentrazione degli ormoni tiroidei all’inizio e alla fine del trattamento nei pazienti in terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Potrebbe essere necessario adeguare la dose degli ormoni. La funzione tiroidea può subire variazioni, specialmente durante la somministrazione concomitante di carbamazepine e altri farmaci antiepilettici (ad esempio fenobarbital).

Nel caso di somministrazione concomitante di carbamazepine con inibitori della ricaptazione della serotonina (ad esempio fluoxetina), può svilupparsi il sindrome serotoninergico.

Finlepsin**®** 400 Retard non deve essere assunto contemporaneamente a nefazodone (antidepressivo), poiché può causare una significativa riduzione della concentrazione plasmatica di nefazodone e la perdita completa della sua efficacia. L’assunzione contemporanea di nefazodone e Finlepsin**®** 400 Retard aumenta la concentrazione plasmatica di carbamazepine e riduce quella del suo metabolita attivo, carbamazepine-10,11-epossido.

L’assunzione contemporanea di carbamazepine con farmaci antiaritmici, antidepressivi ciclici o eritromicina aumenta il rischio di disturbi della conduzione miocardica.

Effetto sugli esami sierologici

Il carbamazepine può dare un risultato falso positivo nell’analisi HPLC (cromatografia liquida ad alta efficienza) per la determinazione della concentrazione di perfenazina.

Il carbamazepine e il carbamazepine-10,11-epossido possono dare un risultato falso positivo nell’analisi immunologico per fluorescenza polarizzata per la determinazione della concentrazione di antidepressivi triciclici.

Caratteristiche di impiego.

Carbamazepina deve essere somministrata esclusivamente sotto stretta supervisione medica, solo dopo una valutazione del rapporto rischio/beneficio e con un rigoroso monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità cardiaca, epatica o renale, con disturbi del metabolismo del sodio, distrofia miotonica, reazioni ematologiche avverse in anamnesi ad altri farmaci o pazienti con terapie interrotte in precedenza con carbamazepina.

Si raccomanda di effettuare un esame generale delle urine e la determinazione dell'azotemia all'inizio e a intervalli regolari durante il trattamento.

La carbamazepina ha una debole attività anticolinergica; pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata devono essere informati e consigliati sui possibili fattori di rischio. Occorre ricordare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, la possibile insorgenza di confusione mentale e agitazione ansiosa.

Il farmaco generalmente non è efficace nei casi di assenze (piccole crisi epilettiche) e crisi miocloniche. Alcuni casi segnalano che un peggioramento delle crisi può verificarsi in pazienti con assenze atipiche. Finlepsin**®** 400 Retard non deve essere utilizzato in pazienti con questo tipo di crisi epilettiche.

Effetti ematologici

L'uso del farmaco è stato associato allo sviluppo di agranulocitosi e anemia aplastica; tuttavia, a causa dell'estrema rarità di questi eventi, è difficile valutare il rischio significativo legato all'assunzione di carbamazepina.

I pazienti devono essere informati sui segni precoci di tossicità e sui sintomi di possibili alterazioni ematologiche, nonché sui sintomi di reazioni dermatologiche ed epatiche. Il paziente deve essere avvertito che, in caso di comparsa di reazioni come febbre, angina, eruzioni cutanee con ingrossamento dei linfonodi e/o sintomi simil-influenzali, ulcere orali, ematomi che si formano facilmente, petecchie o porpora trombocitopenica, deve rivolgersi immediatamente al medico (è necessario controllare l'ematogramma). Se durante il trattamento si verifica una riduzione significativa del numero di leucociti o piastrine, lo stato del paziente deve essere monitorato attentamente e deve essere effettuato regolarmente un emocromo completo. L'analisi morfologica del sangue deve essere effettuata prima dell'inizio del trattamento, poi a intervalli settimanali per un mese e successivamente una volta al mese. Dopo 6 mesi di trattamento, è sufficiente effettuare da 2 a 4 analisi all'anno. La terapia con carbamazepina deve essere interrotta se il paziente sviluppa leucopenia grave, progressiva o associata a manifestazioni cliniche, ad esempio febbre o dolore alla gola. L'uso di carbamazepina deve essere interrotto in caso di comparsa di segni di soppressione del midollo osseo.

Si osserva occasionalmente o frequentemente una riduzione temporanea o persistente del numero di piastrine o leucociti in seguito all'assunzione di carbamazepina. Tuttavia, nella maggior parte di questi casi, si è dimostrata la natura transitoria di tali alterazioni, che non indicano lo sviluppo di anemia aplastica o agranulocitosi. Prima dell'inizio e periodicamente durante il trattamento, deve essere effettuato un esame del sangue, compresa la determinazione del numero di piastrine (e possibilmente anche il numero di reticolociti e il livello di emoglobina). Il trattamento deve essere interrotto se si verifica trombocitopenia, anche se accompagnata da ematomi cutanei o emorragie.

A causa delle reazioni avverse sopra menzionate e delle reazioni di ipersensibilità, è necessario monitorare il profilo ematologico, la funzionalità renale ed epatica, la concentrazione di carbamazepina nel sangue e la concentrazione di altri farmaci antiepilettici durante la terapia combinata, specialmente in caso di trattamento prolungato.

È richiesto un controllo ematologico settimanale in caso di comparsa di: febbre, infezione, eruzioni cutanee, affaticamento, dolore alla gola, ulcere orali, ematomi, aumento dell'attività delle aminotransferasi, riduzione del numero di leucociti < 3000/mm³ o granulociti < 1500/mm³, riduzione del numero di piastrine < 125000/mm³, riduzione del numero di reticolociti < 0,3% = 20000/mm³, aumento della concentrazione di ferro nel plasma > 150 µg%.

L'interruzione della carbamazepina è richiesta in caso di: ematomi o emorragie purpuree, insufficienza epatica, riduzione del numero di eritrociti < 4000000/mm³, riduzione dell'ematocrito < 32%, riduzione della concentrazione di emoglobina < 11 g%, riduzione del numero di leucociti < 2000/mm³ e, di conseguenza, granulociti < 1000/mm³ o piastrine < 80000/mm³, alterazioni emorragiche sintomatiche.

Reazioni dermatologiche gravi

Reazioni dermatologiche gravi, tra cui la necrolisi epidermica tossica (NET) o la sindrome di Lyell e la sindrome di Stevens-Johnson (SSJ), si verificano molto raramente con l'uso di carbamazepina. I pazienti con reazioni dermatologiche gravi possono richiedere ospedalizzazione poiché queste condizioni possono essere potenzialmente letali. La maggior parte dei casi di SSJ/NET si verifica nei primi mesi di trattamento con carbamazepina. Si stima che queste reazioni dermatologiche si verifichino in 1-6 casi su 10.000 nuovi pazienti nei paesi con popolazione prevalentemente di razza caucasica. Tuttavia, nei pazienti di alcuni paesi asiatici il rischio può aumentare di circa 10 volte. In caso di comparsa di segni e sintomi che indicano reazioni dermatologiche gravi, come SSJ, sindrome di Lyell/NET (ad esempio eruzioni cutanee progressive associate a vesciche o lesioni delle mucose), l'assunzione di carbamazepina deve essere immediatamente interrotta e deve essere iniziata una terapia alternativa. I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni di ipersensibilità e devono essere attentamente monitorati per rilevare reazioni cutanee. I migliori risultati nel trattamento di SSJ e NET si ottengono con un riconoscimento precoce e l'immediata interruzione di tutti i farmaci che potrebbero essere la causa. L'interruzione precoce è associata a una prognosi migliore.

Se un paziente sviluppa SSJ o NET in seguito all'uso di carbamazepina, non deve essere ripresa la terapia con carbamazepina.

Farmacogenomica

Ci sono sempre più evidenze dell'influenza di diversi alleli HLA sulla predisposizione del paziente a reazioni avverse legate al sistema immunitario.

Associazione con HLA-B*1502

Studi retrospettivi condotti su pazienti cinesi del gruppo etnico Han hanno dimostrato una forte correlazione tra reazioni cutanee SSJ/NET indotte da carbamazepina e la presenza dell'antigene leucocitario umano (HLA), allele HLA-B*1502. Un maggior numero di segnalazioni di SSJ (più raro che molto raro) è caratteristico di alcuni paesi asiatici (ad esempio Taiwan, Malesia e Filippine), dove l'allele HLA-B*1502 è prevalente. La frequenza di portatori di questo allele nella popolazione asiatica è superiore al 15% nelle Filippine, in Thailandia, a Hong Kong e in Malesia, circa il 10% a Taiwan, quasi il 4% nella Cina settentrionale, da circa il 2% al 4% nell'Asia meridionale (inclusa l'India) e inferiore all'1% in Giappone e Corea. La diffusione dell'allele HLA-B*1502 è trascurabile tra le popolazioni europee, africane, native americane e latinoamericane.

Nei pazienti considerati geneticamente appartenenti ai gruppi a rischio, prima di iniziare il trattamento con carbamazepina si deve effettuare un test per la presenza dell'allele HLA-B*1502. Se il test per la presenza dell'allele HLA-B*1502 risulta positivo, il trattamento con carbamazepina non deve essere iniziato, eccetto nei casi in cui non ci siano altre opzioni terapeutiche. I pazienti sottoposti a screening con risultato negativo per HLA-B*1502 hanno un basso rischio di sviluppare SSJ, anche se reazioni di questo tipo possono ancora verificarsi molto raramente. Attualmente, a causa della mancanza di dati, non è noto con precisione se tutti gli individui di origine sud-orientale asiatica siano a rischio.

L'allele HLA-B*1502 può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di SSJ/NET in pazienti cinesi che ricevono altri farmaci antiepilettici che possono essere associati a SSJ/NET. Pertanto, si deve evitare l'uso di altri farmaci associati a SSJ/NET in pazienti con allele HLA-B*1502, se è disponibile un'alternativa terapeutica. Generalmente non si raccomanda lo screening genetico nei pazienti appartenenti a gruppi etnici con bassa prevalenza dell'allele HLA-B*1502. Generalmente non si raccomanda lo screening in soggetti già in trattamento con carbamazepina, poiché il rischio di SSJ/NET è significativamente limitato ai primi mesi di trattamento, indipendentemente dalla presenza dell'allele HLA-B*1502. Nei pazienti di razza caucasica non esiste un'associazione tra l'allele HLA-B*1502 e lo sviluppo di SSJ.

Associazione con HLA-A*3101

L'antigene leucocitario umano può essere un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee avverse, come SSJ, NET, eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esfoliativa generalizzata acuta (AGEP), eruzione maculopapulare in soggetti di razza caucasica e giapponesi. La frequenza dell'allele HLA-A*3101 varia notevolmente tra gruppi etnici. Nella razza caucasica è del 2-5%, mentre in Giappone è di circa il 10%.

La presenza dell'allele HLA-A*3101 può aumentare il rischio di reazioni cutanee (principalmente di grado lieve) dal 5% nella popolazione generale al 26% nei soggetti di origine europea, mentre l'assenza di questo allele può ridurre il rischio sopra menzionato dal 5% al 3,8%. Non ci sono dati sufficienti per raccomandare lo screening di HLA-A*3101 prima dell'inizio del trattamento con carbamazepina.

Se l'analisi rivela la presenza dell'allele HLA-A*3101 in pazienti di origine europea o giapponesi, l'uso di carbamazepina deve essere considerato solo se il beneficio supera i rischi.

Limitazioni dello screening genetico

I risultati dello screening genetico non devono sostituire un'adeguata sorveglianza clinica e il trattamento del paziente. Altri possibili fattori possono contribuire allo sviluppo di queste gravi reazioni cutanee avverse, come il dosaggio del farmaco antiepilettico, l'aderenza alla terapia e la terapia concomitante. L'impatto di altre malattie e il livello di monitoraggio delle alterazioni cutanee non sono stati studiati.

Altre reazioni dermatologiche

È possibile lo sviluppo di reazioni dermatologiche rapide e non pericolose per la salute, come esantemi maculari o maculopapulari isolati. Di solito scompaiono entro pochi giorni o settimane, sia con dosaggio costante che dopo la riduzione della dose del farmaco. Poiché i segni precoci di reazioni dermatologiche più gravi possono essere difficili da distinguere da reazioni lievi e transitorie, il paziente deve essere attentamente monitorato per interrompere immediatamente il farmaco se la reazione peggiora con la sua continuazione.

La presenza dell'allele HLA-B*1502 nel paziente non è un fattore di rischio per lo sviluppo di reazioni cutanee meno gravi a carbamazepina, come la sindrome da ipersensibilità ai farmaci antiepilettici o eruzioni lievi (eruzioni maculopapulari). Durante il trattamento con carbamazepina, i pazienti devono evitare l'esposizione al sole a causa della fotosensibilità.

Ipersensibilità

La carbamazepina può provocare reazioni di ipersensibilità, inclusa l'eruzione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), reazioni di ipersensibilità di tipo ritardato multiple con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia, alterazioni della funzionalità epatica e sindrome di scomparsa dei dotti biliari (inclusa la distruzione e la scomparsa dei dotti biliari intraepatici). È possibile anche l'interessamento di altri organi (polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso).

I pazienti con reazioni di ipersensibilità alla carbamazepina devono essere informati che circa il 25-30% di questi pazienti può sviluppare reazioni di ipersensibilità all'ossicarbamazepina. In generale, in caso di comparsa di segni e sintomi che indicano ipersensibilità, l'uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto.

È possibile lo sviluppo di ipersensibilità crociata con l'uso di carbamazepina e farmaci antiepilettici aromatici (ad esempio fenitoina, primidone e fenobarbital).

Crampi

La carbamazepina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti con crisi miste che includono assenze (tipiche o atipiche). In queste circostanze, il farmaco può provocare crisi. In caso di comparsa di crisi, l'uso di carbamazepina deve essere immediatamente interrotto. Un aumento della frequenza delle crisi può verificarsi durante il passaggio da forme orali del farmaco a supposte.

Funzionalità epatica

Durante il trattamento è necessario valutare la funzionalità epatica all'inizio e periodicamente durante la terapia, specialmente nei pazienti con anamnesi di malattie epatiche e nei pazienti anziani. In caso di riacutizzazione di alterazioni della funzionalità epatica o in pazienti con malattia epatica in fase attiva, l'assunzione del farmaco deve essere immediatamente interrotta.

Alcuni parametri di laboratorio utilizzati per valutare la funzionalità epatica possono risultare al di fuori della norma in pazienti che assumono carbamazepina, in particolare la gamma-glutamiltransferasi (GGT). Ciò è probabilmente dovuto all'induzione degli enzimi epatici. L'induzione enzimatica può anche causare un lieve aumento del livello di fosfatasi alcalina. Tale aumento della funzionalità metabolica epatica non è una controindicazione all'uso di carbamazepina.

Reazioni epatiche gravi legate all'uso di carbamazepina sono molto rare. In caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica o malattia epatica attiva, il paziente deve essere immediatamente sottoposto a esami e il trattamento con carbamazepina deve essere sospeso fino all'ottenimento dei risultati.

Funzionalità renale

Si raccomanda di valutare la funzionalità renale, effettuare un esame delle urine e determinare il livello di azotemia all'inizio e periodicamente durante il trattamento.

Iponatriemia

Sono stati riportati casi di iponatriemia con l'uso di carbamazepina. Nei pazienti con alterazioni renali preesistenti associate a bassi livelli di sodio o nei pazienti che assumono contemporaneamente farmaci che riducono il livello di sodio (ad esempio diuretici, farmaci associati a secrezione inadeguata di ormone antidiuretico), il livello di sodio nel sangue deve essere misurato prima del trattamento. Successivamente deve essere misurato ogni 2 settimane, poi a intervalli mensili durante i primi 3 mesi di trattamento o secondo necessità clinica. Questo è particolarmente importante nei pazienti anziani. In questi casi, si deve limitare l'assunzione di acqua.

Ipotiroidismo

La carbamazepina può ridurre la concentrazione degli ormoni tiroidei; pertanto, potrebbe essere necessario aumentare la dose della terapia sostitutiva con ormoni tiroidei nei pazienti con ipotiroidismo.

Effetti anticolinergici

La carbamazepina ha una moderata attività anticolinergica. Pertanto, i pazienti con pressione intraoculare elevata e ritenzione urinaria devono essere attentamente monitorati durante la terapia. Nei pazienti con glaucoma, la pressione intraoculare deve essere misurata regolarmente.

Effetti psichici

Si deve considerare la possibile attivazione di psicosi latenti e, nei pazienti anziani, confusione mentale o agitazione.

Avvertenza: se carbamazepina viene utilizzata per il trattamento del "sindrome da astinenza da alcol", il farmaco deve sempre essere somministrato in ambiente ospedaliero.

Si deve considerare che la reazione avversa di carbamazepina può essere simile ai sintomi di astinenza da alcol e questo deve essere tenuto presente durante il trattamento con Finlepsin® 400 Retard di pazienti con sindrome da astinenza da alcol.

Pensieri e comportamenti suicidi

Sono stati riportati diversi casi di pensieri e comportamenti suicidi in pazienti in trattamento con farmaci antiepilettici. Un'analisi metanalitica dei dati provenienti da studi controllati con placebo su farmaci antiepilettici ha anche mostrato un lieve aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi. Il meccanismo di questo rischio non è noto e i dati disponibili non escludono un aumento del rischio di pensieri e comportamenti suicidi con carbamazepina.

Pertanto, i pazienti devono essere valutati per la presenza di pensieri e comportamenti suicidi e, se necessario, deve essere avviato un trattamento appropriato. Ai pazienti (e alle persone che si prendono cura di loro) deve essere raccomandato di rivolgersi al medico in caso di comparsa di segni di pensieri e comportamenti suicidi.

Effetti endocrini

Sanguinamenti intermestruali sono stati osservati in donne che assumono contemporaneamente contraccettivi ormonali e carbamazepina.

Donne in età fertile. La carbamazepina può danneggiare il feto se assunta durante la gravidanza. L'esposizione prenatale a carbamazepina può aumentare il rischio di gravi malformazioni congenite e altri effetti avversi sullo sviluppo.

La carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile, a meno che, dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche, non si ritenga che il beneficio superi i rischi. Le donne in età fertile devono essere completamente informate sui possibili rischi per il feto derivanti dall'uso di carbamazepina durante la gravidanza.

Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina in una donna in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione del trattamento. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico per l'uso di altri metodi contraccettivi efficaci.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di consultare il medico non appena pianificano una gravidanza, per discutere la transizione a opzioni terapeutiche alternative prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione.

Alle donne in età fertile deve essere raccomandato di rivolgersi immediatamente al medico se rimangono incinte o pensano di esserlo mentre assumono carbamazepina.

Monitoraggio del livello del farmaco nel plasma

Nonostante la correlazione tra dosaggio e livello di carbamazepina nel plasma, nonché tra livello di carbamazepina nel plasma ed efficacia clinica e tollerabilità, non sia affidabile, il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma può essere utile nei seguenti casi: aumento improvviso della frequenza delle crisi, verifica dell'aderenza del paziente, durante la gravidanza, nel trattamento di bambini e adolescenti; sospetto di alterata assorbimento, sospetta tossicità e uso di più farmaci.

Se in situazioni eccezionali Finlepsin® 400 Retard deve essere utilizzato contemporaneamente con litio per la prevenzione di crisi maniaco-depressive (ciò può essere necessario se la terapia con litio è inefficace), si deve evitare l'interazione controllando la concentrazione di carbamazepina nel plasma. La concentrazione di carbamazepina deve essere di 8 µg/ml, il livello di litio deve essere mantenuto entro stretti limiti terapeutici da 0,3 a 0,8 mEq/l e il paziente non deve aver ricevuto né deve ricevere attualmente trattamento con neurolettici negli ultimi 8 settimane.

Riduzione della dose e sindrome da sospensione

L'interruzione improvvisa del farmaco può provocare crisi; pertanto, la carbamazepina deve essere sospesa gradualmente entro 6 mesi. Se è necessaria un'interruzione immediata del farmaco in pazienti con epilessia, il passaggio a un nuovo farmaco antiepilettico deve avvenire mantenendo la terapia con farmaci appropriati (ad esempio diazepam per via endovenosa, rettale o fenitoina per via endovenosa).

Falls

Il trattamento con carbamazepina può essere associato allo sviluppo di atassia, vertigini, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia, che possono portare a cadute e conseguenti fratture o altre lesioni. Nei pazienti con malattie o condizioni che causano tali alterazioni o che assumono farmaci che aggravano tali condizioni, si deve effettuare regolarmente una valutazione completa del rischio di cadute durante il trattamento prolungato con carbamazepina.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile. La carbamazepina non deve essere utilizzata in donne in età fertile, eccetto nei casi in cui il beneficio possibile superi i rischi e dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere il rischio di possibili danni al feto se carbamazepina viene utilizzata durante la gravidanza e, di conseguenza, comprendere l'importanza della pianificazione della gravidanza. Prima di iniziare il trattamento con carbamazepina in una donna in età fertile, deve essere effettuato un test di gravidanza.

Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per due settimane dopo l'interruzione del trattamento. A causa dell'induzione enzimatica, la carbamazepina può compromettere l'effetto terapeutico dei contraccettivi ormonali; pertanto, le donne in età fertile devono consultare il medico per l'uso di altri metodi contraccettivi efficaci. Deve essere utilizzato almeno un metodo contraccettivo efficace (come un dispositivo intrauterino) o due metodi contraccettivi che si complementano a vicenda, incluso un metodo barriera. Nella scelta del metodo contraccettivo, si devono valutare le circostanze individuali coinvolgendo la paziente nella discussione.

Gravidanza. Sono stati riportati decessi fetali, alterazioni della crescita e difetti in animali che hanno ricevuto carbamazepina durante la gravidanza.

Rischio associato all'uso di farmaci antiepilettici (FAE) in generale

Tutte le donne in età fertile che assumono terapia antiepilettica, e in particolare quelle che pianificano una gravidanza e le donne incinte, devono ricevere raccomandazioni mediche sui possibili rischi per il feto derivanti sia dalle crisi epilettiche che dal farmaco antiepilettico.

Si deve evitare l'interruzione improvvisa del trattamento con FAE, poiché ciò può portare a crisi epilettiche che possono avere gravi conseguenze per la donna e il futuro bambino.

Per il trattamento dell'epilessia durante la gravidanza, se possibile, si preferisce la monoterapia, poiché la terapia con più FAE può essere associata a un rischio maggiore di malformazioni congenite rispetto alla monoterapia, a seconda dei farmaci antiepilettici utilizzati.

Rischi associati a carbamazepina

La carbamazepina attraversa la placenta umana. L'esposizione prenatale a carbamazepina può aumentare il rischio di malformazioni congenite e altri effetti avversi sullo sviluppo. L'esposizione a carbamazepina durante la gravidanza nell'uomo è associata a una frequenza di malformazioni gravi 2-3 volte superiore rispetto alla popolazione generale, dove la frequenza è del 2-3%. In bambini di donne che hanno assunto carbamazepina durante la gravidanza sono state riportate malformazioni come difetti del tubo neurale (spina bifida), difetti cranio-facciali come labio leporino/palatoschisi, malformazioni cardiovascolari, ipospadia, ipoplasia delle dita e altre anomalie che coinvolgono diversi sistemi corporei. Si raccomanda un monitoraggio antenatale specializzato per queste malformazioni. Sono stati riportati disturbi dello sviluppo del sistema nervoso in bambini nati da donne con epilessia che hanno assunto carbamazepina da sola o in combinazione con altri FAE durante la gravidanza. Gli studi sul rischio di disturbi dello sviluppo del sistema nervoso in bambini esposti a carbamazepina durante la gravidanza sono contrastanti e il rischio non può essere escluso.

La carbamazepina non deve essere utilizzata durante la gravidanza, eccetto nei casi in cui il beneficio possibile superi i rischi dopo un'attenta valutazione di alternative terapeutiche. La donna deve essere completamente informata e comprendere i rischi dell'uso di carbamazepina durante la gravidanza. I dati indicano che il rischio di malformazioni congenite con l'uso di carbamazepina può dipendere dalla dose. Se, dopo un'attenta valutazione dei rischi e benefici, un'alternativa terapeutica non è accettabile e il trattamento con carbamazepina continua, si deve utilizzare la monoterapia e la dose efficace più bassa di carbamazepina e si raccomanda il monitoraggio del livello del farmaco nel plasma. La concentrazione nel plasma può essere mantenuta nella parte inferiore del range terapeutico da 4 a 12 µg/ml, purché il controllo delle crisi epilettiche sia mantenuto.

È stato riportato che alcuni farmaci antiepilettici, come la carbamazepina, riducono il livello di folati nel siero. Questa carenza può contribuire a un aumento della frequenza di malformazioni congenite nei bambini di donne in trattamento per l'epilessia. Prima e durante la gravidanza si raccomanda l'assunzione di acido folico. Per prevenire disturbi della coagulazione nei neonati, si raccomanda anche l'uso di vitamina K1 alla madre negli ultimi settimane di gravidanza e ai neonati.

Se una donna pianifica una gravidanza, si devono fare tutti gli sforzi possibili prima del concepimento e dell'interruzione della contraccezione per passare a un farmaco alternativo appropriato. Se una donna rimane incinta durante l'assunzione di carbamazepina, deve essere indirizzata a uno specialista per una rivalutazione del trattamento con carbamazepina e per considerare alternative terapeutiche.

Sono stati riportati alcuni casi di crisi e/o depressione respiratoria nei neonati, alcuni casi di vomito, diarrea e/o scarsa appetibilità nei neonati, attribuiti all'assunzione di carbamazepina e altri farmaci antiepilettici. Questi possono anche essere manifestazioni della sindrome da astinenza nei neonati.

Allattamento. La carbamazepina passa nel latte materno (25-60% della concentrazione nel plasma). I benefici dell'allattamento al seno rispetto alla remota possibilità di effetti avversi nel neonato devono essere attentamente valutati. Le madri che assumono carbamazepina possono allattare al seno solo se il neonato viene monitorato per lo sviluppo di possibili reazioni avverse (ad esempio sonnolenza eccessiva, reazioni cutanee allergiche, mancato aumento di peso adeguato).

Fertilità.

Sono stati riportati molto raramente casi di alterazioni della fertilità negli uomini e/o anomalie degli indici di spermatogenesi.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o di altri macchinari.

La capacità del paziente che assume carbamazepina (anche se assunta secondo le raccomandazioni) di reagire rapidamente (soprattutto all'inizio della terapia o durante l'aggiustamento della dose, con l'uso del farmaco ad alte dosi e/o in combinazione con altri farmaci che agiscono sul sistema nervoso centrale) può essere compromessa a causa dell'insorgenza di reazioni avverse del sistema nervoso centrale (vertigini, sonnolenza, affaticamento). Pertanto, nella guida di autoveicoli o di altri macchinari e in lavori che richiedono una posizione senza appoggio, il paziente deve essere cauto.

Questo effetto è potenziato dall'alcol.

Modalità e dosaggio di somministrazione.

Il trattamento con carbamazepina deve essere iniziato con basse dosi, da adattare singolarmente in base allo stato clinico del paziente. Successivamente, la dose deve essere aumentata gradualmente fino al raggiungimento della dose di mantenimento ottimale.

In singoli casi, la dose necessaria può differire notevolmente dalle dosi iniziali e di mantenimento (ad esempio, a causa di un aumento o riduzione del metabolismo del farmaco indotto da sostanze enzimaticamente induttrici o inibitrici durante una terapia combinata).

Finlepsin 400 Retard va somministrato per via orale; generalmente la dose giornaliera deve essere suddivisa in due assunzioni. Il farmaco può essere assunto durante i pasti, dopo i pasti o tra un pasto e l'altro, accompagnato da una piccola quantità di liquido (ad esempio un bicchiere d'acqua). Nei pazienti con gravi malattie cardiovascolari, epatiche o renali e negli anziani, può essere sufficiente una dose inferiore. Nella maggior parte dei casi, un buon effetto si ottiene suddividendo la dose giornaliera in 4–5 assunzioni.

Le compresse di Finlepsin 400 Retard possono essere divise a metà. Le compresse possono essere disciolte in acqua, poiché dopo la dissoluzione in acqua delle compresse a rilascio prolungato, la sospensione conserva le proprietà di rilascio prolungato.

La dose massima giornaliera (in casi eccezionali) non deve superare 1600 mg a causa del rischio maggiore di reazioni avverse dopo assunzione di dosi elevate del medicinale.

In caso di passaggio da una formulazione a rilascio immediato a compresse a rilascio prolungato Finlepsin 400 Retard, è necessario assicurarsi che nel plasma sanguigno venga raggiunta una concentrazione adeguata di carbamazepina.

In nessun caso il paziente può interrompere autonomamente il trattamento.

Prima di iniziare il trattamento, ai pazienti appartenenti al gruppo etnico cinese Han o di origine tailandese, ove possibile, deve essere effettuato un test per la ricerca dell'allele HLA-B*1502, poiché questo allele può provocare lo sviluppo del grave sindrome di Stevens-Johnson associato alla carbamazepina.

Epilessia

Il trattamento deve essere iniziato con una bassa dose giornaliera, da aumentare gradualmente (adattando la dose alle esigenze di ciascun paziente) fino al raggiungimento dell'effetto ottimale.

Ove possibile, Finlepsin 400 Retard deve essere utilizzato come monoterapia; tuttavia, se utilizzato in associazione con altri farmaci, si raccomanda un aumento graduale della dose. Se Finlepsin 400 Retard viene aggiunto a una terapia antiepilettica già in atto, la dose del farmaco deve essere aumentata gradualmente, senza modificare o, se necessario, correggendo le dosi dei farmaci già in uso.

Il trattamento deve essere effettuato sotto controllo specialistico.

Per determinare la dose ottimale del farmaco, può essere utile misurare il livello della sostanza attiva nel plasma sanguigno. La concentrazione terapeutica del farmaco nel plasma sanguigno dovrebbe essere compresa tra 4 e 12 µg/ml.

In alcuni pazienti, l'uso delle compresse a rilascio ritardato può richiedere un aumento della dose del farmaco.

Adulti

Dose iniziale raccomandata: 100–200 mg 1–2 volte al giorno, aumentando successivamente la dose gradualmente fino al raggiungimento dell'effetto ottimale; la dose giornaliera abituale è di 800–1200 mg, da suddividere in due assunzioni. La dose giornaliera massima generalmente non supera i 1600 mg, poiché aumenta il rischio di reazioni avverse. Tuttavia, alcuni pazienti possono richiedere dosi di Finlepsin 400 Retard fino a 1600 mg o persino 2000 mg/giorno.

Pazienti anziani

Considerando le interazioni farmacologiche e la diversa farmacocinetica dei farmaci antiepilettici, la dose di Finlepsin 400 Retard nei pazienti anziani deve essere scelta con cautela.

Bambini dai 6 anni

Generalmente, il trattamento deve essere iniziato con una dose di 10–20 mg/kg di peso corporeo al giorno (in diverse somministrazioni).

Bambini dai 6 ai 10 anni: 400–600 mg/giorno (in 2–3 assunzioni).

Bambini dagli 11 ai 15 anni: 600–1000 mg/giorno (in 2–5 assunzioni).

Bambini dai 15 anni: dosaggio come negli adulti.

Il trattamento antiepilettico è generalmente di lunga durata. La dose, la durata del trattamento e la sua interruzione devono essere stabilite dal medico neurologo per ciascun paziente. Generalmente, la riduzione della dose e l'interruzione del trattamento possono essere considerate solo dopo un periodo di remissione (assenza di crisi) di 2–3 anni. Il trattamento deve essere interrotto gradualmente, riducendo la dose nell'arco di 1–2 anni. Nei bambini, durante questo periodo, è necessario monitorare l'aumento di peso corporeo. L'evidenza delle alterazioni patologiche all'EEG non deve aumentare.

Stati maniacali acuti e trattamento di mantenimento dei disturbi affettivi (bipolari)

L'intervallo di dosaggio va da 400 a 1600 mg/giorno, suddivisi in 2–3 assunzioni. Generalmente, la terapia deve essere condotta con una dose di 400–600 mg/giorno in 2–3 assunzioni.

Nel trattamento degli stati maniacali acuti, la dose di Finlepsin 400 Retard deve essere aumentata rapidamente fino a 800 mg/giorno. Nella terapia di mantenimento dei disturbi bipolari, al fine di garantire un'ottimale tollerabilità, si raccomanda un aumento graduale a partire da dosi basse. La durata del trattamento è stabilita dal medico.

Sindrome da astinenza da alcol

La dose media è di 600 mg al giorno, suddivisa in 3 assunzioni. In casi gravi, durante i primi giorni di trattamento, la dose può essere aumentata (ad esempio fino a 1200 mg al giorno, suddivisi in 3 assunzioni). È possibile l'uso concomitante di carbamazepina con altre sostanze comunemente utilizzate nel trattamento della sindrome da astinenza da alcol. Nei casi di astinenza alcolica grave, il trattamento deve essere iniziato con una combinazione di Finlepsin 400 Retard e farmaci sedativo-ipnotici (ad esempio clometiazolo, clordiazepossido), seguendo le indicazioni sopra riportate per il dosaggio. Dopo la fase acuta, il trattamento con Finlepsin 400 Retard può proseguire come monoterapia. È necessario determinare regolarmente la concentrazione di carbamazepina nel sangue. È richiesta una sorveglianza medica particolarmente accurata, poiché possono verificarsi reazioni avverse a carico del sistema nervoso centrale e periferico.

Il trattamento della sindrome da astinenza da alcol con carbamazepina deve essere concluso entro il 7°–10° giorno di terapia, riducendo gradualmente la dose del farmaco.

Neuralgia del trigemino idiopatica e neuralgia del trigemino nella sclerosi multipla (tipica e atipica). Neuralgia idiopatica del nervo glossofaringeo

La dose iniziale di Finlepsin 400 Retard è di 200–400 mg al giorno (100 mg 2 volte al giorno nei pazienti anziani o particolarmente sensibili). Tale dose deve essere aumentata lentamente fino alla scomparsa del dolore (generalmente fino a una dose di 600–800 mg, suddivisa in 3–4 assunzioni). Per la maggior parte dei pazienti, una dose di 200 mg 3–4 volte al giorno è sufficiente per mantenere uno stato libero dal dolore. In alcuni casi, può essere necessaria una dose giornaliera di 1600 mg. In alcuni casi, il trattamento può proseguire con una bassa dose di mantenimento: 0,5 compressa di Finlepsin 400 Retard (pari a 200 mg di carbamazepina), da assumere 2 volte al giorno (pari a 400 mg di carbamazepina). Dopo la scomparsa del dolore, la dose deve essere ridotta gradualmente fino alla dose minima di mantenimento e il farmaco deve essere sospeso dopo alcune settimane di trattamento, se il dolore non recidiva. In caso di recidiva del dolore, il trattamento deve essere ripreso con la dose di mantenimento.

Bambini.

Nei bambini, a causa dell'eliminazione più rapida della carbamazepina, può essere necessario un dosaggio più elevato (calcolato per chilogrammo di peso corporeo) rispetto agli adulti. La carbamazepina in questa forma farmaceutica non deve essere somministrata a bambini di età inferiore ai 6 anni, a causa dell'elevata dose del farmaco e della mancanza di esperienza clinica con forme a rilascio prolungato in questa fascia di età.

Sovradosaggio.

In caso di intossicazione, si deve considerare la possibilità di sovradosaggio con diversi farmaci, ad esempio in caso di tentativo di suicidio.

I sintomi da sovradosaggio di carbamazepina sono stati osservati solo dopo ingestione di dosi molto elevate del farmaco (da 4 a 10 g). La concentrazione del farmaco nel plasma sanguigno è sempre risultata > 20 µg/ml.

Sintomi. I sintomi e i disturbi che si manifestano in caso di sovradosaggio riflettono generalmente un danno a carico del sistema nervoso centrale, cardiovascolare e respiratorio.

Dal sistema nervoso centrale: depressione delle funzioni del sistema nervoso centrale; disorientamento, agitazione, ansia, vertigini, depressione del livello di coscienza, stordimento, sonnolenza, allucinazioni, coma; offuscamento della vista, linguaggio confuso, disartria, nistagmo, atassia, discinesia, iperreflessia (inizialmente), iporeflexia (successivamente); convulsioni, disturbi psicomotori, mioclonus, opistotonos, ipotermia, midriasi, movimenti involontari, tremore. Possono verificarsi alterazioni del ritmo all'elettroencefalogramma, come rallentamento della funzione principale e presenza di onde lente.

Dal sistema respiratorio: depressione respiratoria (talvolta arresto respiratorio), edema polmonare.

Sistema cardiovascolare: tachicardia, ipotensione arteriosa, talvolta ipertensione arteriosa, alterazioni del ritmo e della conduzione con allargamento del complesso QRS; blocco atrioventricolare, sincope, arresto cardiaco con perdita di coscienza, cianosi.

Dal tratto gastrointestinale: nausea, vomito, ritardo dello svuotamento gastrico, riduzione della motilità del colon.

Dal sistema muscolo-scheletrico: rabdomiolisi, legata all'effetto tossico della carbamazepina.

Dal sistema urinario: ritenzione urinaria, oliguria o anuria; ritenzione idrica; iperidratazione, indotta dall'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico.

Alterazioni degli esami di laboratorio: iponatriemia, possibile acidosi metabolica, iperglicemia, aumento della frazione muscolare della creatinfosfochinasi. Sono stati osservati casi di leucocitosi, leucopenia, neutropenia, glucosuria e chetonuria.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento iniziale deve basarsi sullo stato clinico del paziente; è indicato il ricovero ospedaliero. È necessario effettuare la determinazione della concentrazione di carbamazepina nel plasma sanguigno per confermare l'intossicazione da questo farmaco e valutare il grado di sovradosaggio.

Devono essere effettuate evacuazione del contenuto gastrico, lavanda gastrica e somministrazione di carbone attivo. Un'evacuazione tardiva del contenuto gastrico può causare un assorbimento ritardato e una ricomparsa ritardata dei sintomi di intossicazione durante la fase di recupero. È necessario un trattamento sintomatico e di supporto in un reparto di terapia intensiva, con monitoraggio della funzione cardiaca e accurata correzione dei disturbi elettrolitici.

Raccomandazioni particolari. In caso di ipotensione arteriosa, è indicata la somministrazione endovenosa di dopamina o dobutamina; in caso di aritmie cardiache, il trattamento deve essere personalizzato; in caso di convulsioni, somministrazione di benzodiazepine (ad esempio diazepam) o di altri farmaci anticonvulsivanti, ad esempio fenobarbital (con cautela a causa del rischio aumentato di depressione respiratoria) o paraldeide; in caso di iponatriemia (intossicazione da acqua), limitazione dell'apporto di liquidi e infusione endovenosa lenta e cauta di soluzione 0,9% di cloruro di sodio. Queste misure possono essere utili per prevenire l'edema cerebrale. Secondo dati riportati in letteratura, non è raccomandato l'uso di barbiturici poiché esercitano un effetto depressivo sul sistema respiratorio, specialmente nei bambini.

Si raccomanda l'effettuazione di emosorbimento su sorbenti a carbone. È stato riportato che il diuresi forzata, l'emodialisi e la dialisi peritoneale sono inefficaci, poiché la carbamazepina si lega in larga misura alle proteine del plasma sanguigno.

È necessario prevedere la possibilità di un peggioramento ricorrente dei sintomi da sovradosaggio al secondo e terzo giorno dopo l'ingestione, dovuto all'assorbimento ritardato del farmaco.

Effetti indesiderati.

All'inizio del trattamento con carbamazepina o con l'uso di dosi iniziali troppo elevate del farmaco, oppure nel trattamento di pazienti anziani, si verificano molto spesso o frequentemente alcuni tipi di reazioni avverse, ad esempio a carico del sistema nervoso centrale (SNC) (capogiri, cefalea, atassia, sonnolenza, debolezza generale, diplopia), a carico del tratto gastrointestinale (nausea, vomito) o reazioni allergiche cutanee.

Gli effetti indesiderati osservati si sono manifestati più spesso durante il trattamento combinato rispetto alla monoterapia. A seconda della dose e soprattutto all'inizio del trattamento possono insorgere determinati effetti indesiderati. In generale, questi scompaiono spontaneamente entro 8-14 giorni o dopo una temporanea riduzione della dose. Lo sviluppo di reazioni avverse a carico del SNC può essere conseguenza di un relativo sovradosaggio del farmaco o di ampie fluttuazioni della concentrazione della sostanza attiva nel plasma. In tali casi si raccomanda di effettuare il monitoraggio del livello della sostanza attiva nel plasma e di suddividere la dose giornaliera del farmaco in porzioni più piccole (ad esempio 3-4 dosi singole).

Gli effetti indesiderati si sono verificati con la seguente frequenza: molto spesso (> 1/10); spesso (> 1/100, < 1/10); raramente (> 1/1000, < 1/100); raro (> 1/10000, < 1/1000); molto raro (< 1/10000), compresi casi isolati.

A carico del sistema emopoietico e linfatico: molto spesso – leucopenia; spesso – trombocitopenia, eosinofilia; raramente – leucocitosi, linfadenopatia, carenza di acido folico; molto raro – agranulocitosi, anemia aplastica, pancitopenia, aplasia del midollo osseo, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblastica, porfiria intermittente acuta, porfiria variegata, porfiria tardiva della pelle; reticulocitosi, anemia emolitica.

A carico del sistema immunitario: raramente – ipersensibilità multiorale di tipo ritardato con febbre, eruzioni cutanee, vasculite, linfadenopatia; segni simili a linfoma; artralgia, leucopenia, eosinofilia, epatosplenomegalia e risultati anomali dei test epatici, che si manifestano in diverse combinazioni, sindrome di scomparsa dei dotti biliari (distruzione e scomparsa dei dotti biliari intraepatici). Possono verificarsi alterazioni di altri organi (ad esempio fegato, polmoni, reni, pancreas, miocardio, intestino crasso). Molto raro – meningite asettica con mioclonus e eosinofilia periferica; reazione anafilattica, angioedema, ipogammaglobulinemia.

A carico del sistema endocrino: spesso – edemi, ritenzione idrica, aumento di peso corporeo, iponatriemia e riduzione dell'osmolarità del plasma sanguigno a causa dell'effetto della carbamazepina simile a quello dell'ormone antidiuretico (ADH), che in singoli casi può portare a iperidratazione, accompagnata da letargia, vomito, cefalea, confusione mentale e disturbi neurologici; molto raro – aumento del livello di prolattina con o senza sintomi clinici, come galattorrea e ginecomastia; risultati anomali dei test di funzionalità tiroidea: riduzione del livello di tiroxina (FT4, T4, T3) e aumento del livello di TSH, che di solito avviene senza manifestazioni cliniche; in singoli casi – aumento del livello di colesterolo, compreso colesterolo HDL e trigliceridi. Sono stati inoltre riportati effetti della carbamazepina sulla riduzione dei livelli di vitamina B12 nel plasma sanguigno e aumento dei livelli di omocisteina.

A carico del metabolismo e disturbi nutrizionali: raramente – carenza di folati, riduzione dell'appetito; molto raro – porfiria acuta (porfiria intermittente acuta e porfiria mista), porfiria non acuta (porfiria tardiva della pelle); frequenza sconosciuta – iperamonemia.

A carico della psiche: raramente – allucinazioni (visive o uditive), depressione, perdita di appetito, ansia, comportamento aggressivo, agitazione, eccitazione nervosa, confusione mentale, alterazioni dell'umore, come umore depressivo o maniacale, fobie, disorientamento; molto raro – attivazione di un disturbo psicotico latente, mancanza di motivazione.

A carico del sistema nervoso: molto spesso – debolezza generale, capogiri, atassia, sonnolenza, malessere generale; spesso – cefalea, diplopia, disturbi dell'accomodazione (visione sfocata); raramente – movimenti riflessi anomali (ad esempio tremore, tremore ampio, distonia, tic, asterixis), nistagmo; molto raro – discinesia orofacciale, disturbi del pensiero, disturbi del linguaggio (ad esempio disartria o linguaggio inintelligibile), coreoatetosi, neuropatia periferica, parestesia, debolezza muscolare e paralisi.

È stato riportato che la carbamazepina può aggravare i sintomi della sclerosi multipla. Così come per altri farmaci antiepilettici, la carbamazepina può aumentare la frequenza delle crisi epilettiche. L'intensità delle crisi di tipo assenza può aumentare o possono essere indotte crisi.

A carico degli organi della vista: raramente – disturbi del movimento oculare; molto raro – congiuntivite, aumento della pressione intraoculare, opacizzazione del cristallino, retinotossicità.

A carico degli organi dell'udito e dell'apparato vestibolare: molto raro – disturbi dell'udito, ronzio nelle orecchie, iperacusia, ipoacusia, disturbi della percezione dell'altezza del suono.

A carico del sistema cardiovascolare: raramente – disturbi della conduzione intracardiaca, ipertensione arteriosa o ipotensione; molto raro – bradicardia, aritmia, peggioramento dell'angina pectoris, insufficienza cardiaca congestizia, collasso circolatorio, blocco atrioventricolare con sincope, tromboflebite, tromboembolia (ad esempio embolia polmonare).

A carico dell'apparato respiratorio: molto raro – reazioni di ipersensibilità a carico dei polmoni, caratterizzate da aumento della temperatura corporea, dispnea, pneumonite o polmonite; fibrosi polmonare. In caso di comparsa di tali reazioni di ipersensibilità, l'assunzione del farmaco deve essere interrotta.

A carico del tratto digerente: molto spesso – nausea, vomito; spesso – secchezza della bocca; raramente – diarrea, stitichezza; molto raro – dolore addominale; molto raro – stomatite, gengivite, glossite, pancreatite.

Disturbi epatobiliari: molto spesso – aumento del livello di gamma-glutamil transferasi (a causa dell'induzione dell'enzima epatico), generalmente privo di significato clinico; spesso – aumento del livello di fosfatasi alcalina; raramente – aumento del livello di transaminasi; molto raro – ittero, diverse forme di epatite (colestatica, epatocellulare, mista), sindrome di scomparsa dei dotti biliari; molto raro – epatite granulomatosa, insufficienza epatica.

A carico della pelle e del tessuto sottocutaneo: molto spesso – dermatite allergica, orticaria, talvolta in forma grave; raramente – dermatite esfoliativa, eritrodermia; molto raro – lupus eritematoso sistemico, prurito; molto raro – sindrome di Stevens-Johnson (in alcuni paesi asiatici è stato riportato questo effetto indesiderato con frequenza «rara»), necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell), fotosensibilizzazione, eritema multiforme e nodulare, alterazioni della pigmentazione cutanea, porpora, acne, sudorazione aumentata, alopecia, ipertricosi.

Un numero crescente di evidenze indica un legame tra marcatori genetici e l'insorgenza di reazioni avverse cutanee, come SSJ, NET, DRESS, AGEP e eruzioni maculopapulari. Nei pazienti di origine giapponese ed europea portatori dell'allele HLA-A*3101, dopo l'assunzione di carbamazepina sono state osservate reazioni di questo tipo. Un altro marcatore che mostra un forte legame con l'insorgenza di SSJ e NET è l'allele HLA-B*1502 in soggetti di origine cinese (etnia Han), tailandese o provenienti da altri paesi asiatici (vedi sezioni «Particolari avvertenze e precauzioni per l'uso» e «Modalità di somministrazione e dosaggio»).

A carico dell'apparato muscolo-scheletrico: raramente – debolezza muscolare; molto raro – artralgia, mialgia, crampi muscolari, alterazioni del metabolismo osseo (riduzione dei livelli di calcio e di 25-idrossicolecalciferolo nel plasma sanguigno, che può portare a osteomalacia o osteoporosi). Sono stati riportati riduzione della densità minerale ossea, osteopenia, osteoporosi e fratture ossee in pazienti sottoposti a trattamento prolungato con carbamazepina. Il meccanismo d'azione della carbamazepina che influenza il metabolismo osseo non è stato chiarito.

A carico dei reni e del sistema urinario: molto raro – nefrite tubulo-interstiziale, insufficienza renale, alterazioni della funzionalità renale (proteinuria, ematuria, oliguria, disuria, aumento dell'urea nel sangue/azotemia), minzione frequente, ritenzione urinaria.

A carico del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie: molto raro – alterazioni della spermatogenesi (con riduzione del numero e/o della mobilità degli spermatozoi), alterazioni della fertilità negli uomini, disfunzione erettile, impotenza, riduzione del desiderio sessuale.

Traumi, avvelenamenti, complicanze procedurali: sono stati riportati singoli casi di cadute (associate ad atassia, capogiri, sonnolenza, ipotensione arteriosa, confusione mentale o letargia dovuti all'uso di carbamazepina).

Effetti indesiderati osservati dopo la commercializzazione (frequenza sconosciuta)

Le seguenti reazioni avverse sono state osservate durante l'uso post-commercializzazione della carbamazepina. Poiché le segnalazioni relative a tali reazioni sono spontanee, non è possibile stabilire con precisione il numero di pazienti né valutare in modo affidabile la frequenza degli effetti indesiderati, pertanto la loro frequenza è classificata come «sconosciuta».

Infezioni e malattie parassitarie: riattivazione del virus dell'herpes umano di tipo VI.

A carico del sistema emopoietico e linfatico: insufficienza del midollo osseo.

A carico del sistema nervoso: effetto sedativo, peggioramento della memoria.

A carico del tratto gastrointestinale: colite.

A carico del sistema immunitario: eruzione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

A carico della pelle e del tessuto sottocutaneo: pustolosi esantematosa generalizzata acuta (GEP), cheratosi lichenoide, onicoma dèse.

A carico dell'apparato muscolo-scheletrico, del tessuto connettivo e osseo: fratture.

Alterazioni dei risultati di esami di laboratorio e strumentali: riduzione della densità minerale ossea.

Periodo di validità. 3 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a temperatura non superiore a 30 °C.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezione.

10 compresse in blister. 5 o 10 o 20 blister in una scatola.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

ul. Mogilska 80, 31-546 Cracovia, Polonia.