Finlepsin® 400 retard

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO FINLEPSIN® 400 RETARD (FINLEPSIN® 400 RETARD)

Composición:

Principio activo: carbamazepina;

1 tableta contiene 400 mg de carbamazepina;

Excipientes: dispersión de copolímero de metacrilato de amonio (tipo B), triacetina, talco, dispersión de copolímero de metacrilato, crospovidona, dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, celulosa microcristalina.

Forma farmacéutica. Tabletas de acción prolongada.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas redondas, planas, de color blanco o ligeramente amarillento, en forma de hoja de trébol, con bordes biselados, con una línea de fractura en cruz en ambos lados y 4 muescas en los laterales, con superficie lisa, bordes enteros y aspecto exterior uniforme.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antiepilépticos. Código ATC N03A F01.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinamia.

Medicamento anticonvulsivante, derivado del iminostilbeno tricíclico. Presenta actividad antiepiléptica, neuroléptica y psicotrópica. El mecanismo exacto de acción de la carbamazepina no se conoce. El efecto terapéutico se debe principalmente a la inhibición de la transmisión sináptica del impulso excitador y, por lo tanto, a la reducción de la propagación de las crisis convulsivas. En concentraciones más altas, la carbamazepina provoca una disminución de la conductividad de las descargas convulsivas. Disminuye las sensaciones dolorosas en la neuralgia del trigémino. Este efecto se debe a la inhibición de la transmisión sináptica de los estímulos en el núcleo espinal del nervio trigémino.

Mientras que la reducción de la liberación de glutamato y la estabilización de las membranas neuronales podría explicar el efecto anticonvulsivante del fármaco, el efecto antimaniaco de la carbamazepina podría deberse a la inhibición del metabolismo de la dopamina y la noradrenalina.

En la diabetes insípida, el medicamento ejerce un efecto antidiurético, probablemente debido a su influencia sobre los osmorreceptores del hipotálamo.

Farmacocinética.

Tras la administración oral, la carbamazepina se absorbe lentamente y casi por completo. El período de semivida es de 8,5 horas y presenta un amplio rango (aproximadamente 1,72‒12 horas). Tras una dosis única, la concentración máxima de carbamazepina en plasma se alcanza en adultos tras 4‒16 horas (muy rara vez tras 35 horas) y en niños aproximadamente tras 4‒6 horas. La concentración de carbamazepina en plasma no guarda una relación lineal con la dosis, y al administrar dosis más altas, la curva de concentración en plasma presenta una meseta.

Al utilizar comprimidos de liberación prolongada, se alcanza una concentración más baja de carbamazepina en plasma que al utilizar comprimidos convencionales.

La concentración en estado de equilibrio se alcanza tras 2‒8 días.

En cuanto a las concentraciones terapéuticas y tóxicas de carbamazepina en plasma, se indica que las crisis pueden desaparecer con niveles plasmáticos de 4‒12 mcg/ml. Las concentraciones del fármaco en plasma superiores a 20 mcg/ml empeoran el cuadro clínico.

Con concentraciones del principio activo en plasma de 5‒18 mcg/ml se alivia el dolor en la neuralgia del trigémino.

Los valores límite de concentración de carbamazepina en plasma para la aparición de reacciones adversas son de 8–9 mcg/ml.

El 70‒80 % de la carbamazepina se une a las proteínas plasmáticas. La fracción no unida a proteínas permanece constante con concentraciones de hasta 50 mcg/ml.

El 48‒53 % del metabolito farmacológicamente activo, la carbamazepina-10,11-epóxido, se une a las proteínas plasmáticas. La concentración de carbamazepina en el líquido cefalorraquídeo representa el 33 % de la concentración en plasma. La concentración en saliva corresponde a la fracción no unida en plasma y muestra una correlación significativa con la concentración del fármaco en plasma (aproximadamente 20‒30 %). Si se multiplica este valor por 4, puede utilizarse para estimar la concentración en plasma durante el período de monitorización del tratamiento.

La carbamazepina atraviesa la barrera placentaria y pasa a la leche materna (aproximadamente 58 % de la concentración en plasma).

Tras la administración de una dosis única, la carbamazepina se elimina del plasma con un período de semivida de 36 horas (rango: 18 a 65 horas). Durante el tratamiento prolongado, el período de semivida se reduce en un 50 % debido a la inducción de las enzimas microsomales hepáticas.

En personas sanas, el aclaramiento plasmático total es de aproximadamente 19,8 ml/h/kg; en pacientes con monoterapia, de aproximadamente 54,6 ml/h/kg; y en pacientes con tratamiento combinado, de aproximadamente 113,3 ml/h/kg. Tras una dosis única oral de carbamazepina, el 72 % de la dosis se excreta por los riñones en forma de metabolitos. El 28 % restante se elimina por heces, parcialmente en forma inalterada. Solo el 2‒3 % de la sustancia excretada en orina corresponde a carbamazepina sin modificar.

Características farmacocinéticas en grupos específicos de pacientes

Niños. Debido a la eliminación más rápida de la carbamazepina, en los niños puede ser necesario administrar dosis más altas de carbamazepina (mg/kg de peso corporal) en comparación con los adultos, para mantener concentraciones terapéuticas.

Pacientes de edad avanzada. No existen datos que indiquen que la farmacocinética de la carbamazepina cambie en pacientes de edad avanzada (en comparación con adultos jóvenes).

Pacientes con alteración de la función renal o hepática. Actualmente no existen datos sobre la farmacocinética de la carbamazepina en pacientes con alteración de la función renal o hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Epilepsia:
  • crisis parciales simples o complejas (con o sin pérdida de conciencia), con o sin generalización secundaria;
  • crisis tónico-clónicas generalizadas;
  • formas mixtas de crisis epilépticas.

Finlepsin® 400 retard puede utilizarse tanto como monoterapia como en terapia combinada.

• Estados maníacos agudos; tratamiento de mantenimiento en trastornos afectivos bipolares para prevenir recaídas o para reducir las manifestaciones clínicas de una exacerbación.
• Síndrome de abstinencia alcohólica.
• Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica).
• Neuralgia del nervio glosofaríngeo idiopática.

Contraindicaciones.

Finlepsin® 400 retard no debe administrarse:

• en caso de hipersensibilidad conocida al carbamazepino, a fármacos químicamente relacionados (por ejemplo, antidepresivos tricíclicos) o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• en presencia de bloqueo auriculoventricular;
• en pacientes con antecedentes de supresión de la médula ósea;
• en pacientes con porfiria hepática (por ejemplo, porfiria intermitente aguda, porfiria mixta, porfiria tardía cutánea) en anamnesis;
• en combinación con inhibidores de la monoaminooxidasa (MAO) ni durante los 14 días posteriores a la interrupción de su administración;
• simultáneamente con voriconazol, ya que el tratamiento puede ser ineficaz.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

El citocromo P450 3A4 (CYP3A4) es la enzima principal que cataliza la formación del metabolito activo del carbamazepino, el 10,11-epóxido de carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores del CYP3A4 puede elevar la concentración plasmática de carbamazepino, lo que a su vez puede provocar reacciones adversas. La administración concomitante de inductores del CYP3A4 puede aumentar el metabolismo del carbamazepino, lo que conlleva una posible disminución de su concentración plasmática y del efecto terapéutico. Del mismo modo, la interrupción del tratamiento con un inductor del CYP3A4 puede reducir la velocidad de metabolismo del carbamazepino, lo que provoca un aumento de su nivel en plasma.

El carbamazepino es un potente inductor del CYP3A4 y de otros sistemas enzimáticos de fase I y fase II en el hígado, por lo que puede disminuir las concentraciones plasmáticas de otros fármacos que se metabolizan principalmente mediante CYP3A4, al inducir su metabolismo.

La epóxido hidrolasa microsómica humana es la enzima responsable de la formación de los derivados 10,11-transdiol del carbamazepino. La administración concomitante de inhibidores de esta enzima puede provocar un aumento de las concentraciones plasmáticas del 10,11-epóxido de carbamazepino.

Fármacos que pueden aumentar el nivel de carbamazepino en plasma

Dado que el aumento de la concentración plasmática de carbamazepino puede provocar reacciones adversas (como mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del medicamento y/o controlar sus niveles plasmáticos cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Analgésicos, antiinflamatorios: dextropropoxifeno, ibuprofeno.

Andrógenos: danazol.

Antibióticos: antibióticos macrólidos (por ejemplo, eritromicina, troleanidomina, josamicina, claritromicina), ciprofloxacino.

Antidepresivos: desipramina, fluoxetina, fluvoxamina, nefazodona, paroxetina, vortioxetina, trazodona.

Antiepilépticos: stiripentol, vigabatrina.

Antifúngicos: azoles (por ejemplo, itraconazol, ketoconazol, fluconazol, voriconazol). A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihistamínicos: terfenadina, loratadina.

Antipsicóticos: olanzapina, loxapina, quetiapina.

Antituberculosos: isoniazida.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, ritonavir).

Inhibidores de la anhidrasa carbónica: acetazolamida.

Cardiovasculares: verapamilo, diltiazem.

Medicamentos para enfermedades del tubo digestivo: cimetidina, omeprazol.

Miorrelajantes: oxibutinina, dantroleno.

Antiagregantes: ticlopidina.

Otras sustancias: nicotinamida (en adultos, solo en altas dosis), zumo de pomelo.

Fármacos que pueden aumentar el nivel del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido en plasma

Dado que un aumento en la concentración plasmática del metabolito activo del carbamazepino-10,11-epóxido puede provocar reacciones adversas (por ejemplo, mareo, somnolencia, ataxia, diplopía), es necesario ajustar adecuadamente la dosis del carbamazepino y/o controlar su nivel en plasma cuando Finlepsin® 400 retard se administre simultáneamente con los siguientes fármacos: loxapina, quetiapina, primidona, progabida, ácido valproico, valnoctamida, brivaracetam y valpromida.

Fármacos que pueden disminuir el nivel de carbamazepino en plasma

Puede ser necesaria la corrección de la dosis de Finlepsin® 400 retard cuando se administre conjuntamente con los siguientes fármacos:

Antiepilépticos: fenobarbital, fensuximida, fenitoína (para evitar la intoxicación por fenitoína y concentraciones subterapéuticas de carbamazepino, se recomienda ajustar la concentración plasmática de fenitoína a 13 µg/ml antes de iniciar el tratamiento con carbamazepino), fosfenitoína, primidona, felbamato, metosuximida, oxcarbazepina y, aunque los datos son parcialmente contradictorios, clonazepam.

Antineoplásicos: doxorrubicina, cisplatino.

Antituberculosos: rifampicina.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina, aminofilina.

Dermatológicos: isotretinoína.

Otros: preparados que contienen hipérico (Hypericum perforatum).

La mefloquina puede presentar propiedades antagonistas respecto al efecto antiepiléptico del carbamazepino. Por lo tanto, la dosis de carbamazepino debe ajustarse.

Se ha informado de que la isotretinoína altera la biodisponibilidad y/o el aclaramiento del carbamazepino y del 10,11-epóxido de carbamazepino; es necesario controlar las concentraciones plasmáticas de carbamazepino.

Efecto del carbamazepino sobre el nivel plasmático de otros fármacos administrados simultáneamente

El carbamazepino puede disminuir el nivel plasmático de ciertos fármacos y reducir o anular sus efectos. Puede ser necesario ajustar la dosis de los siguientes fármacos según las necesidades clínicas.

Analgésicos, antiinflamatorios: buprenorfina, metadona, paracetamol (la administración prolongada de carbamazepino junto con paracetamol puede estar asociada con el desarrollo de hepatotoxicidad), tramadol, fenazona.

Antibióticos: doxiciclina, rifabutina.

Anticoagulantes: anticoagulantes orales (por ejemplo, warfarina, fenprocumona, dicumarol, acenocumarol).

Antidepresivos: bupropión, citalopram, mianserina, nefazodona, sertralina, trazodona, antidepresivos tricíclicos (por ejemplo, imipramina, amitriptilina, nortriptilina, clomipramina).

Antieméticos: aprepitant.

Antiepilépticos: clobazam, clonazepam, eslicarbazepina, etosuximida, felbamato, primidona, lamotrigina, oxcarbazepina, tiagabina, topiramato, ácido valproico, zonisamida. Bajo la influencia del carbamazepino, las concentraciones plasmáticas de fenitoína pueden aumentar o disminuir. En casos excepcionales, esto puede provocar confusión mental e incluso coma. Existen escasos informes sobre el aumento de la concentración plasmática de mefenitoína.

Antifúngicos: voriconazol, itraconazol, ketoconazol. A los pacientes que reciben tratamiento con voriconazol o itraconazol se les pueden recomendar antiepilépticos alternativos.

Antihelmínticos: praziquantel, albendazol.

Antineoplásicos: imatinib, ciclofosfamida, lapatinib, temsirolimus.

Neurolépticos: clozapina, haloperidol y bromperidol, olanzapina, risperidona, quetiapina, ziprasidona, aripiprazol, paliperidona.

Antivirales: inhibidores de la proteasa para el tratamiento del VIH (por ejemplo, ritonavir, indinavir, saquinavir).

Ansiolíticos: midazolam, alprazolam.

Broncodilatadores o antiastmáticos: teofilina.

Anticonceptivos: anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos y/o progestágenos. En pacientes que toman anticonceptivos hormonales, puede disminuir la eficacia anticonceptiva y aparecer sangrado intermenstrual inesperado. Por lo tanto, debe considerarse la posibilidad de utilizar métodos anticonceptivos alternativos.

Cardiovasculares: bloqueadores de canales de calcio (grupo dihidropiridina, por ejemplo, felodipino), digoxina, isradipino, quinidina, propranolol, simvastatina, atorvastatina, lovastatina, cerivastatina, ivabradina.

Corticosteroides: prednisolona, dexametasona.

Fármacos para el tratamiento de la disfunción eréctil: tadalafil.

Inmunosupresores: ciclosporina, everolimus, tacrolimus, sirolimus.

Tiroideos: levotiroxina.

Otros: buprenorfina, gestrinona, tibolona, toremifeno, mianserina, sertralina.

Combinaciones de fármacos que requieren consideración especial

La administración concomitante de carbamazepino y levetiracetam puede aumentar la toxicidad del carbamazepino. La administración concomitante de carbamazepino e isoniazida puede aumentar la hepatotoxicidad de la isoniazida. La administración concomitante de carbamazepino y fármacos de litio o metoclopramida, así como de carbamazepino y neurolépticos (haloperidol, tiotixeno), puede intensificar los efectos neurológicos adversos (incluso con niveles terapéuticos en plasma, en el caso de esta última combinación). La administración concomitante de Finlepsin® 400 retard con la mayoría de los diuréticos (hidroclorotiazida, furosemida) puede provocar hiponatremia sintomática.

El carbamazepino puede antagonizar los efectos de relajantes musculares no despolarizantes (por ejemplo, pancuronio). Puede ser necesario aumentar la dosis de estos fármacos, y los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente debido al riesgo de finalización más rápida de lo esperado del bloqueo neuromuscular. El carbamazepino, como otros psicofármacos, puede reducir la tolerancia al alcohol; por ello, se recomienda a los pacientes abstenerse de consumir alcohol.

La administración concomitante de carbamazepino con anticoagulantes orales de acción directa (rivaroxabán, dabigatrán, apixabán, edoxabán) puede provocar una disminución de la concentración plasmática de estos anticoagulantes, aumentando así el riesgo de trombosis. Por lo tanto, si el uso combinado es necesario, los pacientes deben estar bajo estricto control para detectar signos y síntomas de trombosis.

Interacción contraindicada

Dado que el carbamazepino es estructuralmente similar a los antidepresivos tricíclicos, no se recomienda administrar Finlepsin® 400 retard simultáneamente con inhibidores de la MAO. Debe transcurrir al menos un período de 2 semanas (o más, si el estado clínico del paciente lo permite) entre el inicio del tratamiento con carbamazepino y la finalización del tratamiento con inhibidores de la MAO.

Otras interacciones

El efecto neurotóxico puede intensificarse con la administración concomitante de carbamazepino y sales de litio. Es necesario realizar un monitoreo cuidadoso de la concentración de ambos fármacos. Los pacientes no deben tomar neurolépticos durante las 8 semanas previas al inicio del tratamiento con carbamazepino ni durante el mismo.

Debe prestarse especial atención a los siguientes síntomas de neurotoxicidad: marcha inestable, ataxia, nistagmo horizontal, reflejos exagerados, espasmos musculares.

Existen informes en la literatura de que el uso de carbamazepino en pacientes que toman neurolépticos aumenta el riesgo de desarrollar síndrome neuroléptico maligno o síndrome de Stevens-Johnson.

El carbamazepino puede aumentar la eliminación de las hormonas tiroideas, lo que incrementa la necesidad de estas hormonas en pacientes con hipotiroidismo. Es necesario determinar la concentración de hormonas tiroideas al inicio y al final del tratamiento en pacientes que reciben terapia sustitutiva con hormonas tiroideas. Puede ser necesario ajustar la dosis de hormonas. La función tiroidea puede alterarse, especialmente durante la administración concomitante de carbamazepino y otros antiepilépticos (como fenobarbital).

Cuando se administra carbamazepino junto con inhibidores de la recaptación de serotonina (por ejemplo, fluoxetina), puede desarrollarse síndrome serotoninérgico.

Finlepsin**®** 400 retard no debe administrarse simultáneamente con nefazodona (antidepresivo), ya que puede provocar una disminución significativa de la concentración plasmática de nefazodona y una pérdida total de su eficacia. La administración concomitante de nefazodona y Finlepsin**®** 400 retard aumenta la concentración plasmática de carbamazepino y disminuye la concentración de su metabolito activo, el 10,11-epóxido de carbamazepino.

La administración concomitante de carbamazepino con antiarrítmicos, antidepresivos tricíclicos o eritromicina aumenta el riesgo de alteraciones en la conducción miocárdica.

Efecto sobre los estudios serológicos

El carbamazepino puede dar un resultado falso positivo en el análisis por cromatografía líquida de alta eficacia (HPLC) para la determinación de la concentración de perfenazina.

El carbamazepino y su metabolito 10,11-epóxido pueden dar un resultado falso positivo en el análisis inmunológico por fluorescencia polarizada para la determinación de la concentración de antidepresivos tricíclicos.

Características de uso.

La carbamazepina debe administrarse únicamente bajo supervisión médica, solo tras evaluar la relación beneficio/riesgo y siempre que se realice un monitoreo cuidadoso de los pacientes con alteraciones de la función cardíaca, hepática o renal, alteraciones del metabolismo del sodio, distrofia miotónica, antecedentes de reacciones hematológicas adversas a otros medicamentos o pacientes con tratamientos interrumpidos previamente con carbamazepina.

Se recomienda realizar un análisis general de orina y determinar la concentración de nitrógeno ureico en sangre al inicio y con cierta periodicidad durante el tratamiento.

La carbamazepina presenta una ligera actividad anticolinérgica, por lo que se debe advertir y aconsejar a los pacientes con presión intraocular elevada sobre los posibles factores de riesgo. Debe tenerse en cuenta la posible activación de psicosis encubiertas, y en pacientes de edad avanzada, la posible activación de confusión mental y el desarrollo de agitación ansiosa.

El medicamento generalmente no es eficaz contra las ausencias (pequeñas crisis epilépticas) y las crisis mioclónicas. Algunos casos indican que puede producirse un empeoramiento de las crisis en pacientes con ausencias atípicas. Finlepsin® 400 retard no debe utilizarse en pacientes con este tipo de crisis.

Efectos hematológicos

Se han relacionado casos de agranulocitosis y anemia aplásica con el uso de este medicamento; sin embargo, debido a la frecuencia extremadamente baja de estos eventos, es difícil evaluar el riesgo significativo del uso de carbamazepina.

Los pacientes deben ser informados sobre los signos tempranos de toxicidad y los síntomas de posibles alteraciones hematológicas, así como sobre los síntomas de reacciones dermatológicas y hepáticas. Deben advertirse de que, ante la aparición de reacciones como fiebre, angina, erupciones cutáneas con adenopatía y/o síntomas similares a la gripe, úlceras en la cavidad oral, moretones que aparecen fácilmente, petequias o púrpura hemorrágica, deben acudir inmediatamente al médico (es necesario controlar el perfil morfológico sanguíneo). Si durante el tratamiento se observa una disminución significativa del número de leucocitos o plaquetas, el estado del paciente debe vigilarse estrechamente y realizarse análisis sanguíneos generales periódicos. El perfil sanguíneo debe evaluarse antes de iniciar el tratamiento, luego mensualmente con intervalos semanales y posteriormente una vez al mes. Después de 6 meses de tratamiento, es suficiente realizar entre 2 y 4 análisis al año. El tratamiento con carbamazepina debe interrumpirse si el paciente desarrolla leucopenia grave, progresiva o que se asocia con manifestaciones clínicas, por ejemplo, fiebre o dolor de garganta. El uso de carbamazepina debe suspenderse ante signos de supresión de la médula ósea.

Con frecuencia o periodicidad variable se observa una disminución temporal o persistente del número de plaquetas o leucocitos relacionada con la administración de carbamazepina. Sin embargo, en la mayoría de estos casos se ha confirmado su carácter temporal y no indican el desarrollo de anemia aplásica o agranulocitosis. Antes de iniciar el tratamiento y periódicamente durante el mismo, debe realizarse un análisis sanguíneo que incluya la determinación del número de plaquetas (y posiblemente también el número de reticulocitos y el nivel de hemoglobina). El tratamiento debe suspenderse si se desarrolla trombocitopenia, incluyendo aquella asociada con moretones cutáneos o hemorragias.

Debido a las reacciones adversas mencionadas anteriormente y a reacciones de hipersensibilidad, se debe controlar el perfil morfológico sanguíneo, la función renal y hepática, la concentración de carbamazepina en sangre y la concentración de otros antiepilépticos durante la terapia combinada, especialmente durante tratamientos prolongados.

El análisis sanguíneo debe realizarse con intervalos cortos (cada semana) en caso de: fiebre, infección, erupción cutánea, fatiga, dolor de garganta, úlceras en la cavidad oral, aparición de moretones, aumento de la actividad de aminotransferasas, disminución del número de leucocitos < 3000/mm³ o granulocitos < 1500/mm³, disminución del número de plaquetas < 125000/mm³, disminución del número de reticulocitos < 0,3 % = 20000/mm³, aumento de la concentración de hierro en plasma > 150 µg%.

La suspensión de carbamazepina es necesaria en caso de: moretones o hemorragias purpúricas, insuficiencia hepática, disminución del número de eritrocitos < 4000000/mm³, disminución del hematocrito < 32 %, disminución de la concentración de hemoglobina por debajo de 11 g%, disminución del número de leucocitos < 2000/mm³ y, respectivamente, granulocitos < 1000/mm³ o plaquetas < 80000/mm³, alteraciones sintomáticas de la hematopoyesis.

Reacciones dermatológicas graves

Las reacciones dermatológicas graves, que incluyen necrólisis epidérmica tóxica (NET) o síndrome de Lyell y síndrome de Stevens-Johnson (SSJ), ocurren muy raramente con el uso de carbamazepina. Los pacientes con reacciones dermatológicas graves pueden requerir hospitalización, ya que estas condiciones pueden poner en peligro la vida y tener carácter letal. La mayoría de los casos de SSJ/NET se presentan durante los primeros meses del tratamiento con carbamazepina. Se estima que estas reacciones dermatológicas ocurren en 1–6 de cada 10000 nuevos pacientes en países con población predominantemente caucásica. Sin embargo, en pacientes de ciertos países asiáticos el riesgo puede aumentar aproximadamente 10 veces. Si aparecen signos y síntomas que sugieran reacciones dermatológicas graves, como SSJ, síndrome de Lyell / NET (por ejemplo, erupciones cutáneas progresivas que se acompañan de ampollas o alteraciones de las membranas mucosas), el uso de carbamazepina debe suspenderse inmediatamente y debe iniciarse una terapia alternativa. Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas que puedan indicar una reacción de hipersensibilidad y deben vigilarse cuidadosamente para detectar reacciones cutáneas. Los mejores resultados en el tratamiento del SSJ y la NET se logran con la detección temprana y la suspensión inmediata de todos los medicamentos que probablemente puedan causarlos. La suspensión temprana se asocia con mejores pronósticos.

En caso de que un paciente desarrolle SSJ o NET relacionados con el uso de carbamazepina, no se debe reiniciar el tratamiento con carbamazepina.

Farmacogenómica

Cada vez hay más evidencia sobre el efecto de diferentes alelos HLA en la predisposición del paciente a reacciones adversas relacionadas con el sistema inmune.

Relación con HLA-B*1502

Estudios retrospectivos en pacientes chinos del grupo étnico Han han demostrado una fuerte correlación entre las reacciones cutáneas SSJ/NET asociadas con carbamazepina y la presencia del alelo HLA-B*1502 en estos pacientes. Una mayor frecuencia de informes sobre el desarrollo de SSJ (más rara que muy rara) es característica de ciertos países asiáticos (por ejemplo, Taiwán, Malasia y Filipinas), donde predomina el alelo HLA-B*1502. La frecuencia de portadores de este alelo en la población asiática es superior al 15 % en Filipinas, Tailandia, Hong Kong y Malasia, aproximadamente el 10 % en Taiwán, casi el 4 % en el norte de China, entre el 2 % y el 4 % en el sur de Asia (incluyendo la India), y menos del 1 % en Japón y Corea. La prevalencia del alelo HLA-B*1502 es insignificante entre las poblaciones europeas, africanas, indígenas americanas y latinoamericanas.

En pacientes considerados genéticamente pertenecientes a grupos de riesgo, antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina se debe realizar una prueba para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502. Si la prueba para detectar el alelo HLA-B*1502 es positiva, no se debe iniciar el tratamiento con carbamazepina, excepto en casos donde no existan otras opciones terapéuticas. Los pacientes que han sido evaluados y cuyo resultado para HLA-B*1502 es negativo tienen un bajo riesgo de desarrollar SSJ, aunque muy raramente estas reacciones pueden ocurrir. Actualmente, debido a la falta de datos, no se conoce con certeza si todos los individuos de origen suresteasiático están en riesgo.

El alelo HLA-B*1502 puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de SSJ/NET en pacientes chinos que reciben otros antiepilépticos que pueden estar asociados con SSJ/NET. Por lo tanto, se debe evitar el uso de otros medicamentos que puedan estar asociados con SSJ/NET en pacientes que poseen el alelo HLA-B*1502, si existe una terapia alternativa. Generalmente no se recomienda realizar cribado genético en pacientes cuya nacionalidad tiene un bajo coeficiente del alelo HLA-B*1502. Tampoco se recomienda realizar cribado en personas que ya están recibiendo carbamazepina, ya que el riesgo de SSJ/NET está significativamente limitado a los primeros meses, independientemente de la presencia del alelo HLA-B*1502. En pacientes de raza caucásica no existe relación entre el alelo HLA-B*1502 y el desarrollo de SSJ.

Relación con HLA-A*3101

El antígeno leucocitario humano puede ser un factor de riesgo para el desarrollo de reacciones cutáneas adversas, como SSJ, NET, erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), exantema pustuloso generalizado agudo (GEP), erupción maculopapular en personas de raza caucásica y japoneses. La frecuencia del alelo HLA-A*3101 varía significativamente entre grupos étnicos. En la población caucásica es del 2–5 % y en japoneses ≈10 %.

La presencia del alelo HLA-A*3101 puede aumentar el riesgo de reacciones cutáneas (principalmente de grado leve) del 5 % en todos los grupos de pacientes al 26 % en personas de origen europeo, mientras que la ausencia de este alelo puede reducir el riesgo mencionado del 5 % al 3,8 %. No hay suficientes datos que respalden la recomendación de cribado para HLA-A*3101 antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina.

Si el análisis revela la presencia del alelo HLA-A*3101 en pacientes de origen europeo o japoneses, la posibilidad de usar carbamazepina debe considerarse solo si el beneficio supera los riesgos.

Limitaciones del cribado genético

Los resultados del cribado genético no deben sustituir el seguimiento clínico y tratamiento adecuado del paciente. Otros factores posibles también juegan un papel en el desarrollo de estas reacciones cutáneas graves, como la dosis del antiepiléptico, el cumplimiento del régimen terapéutico y la terapia concomitante. No se han estudiado el impacto de otras enfermedades ni el nivel de monitoreo de alteraciones cutáneas.

Otras reacciones dermatológicas

También es posible el desarrollo de reacciones dermatológicas leves, transitorias y no peligrosas para la salud, como exantema macular o maculopapular aislado. Generalmente desaparecen en unos días o semanas, tanto con dosis mantenidas como tras reducir la dosis del medicamento. Dado que es muy difícil distinguir los signos tempranos de reacciones cutáneas más graves de las reacciones leves y transitorias, el paciente debe estar bajo observación estrecha para suspender inmediatamente el medicamento si la reacción empeora con su continuación.

La presencia del alelo HLA-B*1502 en el paciente no es un factor de riesgo para reacciones adversas menos graves en la piel por carbamazepina, como el síndrome de hipersensibilidad a antiepilépticos o erupciones leves (erupciones maculopapulares). Durante el tratamiento con carbamazepina, los pacientes deben evitar la exposición al sol debido a la fotosensibilidad.

Hipersensibilidad

La carbamazepina puede provocar reacciones de hipersensibilidad, incluyendo erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), reacciones de hipersensibilidad múltiples de tipo tardío con fiebre, erupción, vasculitis, linfadenopatía, pseudolinfoma, artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia, alteraciones en los indicadores de función hepática y síndrome de desaparición de conductos biliares (incluyendo destrucción y desaparición de conductos biliares intrahepáticos). También es posible el impacto en otros órganos (pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso).

Los pacientes con reacciones de hipersensibilidad a carbamazepina deben ser informados de que aproximadamente entre el 25 y el 30 % de ellos también pueden tener reacciones de hipersensibilidad a oxcarbazepina. En general, ante la aparición de signos y síntomas que indiquen hipersensibilidad, el uso de carbamazepina debe suspenderse inmediatamente.

Puede desarrollarse hipersensibilidad cruzada con el uso de carbamazepina y otros medicamentos antiepilépticos de la serie aromática (por ejemplo, fenitoína, primidona y fenobarbital).

Crisis

La carbamazepina debe usarse con precaución en pacientes con crisis mixtas que incluyan ausencias (típicas o atípicas). En tales circunstancias, el medicamento puede provocar crisis. Si se producen crisis provocadas, el uso de carbamazepina debe suspenderse inmediatamente. Puede producirse un aumento de la frecuencia de crisis durante la transición de formas orales del medicamento a supositorios.

Función hepática

Durante el tratamiento con el medicamento, es necesario evaluar la función hepática inicialmente y realizar evaluaciones periódicas durante el tratamiento, especialmente en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática y en pacientes de edad avanzada. En caso de exacerbación de alteraciones de la función hepática o en pacientes con enfermedad hepática en fase activa, debe suspenderse inmediatamente la administración del medicamento.

Algunos indicadores de laboratorio que evalúan la función hepática pueden salirse de los límites normales en pacientes que toman carbamazepina, especialmente la gamma-glutamil transferasa (GGT). Esto probablemente ocurre debido a la inducción de enzimas hepáticas. La inducción enzimática también puede provocar un aumento moderado del nivel de fosfatasa alcalina. Este aumento de la actividad funcional del metabolismo hepático no es una indicación para suspender la carbamazepina.

Las reacciones graves en el hígado por el uso de carbamazepina son muy raras. En caso de aparición de signos y síntomas de disfunción hepática o enfermedad hepática activa, se debe examinar urgentemente al paciente y suspender temporalmente el tratamiento con carbamazepina hasta obtener los resultados del examen.

Función renal

Se recomienda evaluar la función renal, realizar un análisis de orina y determinar el nivel de nitrógeno ureico en sangre al inicio y periódicamente durante el curso del tratamiento.

Hiponatremia

Se conocen casos de desarrollo de hiponatremia con el uso de carbamazepina. En pacientes con alteración renal preexistente asociada con niveles bajos de sodio, o en pacientes que toman medicamentos concomitantes que reducen el nivel de sodio (como diuréticos o medicamentos asociados con secreción inadecuada de la hormona antidiurética), se debe medir el nivel de sodio en sangre antes del tratamiento. Posteriormente, se debe medir cada 2 semanas, luego cada mes durante los primeros 3 meses de tratamiento o según necesidad clínica. Esto se aplica especialmente a pacientes de edad avanzada. En este caso, se debe limitar la ingesta de agua.

Hipotiroidismo

La carbamazepina puede reducir la concentración de hormonas tiroideas, por lo que puede ser necesario aumentar la dosis de terapia sustitutiva con hormonas tiroideas en pacientes con hipotiroidismo.

Efectos anticolinérgicos

La carbamazepina presenta una actividad anticolinérgica moderada. Por lo tanto, los pacientes con presión intraocular elevada y retención urinaria deben estar bajo observación estrecha durante el tratamiento. En pacientes con glaucoma, se debe medir regularmente la presión intraocular.

Efectos psíquicos

Debe tenerse en cuenta la posibilidad de activación de psicosis latente y, en pacientes de edad avanzada, confusión mental o excitación.

Advertencia: si se utiliza carbamazepina para el "síndrome de abstinencia alcohólica", el medicamento siempre debe administrarse en condiciones hospitalarias.

Debe tenerse en cuenta que la reacción adversa de carbamazepina puede ser similar a los síntomas de abstinencia alcohólica, y esto debe recordarse durante el tratamiento con Finlepsin® 400 retard en pacientes con síndrome de abstinencia alcohólica.

Pensamientos y comportamientos suicidas

Se han registrado varios informes sobre pensamientos y comportamientos suicidas en pacientes que reciben medicamentos antiepilépticos. Un metaanálisis de datos obtenidos en estudios controlados con placebo también mostró un ligero aumento en el riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas. El mecanismo de este riesgo es desconocido, y los datos disponibles no excluyen un aumento del riesgo de pensamientos y comportamientos suicidas con carbamazepina.

Por lo tanto, los pacientes deben evaluarse para detectar pensamientos y comportamientos suicidas y, si es necesario, recibir tratamiento adecuado. Se debe recomendar a los pacientes (y a las personas que los cuidan) que acudan al médico si aparecen signos de pensamientos o comportamientos suicidas.

Efectos endocrinos

Se han observado sangrados intermenstruales en mujeres que toman anticonceptivos hormonales junto con carbamazepina.

Mujeres en edad fértil. La carbamazepina puede dañar al feto si se administra durante el embarazo. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas graves y otros resultados adversos del desarrollo.

La carbamazepina no debe administrarse a mujeres en edad fértil, excepto cuando después de considerar cuidadosamente otras opciones terapéuticas se determine que el beneficio supera los riesgos. Las mujeres en edad fértil deben informarse completamente sobre el posible riesgo para el feto si se usa carbamazepina durante el embarazo.

Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina en una mujer en edad fértil, debe realizarse una prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de suspenderlo. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales, por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces.

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que consulten con su médico tan pronto como planeen un embarazo para discutir la transición a alternativas terapéuticas antes de la concepción y de suspender la anticoncepción.

Se debe recomendar a las mujeres en edad fértil que acudan inmediatamente al médico si quedan embarazadas o creen estarlo mientras toman carbamazepina.

Monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo

Aunque la correlación entre la dosis y el nivel de carbamazepina en plasma sanguíneo, así como entre el nivel de carbamazepina en plasma y la eficacia clínica y tolerabilidad no es confiable, el monitoreo del nivel del medicamento en plasma sanguíneo puede ser útil en los siguientes casos: aumento repentino de la frecuencia de crisis, verificación del cumplimiento del paciente, durante el embarazo, en el tratamiento de niños y adolescentes; sospecha de alteración de la absorción, sospecha de toxicidad y uso de múltiples medicamentos.

Si en situaciones excepcionales Finlepsin® 400 retard debe usarse simultáneamente con litio para prevenir episodios maníaco-depresivos (puede surgir esta necesidad si la terapia con litio es poco eficaz), se debe evitar la interacción mediante el control de la concentración de carbamazepina en plasma sanguíneo. La concentración de carbamazepina debe ser de 8 µg/ml, el nivel de litio debe mantenerse en estrechos límites terapéuticos de 0,3 a 0,8 mEq/l, y el paciente no debe haber recibido tratamiento con neurolépticos en las últimas 8 semanas ni debe recibirlas actualmente.

Reducción de la dosis y síndrome de suspensión

La suspensión repentina del medicamento puede provocar crisis, por lo que la carbamazepina debe suspenderse gradualmente durante 6 meses. Si es necesario suspender inmediatamente el medicamento en pacientes con epilepsia, la transición a un nuevo antiepiléptico debe realizarse manteniendo la terapia con medicamentos adecuados (por ejemplo, diazepam por vía intravenosa, rectal o fenitoína por vía intravenosa).

Caidas

El tratamiento con carbamazepina puede asociarse con el desarrollo de ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo, lo que puede provocar caídas y, como consecuencia, fracturas u otras lesiones. En pacientes con enfermedades o condiciones que causan estas alteraciones, o con el uso de medicamentos que las agravan, debe realizarse una evaluación completa periódica del riesgo de caídas durante el tratamiento prolongado con carbamazepina.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil. La carbamazepina no debe administrarse a mujeres en edad fértil, excepto cuando el beneficio posible supere los riesgos y tras considerar cuidadosamente otras opciones terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender el riesgo de daño al feto si se usa carbamazepina durante el embarazo, y por lo tanto, comprender la importancia de planificar el embarazo. Antes de iniciar el tratamiento con carbamazepina en una mujer en edad fértil, debe realizarse una prueba de embarazo.

Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo eficaz durante el tratamiento y durante dos semanas después de suspenderlo. Debido a la inducción enzimática, la carbamazepina puede alterar el efecto terapéutico de los anticonceptivos hormonales, por lo que las mujeres en edad fértil deben consultar con su médico sobre el uso de otros métodos anticonceptivos eficaces. Debe usarse al menos un método anticonceptivo eficaz (como un dispositivo intrauterino) o dos métodos anticonceptivos que se complementen mutuamente, incluyendo un método de barrera. Al elegir el método anticonceptivo, deben evaluarse las circunstancias individuales con la participación de la paciente en la discusión.

Embarazo. Se han reportado muerte fetal, alteraciones del crecimiento y defectos en animales que recibieron carbamazepina durante el embarazo.

Riesgo asociado con el uso de medicamentos antiepilépticos (MAE) en general

A todas las mujeres en edad fértil que usan terapia antiepiléptica, especialmente a aquellas que planean un embarazo y a las mujeres embarazadas, se les debe proporcionar orientación médica sobre los posibles riesgos para el feto, tanto por las crisis epilépticas como por el medicamento antiepiléptico.

Debe evitarse la suspensión repentina del tratamiento con MAE, ya que puede provocar crisis epilépticas que pueden tener consecuencias graves para la mujer y el futuro niño.

Para el tratamiento de la epilepsia durante el embarazo, si es posible, se prefiere la monoterapia, ya que la terapia con múltiples MAE puede asociarse con un mayor riesgo de malformaciones congénitas que la monoterapia, dependiendo de los medicamentos antiepilépticos específicos.

Riesgos asociados con carbamazepina

La carbamazepina atraviesa la placenta humana. La exposición prenatal a carbamazepina puede aumentar el riesgo de malformaciones congénitas y otros resultados adversos del desarrollo. El impacto de carbamazepina durante el embarazo en humanos se asocia con una frecuencia de malformaciones graves 2–3 veces mayor que en la población general, donde la frecuencia es del 2–3 %. En niños de mujeres que usaron carbamazepina durante el embarazo, se han reportado malformaciones como defectos del tubo neural (espina bífida), defectos craneofaciales como hendidura de labio/paladar, malformaciones cardiovasculares, hipospadia, hipoplasia de dedos y otras anomalías que afectan a varios sistemas orgánicos. Se recomienda un seguimiento antenatal especializado para estas malformaciones. Se han reportado alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso en niños nacidos de mujeres con epilepsia que usaron carbamazepina sola o en combinación con otros MAE durante el embarazo. Los estudios sobre el riesgo de alteraciones en el desarrollo del sistema nervioso en niños expuestos a carbamazepina durante el embarazo son contradictorios, y no puede descartarse el riesgo.

La carbamazepina no debe usarse durante el embarazo, excepto cuando el beneficio posible supere los riesgos tras considerar cuidadosamente otras opciones terapéuticas. La mujer debe estar completamente informada y comprender los riesgos del uso de carbamazepina durante el embarazo. Los datos indican que el riesgo de malformaciones congénitas con carbamazepina puede depender de la dosis. Si, tras una evaluación cuidadosa de riesgos y beneficios, no es aceptable una alternativa terapéutica y el tratamiento con carbamazepina continúa, se debe usar monoterapia y la dosis más baja eficaz de carbamazepina, y se recomienda controlar el nivel del medicamento en plasma. La concentración en plasma puede mantenerse en la parte baja del rango terapéutico de 4 a 12 µg/ml, siempre que se mantenga el control sobre las crisis epilépticas.

Se ha reportado que algunos medicamentos antiepilépticos, como la carbamazepina, reducen los niveles de folatos en suero sanguíneo. Esta deficiencia puede contribuir al aumento de la frecuencia de malformaciones congénitas en hijos de mujeres tratadas por epilepsia. Se recomienda tomar ácido fólico antes y durante el embarazo. Para prevenir alteraciones de la coagulación en los niños, también se recomienda administrar vitamina K1 a la madre durante las últimas semanas del embarazo y a los recién nacidos.

Si una mujer planea quedar embarazada, deben hacerse todos los esfuerzos posibles antes de la concepción y antes de suspender la anticoncepción para cambiar a un medicamento alternativo adecuado. Si una mujer queda embarazada durante el uso de carbamazepina, debe derivarse a un especialista para reevaluar el tratamiento con carbamazepina y considerar alternativas terapéuticas.

Se conocen varios casos de convulsiones y/o depresión respiratoria en recién nacidos, así como casos de vómitos, diarrea y/o mala alimentación en recién nacidos, relacionados con la administración de carbamazepina y otros antiepilépticos. Estos también pueden ser signos del síndrome de abstinencia en recién nacidos.

Lactancia. La carbamazepina atraviesa la leche materna (25–60 % de la concentración en plasma sanguíneo). Los beneficios de la lactancia con una probabilidad remota de efectos adversos en el lactante deben sopesarse cuidadosamente. A las madres que reciben carbamazepina se les puede permitir la lactancia solo si el lactante es vigilado para detectar posibles reacciones adversas (por ejemplo, somnolencia excesiva, reacciones cutáneas alérgicas, falta de aumento adecuado de peso).

Fertilidad.

Muy raramente se han reportado casos de alteraciones de la fertilidad en hombres y/o alteraciones de los parámetros de espermatogénesis.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

La capacidad del paciente que toma carbamazepina (incluso cuando se usa según las recomendaciones) para reaccionar rápidamente (especialmente al inicio del tratamiento o durante el ajuste de la dosis, con dosis altas y/o en combinación con otros medicamentos que actúan sobre el sistema nervioso central) puede verse afectada por la aparición de reacciones adversas del sistema nervioso central (mareo, somnolencia, fatiga). Por lo tanto, los pacientes deben tener precaución al conducir automóviles u otra maquinaria y al realizar trabajos que requieran mantener el cuerpo sin apoyo.

Este efecto se potencia con el alcohol.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con carbamazepina debe iniciarse con dosis bajas, que deben ajustarse individualmente según el estado clínico del paciente. Posteriormente, la dosis debe aumentarse progresivamente hasta alcanzar la dosis de mantenimiento óptima.

En casos individuales, la dosis necesaria puede diferir significativamente de las dosis empleadas al inicio del tratamiento y de las dosis de mantenimiento (por ejemplo, debido a un aumento o disminución del metabolismo del fármaco provocado por sustancias inductoras enzimáticas o inhibidoras durante la terapia combinada).

Finlepsin® 400 retard se administra por vía oral. Habitualmente, la dosis diaria debe dividirse en 2 tomas. El medicamento puede tomarse durante las comidas, después de las comidas o entre comidas, con una pequeña cantidad de líquido (por ejemplo, un vaso de agua). En pacientes con enfermedades graves cardiovasculares, hepáticas o insuficiencia renal, así como en personas de edad avanzada, puede ser suficiente una dosis más baja. En la mayoría de los casos, el efecto es bueno si la dosis diaria se divide en 4–5 tomas.

Las tabletas de Finlepsin® 400 retard pueden partirse por la mitad. Las tabletas pueden disolverse en agua, ya que tras la disolución en agua, las tabletas de liberación prolongada conservan las propiedades de liberación prolongada en suspensión.

La dosis diaria máxima (en casos excepcionales) no debe superar los 1600 mg debido a un mayor riesgo de reacciones adversas tras la administración de dosis altas del medicamento.

En caso de cambio de la forma farmacéutica de liberación inmediata a tabletas de liberación prolongada Finlepsin® 400 retard, debe asegurarse de que se alcance una concentración plasmática adecuada de carbamazepina.

En ningún caso el paciente puede interrumpir el tratamiento por su propia cuenta.

Antes de iniciar el tratamiento, a los pacientes pertenecientes al grupo étnico chino Han o de origen tailandés, se les debe realizar, siempre que sea posible, una prueba para detectar la presencia del alelo HLA-B*1502, ya que este alelo puede provocar el desarrollo del grave síndrome de Stevens-Johnson asociado a carbamazepina.

Epilepsia

El tratamiento debe iniciarse con una dosis diaria baja, que posteriormente debe aumentarse lentamente (ajustándose a las necesidades de cada paciente individual) hasta alcanzar el efecto óptimo.

Siempre que sea posible, Finlepsin® 400 retard debe administrarse como monoterapia, pero si se utiliza junto con otros medicamentos, se recomienda un aumento gradual de la dosis similar. Si Finlepsin® 400 retard se añade a un tratamiento antiepiléptico ya existente, la dosis debe aumentarse progresivamente, sin modificar o ajustando si es necesario las dosis de los otros medicamentos.

El tratamiento debe realizarse bajo supervisión especializada.

Para determinar la dosis óptima del medicamento, puede ser útil medir la concentración de la sustancia activa en plasma sanguíneo. La concentración terapéutica del medicamento en plasma debe estar entre 4 y 12 µg/ml.

En algunos pacientes, al utilizar tabletas retard puede surgir la necesidad de aumentar la dosis del medicamento.

Adultos

Dosis inicial recomendada: 100–200 mg 1–2 veces al día, aumentando gradualmente la dosis hasta alcanzar el efecto óptimo; la dosis diaria habitual es de 800–1200 mg, dividida en 2 tomas. La dosis diaria máxima habitual no excede los 1600 mg, ya que aumenta el riesgo de reacciones adversas. Sin embargo, algunos pacientes pueden necesitar dosis de Finlepsin® 400 retard de hasta 1600 mg o incluso 2000 mg/día.

Pacientes de edad avanzada

Debido a las interacciones medicamentosas y a la diferente farmacocinética de los antiepilépticos, las dosis de Finlepsin® 400 retard deben ajustarse con precaución en pacientes de edad avanzada.

Niños a partir de 6 años

Habitualmente, el tratamiento debe iniciarse con una dosis de 10–20 mg/kg de peso corporal al día (dividida en varias tomas).

Niños de 6 a 10 años: 400–600 mg/día (en 2–3 tomas).

Niños de 11 a 15 años: 600–1000 mg/día (en 2–5 tomas).

Niños a partir de 15 años: dosificación como en adultos.

El tratamiento antiepiléptico es generalmente prolongado. La dosis, duración del tratamiento y su suspensión deben ser determinadas por un neurólogo para cada paciente individual. Por regla general, la reducción de la dosis y la suspensión del tratamiento solo pueden considerarse tras períodos libres de crisis (remisión) de entre 2 y 3 años. El tratamiento debe suspenderse mediante una reducción gradual de la dosis durante un período de 1 a 2 años. En niños, durante este período debe controlarse el aumento de peso. La intensidad de los cambios patológicos en el EEG no debe aumentar.

Estados maníacos agudos y tratamiento de mantenimiento de trastornos afectivos (bipolares)

El rango de dosis es de 400 a 1600 mg/día, divididos en 2–3 tomas. Habitualmente, el tratamiento debe realizarse con una dosis de 400–600 mg/día en 2–3 tomas.

En el tratamiento de estados maníacos agudos, la dosis de Finlepsin® 400 retard debe aumentarse rápidamente hasta 800 mg/día. En el tratamiento de mantenimiento de trastornos bipolares, con el fin de asegurar una tolerancia óptima, se recomienda un aumento gradual con dosis bajas. La duración del tratamiento la determina el médico.

Síndrome de abstinencia alcohólica

La dosis media es de 600 mg/día, dividida en 3 tomas. En casos graves, durante los primeros días, la dosis puede aumentarse (por ejemplo, hasta 1200 mg/día, divididos en 3 tomas). Es posible el uso de carbamazepina junto con otras sustancias que habitualmente se emplean en el tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica. En casos graves de abstinencia alcohólica, el tratamiento debe iniciarse con una combinación de Finlepsin® 400 retard y medicamentos sedantes-hipnóticos (por ejemplo, clometiazol, clordiazepóxido), siguiendo las indicaciones anteriores sobre dosificación. Tras finalizar la fase aguda del tratamiento con Finlepsin® 400 retard, puede continuarse como monoterapia. Debe determinarse regularmente la concentración de carbamazepina en sangre. Es necesaria una observación médica especialmente cuidadosa, ya que puede aparecer una reacción adversa del sistema nervioso central y periférico.

El tratamiento del síndrome de abstinencia alcohólica con carbamazepina debe finalizarse entre el 7º y el 10º día de tratamiento, mediante una reducción gradual de la dosis del medicamento.

Neuralgia del trigémino idiopática y neuralgia del trigémino en esclerosis múltiple (típica y atípica). Neuralgia del glosofaríngeo idiopática

La dosis inicial de Finlepsin® 400 retard es de 200–400 mg/día (100 mg 2 veces al día en pacientes de edad avanzada o especialmente sensibles). Debe aumentarse lentamente hasta la desaparición del dolor (habitualmente hasta una dosis de 600–800 mg, dividida en 3–4 tomas). Para la mayoría de los pacientes, una dosis de 200 mg 3–4 veces al día es suficiente para mantener un estado libre de dolor. En algunos casos, puede ser necesaria una dosis diaria de hasta 1600 mg. En algunos casos, el tratamiento puede continuar con una dosis de mantenimiento baja: 0,5 tableta de Finlepsin® 400 retard (equivalente a 200 mg de carbamazepina), 2 veces al día (equivalente a 400 mg de carbamazepina). Tras la desaparición del dolor, la dosis debe reducirse gradualmente hasta la dosis de mantenimiento mínima y suspenderse el medicamento tras varias semanas de tratamiento, si no hay recidiva del dolor. En caso de recidiva del dolor, debe continuar el tratamiento con la dosis de mantenimiento.

Niños

Debido a una eliminación más rápida de la carbamazepina, en niños puede ser necesario utilizar dosis más altas del medicamento (por kg de peso corporal) en comparación con adultos. La carbamazepina en esta forma farmacéutica no debe administrarse a niños menores de 6 años debido a la alta dosis del medicamento y a la falta de experiencia en el tratamiento con formas de liberación prolongada en este grupo de pacientes.

Sobredosis.

En caso de intoxicación, debe considerarse la posibilidad de sobredosis con múltiples medicamentos, por ejemplo, con intención suicida.

Los síntomas de sobredosis de carbamazepina solo se han observado tras la ingestión de dosis muy altas del medicamento (de 4 a 10 g). La concentración del fármaco en plasma sanguíneo siempre fue > 20 µg/ml.

Síntomas. Los síntomas y quejas que aparecen en caso de sobredosis generalmente reflejan afectación del sistema nervioso central, cardiovascular y respiratorio.

Del sistema nervioso central: depresión del sistema nervioso central; desorientación, excitación, ansiedad, mareo, nivel de conciencia deprimido, estupor, somnolencia, alucinaciones, coma; visión borrosa, habla ininteligible, disartria, nistagmo, ataxia, discinesia, hiperreflexia (inicialmente), hiporreflexia (posteriormente); convulsiones, trastornos psicomotores, mioclonías, opistótonos, hipotermia, midriasis, movimientos involuntarios, temblor. Pueden presentarse alteraciones del ritmo en el estudio de electroencefalograma, como ralentización de la actividad básica y presencia de ondas lentas.

Del sistema respiratorio: depresión respiratoria (a veces, paro respiratorio), edema pulmonar.

Sistema cardiovascular: taquicardia, hipotensión arterial, a veces hipertensión arterial, alteraciones del ritmo y conducción con ensanchamiento del complejo QRS; bloqueo auriculoventricular, síncope, paro cardíaco, acompañado de pérdida de conciencia, cianosis.

Del tracto gastrointestinal: náuseas, vómitos, retardo en el vaciamiento gástrico, disminución de la motilidad del colon.

Del sistema músculo-esquelético: rabdomiólisis, relacionada con el efecto tóxico de la carbamazepina.

Del sistema urinario: retención urinaria, oliguria o anuria; retención de líquidos; hiperhidratación, provocada por un efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética.

Alteraciones en pruebas de laboratorio: hiponatremia, posible acidosis metabólica, hiperglucemia, aumento de la fracción muscular de la creatinfosfocinasa. Se han observado casos de leucocitosis, leucopenia, neutropenia, glucosuria y cetosis.

Tratamiento. No existe antídoto específico. El tratamiento inicial debe basarse en el estado clínico del paciente; se indica hospitalización. Debe realizarse la determinación de la concentración de carbamazepina en plasma sanguíneo para confirmar la intoxicación con este fármaco y evaluar el grado de sobredosis.

Debe realizarse evacuación del contenido gástrico, lavado gástrico y administración de carbón activado. Una evacuación tardía del contenido gástrico puede provocar una absorción retardada y reaparición de síntomas de intoxicación durante la recuperación. Debe aplicarse tratamiento sintomático de soporte en una unidad de cuidados intensivos, monitorización de la función cardíaca y corrección cuidadosa de los trastornos electrolíticos.

Recomendaciones especiales. En caso de hipotensión arterial, se indica la administración intravenosa de dopamina o dobutamina; en caso de alteraciones del ritmo cardíaco, el tratamiento debe ajustarse individualmente; en caso de convulsiones, administración de benzodiazepinas (por ejemplo, diazepam) u otros anticonvulsivos, como fenobarbital (con precaución debido al mayor riesgo de depresión respiratoria) o paraldehído; en caso de hiponatremia (intoxicación por agua), limitación de la administración de líquidos, infusión intravenosa lenta y cuidadosa de solución de cloruro de sodio al 0,9 %. Estas medidas pueden ser útiles para prevenir el edema cerebral. Según datos de la literatura, no se recomienda el uso de barbitúricos debido a su efecto depresor sobre el sistema respiratorio, especialmente en niños.

Se recomienda la realización de hemosorción con carbón activado. Se ha informado sobre la ineficacia del diurético forzado, hemodiálisis y diálisis peritoneal, ya que la carbamazepina se une en gran medida a las proteínas plasmáticas.

Debe considerarse la posibilidad de un nuevo empeoramiento de los síntomas de sobredosis el segundo y tercer día tras su inicio, debido a la absorción retardada del fármaco.

Reacciones adversas.

Al comienzo del tratamiento con carbamazepina, al utilizar una dosis inicial demasiado alta o al tratar pacientes de edad avanzada, con mucha frecuencia o frecuentemente pueden presentarse ciertos tipos de reacciones adversas, por ejemplo, a nivel del sistema nervioso central (SNC) (mareo, dolor de cabeza, ataxia, somnolencia, debilidad general, diplopía), del tracto gastrointestinal (náuseas, vómitos) o reacciones alérgicas cutáneas.

Las reacciones adversas observadas ocurren con mayor frecuencia durante el tratamiento combinado que durante la monoterapia. Dependiendo de la dosis y principalmente al inicio del tratamiento, pueden aparecer ciertas reacciones adversas. En general, desaparecen espontáneamente en 8-14 días o tras una reducción temporal de la dosis. El desarrollo de reacciones adversas a nivel del SNC puede ser consecuencia de una sobredosificación relativa del fármaco o de fluctuaciones significativas en las concentraciones de la sustancia activa en plasma. En tales casos, se recomienda realizar un monitoreo del nivel de la sustancia activa en plasma y fraccionar la dosis diaria en tomas más pequeñas (por ejemplo, en 3-4 dosis).

Las reacciones adversas se presentaron con la siguiente frecuencia: muy frecuentes (> 1/10); frecuentes (> 1/100, < 1/10); poco frecuentes (> 1/1000, < 1/100); raras (> 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000), incluyendo casos aislados.

Del sistema sanguíneo y linfático: muy frecuente – leucopenia; frecuente – trombocitopenia, eosinofilia; rara – leucocitosis, linfadenopatía, deficiencia de ácido fólico; muy rara – agranulocitosis, anemia aplásica, pancitopenia, aplasia de médula ósea, aplasia eritroide, anemia, anemia megaloblástica, porfiria intermitente aguda, porfiria variégata, porfiria tardía de la piel, reticulocitosis, anemia hemolítica.

Del sistema inmunitario: rara – hipersensibilidad multiorgánica de tipo retardado con fiebre, erupciones cutáneas, vasculitis, linfadenopatía; signos que recuerdan a linfoma; artralgia, leucopenia, eosinofilia, hepatosplenomegalia y resultados anómalos en pruebas hepáticas, que ocurren en diversas combinaciones, síndrome de desaparición de conductos biliares (destrucción y desaparición de los conductos biliares intrahepáticos). Pueden presentarse alteraciones en otros órganos (por ejemplo, hígado, pulmones, riñones, páncreas, miocardio, intestino grueso). Muy rara – meningitis aséptica con mioclonus y eosinofilia periférica; reacción anafiláctica, angioedema, hipogammaglobulinemia.

Del sistema endocrino: frecuente – edemas, retención de líquidos, aumento de peso, hiponatremia y disminución de la osmolaridad del plasma sanguíneo debido al efecto de la carbamazepina similar al de la hormona antidiurética (ADH), que en casos aislados puede provocar hipervolemia, acompañada de letargo, vómitos, dolor de cabeza, confusión mental y trastornos neurológicos; muy rara – aumento de los niveles de prolactina con o sin síntomas clínicos, tales como galactorrea y ginecomastia; resultados anómalos en pruebas de función tiroidea: disminución de los niveles de tiroxina (FT4, T4, T3) y aumento de TSH, que generalmente no presentan manifestaciones clínicas; en casos aislados – aumento de los niveles de colesterol, incluyendo colesterol HDL y triglicéridos. También se ha informado de una disminución inducida por carbamazepina de los niveles de vitamina B12 en plasma sanguíneo y aumento de los niveles de homocisteína.

Del metabolismo y alteraciones nutricionales: rara – deficiencia de folatos, disminución del apetito; muy rara – porfiria aguda (porfiria intermitente aguda y porfiria mixta), porfiria no aguda (porfiria tardía de la piel); frecuencia desconocida – hiperamonemia.

Del estado psíquico: rara – alucinaciones (visuales o auditivas), depresión, pérdida de apetito, ansiedad, comportamiento agresivo, agitación, excitación nerviosa, confusión mental, alteraciones del estado de ánimo, como oscilaciones del estado de ánimo depresivas o maníacas, fobias, desorientación; muy rara – activación de un trastorno psicótico latente, falta de motivación.

Del sistema nervioso: muy frecuente – debilidad general, mareo, ataxia, somnolencia, malestar general; frecuente – dolor de cabeza, diplopía, alteraciones de la acomodación (visión borrosa); poco frecuente – movimientos reflejos anómalos (por ejemplo, temblor, temblor intencional, distonía, tics, asterixis), nistagmo; rara – discinesia orofacial, alteraciones del pensamiento, trastornos del habla (por ejemplo, disartria o habla ininteligible), coreoatetosis, neuropatía periférica, parestesia, debilidad muscular y parálisis; muy rara – alteraciones del gusto, síndrome neuroléptico maligno, disgeusia.

Se ha informado de que la carbamazepina puede agravar los síntomas de la esclerosis múltiple. Al igual que con otros medicamentos antiepilépticos, la carbamazepina puede aumentar la frecuencia de crisis epilépticas. Puede intensificarse la gravedad de las crisis tipo ausencia o pueden provocarse nuevas crisis.

De los órganos de la visión: rara – alteraciones del movimiento ocular; muy rara – conjuntivitis, aumento de la presión intraocular, opacidad del cristalino, retinotoxicidad.

De los órganos auditivos y del aparato vestibular: muy rara – trastornos auditivos, acúfenos, zumbidos en los oídos, hiperacusia, hipoacusia, alteración de la percepción de la altura del sonido.

Del sistema cardiovascular: rara – alteraciones de la conducción intracardiaca, hipertensión arterial o hipotensión; muy rara – bradicardia, arritmia, empeoramiento de la enfermedad isquémica cardiaca, insuficiencia cardíaca congestiva, colapso circulatorio, bloqueo auriculoventricular con síncope, tromboflebitis, tromboembolia (por ejemplo, embolia pulmonar).

Del sistema respiratorio: muy rara – reacciones de hipersensibilidad a nivel pulmonar, caracterizadas por fiebre, disnea, neumonitis o neumonía; fibrosis pulmonar. En caso de presentarse tales reacciones de hipersensibilidad, debe suspenderse el tratamiento.

Del tracto digestivo: muy frecuente – náuseas, vómitos; frecuente – sequedad de boca; poco frecuente – diarrea, estreñimiento; rara – dolor abdominal; muy rara – estomatitis, gingivitis, glossitis, pancreatitis.

Alteraciones hepatobiliares: muy frecuente – aumento de la gammaglutamil transferasa (debido a la inducción del enzima hepático), generalmente sin significado clínico; frecuente – aumento de la fosfatasa alcalina; poco frecuente – aumento de las transaminasas; rara – ictericia, diversas formas de hepatitis (colestásica, hepatocelular, mixta), síndrome de desaparición de vías biliares; muy rara – hepatitis granulomatosa, insuficiencia hepática.

De la piel y del tejido celular subcutáneo: muy frecuente – dermatitis alérgica, urticaria, a veces en forma grave; poco frecuente – dermatitis exfoliativa, eritrodermia; rara – lupus eritematoso sistémico, prurito; muy rara – síndrome de Stevens-Johnson (en algunos países asiáticos también se ha notificado este efecto adverso con frecuencia «rara»), necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), fotosensibilización, eritema multiforme y nodular, alteraciones de la pigmentación cutánea, púrpura, acné, sudoración excesiva, alopecia, hirsutismo.

Cada vez hay más evidencia de una relación entre marcadores genéticos y la aparición de reacciones adversas cutáneas, tales como SSJ, NET, DRESS, AGEP y erupciones maculopapulares. En pacientes de origen japonés y europeo portadores del alelo HLA-A*3101, se han observado este tipo de reacciones tras la administración de carbamazepina. Otro marcador que muestra una fuerte asociación con la aparición de SSJ y NET es el alelo HLA-B*1502 en personas de origen chino (grupo étnico Han), tailandés o de otros países asiáticos (ver secciones «Precauciones especiales de uso» y «Vía y dosis de administración»).

Del aparato locomotor: rara – debilidad muscular; muy rara – artralgia, mialgia, calambres musculares, alteraciones del metabolismo óseo (disminución de calcio y de 25-hidroxiholicalciferol en plasma sanguíneo, lo que puede provocar osteomalacia u osteoporosis). Se han notificado disminución de la densidad mineral ósea, osteopenia, osteoporosis y fracturas óseas en pacientes que reciben tratamiento prolongado con carbamazepina. El mecanismo de acción de la carbamazepina que afecta al metabolismo óseo no está establecido.

De los riñones y del sistema urinario: muy rara – nefritis tubulointersticial, insuficiencia renal, alteraciones de la función renal (proteinuria, hematuria, oliguria, disuria, aumento de urea en sangre/azotemia), micción frecuente, retención urinaria.

Del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias: muy rara – alteraciones de la espermatogénesis (con disminución del número y/o movilidad de espermatozoides), alteraciones de la fertilidad en hombres, disfunción eréctil, impotencia, disminución del deseo sexual.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales: se han notificado casos aislados de caídas (relacionadas con ataxia, mareo, somnolencia, hipotensión arterial, confusión mental o letargo tras la administración de carbamazepina).

Reacciones adversas detectadas tras la comercialización (frecuencia desconocida)

Las siguientes reacciones adversas se observaron durante el uso poscomercialización de carbamazepina. Dado que los informes sobre estas reacciones son espontáneos, no es posible determinar con precisión el número de pacientes ni evaluar fiablemente la frecuencia de aparición de las reacciones adversas, por lo que su frecuencia se clasifica como «desconocida».

Enfermedades infecciosas y parasitarias: reactivación del virus del herpes humano tipo VI.

Del sistema sanguíneo y linfático: insuficiencia de médula ósea.

Del sistema nervioso: efecto sedante, empeoramiento de la memoria.

Del tracto gastrointestinal: colitis.

Del sistema inmunitario: erupción medicamentosa con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS).

De la piel y del tejido subcutáneo: pustulosis exantemática aguda generalizada (PEAG), queratosis liquenoide, onicomaquexis.

Del aparato locomotor, tejido conectivo y tejido óseo: fracturas.

Alteraciones en los resultados de pruebas de laboratorio e instrumentales: disminución de la densidad mineral ósea.

Duración del medicamento. 3 años.

Condiciones de almacenamiento. Conservar a temperatura no superior a 30 °C.

Conservar en lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

10 comprimidos por blíster. 5, 10 o 20 blísteres por caja.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. Teva Operations Poland Sp. z o.o.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de actividad.

Calle Mogilská 80, 31-546 Cracovia, Polonia.