Феблорика

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФЕБЛОРІКА (FEBLORIKA)

Состав:

действующее вещество: фебуксостат;

1 таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит фебуксостата 40 мг или 80 мг;

вспомогательные вещества: лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, гидроксипропилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат;

оболочка: Opadry white YS-1-7040.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: таблетки, покрытые пленочной оболочкой, круглые, двояковыпуклые, от белого до почти белого цвета, с гладкой поверхностью.

Фармакотерапевтическая группа. Лекарственные средства для лечения подагры. Лекарственные средства, подавляющие образование мочевой кислоты. Фебуксостат. Код АТХ М04А А03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Мочевая кислота является конечным продуктом метаболизма пуринов у человека и образуется в каскаде: гипоксантин → ксантин → мочевая кислота. Оба этапа вышеуказанных превращений катализируются ксантиноксидазой (XO). Фебуксостат — производное 2-арилтиазола, которое достигает своего терапевтического эффекта снижения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови путем селективного ингибирования XO со значениями Ki in vitro в диапазоне 0,6–10 нМ. Фебуксостат является непуриновым селективным ингибитором XO (NP-SIXO), который мощно ингибирует как окисленные, так и восстановленные формы XO.

Влияние на концентрацию мочевой кислоты и ксантина

У здоровых добровольцев фебуксостат вызывал дозозависимое снижение средних 24-часовых концентраций мочевой кислоты в сыворотке крови и повышение средних 24-часовых концентраций ксантина в сыворотке крови. Кроме того, наблюдалось снижение суточной экскреции мочевой кислоты с мочой и увеличение суточной экскреции ксантина с мочой. Процент снижения средней концентрации мочевой кислоты за 24 часа в сыворотке крови составлял приблизительно 55 % после приема суточной дозы 80 мг.

Влияние на реполяризацию сердца

Влияние фебуксостата на реполяризацию сердца, оцененное по интервалу QTc, изучалось у здоровых добровольцев и пациентов с подагрой. Фебуксостат в дозах до 300 мг в сутки (в 3,75 раза выше максимальной рекомендованной суточной дозы) в равновесном состоянии не оказывал влияния на интервал QTc.

Фармакокинетика.

У здоровых добровольцев максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) увеличивались пропорционально дозе после однократного и многократного применения фебуксостата в дозах от 10 до 120 мг. Накопления фебуксостата после применения доз 10–240 мг каждые 24 часа не выявлено. Предполагаемый средний терминальный период полувыведения (t1/2) фебуксостата составлял приблизительно 5–8 часов.

Всасывание. Всасывание радиоактивно меченного фебуксостата после перорального применения дозы препарата составляло не менее 49 % (в зависимости от общей радиоактивности, выделенной с мочой). Cmax фебуксостата достигалась между 1 и 1,5 часами после введения дозы. После многократного перорального приема дозы 40 мг и 80 мг 1 раз в сутки Cmax составляла приблизительно 1,6 ± 0,6 мкг/мл (N=30) и 2,6 ± 1,7 мкг/мл (N=227) соответственно. Абсолютная биодоступность фебуксостата не изучалась. После применения нескольких доз 80 мг 1 раз в сутки в сочетании с жирной пищей Cmax снижалась на 49 %, а AUC — на 18 %. Однако это не сопровождалось клинически значимыми изменениями степени снижения уровня мочевой кислоты в плазме крови (при многократном применении в дозе 80 мг). Следовательно, препарат можно применять независимо от приема пищи.

Распределение. Предполагаемый объем распределения в равновесном состоянии (Vss/F) для фебуксостата составлял приблизительно 50 л (CV~40 %). Степень связывания фебуксостата с белками плазмы крови (в основном с альбумином) составляет 99,2 % и не изменяется при увеличении дозы с 40 мг до 80 мг.

Метаболизм. Фебуксостат активно метаболизируется путем конъюгации с участием ферментов уридиндифосфат-глюкуронилтрансферазы (УДФ-глюкуронилтрансферазы), включая UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 и UGT2B7, а также путем окисления с участием ферментов цитохрома Р450 (CYP), включая CYP1A2, 2C8 и 2C9, и ферментов, не входящих в систему CYP. Относительный вклад каждой изоформы фермента в метаболизм фебуксостата неизвестен. Окисление изобутильной боковой цепи приводит к образованию четырех фармакологически активных гидроксиметаболитов, все из которых присутствуют в плазме крови человека в значительно меньших количествах, чем фебуксостат.

Основными метаболитами фебуксостата in vivo в моче и кале являются метаболиты ацилглюкуронида фебуксостата (~35 % от дозы) и окислительные метаболиты: 67М-1 (~10 % от дозы), 67М-2 (~11 % от дозы), 67М-4 и вторичный метаболит от 67М-1 (~14 % от дозы).

Выведение. Фебуксостат выводится из организма через печень и почки. После перорального применения 14С-фебуксостата в дозе 80 мг приблизительно 49 % выводилось с мочой в виде неизмененного фебуксостата (3 %), ацилглюкуронида действующего вещества (30 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (13 %) и других неизвестных метаболитов (3 %). Помимо почечной экскреции, приблизительно 45 % препарата выводилось с калом в виде неизмененного фебуксостата (12 %), ацилглюкуронида действующего вещества (1 %), известных окисленных метаболитов и их конъюгатов (25 %) и других неизвестных метаболитов (7 %).

Послерегистрационные долгосрочные исследования

Исследование CARES представляло собой исследование отсутствия меньшей эффективности, в ходе которого сравнивались исходы сердечно-сосудистых заболеваний при применении фебуксостата и аллопуринола у пациентов с подагрой и основными сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе, включая инфаркт миокарда, госпитализацию по поводу нестабильной стенокардии, процедуру коронарной или церебральной реваскуляризации, инсульт, госпитализацию по поводу транзиторной ишемической атаки, заболевания периферических сосудов или сахарный диабет с признаками микроангиопатии или макроангиопатии.

Первичной конечной точкой в исследовании CARES было время до первого проявления серьезных нежелательных сердечно-сосудистых событий (СНССЯ), включавших нелетальный инфаркт миокарда, нелетальный инсульт, смерть от сердечно-сосудистых заболеваний и нестабильную стенокардию с экстренной коронарной реваскуляризацией.

Конечные показатели (первичные и вторичные) анализировались в соответствии с анализом по намерению лечить (ITT), включая всех субъектов, которые были рандомизированы и получили по крайней мере одну дозу препарата в ходе двойного слепого исследования.

При анализе отдельных компонентов СНССЯ частота смертности от сердечно-сосудистых заболеваний была выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола (4,3 % против 3,2 % пациентов). Частота других СНССЯ была схожей в группах фебуксостата и аллопуринола, а именно: нелетального инфаркта миокарда (3,6 % против 3,8 % пациентов), нелетального инсульта (2,3 % против 2,3 % пациентов) и экстренной реваскуляризации при нестабильной стенокардии (1,6 % против 1,8 % пациентов).

Частота смертности от всех причин также была выше в группе фебуксостата по сравнению с группой аллопуринола (7,8 % против 6,4 % пациентов), что в основном обусловлено более высоким уровнем смертности от сердечно-сосудистых заболеваний в этой группе (см. раздел «Особенности применения»).

Темпы госпитализации по поводу сердечной недостаточности, госпитализации по поводу аритмии, не связанной с ишемией, венозных тромбоэмболических событий и госпитализации по поводу транзиторных ишемических атак были сопоставимыми для фебуксостата и аллопуринола.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было зафиксировано изменений Cmax фебуксостата у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Средняя общая AUC фебуксостата увеличивалась приблизительно в 1,8 раза по сравнению с показателями у пациентов с нормальной функцией почек. Cmax и AUC активных метаболитов повышались в 2 и 4 раза соответственно. Однако процентное снижение концентрации мочевой кислоты в сыворотке крови у пациентов с почечной недостаточностью было сопоставимо с показателями у пациентов с нормальной функцией почек (58 % в группе с нормальной функцией почек и 55 % в группе с тяжелыми нарушениями функции почек).

На основании популяционного фармакокинетического анализа после многократных доз фебуксостата 40 мг или 80 мг средние значения CL/F фебуксостата у пациентов с подагрой и легкой (n=334), умеренной (n=232) или тяжелой (n=34) почечной недостаточностью снизились на 14 %, 34 % и 48 % соответственно по сравнению с пациентами с нормальной (n=89) функцией почек. Соответствующие средние значения AUC фебуксостата у пациентов с почечной недостаточностью были увеличены на 18 %, 49 % и 96 % после приема дозы 40 мг и на 7 %, 45 % и 98 % после дозирования 80 мг соответственно по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Применение фебуксостата пациентам с почечной недостаточностью на конечной стадии, находящимся на диализе, не изучалось.

Печеночная недостаточность

При многократном применении фебуксостата в дозе 80 мг не было выявлено существенных изменений Cmax и AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов с легкой (класс А по шкале Чайлда–Пью) и умеренной (класс В по шкале Чайлда–Пью) печеночной недостаточностью по сравнению с пациентами с нормальной функцией печени. Исследование препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводилось.

Возраст. При многократном пероральном применении фебуксостата не было зафиксировано существенных изменений AUC фебуксостата и его метаболитов у пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми здоровыми добровольцами.

Пол. При многократном пероральном применении фебуксостата Cmax и AUC фебуксостата у женщин были на 30 % и 14 % соответственно выше, чем у мужчин. Однако Cmax и AUC, скорректированные по массе тела, были схожи для обеих групп, поэтому изменение дозы фебуксостата в зависимости от пола не требуется.

Клинические характеристики.

Показания.

Для дозировки 40 мг и 80 мг

Лечение хронической гиперурикемии у пациентов с подагрой, у которых наблюдается недостаточная эффективность при применении аллопуринола или непереносимость аллопуринола.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к активному веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Противопоказан пациентам, получающим лечение азатиоприном или меркаптопурином.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Меркаптопурин/азатиоприн

В соответствии с механизмом действия фебуксостат подавляет ксантиноксидазу, поэтому его одновременное применение с меркаптопурином и азатиоприном не рекомендуется. Подавление ксантиноксидазы может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови, что может вызвать токсическую реакцию. Исследования взаимодействия фебуксостата с лекарственными средствами, метаболизирующимися ксантиноксидазой, не проводились.

Исследования взаимодействия фебуксостата при цитотоксической химиотерапии не проводились.

Розиглитазон/субстраты CYP2C8

Фебуксостат in vitro является слабым ингибитором CYP2C8. В ходе исследования у здоровых добровольцев одновременное применение фебуксостата один раз в сутки и однократной дозы розиглитазона 4 мг не оказывало влияния на фармакокинетику розиглитазона и его метаболита N-дезметил розиглитазона, что показывает, что фебуксостат in vivo не подавляет фермент CYP2C8. Следовательно, при одновременном применении фебуксостата и розиглитазона или других субстратов CYP2C8 коррекция дозы этих препаратов не требуется.

Теофиллин

Проведено исследование взаимодействия фебуксостата с участием здоровых добровольцев для оценки влияния подавления ксантиноксидазы на повышение уровня теофиллина в циркулирующей крови, которое наблюдалось с другими ингибиторами ксантиноксидазы. Результаты показали, что при одновременном применении фебуксостата в дозе 80 мг и теофиллина в дозе 400 мг не выявлено фармакокинетических взаимодействий или влияния на безопасность теофиллина. Следовательно, фебуксостат в дозе 80 мг можно применять одновременно с теофиллином без особых предостережений.

Напроксен и другие ингибиторы глюкуронидации

Метаболизм фебуксостата зависит от активности фермента УДФ-глюкуронилтрансферазы. Лекарственные средства, подавляющие процесс глюкуронидации, например, нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) и пробенецид, теоретически могут изменять выведение фебуксостата. У здоровых добровольцев после одновременного применения фебуксостата и напроксена по 250 мг два раза в сутки наблюдалось усиление действия фебуксостата (Cmax — на 28 %, AUC — на 41 %, t1/2 — на 26 %). В ходе клинических исследований применение напроксена и других НПВС/ингибиторов циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) не сопровождалось клинически значимым увеличением побочных реакций.

Фебуксостат можно применять одновременно с напроксеном без изменения доз этих лекарственных средств.

Индукторы глюкуронидации

Мощные индукторы УДФ-глюкуронилтрансферазы могут усиливать метаболизм и снижать эффективность фебуксостата. У пациентов, принимающих мощные индукторы глюкуронидации, рекомендуется контролировать уровень мочевой кислоты в плазме крови через 1–2 недели совместной терапии. При отмене индуктора глюкуронидации возможно повышение уровня фебуксостата в плазме крови.

Колхицин/индо метацин/гидрохлоротиазид/варфарин

Фебуксостат можно применять одновременно с колхицином или индометацином без изменения дозы препаратов.

Также не требуется изменять дозу фебуксостата при одновременном применении с гидрохлоротиазидом.

Одновременное применение фебуксостата с варфарином не требует изменения дозы последнего. Применение фебуксостата с варфарином не влияет на фармакокинетику последнего. Одновременное применение с фебуксостатом также не влияет на международное нормализованное отношение (МНО) и активность фактора VII.

Дезипрамин/субстраты CYP2D6

По данным, полученным in vitro, фебуксостат является слабым ингибитором CYP2D6. В ходе исследований с участием здоровых добровольцев, получавших фебуксостат один раз в сутки, наблюдалось увеличение AUC дезипрамина (субстрат CYP2D6) на 22 %, что свидетельствует о слабом подавляющем действии фебуксостата на фермент CYP2D6 in vivo.

Таким образом, при одновременном применении фебуксостата и субстратов CYP2D6 нет необходимости изменять их дозы.

Антацидные средства

При одновременном применении с антацидами, содержащими гидроксид магния и гидроксид алюминия, наблюдается задержка всасывания фебуксостата (примерно на 1 час) и снижение Cmax на 32 %, однако AUC фебуксостата существенно не изменяется, поэтому фебуксостат можно сочетать с применением антацидных средств.

Особенности применения.

Напады подагры

В начале лечения фебуксостатом часто наблюдается усиление приступов подагры из-за изменения уровня мочевой кислоты в сыворотке крови.

Для профилактики приступов подагры при применении фебуксостата рекомендуется одновременное профилактическое лечение НПВС или колхицином (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Профилактическая терапия обострений может продолжаться в течение 6 месяцев. Если во время лечения фебуксостатом возникает обострение подагры, прием фебуксостата не следует прекращать.

Сердечно-сосудистые расстройства

В постмаркетинговом исследовании CARES, в котором участвовали пациенты с подагрой, имевшие в анамнезе серьезные сердечно-сосудистые заболевания, цереброваскулярные заболевания или сахарный диабет с микро- и/или макрососудистыми осложнениями, наблюдался более высокий уровень (134 [1,5 на 100 пациенто-лет]) смертности от сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов, принимавших фебуксостат, по сравнению с пациентами, принимавшими аллопуринол (100 [1,1 на 100 пациенто-лет]) [отношение рисков: 1,34, 95 % ДИ: 1,03; 1,73]. Первичная конечная точка основных неблагоприятных сердечно-сосудистых событий (MACE) [совокупность сердечно-сосудистой смерти, нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и нестабильной стенокардии с экстренной коронарной реваскуляризацией] была сопоставима для фебуксостата и аллопуринола [отношение рисков: 1,03, 95 % ДИ: 0,89; 1,21]. Фебуксостат был сопоставим с аллопуринолом по эффективности в лечении нефатального инфаркта миокарда, нефатального инсульта и нестабильной стенокардии с экстренной коронарной реваскуляризацией.

На ранних этапах трех рандомизированных контролируемых исследований у пациентов с подагрой наблюдался более высокий уровень сердечно-сосудистых тромбоэмболических событий (сердечно-сосудистая смерть, нефатальный инфаркт миокарда и нефатальный инсульт) у пациентов, принимавших фебуксостат [1,09 на 100 PY (95 % ДИ 0,44–2,24)], по сравнению с аллопуринолом [0,60 на 100 PY (95 % ДИ 0,16–1,53)].

Также сообщалось о потенциальном повышенном риске сердечной недостаточности у пациентов с уже существующими сердечно-сосудистыми заболеваниями и/или факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний. Лечение фебуксостатом не рекомендуется пациентам с ишемической болезнью сердца или застойной сердечной недостаточностью. Необходимо контролировать признаки и симптомы инфаркта миокарда, инсульта и сердечной недостаточности.

При принятии решения о назначении или продолжении лечения фебуксостатом необходимо учитывать риски и преимущества препарата. Пациенты должны быть информированы о симптомах серьезных сердечно-сосудистых событий и мерах, которые следует предпринять в случае их возникновения.

Фебуксостат следует применять только пациентам, у которых наблюдается неадекватная реакция или непереносимость аллопуринола, либо которым лечение аллопуринолом не рекомендовано.

Аллергия на лекарственные средства/гиперчувствительность

Сообщалось о серьезных кожных реакциях и реакциях гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, синдром DRESS, токсический эпидермальный некролиз, острые анафилактические реакции/шок у пациентов, принимавших фебуксостат.

В большинстве случаев такие реакции наблюдались в течение первого месяца применения фебуксостата. У некоторых пациентов отмечались нарушения функции почек и/или гиперчувствительность к аллопуринолу в анамнезе. Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая реакции, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами, в некоторых случаях были связаны с лихорадкой, гематологической, почечной или печеночной недостаточностью.

Пациенты должны быть информированы о признаках и симптомах гиперчувствительности/аллергии, за ними также следует наблюдать на предмет развития таких реакций. При появлении серьезных аллергических реакций/реакций гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, применение фебуксостата необходимо немедленно прекратить, поскольку раннее прекращение улучшает прогноз. Если у пациента ранее были аллергические реакции/реакции гиперчувствительности, включая синдром Стивенса-Джонсона, а также острые анафилактические реакции/шок, повторное назначение фебуксостата противопоказано.

Отложение ксантинов

У пациентов с ускоренным образованием уратов (например, на фоне злокачественных новообразований и их лечения или при синдроме Леш-Нихана) возможно значительное увеличение абсолютной концентрации ксантинов в моче, что сопровождается их отложением в мочевыводящих путях. Из-за ограниченного опыта применения фебуксостата при таком состоянии препарат не показан таким пациентам.

Пациенты, перенесшие трансплантацию органов

Опыт применения фебуксостата у данной категории пациентов отсутствует, поэтому применение препарата им не показано.

Пациенты с заболеваниями щитовидной железы

У 5,5 % пациентов, принимавших фебуксостат в течение длительного времени, наблюдалось повышение уровня ТТГ (> 5,5 мкМО/мл) в ходе долгосрочных открытых расширенных исследований. Поэтому препарат следует с осторожностью применять пациентам с нарушениями функции щитовидной железы.

Реакции со стороны печени

В постмаркетинговый период были зарегистрированы случаи летальной и нелетальной печеночной недостаточности у пациентов, принимавших фебуксостат, хотя сообщения содержат недостаточно информации для установления вероятной причины. В ходе рандомизированных контролируемых исследований наблюдалось повышение уровня трансаминаз в три раза выше верхней границы нормы (ВГН) (аспартатаминотрансфераза (АСТ): 2 %, 2 %, аланинаминотрансфераза (АЛТ): 3 %, 2 % при приеме фебуксостата и аллопуринола соответственно). Зависимость «доза-эффект» для этих трансаминаз не наблюдалась.

Перед началом лечения фебуксостатом рекомендуется проверка функции печени (сывороточные АЛТ, АСТ, щелочная фосфатаза и общий билирубин).

Необходимо немедленно проверить функцию печени у пациентов, у которых наблюдаются симптомы, которые могут указывать на поражение печени. Эти симптомы включают усталость, анорексию, дискомфорт в верхней части живота, темный цвет мочи или желтуху. В этом клиническом контексте, если у пациента выявляются отклонения в печеночных пробах (АЛТ в 3 раза выше ВГН), необходимо прекратить прием фебуксостата, провести обследование и установить вероятную причину реакции организма. Не следует возобновлять прием фебуксостата у этих пациентов, если не найдено объяснения аномалий печеночных проб.

Пациенты, у которых уровень АЛТ в сыворотке крови в 3 раза превышает референтный диапазон, а общий билирубин — в 2 раза, без альтернативного происхождения, подвергаются риску тяжелого поражения печени, вызванного лекарственным средством. Поэтому не следует возобновлять прием фебуксостата таким пациентам. Пациентам с меньшим повышением АЛТ или билирубина в сыворотке крови и с альтернативной вероятной причиной реакции следует быть осторожными при приеме фебуксостата.

Лактоза

Препарат содержит лактозу. Противопоказан пациентам с редкими наследственными заболеваниями, связанными с непереносимостью галактозы, недостаточностью лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы/галактозы.

Соединения натрия

Препарат содержит натрия кроскармелозу. Следует соблюдать осторожность при применении препарата пациентам, соблюдающим диету с ограниченным содержанием натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Ограниченный опыт применения фебуксостата во время беременности указывает на отсутствие неблагоприятного влияния на течение беременности и здоровье плода/новорожденного. В ходе исследований на животных не было замечено прямого или косвенного побочного влияния на течение беременности, развитие эмбриона/плода и течение родов. Потенциальный риск для человека неизвестен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата противопоказано во время беременности.

Период кормления грудью

Неизвестно, проникает ли фебуксостат в грудное молоко человека. Исследования на животных показали, что фебуксостат проникает в грудное молоко и оказывает негативное влияние на развитие новорожденных, вскармливаемых грудью. Риск попадания лекарственного средства в грудное молоко не может быть исключен. В связи с вышеизложенным применение фебуксостата в период кормления грудью противопоказано.

Фертильность

Исследования фертильности на животных в дозе 48 мг/кг/сут не выявили зависимости побочных реакций от дозы. Влияние фебуксостата на репродуктивную функцию человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Были сообщения о развитии сонливости, головокружения, парестезии и нарушения четкости зрения на фоне применения фебуксостата, поэтому пациентам, принимающим фебуксостат, рекомендуется соблюдать осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с другими механизмами, пока они не будут уверены в отсутствии вышеуказанных побочных реакций.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Подагра

Рекомендуемая доза составляет 40 мг или 80 мг 1 раз в сутки, принимают перорально, независимо от приема пищи. Рекомендуемая начальная доза — 40 мг 1 раз в сутки.

Если концентрация мочевой кислоты в сыворотке крови превышает 6 мг/дл (357 мкмоль/л) после 2 недель лечения, следует рассмотреть вопрос о повышении дозы фебуксостата до 80 мг 1 раз в сутки.

Продолжительность профилактики приступов подагры составляет не менее 6 месяцев.

Почечная недостаточность

Пациентам с нарушением функции почек лёгкой или умеренной степени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжёлыми нарушениями функции почек рекомендуемая доза составляет 40 мг.

Печеночная недостаточность

Исследования эффективности и безопасности фебуксостата у пациентов с тяжёлой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлда–Пью) не проводились.

При нарушении функции печени лёгкой степени коррекция дозы не требуется. Опыт применения препарата при нарушении функции печени умеренной степени ограничен.

Пациенты пожилого возраста

Для данной категории пациентов коррекция дозы не требуется.

Способ применения

Применяют перорально независимо от приёма пищи.

Дети

Применение фебуксостата пациентам в возрасте до 18 лет не показано из-за отсутствия опыта его применения в педиатрии.

Передозировка.

В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми побочными реакциями в клинических исследованиях (4072 пациента, получавших дозу от 10 мг до 300 мг) и в ходе постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой были обострения (приступы) подагры, нарушения функции печени, диарея, тошнота, головная боль, сыпь и отеки. Эти побочные реакции в большинстве случаев имели легкую или умеренную степень тяжести. В ходе постмаркетингового наблюдения поступали сообщения о редких случаях серьезных реакций гиперчувствительности на фебуксостат, некоторые из которых сопровождались системными реакциями, а также о редких случаях внезапной сердечной смерти.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, возникающие при применении фебуксостата у пациентов, классифицированные следующим образом: часто (от ≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100) и редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000). Частота развития основана на данных исследований и постмаркетинговом опыте у пациентов с подагрой.

В каждой группе по частоте развития побочные реакции перечислены в порядке убывания степени тяжести.

Побочные реакции, наблюдавшиеся на фазе 3 комбинированных расширенных долгосрочных исследований и в период постмаркетингового наблюдения у пациентов с подагрой

Инфекции и инвазии	Редко Опоясывающий герпес, целлюлит, синусит, микоз стоп
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко Панцитопения, тромбоцитопения, идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура, лейкоцитоз/лейкопения, нейтропения, спленомегалия, агранулоцитоз*, эозинофилия*
Со стороны иммунной системы	Редко Анафилактические реакции*, повышенная чувствительность к препарату*
Со стороны эндокринной системы	Нечасто Повышение уровня тиреотропного гормона
Со стороны органов зрения	Редко Размытое зрение
Со стороны обмена веществ	Часто*** Обострение (приступы) подагры Нечасто снижение/повышение аппетита, непереносимость коровьего молока, обезвоживание, сахарный диабет, дислипидемия, подагра, гиперхолестеринемия, гипергликемия, гиперлипидемия, гипертриглицеридемия, гипокалиемия, уменьшение/увеличение массы тела Редко Снижение массы тела, повышение аппетита, анорексия
Со стороны психики	Нечасто Снижение либидо, бессонница Редко Возбуждение, тревожность, депрессия, раздражительность, нервозность, панические атаки, изменение личности, психотическое поведение, включая агрессию*
Со стороны нервной системы	Часто Головная боль Нечасто Головокружение, парестезии, гемипарез, сонливость, изменение вкусовых ощущений, гипестезия, снижение обоняния Редко Нарушение равновесия, нарушение мозгового кровообращения, острый полирадикулит, гемипарез, лакунарный инфаркт, вялость, мигрень, транзиторная ишемическая атака, тремор
Со стороны органа слуха и лабиринта	Редко Шум в ушах
Со стороны сердечной системы	Нечасто Стенокардия, фибрилляция/трепетание предсердий, внутрисердечный шум, отклонение от нормы на ЭКГ, учащенное сердцебиение, синусовая брадикардия, тахикардия Редко Инфаркт миокарда (некоторые с летальным исходом)*, сердечная недостаточность*
Со стороны сосудистой системы	Нечасто Артериальная гипертензия/гипотензия, приливы, приливы с ощущением жара
Со стороны дыхательной системы	Нечасто: одышка, бронхит, заложенность дыхательных путей, чихание, раздражение горла, инфекции верхних дыхательных путей, кашель, сухость в носу. Редко: носовые кровотечения, гиперсекреция околоносовых пазух, отек гортани, хрипы
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто Диарея**, тошнота Нечасто Боль в животе, вздутие живота, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, рвота, сухость во рту, диспепсия, запор, частое опорожнение кишечника, метеоризм, дискомфорт в желудке или кишечнике, язвенная болезнь желудка, гастрит Редко Панкреатит, язвы в области рта
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Часто Нарушение функции печени** Нечасто Желчнокаменная болезнь, холецистит, стеатоз Редко Гепатит, желтуха*, печеночная недостаточность (иногда с летальным исходом)*
Со стороны кожи и подкожно-жировой ткани	Часто Сыпь (в том числе сыпь с более низкой частотой возникновения, см. ниже) Нечасто Дерматит, крапивница, зуд, изменение окраски кожи, повреждение кожи, петехии, пятнистая сыпь, макулопапулезная сыпь, папулезная сыпь Редко Синдром Стивенса–Джонсона*, DRESS и токсический эпидермальный некролиз*, ангионевротический отек*, реакции на препарат, сопровождающиеся эозинофилией и системными симптомами*, генерализованная сыпь (тяжелая)*, эритема*, эксфолиативная сыпь, фолликулярная сыпь, везикулезная сыпь, пустулезная сыпь, зудящая сыпь*, эритематозная сыпь, кореподобная сыпь, алопеция, повышенное потоотделение, изменение цвета волос, аномальный рост волос
Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани	Нечасто Боль в суставах, артрит, боль в мышцах, скелетно-мышечная боль, слабость мышц, судороги мышц, скованность мышц, бурсит, подагрический тофус Редко Рабдомиолиз*, скованность суставов, скелетно-мышечная скованность
Со стороны почек и мочевыводящих путей	Нечасто Почечная недостаточность*, мочекаменная болезнь, гематурия, полиурия, протеинурия*, инфекция почек и мочевыводящих путей Редко Тубулоинтерстициальный нефрит*, настойчивые позывы к мочеиспусканию
Со стороны репродуктивной системы и молочных желез	Нечасто Эректильная дисфункция, боль в молочной железе, гинекомастия, мастит
Со стороны организма в целом	Часто Отеки Нечасто Повышенная утомляемость, боль в груди/дискомфорт, ощущение болезненности, нарушение походки, гриппоподобные симптомы, новообразования (опухоль), боль Редко Жажда
Лабораторные показатели	Нечасто Повышенный уровень креатинина, снижение бикарбоната, повышение натрия, отклонение от нормы на ЭЭГ, повышенный уровень холестерина, повышенный уровень триглицеридов, повышенный уровень амилазы, повышенный уровень калия, повышенный уровень ТТГ, повышенный уровень количества тромбоцитов, снижение уровня гематокрита, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня количества эритроцитов, повышенный уровень мочевины в крови, повышенный уровень концентрации азота мочевины в крови/показателя креатинина, повышенный уровень ЛДГ, повышенный уровень ПСА Редко Повышенный уровень глюкозы, удлинение активированного частичного тромбопластинового времени, повышенный уровень среднего объема эритроцитов, повышенный уровень щелочной фосфатазы, повышение уровня креатинфосфокиназы в крови, повышенный/сниженный диурез, уменьшение количества лимфоцитов, уменьшение количества нейтрофилов, увеличение/уменьшение количества лейкоцитов, отклонение от нормы пробы на коагуляцию, повышенный уровень липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), удлинение протромбинового времени, наличие цилиндров в моче, положительный результат пробы мочи на лейкоциты и белок

* Побочные реакции, наблюдавшиеся в рамках постмаркетингового наблюдения.

** Диарея и отклонения результатов функциональных проб печени от нормы, требовавшие терапии, наблюдавшиеся в исследованиях фазы 3, развивались чаще у пациентов, получавших сопутствующую терапию колхицином.

*** См. раздел «Фармакодинамика» относительно частоты обострений (приступов) подагры, наблюдавшихся в фазе 3 индивидуальных рандомизированных контролируемых исследований.

Обострения (приступы) подагры обычно наблюдались вскоре после начала лечения и в течение первых месяцев терапии. Частота приступов подагры снижалась со временем. При применении фебуксостата рекомендуется профилактика острых приступов подагры.

Срок годности.

2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Неизвестна.

Упаковка. По 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

Манкайнд Фарма Лимитед, Юнит-ІІ.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Виледж Кишанпура, P.O. Джамнивала, Техсил Паонта Сахиб, Дистрикт Сирмоур 173025, Химачал Прадеш, Индия.