Feblorika

INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU DO ZASTOSOWANIA W MEDYCYNE Feblorika (FEBLORIKA)

Skład:

substancja czynna: febukostat;

1 tabletka powlekana zawiera 40 mg lub 80 mg febukostatu;

substancje pomocnicze: laktoza jednowodna, celuloza mikrokryształowa, hydroksypropyloceluloza, sodowa sól kroskarboksycelulozy, dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearyna magnezu;

warstwa powlekająca: Opadry white YS-1-7040.

Postać farmaceutyczna. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizykochemiczne: tabletka powlekana, okrągła, dwuwypukła, od białej do prawie białej, z gładką powierzchnią.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w leczeniu dny. Leki hamujące powstawanie kwasu moczowego. Febukostat. Kod ATC M04A A03.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Mechanizm działania

Kwas moczowy jest końcowym produktem metabolizmu puryn u człowieka i powstaje w kaskadzie: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy powyższych przemian są katalizowane przez ksantynooksydazę (XO). Febuxostat jest pochodną 2-arylotiazolu, która osiąga swój terapeutyczny efekt obniżania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi poprzez selektywne hamowanie XO z wartościami Ki in vitro w zakresie 0,6–10 nM. Febuxostat jest nielukostynowym selektywnym inhibitorem XO (NP-SIXO), który silnie hamuje zarówno formy utlenione, jak i zredukowane XO.

Wpływ na stężenie kwasu moczowego i ksantyny

U zdrowych ochotników febuxostat powodował zależne od dawki obniżenie 24-godzinnego średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi oraz wzrost 24-godzinnego średniego stężenia ksantyny w surowicy krwi. Ponadto obserwowano obniżenie całkowitego dobowego wydalania kwasu moczowego z moczem oraz zwiększenie całkowitego dobowego wydalania ksantyny z moczem. Procentowy spadek średniego stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w ciągu 24 godzin wynosił około 55% po przyjęciu dawki 80 mg raz dziennie.

Wpływ na repolaryzację serca

Wpływ febuxostatu na repolaryzację serca, oceniany na podstawie interwału QTc, oceniano u zdrowych ochotników i pacjentów z padaczką. Febuxostat w dawkach do 300 mg dziennie (3,75 razy więcej niż maksymalna zalecana dawka dzienna) w stanie stacjonarnym nie wykazał wpływ na interwał QTc.

Farmakokinetyka.

U zdrowych ochotników maksymalne stężenie we krwi (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenie-czas (AUC) wzrastały proporcjonalnie do dawki po pojedynczym i wielokrotnym podaniu febuxostatu w dawkach od 10 do 120 mg. Nie zaobserwowano akumulacji febuxostatu po podawaniu dawek 10–240 mg co 24 godziny. Przewidywany średni okres półtrwania eliminacji (t1/2) febuxostatu wynosił około 5–8 godzin.

Wchłanianie. Wchłanianie znakowanego radioaktywnie febuxostatu po doustnym podaniu dawki leku wynosiło co najmniej 49% (w zależności od całkowitej radioaktywności wydalonej z moczem). Cmax febuxostatu obserwowano między 1 a 1,5 godziny po podaniu dawki. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu dawki 40 mg i 80 mg raz dziennie, Cmax wynosiło odpowiednio około 1,6 ± 0,6 μg/ml (N=30) i 2,6 ± 1,7 μg/ml (N=227). Bezpośrednia dostępność farmakokinetyczna febuxostatu nie była badana. Po podaniu kilku dawek 80 mg raz dziennie w połączeniu z tłustym posiłkiem, Cmax zmniejszało się o 49%, a AUC – o 18%. Jednak nie towarzyszyły temu klinicznie istotne zmiany w stopniu obniżenia stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi (przy wielokrotnym podawaniu dawki 80 mg). Dlatego lek można stosować niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Rozkład. Przewidywana objętość rozkładu w stanie stacjonarnym (Vss/F) dla febuxostatu wynosiła około 50 l (CV~40%). Stopień wiązania febuxostatu z białkami osocza krwi (głównie z albuminą) wynosi 99,2% i nie zmienia się przy zwiększaniu dawki z 40 mg do 80 mg.

Metabolizm. Febuxostat jest intensywnie metabolizowany drogą koniugacji z udziałem enzymów uridylofosfogluokoniltransferazy (UDP-gluokoniltransferazy), w tym UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 i UGT2B7, oraz przez utlenianie z udziałem enzymów cytochromu P450 (CYP), w tym CYP1A2, 2C8 i 2C9, oraz enzymów niebędących częścią systemu enzymów P450. Względny udział każdej izoformy enzymu w metabolizmie febuxostatu jest nieznany. Utlenianie bocznego łańcucha izobutylu prowadzi do powstania czterech farmakologicznie aktywnych metabolitów hydroksylowych, wszystkich obecnych we krwi ludzkiej w znacznie mniejszych ilościach niż febuxostat.

Główne metabolity febuxostatu in vivo w moczu i kale to metabolity acylglikuronidu febuxostatu (~35% dawki) oraz metabolity utlenione: 67M-1 (~10% dawki), 67M-2 (~11% dawki) oraz 67M-4 i wtórny metabolit pochodzący z 67M-1 (~14% dawki).

Eliminacja. Febuxostat jest wydalany z organizmu przez wątrobę i nerki. Po doustnym podaniu 14C-febuxostatu w dawce 80 mg około 49% dawki wydalało się z moczem w postaci niezmienionego febuxostatu (3%), acylglikuronidu substancji czynnej (30%), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (13%) oraz innych nieznanych metabolitów (3%). Oprócz wydalania nerkowego, około 45% leku wydalało się z kałem w postaci niezmienionego febuxostatu (12%), acylglikuronidu substancji czynnej (1%), znanych metabolitów utlenionych i ich koniugatów (25%) oraz innych nieznanych metabolitów (7%).

Badania po rejestracji, długoterminowe

Badanie CARES było badaniem braku mniejszej skuteczności, w którym porównywano wyniki chorób sercowo-naczyniowych przy stosowaniu febuxostatu i allopurinolu u pacjentów z padaczką i istotnymi chorobami sercowo-naczyniowymi w wywiadzie, w tym zawałem mięśnia sercowego, hospitalizacją z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegiem rewaskularyzacji wieńcowej lub mózgowej, udarem mózgu, hospitalizacją z powodu przejściowego ataku niedokrwiennego, chorobą naczyń obwodowych lub cukrzycą z objawami mikroangiopatii lub makroangiopatii.

Pierwotnym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do pierwszego wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (PZSN), obejmujących niezgonny zawał mięśnia sercowego, niezgonny udar mózgu, śmierć z przyczyn sercowo-naczyniowych oraz niestabilną dławicę piersiową z pilną rewaskularyzacją wieńcową.

Wskaźniki końcowe (pierwotne i wtórne) analizowano zgodnie z analizą intencji do leczenia (ITT), obejmującą wszystkich pacjentów, którzy zostali losowo przydzieleni i otrzymali co najmniej jedną dawkę leku w trakcie badania podwójnie ślepego.

W analizie poszczególnych składowych PZSN częstość śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych była wyższa w grupie febuxostatu niż w grupie allopurinolu (4,3% vs 3,2% pacjentów). Częstość innych PZSN była podobna w grupach febuxostatu i allopurinolu, a mianowicie: niezgonnego zawału mięśnia sercowego (3,6% vs 3,8% pacjentów), niezgonnego udaru mózgu (2,3% vs 2,3% pacjentów) oraz pilnej rewaskularyzacji z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów).

Częstość śmiertelności z wszystkich przyczyn była również wyższa w grupie febuxostatu niż w grupie allopurinolu (7,8% vs 6,4% pacjentów), co głównie wynikało z wyższego poziomu śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tempa hospitalizacji z powodu niewydolności serca, hospitalizacji z powodu arytmii niezwiązanej z niedokrwieniem, zdarzeń zakrzepowo-embolicznych żylnych oraz hospitalizacji z powodu przejściowych napadów niedokrwienia mózgu były porównywalne dla febuxostatu i allopurinolu.

Grupy specjalne pacjentów

Niewydolność nerek

Podczas wielokrotnego stosowania febuxostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano zmian Cmax febuxostatu u pacjentów z łagodną i umiarkowaną niewydolnością nerek w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek. Średnie ogólne AUC febuxostatu wzrastało około 1,8-krotnie w porównaniu z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek. Cmax i AUC aktywnych metabolitów wzrastały odpowiednio 2- i 4-krotnie. Jednak procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi u pacjentów z niewydolnością nerek było porównywalne z wartościami u pacjentów z normalną funkcją nerek (58% w grupie z normalną funkcją nerek i 55% w grupie z ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek).

Na podstawie populacyjnej analizy farmakokinetycznej po wielokrotnych dawkach febuxostatu 40 mg lub 80 mg, średnie wartości CL/F febuxostatu u pacjentów z padaczką i łagodną (n=334), umiarkowaną (n=232) lub ciężką (n=34) niewydolnością nerek zmniejszyły się odpowiednio o 14%, 34% i 48% w porównaniu z pacjentami z normalną (n=89) funkcją nerek. Odpowiadające im średnie wartości AUC febuxostatu u pacjentów z niewydolnością nerek były zwiększone o 18%, 49% i 96% po dawce 40 mg oraz o 7%, 45% i 98% po dawkowaniu 80 mg odpowiednio, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek.

Stosowanie febuxostatu u pacjentów z niewydolnością nerek w końcowym stadium, poddawanych dializie, nie było badane.

Niewydolność wątroby

Podczas wielokrotnego stosowania febuxostatu w dawce 80 mg nie zaobserwowano istotnych zmian Cmax i AUC febuxostatu i jego metabolitów u pacjentów z łagodną (klasa A wg skali Childa-Pugha) i umiarkowaną (klasa B wg skali Childa-Pugha) niewydolnością wątroby w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją wątroby. Badania leku u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugha) nie były prowadzone.

Wiek. Po wielokrotnym doustnym podaniu febuxostatu nie zaobserwowano istotnych zmian AUC febuxostatu i jego metabolitów u pacjentów starszych w porównaniu z młodymi zdrowymi ochotnikami.

Płeć. Podczas wielokrotnego doustnego stosowania febuxostatu, Cmax i AUC febuxostatu u kobiet były odpowiednio o 30% i 14% wyższe niż u mężczyzn. Jednak Cmax i AUC skorygowane o masę ciała były podobne dla obu grup, dlatego nie jest wymagana zmiana dawki febuxostatu w zależności od płci.

Dane kliniczne.

Wskazania.

Dla dawek 40 mg i 80 mg

Leczenie przewlekłej hiperurykemii u pacjentów z dny moczanowej, u których stosowanie allopurinolu jest mało skuteczne lub występuje nietolerancja allopurinolu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną lub na którykolwiek z substancji pomocniczych leku.

Przeciwwskazany u pacjentów otrzymujących leczenie azatiopryną lub 6-merkaptopuryną.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Merkaptopuryna/azatiopryna

Zgodnie z mechanizmem działania febukostat wchodzi w interakcję z ksyantynooksydazą, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania febukostatu z merkaptopuryną i azatiopryną. Hamowanie ksyantynooksydazy może prowadzić do wzrostu stężenia obu leków we krwi, co może wywołać reakcję toksyczną. Badania interakcji febukostatu z lekami metabolizowanymi przez ksyantynooksydazę nie były prowadzone.

Badania interakcji febukostatu podczas cytotoksycznej chemioterapii nie były przeprowadzone.

Rosiglitazon/podłoże CYP2C8

Febukostat jest słabym inhibitorem CYP2C8 in vitro. W badaniu przeprowadzonym u zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie febukostatu raz dziennie i jednorazowej dawki rosiglitazonu 4 mg nie wpływało na farmakokinetykę rosiglitazonu ani jego metabolitu N-detylorosiglitazonu, co pokazuje, że febukostat nie hamuje enzymu CYP2C8 in vivo. Zatem przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i rosiglitazonu lub innych substancji CYP2C8 nie jest wymagana korekta dawki tych leków.

Teofilina

Przeprowadzono badanie interakcji febukostatu z udziałem zdrowych ochotników w celu oceny wpływu hamowania ksyantynooksydazy na wzrost stężenia teofiliny we krwi, obserwowany przy innych inhibitorach ksyantynooksydazy. Wyniki wykazały, że jednoczesne stosowanie febukostatu w dawce 80 mg i teofiliny w dawce 400 mg nie powodowało żadnych interakcji farmakokinetycznych ani wpływu na bezpieczeństwo teofiliny. Zatem febukostat w dawce 80 mg można stosować jednoczesnie z teofiliną bez szczególnych ostrzeżeń.

Naproxen i inne inhibitory glukuronidacji

Metabolizm febukostatu zależy od aktywności enzymu UDP-glukuronozylotransferazy. Leki hamujące proces glukuronidacji, np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) i probenecyd, teoretycznie mogą wpływać na wydalanie febukostatu. U zdrowych ochotników po jednoczesnym podaniu febukostatu i naproxenu po 250 mg dwa razy dziennie zaobserwowano nasilenie działania febukostatu (Cmax o 28%, AUC o 41%, t1/2 o 26%). W trakcie badań klinicznych stosowanie naproxenu i innych NLPZ/inhibitorów cyklooksygenazy-2 (COX-2) nie było związane z klinicznie istotnym wzrostem reakcji niepożądanych.

Febukostat można stosować jednoczesnie z naproxenem bez zmiany dawek tych leków.

Induktory glukuronidacji

Silne induktory UDP-glukuronozylotransferazy mogą nasilać metabolizm i zmniejszać skuteczność febukostatu. U pacjentów stosujących silne induktory glukuronidacji zaleca się kontrolę stężenia kwasu moczowego we krwi po 1–2 tygodniach jednoczesnej terapii. Po odstawieniu induktora glukuronidacji możliwe jest wzrost stężenia febukostatu we krwi.

Kolchicyna/indometacyna/hydrochlorotiazyd/warfaryna

Febukostat można stosować jednoczesnie z kolchicyną lub indometacyną bez zmiany dawek leków.

Nie trzeba również zmieniać dawki febukostatu przy jednoczesnym stosowaniu z hydrochlorotiazydem.

Jednoczesne stosowanie febukostatu z warfaryną nie wymaga zmiany dawki tego ostatniego. Stosowanie febukostatu z warfaryną nie wpływa na farmakokinetykę warfaryny. Jednoczesne stosowanie z febukostatem nie wpływa również na międzynarodowe znormalizowane stosunki (INR) ani na aktywność czynnika VII.

Desipramina/podłoże CYP2D6

Według danych uzyskanych in vitro, febukostat jest słabym inhibitorem CYP2D6. W badaniach przeprowadzonych u zdrowych ochotników przyjmujących febukostat raz dziennie zaobserwowano wzrost AUC desipraminy (substrat CYP2D6) o 22%, co wskazuje na słabe działanie hamujące febukostatu na enzym CYP2D6 in vivo.

Zatem przy jednoczesnym stosowaniu febukostatu i substratów CYP2D6 nie ma potrzeby zmiany ich dawek.

Leki przeciwwątrobowe

Przy jednoczesnym stosowaniu z lekami przeciwwątrobowymi zawierającymi wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu obserwuje się opóźnienie wchłaniania febukostatu (około 1 godzinę) oraz zmniejszenie Cmax o 32%, jednak AUC febukostatu nie zmienia się istotnie, dlatego febukostat można łączyć ze stosowaniem leków przeciwwątrobowych.

Szczególne środki ostrożności.

Napady podagi

Na początku leczenia febuksostatem często obserwuje się nasilenie napadów podagi z powodu zmiany stężenia kwasu moczowego w osoczu krwi.

W celu zapobiegania napadom podagi podczas stosowania febuksostatu zaleca się jednoczesne leczenie profilaktyczne lekami przeciwbólowymi niesteroidowymi (NLPZ) lub kolchicyną (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Leczenie profilaktyczne napadów może trwać do 6 miesięcy. Jeśli podczas leczenia febuksostatem wystąpi napad podagi, nie należy przerywać przyjmowania febuksostatu.

Zaburzenia sercowo-naczyniowe

W badaniu pozarejestrowym CARES, w którym uczestniczyli pacjenci z podagrycznym wywiadem ciężkich chorób sercowo-naczyniowych, chorób naczyniowych mózgu lub cukrzycy z mikro- i/lub makrowiadomościami, zaobserwowano wyższy poziom (134 [1,5 na 100 pacjentów-roku]) zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych u pacjentów stosujących febuksostat w porównaniu z pacjentami stosującymi allopurinol (100 [1,1 na 100 pacjentów-roku]) [stosunek ryzyka: 1,34, 95 % CI: 1,03; 1,73]. Pierwotnym punktem końcowym głównych niekorzystnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (MACE) [łącznie: zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego, niezakończony zgonem udar mózgu oraz niestabilna dławica piersiowa wymagająca pilnej rewaskularyzacji wieńcowej] był podobny dla febuksostatu i allopurinolu [stosunek ryzyka: 1,03, 95 % CI: 0,89; 1,21]. Febuksostat był porównywalny do allopurinolu pod względem leczenia niezakończonego zgonem zawału mięśnia sercowego, niezakończonego zgonem udaru mózgu oraz niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej pilnej rewaskularyzacji wieńcowej.

W początkowej fazie trzech randomizowanych badań kontrolowanych, w których uczestniczyli pacjenci z podagrą, zaobserwowano wyższy poziom zdarzeń sercowo-naczyniowych tromboembolicznych (zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych, niezakończony zgonem zawał mięśnia sercowego oraz niezakończony zgonem udar mózgu) u pacjentów stosujących febuksostat [1,09 na 100 PY (95 % CI 0,44–2,24)] niż u stosujących allopurinol [0,60 na 100 PY (95 % CI 0,16–1,53)].

Zgłaszano również potencjalnie zwiększony ryzyko niewydolności serca u pacjentów z istniejącymi chorobami sercowo-naczyniowymi i/lub czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych. Leczenie febuksostatem nie jest zalecane pacjentom z chorobą niedokrwienną serca lub niewydolnością serca. Należy monitorować objawy i oznaki zawału mięśnia sercowego, udaru mózgu oraz niewydolności serca.

Przy podejmowaniu decyzji o przepisaniu lub kontynuacji leczenia febuksostatem należy uwzględnić ryzyko i korzyści związane z jego stosowaniem. Pacjenci powinni być poinformowani o objawach poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz krokach, które należy podjąć w przypadku ich wystąpienia.

Feblorika powinna być stosowana wyłącznie u pacjentów, którzy nie odpowiadają adekwatnie na allopurinol lub nie tolerują go, albo u których leczenie allopurinolem jest niewskazane.

Alergia na leki/hiperwrażliwość

Zgłaszano poważne reakcje skórne i nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, zespół DRESS (reakcja z nadwrażliwością, eozynofilią i objawami systemowymi), toksyczny epidermalny nekroliz, ostre reakcje anafilaktyczne/chock u pacjentów przyjmujących febuksostat.

W większości przypadków takie reakcje pojawiały się w ciągu pierwszego miesiąca stosowania febuksostatu. U wielu pacjentów stwierdzano zaburzenia funkcji nerek i/lub wcześniejszą nadwrażliwość na allopurinol. Ciężkie reakcje nadwrażliwości, w tym reakcje towarzyszone eozynofilią i objawami systemowymi, w niektórych przypadkach były związane z gorączką, zaburzeniami hematologicznymi, nerkowymi lub wątrobowymi.

Pacjenci powinni być poinformowani o objawach i oznakach nadwrażliwości/alergii, a także należy ich monitorować pod kątem rozwoju takich reakcji. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji alergicznych/nadwrażliwości, w tym zespołu Stevensa-Johnsona, należy natychmiast przerwać stosowanie febuksostatu, ponieważ wcześniejsze przerwanie leczenia poprawia rokowanie. Jeśli u pacjenta wcześniej wystąpiła reakcja alergiczna/reakcja nadwrażliwości, w tym zespół Stevensa-Johnsona, oraz ostre reakcje anafilaktyczne/chock, ponowne przepisanie febuksostatu jest przeciwwskazane.

Odkładanie ksenaninów

U pacjentów z przyspieszonym tworzeniem się moczanów (np. na tle nowotworów złośliwych i ich leczenia lub przy zespole Lescha-Nyhana) może dojść do istotnego wzrostu całkowitego stężenia ksenaninów w moczu, co może prowadzić do ich odkładania się w drogach moczowych. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu febuksostatu w takich stanach, lek ten nie jest wskazany dla tych pacjentów.

Pacjenci po przeszczepie narządu

Brak doświadczenia w stosowaniu febuksostatu u tej grupy pacjentów, dlatego stosowanie leku nie jest wskazane.

Pacjenci z chorobą tarczycy

U 5,5 % pacjentów stosujących febuksostat przez dłuższy czas obserwowano wzrost stężenia TSH (> 5,5 mIU/ml) podczas długoterminowych, otwartych badań rozszerzonych. Dlatego lek należy stosować z ostrożnością u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy.

Reakcje ze strony wątroby

W okresie pozarejestrowym odnotowano przypadki śmiertelnej i nieśmiertelnej niewydolności wątroby u pacjentów przyjmujących febuksostat, choć zgłoszenia zawierają niewystarczającą ilość informacji, by ustalić prawdopodobną przyczynę. W trakcie randomizowanych badań kontrolowanych obserwowano wzrost stężenia aminotransferaz trzykrotnie wyższy od górnej granicy normy (GGR) (aspartaminotransferaza (AST): 2 %, 2 %; alaninaminotransferaza (ALT): 3 %, 2 % podczas stosowania febuksostatu i allopurinolu odpowiednio). Nie zaobserwowano nasilenia zależności dawka-efekt dla tych aminotransferaz.

Przed rozpoczęciem leczenia febuksostatem zaleca się sprawdzenie funkcji wątroby (surowicowa ALT, AST, fosfataza alkaliczna i bilirubina całkowita).

Należy natychmiast sprawdzić funkcję wątroby u pacjentów, u których występują objawy mogące wskazywać na uszkodzenie wątroby. Objawy te obejmują zmęczenie, anoreksję, dyskomfort w górnej części brzucha, ciemny kolor moczu lub żółtaczkę. W takim kontekście klinicznym, jeśli u pacjenta stwierdza się odchylenia w badaniach wątrobowych (ALT trzykrotnie wyższe od GGR), należy przerwać przyjmowanie febuksostatu, przeprowadzić badania i ustalić prawdopodobną przyczynę reakcji organizmu. Nie należy wznowić przyjmowania febuksostatu u tych pacjentów, jeśli nie ustalono przyczyny odchyleń w badaniach wątrobowych.

Pacjenci, u których stężenie ALT w surowicy przekracza trzykrotnie zakres referencyjny, a bilirubina całkowita w surowicy dwukrotnie, bez alternatywnej przyczyny, są narażeni na ciężkie uszkodzenie wątroby spowodowane lekiem. Dlatego nie należy wznowić przyjmowania febuksostatu u tych pacjentów. Pacjenci z mniejszym wzrostem stężenia ALT lub bilirubiny w surowicy i z alternatywną prawdopodobną przyczyną reakcji powinni być leczeni febuksostatem z ostrożnością.

Laktoza

Lek zawiera laktozę. Lek nie jest wskazany pacjentom z rzadkimi dziedzicznymi chorobami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktozy Lapp lub zaburzeniem wchłaniania glukozy/galaktozy.

Związki sodu

Lek zawiera sodową kroskarbomezę. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u pacjentów stosujących dietę o ograniczonej zawartości sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Ograniczone doświadczenie w stosowaniu febuksostatu w okresie ciąży wskazuje na brak niekorzystnego wpływu na przebieg ciąży i zdrowie płodu/noworodka. W badaniach na zwierzętach nie zaobserwowano bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój embrionu/płodu oraz przebieg porodu. Ryzyko dla człowieka nie jest znane. Z powyższych względów stosowanie febuksostatu jest przeciwwskazane w okresie ciąży.

Okres karmienia piersią

Nie wiadomo, czy febuksostat przenika do mleka matki. Badania na zwierzętach wykazały, że febuksostat przenika do mleka matki i wywiera negatywny wpływ na rozwój noworodków karmionych piersią. Ryzyko przenikania leku do mleka matki nie może być wykluczone. Z powyższych względów stosowanie febuksostatu w okresie karmienia piersią jest przeciwwskazane.

Plodność

Badania nad płodnością przeprowadzone na zwierzętach w dawce 48 mg/kg/dobę nie wykazały zależności działań niepożądanych od dawki. Działanie febuksostatu na funkcję rozrodczą człowieka jest nieznane.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych lub pracy z innymi urządzeniami.

Zgłaszano przypadki senności, zawrotów głowy, parestezji oraz zaburzeń ostrości widzenia podczas stosowania febuksostatu. Dlatego pacjentom stosującym febuksostat zaleca się zachować ostrożność przy prowadzeniu pojazdów mechanicznych i pracy z innymi urządzeniami, dopóki nie będą pewni braku występowania powyższych działań niepożądanych.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie

Podagra

Zalecana dawka wynosi 40 mg lub 80 mg raz dziennie, doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu. Zalecaną dawką początkową jest 40 mg raz dziennie.

Jeśli stężenie kwasu moczowego w surowicy przekracza 6 mg/dl (357 µmol/l) po 2 tygodniach leczenia, należy rozważyć zwiększenie dawki febukostatu do 80 mg raz dziennie.

Czas trwania zapobiegania napadom podagry wynosi co najmniej 6 miesięcy.

Niewydolność nerek

U pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym zaburzeniem funkcji nerek nie wymaga się dostosowania dawki. U pacjentów z ciężkim zaburzeniem funkcji nerek zalecana dawka wynosi 40 mg.

Niewydolność wątroby

Nie przeprowadzono badań skuteczności i bezpieczeństwa febukostatu u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugh).

Przy łagodnym zaburzeniu funkcji wątroby nie wymaga się dostosowania dawki. Doświadczenie w stosowaniu leku w przypadku umiarkowanego zaburzenia funkcji wątroby jest ograniczone.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dla tej grupy pacjentów nie wymaga się dostosowania dawki.

Sposób stosowania

Stosować doustnie, niezależnie od przyjmowania pokarmu.

Dzieci

Stosowanie febukostatu u pacjentów w wieku poniżej 18 lat jest niewskazane ze względu na brak doświadczeń w pediatrii.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania wskazane jest leczenie objawowe i wspierające.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi reakcjami niepożądanymi w badaniach klinicznych (4072 pacjentów przyjmujących dawki od 10 mg do 300 mg) oraz w okresie nadzoru powykładowego u pacjentów z padaczką były nasilenia (napady) padaczki, zaburzenia funkcji wątroby, biegunka, nudności, ból głowy, wysypka oraz obrzęki. Większość tych reakcji niepożądanych miała charakter łagodny lub umiarkowany. W trakcie nadzoru powykładowego odnotowano rzadkie przypadki ciężkich reakcji nadwrażliwości na febukostat, niektóre z towarzyszącymi reakcjami systemowymi, oraz rzadkie przypadki nagłej śmierci sercowej.

W poniższej tabeli wymieniono reakcje niepożądane występujące u pacjentów przyjmujących febukostat, sklasyfikowane według częstości: często (≥ 1/100 do < 1/10), rzadko (≥ 1/1000 do < 1/100) oraz bardzo rzadko (≥ 1/10000 do < 1/1000). Częstość występowania oparta jest na danych z badań klinicznych oraz doświadczeniu z okresu nadzoru powykładowego u pacjentów z padaczką.

W każdej grupie pod względem częstości występowania reakcje niepożądane uporządkowane są według malejącego nasilenia.

Reakcje niepożądane obserwowane w fazie 3 skojarzonych rozszerzonych długoterminowych badań oraz w okresie nadzoru powykładowego u pacjentów z padaczką

* Reakcje niepożądane obserwowane w ramach nadzoru popośrodkowego.

** Diareę oraz odchylenia wyników badań czynności wątroby od normy, wymagające leczenia, obserwowane w badaniach fazy 3, rozwijano częściej u pacjentów otrzymujących terapię współbieżną kolchicyną.

*** Zobacz sekcję „Farmakodynamika” dotyczącą częstości zaostrzeń (napadów) dny moczanowej obserwowanych w indywidualnych randomizowanych badaniach kontrolowanych fazy 3.

Zaostrzenia (napady) dny moczanowej zazwyczaj obserwowano krótko po rozpoczęciu leczenia oraz w pierwszych miesiącach leczenia. Częstość napadów dny moczanowej zmniejszała się z czasem. W przypadku stosowania febukostatu zaleca się profilaktykę ostrych napadów dny moczanowej.

Okres ważności.

2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 ○C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niekompatybilność.

Nieznana.

Opakowanie. Po 10 tabletów w blistrze; po 3 blistery w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

Mankind Pharma Limited, Unit-II.

Lokalizacja producenta oraz adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Kishanpura, P.O. Jamniwala, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmaur 173025, Himachal Pradesh, Indie.