FebloRica

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL FARMACO FEBLORIKA (FEBLORIKA)

Composizione:

Principio attivo: febuxostat;

1 compressa rivestita con film contiene febuxostat 40 mg oppure 80 mg;

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, idrossipropilcellulosa, sodio croscarmellosa, biossido di silicio colloidale anidro, stearato di magnesio;

Rivestimento: Opadry white YS-1-7040.

Forma farmaceutica. Compresse rivestite con film.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite con film, rotonde, biconvesse, di colore bianco o quasi bianco, con superficie liscia.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci per il trattamento della gotta. Farmaci che inibiscono la formazione dell'acido urico. Febuxostat. Codice ATC M04A A03.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Meccanismo d'azione

L'acido urico è il prodotto finale del metabolismo delle purine nell'uomo e si forma nella cascata ipoxantina → xantina → acido urico. Entrambi i passaggi di questa trasformazione sono catalizzati dalla xantina ossidasi (XO). Febuxostat è un derivato del 2-ariltiazolo che raggiunge il suo effetto terapeutico di riduzione dell'acido urico nel siero attraverso l'inibizione selettiva della XO, con valori di Ki in vitro compresi tra 0,6–10 nM. Febuxostat è un inibitore non purinico selettivo della XO (NP-SIXO) che inibisce potente sia le forme ossidate che ridotte della XO.

Effetto sulle concentrazioni di acido urico e xantina

In volontari sani, febuxostat ha determinato una riduzione dose-dipendente delle concentrazioni medie plasmatiche di acido urico nelle 24 ore e un aumento delle concentrazioni medie plasmatiche di xantina nelle 24 ore. Inoltre, si è osservata una riduzione dell'escrezione urinaria giornaliera totale di acido urico e un aumento dell'escrezione urinaria giornaliera totale di xantina. La percentuale di riduzione della concentrazione media di acido urico nel siero nelle 24 ore è stata di circa il 55% dopo somministrazione di una dose giornaliera di 80 mg.

Effetto sulla ripolarizzazione cardiaca

L'effetto di febuxostat sulla ripolarizzazione cardiaca, valutato in base all'intervallo QTc, è stato studiato in volontari sani e in pazienti con gotta. Febuxostat, alle dosi fino a 300 mg al giorno (3,75 volte la dose giornaliera raccomandata massima) in stato stazionario, non ha mostrato effetti sull'intervallo QTc.

Farmacocinetica.

In volontari sani, la concentrazione massima nel plasma (Cmax) e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) aumentavano in modo proporzionale alla dose dopo somministrazione singola e multipla di febuxostat alle dosi da 10 a 120 mg. Non è stato osservato accumulo di febuxostat dopo somministrazione di dosi da 10 a 240 mg ogni 24 ore. L'emivita terminale media prevista (t1/2) di febuxostat è di circa 5–8 ore.

Assorbimento. L'assorbimento di febuxostat marcato radioattivamente dopo somministrazione orale del farmaco è stato almeno del 49% (in base alla radioattività totale escreta nelle urine). La Cmax di febuxostat è stata raggiunta tra 1 e 1,5 ore dopo la somministrazione. Dopo somministrazione orale ripetuta di dosi di 40 mg e 80 mg una volta al giorno, la Cmax è di circa 1,6 ± 0,6 μg/ml (N=30) e 2,6 ± 1,7 μg/ml (N=227), rispettivamente. La biodisponibilità assoluta di febuxostat non è stata studiata. Dopo somministrazione ripetuta di 80 mg al giorno in associazione con cibo grasso, la Cmax diminuiva del 49% e l'AUC del 18%. Tuttavia, ciò non ha comportato variazioni clinicamente rilevanti nel grado di riduzione del livello plasmatico di acido urico (con somministrazione ripetuta alla dose di 80 mg). Pertanto, il medicinale può essere assunto indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Distribuzione. Il volume di distribuzione allo stato stazionario previsto (Vss/F) per febuxostat è di circa 50 l (CV~40%). Il legame di febuxostat alle proteine plasmatiche (principalmente albumina) è del 99,2% e non varia con l'aumento della dose da 40 a 80 mg.

Metabolismo. Febuxostat è ampiamente metabolizzato attraverso coniugazione mediata dagli enzimi uridin difosfato glucuronosiltransferasi (UDP-glucuronosiltransferasi), inclusi UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9 e UGT2B7, e attraverso ossidazione mediata dagli enzimi del citocromo P450 (CYP), inclusi CYP1A2, 2C8 e 2C9, e da enzimi non appartenenti al sistema CYP. Il contributo relativo di ciascuna isoforma enzimatica al metabolismo di febuxostat non è noto. L'ossidazione della catena laterale isobutile porta alla formazione di quattro metaboliti idrossilici farmacologicamente attivi, tutti presenti nel plasma umano in concentrazioni molto inferiori rispetto a febuxostat.

I principali metaboliti di febuxostat in vivo nelle urine e nelle feci sono i metaboliti acilglucuronide di febuxostat (~35% della dose) e i metaboliti ossidativi: 67M-1 (~10% della dose), 67M-2 (~11% della dose) e 67M-4 e un metabolita secondario derivato da 67M-1 (~14% della dose).

Eliminazione. Febuxostat viene eliminato attraverso fegato e reni. Dopo somministrazione orale di 14C-febuxostat alla dose di 80 mg, circa il 49% della dose è stato escreto nelle urine come febuxostat inalterato (3%), acilglucuronide del principio attivo (30%), metaboliti ossidativi noti e loro coniugati (13%) e altri metaboliti sconosciuti (3%). Oltre all'escrezione renale, circa il 45% del farmaco è stato eliminato con le feci come febuxostat inalterato (12%), acilglucuronide del principio attivo (1%), metaboliti ossidativi noti e loro coniugati (25%) e altri metaboliti sconosciuti (7%).

Studi post-commercializzazione a lungo termine

Lo studio CARES è stato uno studio di non-inferiorità che ha confrontato gli esiti cardiovascolari con febuxostat e allopurinolo in pazienti con gotta e anamnesi di malattie cardiovascolari principali, inclusi infarto miocardico, ricovero per angina instabile, procedura di rivascolarizzazione coronarica o cerebrale, ictus, ricovero per attacco ischemico transitorio, malattia vascolare periferica o diabete con segni di microangiopatia o macroangiopatia.

Il punto finale primario dello studio CARES è stato il tempo al primo evento avverso cardiovascolare maggiore (MACE), comprendente infarto miocardico non fatale, ictus non fatale, morte per cause cardiovascolari e angina instabile con rivascolarizzazione urgente.

I risultati (primari e secondari) sono stati analizzati secondo il principio di analisi per intento al trattamento (ITT), includendo tutti i soggetti randomizzati e che avevano ricevuto almeno una dose del farmaco durante lo studio in doppio cieco.

Nell'analisi dei singoli componenti dei MACE, la frequenza di mortalità per cause cardiovascolari è risultata più alta nel gruppo febuxostat rispetto a quello allopurinolo (4,3% contro 3,2% dei pazienti). La frequenza degli altri MACE è risultata simile nei gruppi febuxostat e allopurinolo: infarto miocardico non fatale (3,6% contro 3,8% dei pazienti), ictus non fatale (2,3% contro 2,3% dei pazienti) e rivascolarizzazione urgente per angina instabile (1,6% contro 1,8% dei pazienti).

La frequenza di mortalità per tutte le cause è risultata anch'essa più alta nel gruppo febuxostat rispetto a quello allopurinolo (7,8% contro 6,4% dei pazienti), principalmente dovuta a un tasso più elevato di mortalità per cause cardiovascolari in questo gruppo (vedi sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

I tassi di ricovero per scompenso cardiaco, ricovero per aritmia non ischemica, eventi tromboembolici venosi e ricovero per attacchi ischemici transitori sono risultati comparabili tra febuxostat e allopurinolo.

Popolazioni speciali

Insufficienza renale

Con somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni della Cmax di febuxostat in pazienti con insufficienza renale lieve o moderata rispetto ai pazienti con funzione renale normale. L'AUC totale media di febuxostat aumentava di circa 1,8 volte rispetto ai valori nei pazienti con funzione renale normale. La Cmax e l'AUC dei metaboliti attivi aumentavano rispettivamente di 2 e 4 volte. Tuttavia, la riduzione percentuale della concentrazione di acido urico nel siero nei pazienti con insufficienza renale era paragonabile a quella nei pazienti con funzione renale normale (58% nel gruppo con funzione renale normale e 55% nel gruppo con grave compromissione renale).

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione dopo dosi ripetute di febuxostat da 40 mg o 80 mg, i valori medi di CL/F di febuxostat in pazienti con gotta e insufficienza renale lieve (n=334), moderata (n=232) o grave (n=34) risultavano ridotti rispettivamente del 14%, 34% e 48% rispetto ai pazienti con funzione renale normale (n=89). I corrispondenti valori medi di AUC di febuxostat nei pazienti con insufficienza renale aumentavano rispettivamente del 18%, 49% e 96% dopo dose da 40 mg e del 7%, 45% e 98% dopo dose da 80 mg, rispetto ai pazienti con funzione renale normale.

L'uso di febuxostat in pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale in trattamento dialitico non è stato studiato.

Insufficienza epatica

Con somministrazione ripetuta di febuxostat alla dose di 80 mg, non sono state osservate variazioni significative di Cmax e AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh) o moderata (classe B secondo Child-Pugh) rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. Lo studio del farmaco in pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo Child-Pugh) non è stato condotto.

Età. Dopo somministrazione orale ripetuta di febuxostat, non sono state osservate variazioni significative di AUC di febuxostat e dei suoi metaboliti in pazienti anziani rispetto a volontari sani giovani.

Sesso. Con somministrazione orale ripetuta di febuxostat, la Cmax e l'AUC di febuxostat nelle donne erano rispettivamente del 30% e del 14% superiori rispetto agli uomini. Tuttavia, la Cmax e l'AUC corretti per massa corporea erano simili nei due gruppi; pertanto, non è necessaria alcuna modifica della dose di febuxostat in base al sesso.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Dosaggio da 40 mg e 80 mg

Trattamento della iperuricemia cronica in pazienti con gotta che mostrano scarsa efficacia o intolleranza all’allopurinolo.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva o a qualsiasi eccipiente del medicinale.

Controindicato nei pazienti che ricevono trattamento con azatioprina o mercaptopurina.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Merca­pto­purina/azatioprina

A causa del suo meccanismo d’azione, febuxostat inibisce la xantina ossidasi; pertanto, l’uso concomitante con mercaptopurina e azatioprina non è raccomandato. L’inibizione della xantina ossidasi può aumentare le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci, causando reazioni tossiche. Non sono stati condotti studi sull’interazione tra febuxostat e medicinali metabolizzati dalla xantina ossidasi.

Non sono stati condotti studi sull’interazione tra febuxostat e chemioterapia citotossica.

Rosiglitazone/sostanze substrato del CYP2C8

Febuxostat è un debole inibitore del CYP2C8 in vitro. Uno studio condotto su volontari sani ha dimostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat una volta al giorno e di una dose singola di rosiglitazone 4 mg non ha influenzato la farmacocinetica del rosiglitazone né del suo metabolita N-desmetil rosiglitazone, indicando che febuxostat non inibisce il CYP2C8 in vivo. Pertanto, non è necessario alcun aggiustamento della dose quando febuxostat viene somministrato contemporaneamente a rosiglitazone o ad altri substrati del CYP2C8.

Teofillina

È stato condotto uno studio sull’interazione tra febuxostat e teofillina su volontari sani, per valutare l’eventuale aumento dei livelli plasmatici di teofillina dovuto all’inibizione della xantina ossidasi, fenomeno osservato con altri inibitori della stessa. I risultati hanno mostrato che la somministrazione concomitante di febuxostat 80 mg e teofillina 400 mg non ha determinato interazioni farmacocinetiche né effetti sulla sicurezza della teofillina. Pertanto, febuxostat alla dose di 80 mg può essere somministrato contemporaneamente alla teofillina senza particolari precauzioni.

Naprossene e altri inibitori della glucuronidazione

Il metabolismo di febuxostat dipende dall’attività dell’enzima UDP-glucuroniltransferasi. Farmaci che inibiscono la glucuronidazione, come i farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) e la probenecid, potrebbero teoricamente alterare l’eliminazione di febuxostat. In volontari sani, la somministrazione concomitante di febuxostat e naprossene 250 mg due volte al giorno ha determinato un aumento dell’esposizione a febuxostat (Cmax +28%, AUC +41%, t1/2 +26%). Negli studi clinici, l’uso concomitante di naprossene e di altri FANS/inibitori della cicloossigenasi-2 (COX-2) non è stato associato a un aumento clinicamente significativo di reazioni avverse.

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente al naprossene senza modificare la dose di entrambi i farmaci.

Induttori della glucuronidazione

Potenti induttori dell’UDP-glucuroniltransferasi possono aumentare il metabolismo e ridurre l’efficacia di febuxostat. Nei pazienti che assumono potenti induttori della glucuronidazione, si raccomanda di monitorare il livello di acido urico nel plasma dopo 1-2 settimane di terapia concomitante. Dopo l’interruzione dell’induttore della glucuronidazione, è possibile un aumento dei livelli plasmatici di febuxostat.

Colchicina/indometacina/idroclorotiazide/varfarina

Febuxostat può essere somministrato contemporaneamente a colchicina o indometacina senza modificare la dose di questi farmaci.

Non è necessario modificare la dose di febuxostat quando somministrato concomitantemente con idroclorotiazide.

La somministrazione concomitante di febuxostat con varfarina non richiede modifiche della dose di quest’ultimo. L’uso concomitante di febuxostat con varfarina non influenza la farmacocinetica di quest’ultimo. Inoltre, non influisce sul rapporto normalizzato internazionale (INR) né sull’attività del fattore VII.

Desipramina/sostanze substrato del CYP2D6

Dati in vitro indicano che febuxostat è un debole inibitore del CYP2D6. Negli studi su volontari sani che assumevano febuxostat una volta al giorno, si è osservato un aumento dell’AUC della desipramina (substrato del CYP2D6) del 22%, indicando un debole effetto inibitorio di febuxostat sul CYP2D6 in vivo.

Pertanto, non è necessario modificare la dose di febuxostat o di altri substrati del CYP2D6 quando somministrati concomitantemente.

Farmaci antiacidi

La somministrazione concomitante con antiacidi contenenti idrossido di magnesio e idrossido di alluminio determina un ritardo nell’assorbimento di febuxostat (circa 1 ora) e una riduzione della Cmax del 32%; tuttavia, l’AUC di febuxostat non cambia in modo significativo. Pertanto, febuxostat può essere somministrato insieme ad antiacidi.

Caratteristiche d'uso.

Attacchi di gotta

All'inizio del trattamento con febuxostat si osserva spesso un aumento degli attacchi di gotta a causa del cambiamento del livello di acido urico nel siero.

Per prevenire gli attacchi di gotta durante il trattamento con febuxostat, si raccomanda una terapia profilattica concomitante con FANS o colchicina (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

La terapia profilattica contro le riacutizzazioni può durare fino a 6 mesi. Se durante il trattamento con febuxostat si verifica un attacco di gotta, non si deve interrompere l'assunzione di febuxostat.

Disturbi cardiovascolari

In uno studio post-marketing denominato CARES, condotto su pazienti affetti da gotta con anamnesi di gravi malattie cardiovascolari, malattie cerebrovascolari o diabete mellito con complicanze micro- e/o macrovascolari, è stato osservato un tasso più elevato di mortalità cardiovascolare (134 [1,5 per 100 pazienti-anno]) nei pazienti trattati con febuxostat rispetto a quelli trattati con allopurinolo (100 [1,1 per 100 pazienti-anno]) [rapporto di rischio: 1,34, IC 95%: 1,03; 1,73]. Il tasso di eventi avversi cardiovascolari maggiori (MACE) [combinazione di morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica d'urgenza] è risultato simile tra febuxostat e allopurinolo [rapporto di rischio: 1,03, IC 95%: 0,89; 1,21]. Febuxostat ha mostrato un profilo simile ad allopurinolo per quanto riguarda infarto miocardico non fatale, ictus non fatale e angina instabile con rivascolarizzazione coronarica d'urgenza.

Nei primi studi clinici randomizzati di fase 3, condotti su pazienti con gotta, si è osservato un tasso più elevato di eventi tromboembolici cardiovascolari (morte cardiovascolare, infarto miocardico non fatale e ictus non fatale) nei pazienti trattati con febuxostat [1,09 per 100 PY (IC 95% 0,44-2,24)] rispetto a quelli trattati con allopurinolo [0,60 per 100 PY (IC 95% 0,16-1,53)].

È stato inoltre segnalato un potenziale aumento del rischio di scompenso cardiaco in pazienti con patologie cardiovascolari preesistenti e/o fattori di rischio cardiovascolari. Il trattamento con febuxostat non è raccomandato nei pazienti con cardiopatia ischemica o scompenso cardiaco congestizio. È necessario monitorare attentamente i segni e i sintomi di infarto miocardico, ictus e scompenso cardiaco.

Nella decisione di prescrivere o continuare il trattamento con febuxostat, si devono attentamente valutare i rischi e i benefici del farmaco. I pazienti devono essere informati sui sintomi delle gravi complicanze cardiovascolari e sulle azioni da intraprendere in caso di comparsa di tali sintomi.

Febuxostat deve essere utilizzato solo nei pazienti che non rispondono adeguatamente o tollerano male l'allopurinolo, oppure nei quali il trattamento con allopurinolo non è raccomandato.

Allergia ai farmaci/ipersensibilità

Sono state riportate gravi reazioni cutanee e di ipersensibilità, inclusi il sindrome di Stevens-Johnson, il sindrome DRESS e la necrolisi epidermica tossica, nonché reazioni anafilattiche acute/shock in pazienti trattati con febuxostat.

Nella maggior parte dei casi, tali reazioni si sono verificate entro il primo mese di trattamento con febuxostat. In molti pazienti si osservavano alterazioni della funzionalità renale e/o una pregressa ipersensibilità all'allopurinolo. Gravi reazioni di ipersensibilità, tra cui quelle associate ad eosinofilia e sintomi sistemici, in alcuni casi si sono accompagnate a febbre, ematologica, renale o epatica.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di ipersensibilità/allergia e devono essere monitorati per la comparsa di tali reazioni. In caso di gravi reazioni allergiche o di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, l'uso di febuxostat deve essere immediatamente interrotto, poiché l'interruzione precoce migliora la prognosi. Se un paziente ha avuto una reazione allergica o di ipersensibilità, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson, o reazioni anafilattiche acute/shock, la re-somministrazione di febuxostat è controindicata.

Deposito di xantini

Nei pazienti con una produzione accelerata di urati (ad esempio, in seguito a neoplasie maligne e loro trattamento o nel sindrome di Lesch-Nyhan) può verificarsi un significativo aumento della concentrazione assoluta di xantini nell'urina, con conseguente deposito nelle vie urinarie. A causa della limitata esperienza con l'uso di febuxostat in tali condizioni, il medicinale non è indicato in questi pazienti.

Pazienti sottoposti a trapianto d'organo

Non esiste esperienza sull'uso di febuxostat in questa categoria di pazienti; pertanto, l'uso del medicinale non è raccomandato.

Pazienti con malattie della tiroide

Nel 5,5% dei pazienti trattati a lungo termine con febuxostat si è osservato un aumento dei livelli di TSH (> 5,5 mU/ml) durante studi aperti a lungo termine. Pertanto, il medicinale deve essere usato con cautela nei pazienti con alterazioni della funzionalità tiroidea.

Reazioni epatiche

Durante il periodo post-marketing sono stati riportati casi di insufficienza epatica fatale e non fatale in pazienti trattati con febuxostat, sebbene le segnalazioni contengano informazioni insufficienti per stabilire una relazione causale. Negli studi clinici randomizzati controllati si è osservato un aumento delle transaminasi superiore a tre volte il limite superiore della norma (AST: 2%, 2%; ALT: 3%, 2% con febuxostat e allopurinolo rispettivamente). Non è stata osservata una relazione dose-effetto per queste transaminasi.

Prima di iniziare il trattamento con febuxostat si raccomanda di eseguire un controllo della funzionalità epatica (ALT, AST, fosfatasi alcalina e bilirubina totale nel siero).

È necessario eseguire immediatamente un controllo della funzionalità epatica nei pazienti che sviluppano sintomi che potrebbero indicare un danno epatico. Tali sintomi includono affaticamento, anoressia, disagio nell'area addominale superiore, urine scure o ittero. In questo contesto clinico, se un paziente presenta alterazioni nei test epatici (ALT superiore a tre volte il limite superiore della norma), l'assunzione di febuxostat deve essere interrotta, devono essere effettuati ulteriori esami e deve essere identificata la causa più probabile della reazione. Non si deve riprendere l'assunzione di febuxostat in questi pazienti se non viene identificata una spiegazione per le alterazioni nei test epatici.

I pazienti con livelli di ALT nel siero superiori a tre volte il range di riferimento e bilirubina totale nel siero superiore a due volte il range di riferimento, senza una causa alternativa, sono a rischio di grave danno epatico indotto da farmaco. Pertanto, non si deve riprendere l'assunzione di febuxostat in questi pazienti. I pazienti con aumenti minori di ALT o bilirubina nel siero e con una causa alternativa probabile della reazione devono assumere febuxostat con cautela.

Lattosio

Il medicinale contiene lattosio. Il farmaco non è indicato per pazienti con rari patologie ereditarie associate all'intolleranza al galattosio, deficienza di lattasi di Lapp o malassorbimento di glucosio/galattosio.

Composti sodici

Il medicinale contiene sodio croscarmellosa. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale nei pazienti sottoposti a dieta controllata del sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'esperienza limitata con l'uso di febuxostat durante la gravidanza non indica effetti avversi sul decorso della gravidanza e sulla salute del feto/neonato. Negli studi sugli animali non sono stati osservati effetti diretti o indiretti avversi sul decorso della gravidanza, sullo sviluppo dell'embrione/feto o sul parto. Il rischio potenziale nell'uomo non è noto. Per i motivi sopra esposti, l'uso di febuxostat è controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è noto se febuxostat passi nel latte materno umano. Studi sugli animali hanno dimostrato che febuxostat passa nel latte materno e ha effetti negativi sullo sviluppo dei neonati allattati. Il rischio di esposizione del neonato al farmaco non può essere escluso. Per i motivi sopra esposti, l'uso di febuxostat durante l'allattamento è controindicato.

Fertilità

Studi sulla fertilità sugli animali con una dose di 48 mg/kg/giorno non hanno evidenziato effetti dose-dipendenti. L'effetto di febuxostat sulla funzione riproduttiva nell'uomo non è noto.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

Sono state segnalate sonnolenza, capogiri, parestesie e disturbi della vista durante il trattamento con febuxostat. Pertanto, si raccomanda ai pazienti in trattamento con febuxostat di prestare particolare attenzione quando guidano veicoli o utilizzano macchinari, finché non saranno certi dell'assenza di tali effetti indesiderati.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Gotta

La dose raccomandata è di 40 mg o 80 mg una volta al giorno, per via orale, indipendentemente dall'assunzione di cibo. La dose iniziale raccomandata è di 40 mg una volta al giorno.

Se la concentrazione di acido urico nel siero supera i 6 mg/dl (357 µmol/l) dopo 2 settimane di trattamento, si deve considerare l'aumento della dose di febuxostat a 80 mg una volta al giorno.

La durata della prevenzione delle crisi di gotta deve essere di almeno 6 mesi.

Insufficienza renale

Nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione renale la dose raccomandata è di 40 mg.

Insufficienza epatica

Studi sull'efficacia e sulla sicurezza del febuxostat nei pazienti con grave insufficienza epatica (classe C secondo la classificazione di Child-Pugh) non sono stati effettuati.

Nei pazienti con compromissione epatica lieve non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. L'esperienza d'uso del medicinale in caso di compromissione epatica moderata è limitata.

Pazienti anziani

Per questa categoria di pazienti non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Modalità di somministrazione

Da assumere per via orale indipendentemente dall'assunzione di cibo.

Bambini

L'uso di febuxostat nei pazienti di età inferiore a 18 anni non è raccomandato a causa della mancanza di esperienza nell'uso pediatrico.

Sovradosaggio.

In caso di sovradosaggio è indicata una terapia sintomatica e di supporto.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni negli studi clinici (4072 pazienti trattati con dosi da 10 mg a 300 mg) e durante la sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti con gotta sono stati peggioramento (attacchi) della gotta, alterazioni della funzionalità epatica, diarrea, nausea, cefalea, eruzioni cutanee e edemi. Tali effetti indesiderati erano nella maggior parte dei casi di grado lieve o moderato. Durante la sorveglianza post-commercializzazione sono state segnalate rare reazioni gravi di ipersensibilità al febuxostat, alcune delle quali associate a reazioni sistemiche, e rari eventi di morte cardiaca improvvisa.

Nella tabella seguente sono riportati gli effetti indesiderati osservati con l'uso di febuxostat nei pazienti e classificati come: comune (da ≥ 1/100 a < 1/10), non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100) e raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000). La frequenza si basa sugli studi clinici e sull'esperienza post-commercializzazione nei pazienti con gotta.

All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Effetti indesiderati osservati negli studi combinati di fase 3 a lungo termine e durante il periodo di sorveglianza post-commercializzazione nei pazienti con gotta

Malattie infettive e parassitarie	Raro Herpes zoster, cellulite, sinusite, tinea pedis
Patologie del sistema emolinfopoietico	Raro Pancitopenia, trombocitopenia, purpura trombocitopenica idiopatica, leucocitosi/leucopenia, neutropenia, splenomegalia, agranulocitosi*, eosinofilia*
Disturbi del sistema immunitario	Raro Reazioni anafilattiche*, ipersensibilità al farmaco*
Disturbi del sistema endocrino	Non comune Aumento del livello di ormone tireotropo
Patologie dell'occhio	Raro Vista offuscata
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Comune*** Esacerbazione (attacchi) della gotta Non comune diminuzione/aumento dell'appetito, intolleranza al latte vaccino, disidratazione, diabete mellito, dislipidemia, gotta, ipercolesterolemia, iperglicemia, iperlipidemia, ipertrigliceridemia, ipokaliemia, diminuzione/aumento del peso corporeo Raro Perdita di peso, aumento dell'appetito, anoressia
Disturbi psichiatrici	Non comune Diminuzione del desiderio sessuale, insonnia Raro Agitazione, ansia, depressione, irritabilità, nervosismo, attacchi di panico, cambiamento della personalità, comportamento psicotico, compresa aggressività*
Patologie del sistema nervoso	Comune Cefalea Non comune Vertigini, parestesie, emiparesi, sonnolenza, alterazione del gusto, ipoestesia, riduzione dell'olfatto Raro Alterazione dell'equilibrio, disturbi della circolazione cerebrale, poliradicolite acuta, emiparesi, infarto lacunare, letargia, emicrania, attacco ischemico transitorio, tremore
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Raro Acufene
Patologie cardiache	Non comune Angina pectoris, fibrillazione/svolazzo atriale, soffio cardiaco intracardiaco, alterazioni dell'ECG, palpitazioni, bradicardia sinusale, tachicardia Raro Infarto miocardico (alcuni con esito fatale)*, scompenso cardiaco*
Patologie vascolari	Non comune Iper/hypotensione arteriosa, vampate, vampate con sensazione di calore
Patologie del sistema respiratorio	Non comune: dispnea, bronchite, ostruzione delle vie respiratorie, starnuti, irritazione della gola, infezioni delle vie respiratorie superiori, tosse, secchezza nasale. Raro: emorragia nasale, ipersecrezione dei seni paranasali, edema della laringe, raucedine
Patologie gastrointestinali	Comune Diaria**, nausea Non comune Dolore addominale, meteorismo, malattia da reflusso gastroesofageo, vomito, bocca secca, dispepsia, costipazione, evacuazioni frequenti, flatulenza, disagio gastrico o intestinale, ulcera gastrica, gastrite Raro Pancreatite, ulcere orali
Patologie epatiche e delle vie biliari	Comune Alterazione della funzionalità epatica** Non comune Calcolosi biliare, colecistite, steatosi Raro Epatite, ittero*, insufficienza epatica (talvolta con esito fatale)*
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Comune Eruzione cutanea (inclusi diversi tipi di eruzioni con frequenza inferiore, vedere sotto) Non comune Dermatite, orticaria, prurito, alterazione del colore della pelle, lesioni cutanee, petecchie, eruzioni maculopapulari, eruzioni papulari Raro Sindrome di Stevens-Johnson*, DRESS e necrolisi epidermica tossica*, angioedema*, reazioni al farmaco associate ad eosinofilia e sintomi sistemici*, eruzioni generalizzate (gravi)*, eritema*, eruzioni esfoliative, eruzioni follicolari, eruzioni vescicolari, eruzioni pustolose, eruzioni pruriginose*, eruzioni eritematose, eruzioni morbilliformi, alopecia, sudorazione eccessiva, alterazione del colore dei capelli, crescita anomala dei capelli
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Non comune Dolore articolare, artrite, dolore muscolare, dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, crampi muscolari, rigidità muscolare, borsite, tofo gottaico Raro Rabdomiolisi*, rigidità articolare, rigidità muscoloscheletrica
Patologie renali e urinarie	Non comune Insufficienza renale*, calcolosi renale, ematuria, poliuria, proteinuria*, infezione delle vie urinarie Raro Nefrite tubulointerstiziale*, impulso persistente alla minzione
Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie	Non comune Disfunzione erettile, dolore alla mammella, ginecomastia, mastite
Condizioni generali	Comune Edema Non comune Astenia, dolore toracico/disagio, sensazione di malessere, alterazione della deambulazione, sintomi simil-influenzali, neoplasia (tumore), dolore Raro Sensazione di sete
Esami di laboratorio	Non comune Aumento della creatinina, diminuzione del bicarbonato, aumento del sodio, alterazioni dell'EEG, aumento del colesterolo, aumento dei trigliceridi, aumento dell'amilasi, aumento del potassio, aumento del TSH, aumento del numero di piastrine, diminuzione dell'emocrito, diminuzione dell'emoglobina, diminuzione del numero di eritrociti, aumento dell'urea nel sangue, aumento della concentrazione di azoto ureico nel sangue/rapporto creatinina, aumento della LDH, aumento del PSA Raro Aumento del glucosio, tempo di tromboplastina parziale attivato prolungato, aumento del volume corpuscolare medio, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della creatinfosfochinasi nel sangue, aumento/diminuzione della diuresi, diminuzione del numero di linfociti, diminuzione del numero di neutrofili, aumento/diminuzione del numero di leucociti, alterazioni dei test di coagulazione, aumento delle lipoproteine a bassa densità (LDL), tempo di protrombina prolungato, presenza di cilindri nell'urina, risultato positivo del test urinario per leucociti e proteine

* Reazioni avverse osservate durante il monitoraggio post-marketing.

** Diarrea e alterazioni dei test di funzionalità epatica che richiedevano terapia, osservate negli studi di fase 3, si sono verificate più frequentemente nei pazienti che assumevano colchicina in associazione.

*** Vedere la sezione «Farmacodinamica» per la frequenza delle riacutizzazioni (attacchi) della gotta osservate negli studi clinici randomizzati controllati di fase 3.

Le riacutizzazioni (attacchi) della gotta si verificano generalmente poco dopo l'inizio del trattamento e durante i primi mesi di terapia. La frequenza degli attacchi di gotta diminuisce nel tempo. Quando si utilizza febuxostat, si raccomanda una profilassi per gli attacchi acuti di gotta.

Periodo di validità.

2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale a una temperatura non superiore a 30 °C. Conservare in un luogo non accessibile ai bambini.

Incompatibilità.

Non nota.

Confezione. 10 compresse in un blister; 3 blister in una confezione di cartone.

Categoria di vendita. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

Mankind Pharma Limited, Unit-II.

Sede del produttore e indirizzo del luogo in cui esercita la propria attività.

Village Kishanpura, P.O. Jammnewala, Tehsil Paonta Sahib, District Sirmour 173025, Himachal Pradesh, India.