Фазлодекс

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ФАЗЛОДЕКС (FASLODEX®)

Состав:

действующее вещество: 1 предварительно заполненный шприц (5 мл) содержит фулвестранта 250 мг;

вспомогательные вещества: этанол 96 %, спирт бензиловый, бензоат бензила, масло рицинуса.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная, от бесцветной до желтой, вязкая жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Антагонисты гормонов и аналогичные средства. Антиэстрогенные средства. Код АТХ L02B A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия и фармакодинамические эффекты

Фулвестрант является конкурентным антагонистом эстрогеновых рецепторов (ЭР), сродство к которым сопоставимо со сродством эстрадиола. Фулвестрант блокирует трофическое действие эстрогенов, не проявляя частичной агонистической (эстрогеноподобной) активности. Механизм действия связан с отрицательной регуляцией уровней белков эстрогеновых рецепторов.

Клинические исследования с участием женщин в постменопаузе с первичным раком молочной железы показали, что фулвестрант по сравнению с плацебо значительно снижает уровень белков ЭР в опухолях с положительными ЭР. Также наблюдалось значительное снижение экспрессии прогестероновых рецепторов, что согласуется с отсутствием характерных для агонистов эстрогенов эффектов. Кроме того, было показано, что фулвестрант в дозе 500 мг в большей степени, чем фулвестрант в дозе 250 мг, подавляет ЭР и маркер пролиферации Ki67 в опухолях молочной железы при неоадъювантной терапии женщин в постменопаузе.

Клиническая безопасность и эффективность применения лекарственного средства на поздних стадиях рака молочной железы

Монотерапия

Клиническое исследование фазы 3 было проведено с участием 736 женщин в период постменопаузы с распространённым раком молочной железы, у которых заболевание рецидивировало на фоне или после адъювантной эндокринной терапии либо прогрессировало после эндокринной терапии по поводу распространённого заболевания. В исследовании участвовали 423 пациентки, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало во время антиэстрогенной терапии (подгруппа АЭ), и 313 пациенток, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне лечения ингибиторами ароматазы (подгруппа ИА). Это исследование сравнивало эффективность и безопасность применения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 500 мг (n = 362) и в дозе 250 мг (n = 374). Основной конечной точкой была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП); ключевые вторичные конечные точки эффективности включали частоту объективного ответа (ЧОО), частоту клинической эффективности (ЧКЭ) и общую выживаемость (ОВ). Результаты исследования CONFIRM по эффективности обобщены ниже в таблице 1.

Таблица 1. Обобщение результатов анализа основной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании CONFIRM

а Фазлодекс показан пациенткам, у которых заболевание рецидивировало или прогрессировало на фоне антиэстрогенной терапии. Результаты в подгруппе ИА не являются окончательными.

b Значение ОС представлено для окончательного анализа выживаемости при 75 % обработке данных.

с Номинальное р-значение без каких-либо поправок, сделанных для повторности между первичными анализами общей выживаемости при 50 % обработке и обновлёнными анализами выживаемости при 75 % обработке данных.

d ЧОВ была проанализирована у пациенток, ответ которых оценивался на исходном уровне (т.е. они имели проявления заболевания, которые можно было оценить на исходном уровне: 240 пациенток в группе применения Фазлодекса в дозе 500 мг и 261 пациентка в группе применения Фазлодекса в дозе 250 мг).

e Пациенты с лучшим объективным ответом в виде полного ответа, частичного ответа или стабилизации заболевания в течение ≥ 24 недель.

ВБП – выживаемость без прогрессирования заболевания; ЧОВ – частота объективного ответа; ОВ – объективный ответ; ЧКЭ – частота клинической эффективности; КЭ – клиническая эффективность; ОС – общая выживаемость; К-М – Каплан – Мейер; ДИ – доверительный интервал; ИА – ингибитор ароматазы; АЭ – антиэстроген.

Было проведено рандомизированное двойное слепое с двойным маскированием многоцентровое исследование фазы 3 по изучению эффективности лекарственного средства Фазлодекс 500 мг в сравнении с анастрозолом 1 мг у женщин в постменопаузе с местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы с положительными эстроген- и/или прогестерон-рецепторами, которые ранее не получали гормонотерапию. Всего 462 пациентки были последовательно рандомизированы 1:1 в группу фулвестранта 500 мг или анастрозола 1 мг.

Рандомизация была стратифицирована по признакам заболевания (местнораспространённый рак или метастатический), ранее проведённой химиотерапии при распространённом заболевании и клиническим проявлениям заболевания.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП) по оценке исследователя в соответствии с RECIST 1.1 (Критерии оценки ответа при солидных опухолях). Ключевыми вторичными точками эффективности были общая выживаемость (ОС) и частота объективного ответа (ЧОВ).

Медиана возраста пациенток, включённых в это исследование, составляла 63 года (в диапазоне от 39 до 90 лет). У большинства пациенток (87,0 %) наблюдалась метастатическая форма заболевания на начало исследования. Пятьдесят пять процентов (55 %) пациенток имели метастазы во внутренние органы на начало исследования. Всего 17,1 % пациенток ранее получали химиотерапию в связи с распространённым заболеванием; 84,2 % пациенток имели измеримые проявления заболевания.

Достоверные результаты наблюдались у большинства пациенток из предварительно определённых подгрупп. В подгруппе пациенток с метастазами не во внутренние органы (n=208), получавших Фазлодекс, показатель ОР (отношение рисков) составлял 0,592 (95 % ДИ: 0,419; 0,837) по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. В подгруппе пациенток с метастазами во внутренние органы (n = 254), получавших Фазлодекс, показатель ОР составлял 0,993 (95 % ДИ: 0,740; 1,331), по сравнению с пациентками, получавшими анастрозол. Результаты эффективности исследования FALCON приведены в таблице 2 и на графике 1.

Таблица 2. Обобщение результатов анализа первичной конечной точки эффективности (ВБП) и ключевых вторичных конечных точек эффективности в исследовании FALCON (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациенты по протоколу назначения лечения»).

*(31% обработка) – анализ ОВ не является окончательным.

**Для пациенток с измеримыми проявлениями заболевания.

График 1. Кривая ВБП по методу Каплана – Мейера (оценка исследователя, выборка «все рандомизированные пациентки в соответствии с назначенным лечением»), исследование FALCON.

Два клинических исследования фазы 3 были проведены в целом с участием 851 женщины в постменопаузе с поздними стадиями рака молочной железы, у которых наблюдался рецидив заболевания на фоне или после адъювантной гормональной терапии или прогрессирование после гормональной терапии по поводу поздних стадий заболевания. Семьдесят семь процентов (77 %) популяции исследования страдали раком молочной железы с положительными эстрогеновыми рецепторами. Эти исследования сравнивали безопасность и эффективность ежемесячного введения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг с ежедневным введением 1 мг анастрозола (ингибитора ароматазы). В целом Фазлодекс в ежемесячной дозе 250 мг был по меньшей мере таким же эффективным, как анастрозол, по показателям выживаемости без прогрессирования заболевания, объективного ответа и времени до смерти. Между двумя группами лечения не было статистически значимой разницы ни по одному из этих конечных пунктов. Основным конечным пунктом была выживаемость без прогрессирования заболевания. Объединённый анализ обоих исследований показал, что прогрессирование наблюдалось у 83 % пациенток, получавших Фазлодекс, по сравнению с 85 % пациенток, получавших анастрозол. Объединённый анализ обоих исследований выявил, что отношение рисков для лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола по параметру выживаемости без прогрессирования заболевания составило 0,95 (95 % ДИ 0,82–1,10). Уровень объективного ответа для лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг составил 19,2 % по сравнению с 16,5 % для анастрозола. Медиана времени до смерти составила 27,4 месяца для пациенток, получавших Фазлодекс, и 27,6 месяца для пациенток, получавших анастрозол. Отношение рисков лекарственного средства Фазлодекс в дозе 250 мг и анастрозола по времени до смерти составило 1,01 (95 % ДИ 0,86–1,19).

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Международное рандомизированное двойное слепое многоцентровое исследование фазы 3 с параллельными группами по изучению применения лекарственного средства Фазлодекс 500 мг в комбинации с палбоциклибом 125 мг по сравнению с применением лекарственного средства Фазлодекс 500 мг с плацебо проводилось с участием женщин с HR-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым раком молочной железы, который не поддаётся резекции или лучевой терапии с лечебной целью, независимо от статуса менопаузы, у которых заболевание прогрессировало после ранее проведённой эндокринной терапии в составе (нео)адъювантной терапии или при метастазах.

В общей сложности 521 женщину в период пре-/пери- и постменопаузы с прогрессированием заболевания в течение 12 месяцев или после завершения адъювантной эндокринной терапии, либо в течение 1 месяца или после завершения предыдущей эндокринной терапии распространённого заболевания, рандомизировали в соотношении 2:1 в группу применения лекарственного средства Фазлодекс с палбоциклибом или в группу Фазлодекс с плацебо и стратифицировали по подтверждённой чувствительности к предыдущей гормональной терапии, статусу менопаузы на момент включения в исследование (в период пре-/пери- или постменопаузы) и наличию метастазов во внутренние органы. Женщины в период пре-/перименопаузы получали агонист ЛГРГ гозерелин. Пациентки с распространённым/метастатическим, симптоматическим, висцеральным заболеванием с риском угрожающих жизни осложнений в краткосрочной перспективе (включая пациенток с массивным неконтролируемым выпотом [плевральным, перикардиальным, перитонеальным], лёгочным лимфангиитом и поражением печени более чем на 50 %) не могли быть включены в исследование.

Пациентки продолжали получать назначенное лечение до объективного прогрессирования заболевания, ухудшения симптомов, неприемлемой токсичности, смерти или отзыва согласия на участие в исследовании. Перекрёстное изменение лечения между группами не допускалось.

Пациентки были тщательно сбалансированы по начальным демографическим и прогностическим характеристикам в группах Фазлодекс плюс палбоциклиб и Фазлодекс плюс плацебо. Медиана возраста включённых в исследование пациенток составила 57 лет (диапазон 29–88). В каждой группе лечения большинство участниц исследования принадлежали к европеоидной расе, имели зарегистрированную чувствительность к предыдущей гормональной терапии и находились в периоде постменопаузы. Около 20 % пациенток находились в периоде пре-/перименопаузы. Все пациентки ранее получали системную терапию, и большинство пациенток каждой группы лечения ранее получали химиотерапию по поводу первичного диагноза. Более половины пациенток (62 %) имели функциональный статус по шкале ECOG PS 0, у 60 % пациенток были метастазы во внутренние органы, и 60 % пациенток получили более одной предыдущей гормональной терапии по поводу первичного диагноза.

Первичным конечным пунктом исследования была выживаемость без прогрессирования заболевания, определённого по критериям RECIST 1.1, по оценке исследователя. Дополнительные анализы ВБП были определены на основе оценки независимой центральной радиологической экспертизы. Вторичные конечные пункты включали ОВ, ЧКЭ, общую выживаемость (ОВ), безопасность и время до ухудшения симптомов (TTD) по конечному пункту интенсивности боли.

Исследование достигло своей основной конечной точки — продолжительной ВБП по оценкам исследователя при промежуточном анализе 82 % запланированных данных ВБП; результаты превысили заранее определённую границу эффективности Хейбиттла–Пето (α=0,00135), демонстрируя статистически значимое удлинение ВБП и клинически значимый эффект лечения. Медиана выживаемости без прогрессирования заболевания при применении комбинации Фазлодекс плюс палбоциклиб и комбинации Фазлодекс плюс плацебо составила 11,2 месяца и 4,6 месяца соответственно. Более подробную информацию об эффективности см. в таблице 3.

После среднего периода дальнейшего наблюдения продолжительностью 45 месяцев был проведён заключительный анализ ОВ на основе 310 неблагоприятных явлений (60 % от рандомизированных пациентов). Была выявлена разница в средней ОВ продолжительностью 6,9 месяца в группе применения палбоциклиба с фулвестрантом по сравнению с плацебо с фулвестрантом; этот результат не был статистически достоверным на заданном уровне значимости 0,0235 (односторонний). В группе применения плацебо с фулвестрантом 15,5 % рандомизированных пациентов получали палбоциклиб и другие ингибиторы циклинзависимой киназы в качестве последующих курсов лечения после прогрессирования заболевания.

Результаты анализов ВБП и данные заключительной ОВ, оценённые исследователем, в исследовании PALOMA3 представлены в таблице 3.

Таблица 3. Результаты по эффективности, исследование PALOMA3 (по оценке исследователя, выборка пациентов «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

ЧКЭ – частота клинической эффективности; ДИ – доверительный интервал; N – количество пациентов; ОВ – объективный ответ.

Результаты вторичных конечных точек основаны на подтвержденных и неподтвержденных ответах согласно критериям RECIST 1.1.

* Статистически недостоверно.

† Односторонние p-значения, стратифицированные по критерию лог-ранга по наличию висцеральных метастазов и чувствительности к предыдущей эндокринной терапии на момент рандомизации.

Снижение риска прогрессирования заболевания или смерти в пользу группы применения Фалзодекса плюс палбосиклиб наблюдалось во всех отдельных подгруппах пациенток, определённых по показателям стратификации и исходным характеристикам. Эффект был показательным у женщин в пре-/перименопаузе (ОР 0,46 [95% ДИ: 0,28; 0,75]) и женщин в постменопаузе (ОР 0,52 [95% ДИ: 0,40; 0,66]), а также у пациенток с метастазами во внутренние органы (ОР 0,50 [95% ДИ: 0,38; 0,65]) и пациенток без метастазов во внутренние органы (ОР 0,48 [95% ДИ: 0,33; 0,71]). Польза также наблюдалась независимо от линий предыдущей терапии при наличии метастазов: при 0 (ОР 0,59 [95% ДИ: 0,37; 0,93]), 1 (ОР 0,46 [95% ДИ: 0,32; 0,64]), 2 (ОР 0,48 [95% ДИ: 0,30; 0,76]) или ≥3 линиях (ОР 0,59 [95% ДИ: 0,28; 1,22]). Дополнительные показатели эффективности (ОВ и ВБП), оценивавшиеся в подгруппах пациентов с висцеральным заболеванием или без него, приведены в таблице 4.

Таблица 4. Результаты исследования PALOMA3 по эффективности при висцеральном и невисцеральном заболевании (выборка «все рандомизированные пациенты в соответствии с назначенным лечением»)

*Результаты ответов на основе подтвержденных и неподтвержденных ответов.

N – количество пациентов; ДИ – доверительный интервал; ОВ – объективный ответ; ЧПВ – время до первой ответной реакции опухоли.

Была собрана информация о симптомах, о которых сообщали пациенты, и проведена общая оценка качества жизни с использованием опросника, разработанного Европейской организацией исследований и лечения рака (EORTC) (QLQ)-C30, и модуля для рака молочной железы (EORTC QLQ-BR23). В общей сложности 335 пациентов в группе применения лекарственного средства Фазлодекс с палбоциклибом и 166 пациентов в группе применения лекарственного средства Фазлодекс с плацебо ответили на опросник в начале исследования и по крайней мере во время 1-го визита после начала.

Время до ухудшения было заранее определено как интервал между исходным уровнем боли и первым возникновением увеличения ≥10 баллов по сравнению с исходным состоянием по шкале болевого симптома. Включение палбоциклиба в схему лечения лекарственным средством Фазлодекс привело к значительному увеличению времени до ухудшения болевых симптомов по сравнению с применением лекарственного средства Фазлодекс с плацебо (в среднем 8,0 месяца по сравнению с 2,8 месяца, ОР 0,64 [95 % ДИ: 0,49; 0,85]; p<0,001).

Влияние на эндометрий в постменопаузальный период

Доклинические данные свидетельствуют об отсутствии стимулирующего влияния фулвестранта на эндометрий в постменопаузальный период. Двухнедельное исследование с участием здоровых добровольцев в постменопаузальном периоде, получавших этинилэстрадиол в дозе 20 мкг в сутки, показало, что по сравнению с предшествующей терапией плацебо предшествующая терапия лекарственным средством Фазлодекс в дозе 250 мг приводила к значительному уменьшению стимулирующего влияния на эндометрий в постменопаузальный период по данным ультразвукового измерения толщины эндометрия.

Неоадъювантная терапия продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение либо лекарственным средством Фазлодекс в дозе 500 мг, либо Фазлодекс в дозе 250 мг, не приводила к клинически значимым изменениям толщины эндометрия, что указывает на отсутствие агонистического эффекта. На сегодняшний день нет доказательств неблагоприятного влияния на эндометрий при лечении пациенток с раком молочной железы. Нет доступных данных относительно морфологической структуры эндометрия.

В двух краткосрочных исследованиях (1 и 12 недель) с участием пациенток в пременопаузе с доброкачественными гинекологическими заболеваниями между группами лечения фулвестрантом и плацебо не наблюдалось никаких статистически значимых различий по толщине эндометрия, что было подтверждено данными ультразвукового обследования.

Влияние на кости

Долгосрочные данные о влиянии фулвестранта на кости отсутствуют. Неоадъювантная терапия продолжительностью до 16 недель у пациентов с раком молочной железы, получавших лечение либо Фазлодексом в дозе 500 мг, либо Фазлодексом в дозе 250 мг, не приводила к клинически значимым изменениям уровней сывороточных маркеров костного ремоделирования.

Педиатрическая популяция

Фазлодекс не показан для лечения детей. Европейское агентство лекарственных средств освободило от представления результатов исследований применения лекарственного средства Фазлодекс во всех подгруппах пациентов детского возраста с раком молочной железы (информацию о применении лекарственного средства детям см. в разделе «Способ применения и дозы»).

В открытом исследовании фазы 2 изучали безопасность, эффективность и фармакокинетику фулвестранта у 30 девочек в возрасте от 1 до 8 лет с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна (MAS). Дети получали ежемесячно внутримышечно 4 мг/кг фулвестранта. В этом 12-месячном исследовании изучался спектр конечных точек эффективности применения лекарственного средства при MAS. Результаты исследования показали снижение частоты вагинальных кровотечений и замедление темпов созревания костного возраста. Стабильные минимальные концентрации фулвестранта в равновесном состоянии у детей в этом исследовании соответствовали концентрациям у взрослых (см. раздел «Фармакокинетика»). Новых вопросов, связанных с безопасностью применения лекарственного средства, в ходе этого небольшого исследования не возникло, однако пятилетние данные еще недоступны.

Фармакокинетика.

Всасывание

После введения лекарственного средства Фазлодекс в виде внутримышечной инъекции пролонгированного действия фулвестрант медленно всасывается, а максимальная концентрация в плазме крови (Cmax) достигается примерно через 5 дней. При режиме применения лекарственного средства Фазлодекс в дозе 500 мг уровни экспозиции в равновесном состоянии или близкие к нему достигаются в течение первого месяца лечения (среднее значение [коэффициент вариации (КВ)]: AUC 475 [33,4 %] нг·день/мл, Cmax 25,1 [35,3 %] нг/мл, Cmin 16,3 [25,9 %] нг/мл соответственно). В равновесном состоянии концентрации фулвестранта в плазме крови сохраняются в пределах относительно узкого диапазона с примерно трехкратной разницей между максимальной и минимальной концентрациями. После внутримышечного введения в диапазоне доз от 50 до 500 мг экспозиция приблизительно пропорциональна дозе.

Распределение

Фулвестрант обширно и быстро распределяется. Значительный кажущийся объем распределения в равновесном состоянии (Vdss), составляющий примерно от 3 до 5 л/кг, свидетельствует о преимущественно экстраваскулярном распределении.

Фулвестрант в значительной степени (99 %) связывается с белками плазмы крови. Основными компонентами связывания являются фракции липопротеинов очень низкой плотности (ЛПВНП), липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) и липопротеинов высокой плотности (ЛПВП). Исследований взаимодействия по конкурентному связыванию белков не проводилось. Роль глобулина, связывающегося с половыми гормонами (ГСПГ), не установлена.

Биотрансформация

Метаболизм фулвестранта полностью не изучен, но включает комбинацию многочисленных возможных метаболических путей биотрансформации, аналогичных метаболическим путям биотрансформации эндогенных стероидов. Идентифицированные метаболиты (включая метаболиты 17-кетон, сульфон, 3-сульфат, 3- и 17-глюкуронид) в антиэстрогенных моделях являются либо менее активными, либо демонстрируют схожую с фулвестрантом активность. Исследования с использованием препаратов печени человека и рекомбинантных человеческих ферментов показывают, что CYP3A4 является единственным изоферментом Р450, участвующим в окислении фулвестранта; однако считается, что in vivo преобладают не связанные с Р450 пути метаболизма. In vitro данные свидетельствуют, что фулвестрант не ингибирует изоферменты CYP450.

Выведение

Фулвестрант выводится преимущественно в метаболизированной форме. Основной путь выведения – с калом, при этом менее 1 % выводится с мочой. Фулвестрант имеет высокий клиренс — 11 ± 1,7 мл/мин/кг, что свидетельствует о высоком печеночном коэффициенте экстракции. Терминальный период полувыведения (t1/2) после внутримышечного введения определяется скоростью всасывания и оценен в 50 дней.

Особые группы пациентов

При популяционном фармакокинетическом анализе данных исследований фазы 3 не выявлено различий в фармакокинетическом профиле фулвестранта с учетом возраста (диапазон от 33 до 89 лет), массы тела (от 40 до 127 кг) или расовой принадлежности.

Нарушение функции почек

Степень влияния легкой или умеренной почечной недостаточности на фармакокинетику фулвестранта не достигает клинически значимого уровня.

Нарушение функции печени

Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании с применением однократной дозы лекарственного средства, проведенном с участием женщин с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (класс A и B по Чайлд-Пью). Кратковременно применяли высокую дозу лекарственного средства для внутримышечных инъекций. По сравнению со здоровыми лицами у женщин с нарушением функции печени наблюдалось увеличение AUC почти в 2,5 раза. Ожидается, что увеличение экспозиции до такой величины у пациентов, которым вводится Фазлодекс, будет хорошо переноситься. Женщины с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) не оценивались.

Педиатрическая популяция

Фармакокинетика фулвестранта оценивалась в клиническом исследовании, проведенном с участием 30 девочек с прогрессирующим преждевременным половым созреванием, связанным с синдромом Олбрайта – Мак-Кьюна – Штернберга (см. раздел «Фармакодинамика»). Педиатрические пациенты имели возраст от 1 до 8 лет и получали внутримышечно фулвестрант в дозе 4 мг/кг ежемесячно. Геометрическое среднее (стандартное отклонение) минимальной концентрации в равновесном состоянии (Cmin,ss) и AUCss составили 4,2 (0,9) нг/мл и 3680 (1020) нг*ч/мл соответственно. Хотя полученные данные ограничены, равновесные минимальные концентрации фулвестранта у детей, вероятно, согласуются с таковыми у взрослых.

Клинические характеристики.

Показания.

Фазлодекс показан:

• в качестве монотерапии для лечения местнораспространённого или метастатического рака молочной железы с эстроген-позитивными рецепторами у женщин в постменопаузе:
  • ранее не получавших эндокринную терапию, или
  • при рецидиве заболевания во время или после адъювантной антиэстрогенной терапии либо прогрессировании заболевания на фоне антиэстрогенной терапии;
• в комбинации с палбосиклибом для лечения гормон-рецептор-позитивного (HR-позитивного), негативного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2 (HER2) местнораспространённого или метастатического рака молочной железы у женщин, ранее получавших эндокринную терапию (см. раздел «Фармакодинамика»).

У женщин в пременопаузе или перименопаузе комбинированное лечение с палбосиклибом следует проводить в комбинации с агонистом лютеинизирующего гормон-рилизинг-гормона (ЛГ-РГ).

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любой из вспомогательных субстанций.

Беременность и лактация (см. раздел «Применение в период беременности или грудного вскармливания»).

Тяжёлая печеночная недостаточность (см. разделы «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Клиническое исследование взаимодействия с мидазоламом (субстратом CYP3A4) показало, что фулвестрант не ингибирует CYP3A4. Клинические исследования взаимодействия с рифампицином (индуктором CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитором CYP3A4) не выявили клинически значимых изменений клиренса фулвестранта. Таким образом, для пациентов, получающих фулвестрант одновременно с ингибиторами или индукторами CYP3A4, коррекция дозы не требуется.

Особенности применения.

Фазлодекс следует с осторожностью применять у пациентов с нарушением функции печени легкой и умеренной степени тяжести (см. разделы «Способ применения и дозы», «Противопоказания» и «Фармакокинетика»).

Фазлодекс следует с осторожностью применять у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (клиренс креатинина менее 30 мл/мин).

В связи с внутримышечным путем введения Фазлодекс следует с осторожностью применять при лечении пациентов с геморрагическим диатезом, тромбоцитопенией, а также у пациентов, принимающих антикоагулянты.

Тромбоэмболические реакции обычно наблюдаются у женщин с распространенным раком молочной железы и были зарегистрированы в клинических исследованиях препарата Фазлодекс (см. раздел «Побочные реакции»). Это следует учитывать при назначении препарата Фазлодекс пациентам, входящим в группу риска.

При введении препарата Фазлодекс сообщалось о реакциях, связанных с местом инъекции, включая ишиас, невралгию, нейропатическую боль и периферическую нейропатию. В связи с близостью расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фазлодекс в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции»).

Отсутствуют данные долгосрочных исследований по влиянию фулвестранта на кости. В связи с механизмом действия фулвестранта существует потенциальный риск развития остеопороза.

Безопасность и эффективность применения препарата Фазлодекс (в виде монотерапии или в комбинации с палбоциклибом) у пациентов с тяжелыми заболеваниями внутренних органов не изучались.

При комбинации препарата Фазлодекс с палбоциклибом см. также краткую характеристику препарата палбоциклиба.

Влияние на определение эстрадиола с помощью антител

В связи со структурным сходством фулвестранта и эстрадиола фулвестрант может влиять на результаты определения уровня эстрадиола, проводимого с использованием реакции с антителами, и вызывать ложное повышение уровня эстрадиола.

Этанол

Фазлодекс содержит 10 % масс./об. этанола (спирта) в качестве вспомогательного вещества, то есть до 500 мг в одной инъекции, что эквивалентно 10 мл пива или 4 мл вина. Это может быть вредным для лиц, страдающих алкоголизмом, а также следует учитывать у пациентов из групп высокого риска, в частности у пациентов с поражением печени и эпилепсией.

Бензиловый спирт

Фазлодекс содержит бензиловый спирт в качестве вспомогательного вещества, который может вызывать аллергические реакции.

Педиатрическая популяция

Фазлодекс не рекомендуется для применения детям и подросткам, поскольку его безопасность и эффективность для этой возрастной группы не установлены (см. раздел «Фармакодинамика»).

Применение в период беременности или лактации.

Женщины репродуктивного возраста

Пациентки репродуктивного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Фазлодекс и в течение 2 лет после введения последней дозы.

Беременность

Фазлодекс противопоказан в период беременности (см. раздел «Противопоказания»). Показано, что фулвестрант проникает через плацентарный барьер после однократного внутримышечного введения препарата у крыс и кроликов. Исследования на животных выявили репродуктивную токсичность, включая увеличение частоты аномалий и смертности плода. Если пациентка забеременела во время лечения препаратом Фазлодекс, ее следует проинформировать о потенциальной опасности для плода и потенциальном риске прерывания беременности.

Грудное вскармливание

Во время лечения препаратом Фазлодекс грудное вскармливание следует прекратить. Фулвестрант выделяется с молоком у кормящих крыс. Неизвестно, выделяется ли фулвестрант с грудным молоком у человека. В связи с возможностью возникновения у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, серьезных нежелательных реакций, вызванных фулвестрантом, в период лактации противопоказано применение этого препарата (см. раздел «Противопоказания»).

Фертильность

Влияние препарата Фазлодекс на фертильность у человека не изучалось.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Фазлодекс не оказывает влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами. Однако, поскольку при лечении препаратом Фазлодекс сообщалось о очень частых случаях астении, пациентам, у которых во время управления транспортными средствами или работы с другими механизмами развилась данная побочная реакция, следует соблюдать осторожность.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые женщины (включая пожилых пациенток)

Рекомендуемая доза составляет 500 мг, которую вводят с интервалом один месяц; дополнительную дозу 500 мг вводят через две недели после первой инъекции.

При применении препарата Фазлодекс в комбинации с палбоциклибом см. также краткую характеристику палбоциклиба.

Женщинам в пременопаузальном/перименопаузальном периоде перед началом и во время комбинированной терапии препаратом Фазлодекс и палбоциклибом следует применять агонисты ЛГРГ (лютеинизирующего гормона — гормона рилизинг-фактора) в соответствии с местными стандартами клинической практики.

Особые группы пациентов

Нарушение функции почек

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции почек лёгкой и умеренной степени тяжести (клиренс креатинина ≥ 30 мл/мин). Эффективность и безопасность препарата не оценивались у пациентов с тяжёлым нарушением функции почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин); поэтому применение препарата у таких пациентов следует проводить с осторожностью (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушение функции печени

Коррекция дозы не требуется у пациентов с нарушением функции печени лёгкой и умеренной степени тяжести. Однако препарат Фазлодекс следует применять с осторожностью у таких пациентов из-за возможного увеличения экспозиции фульвестранта. Данные по пациентам с тяжёлым нарушением функции печени отсутствуют (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения» и «Фармакокинетика»).

Способ применения

Фазлодекс следует вводить в виде двух последовательных медленных (1–2 минуты на инъекцию) внутримышечных инъекций по 5 мл, по одной в каждую ягодицу (в ягодичную область).

В связи с близостью расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фазлодекс в верхний наружный квадрант ягодичной области.

Инструкция по введению

Препарат следует вводить в соответствии с местными правилами проведения внутримышечных инъекций большого объёма.

ПРИМЕЧАНИЕ. В связи с близостью расположения седалищного нерва следует соблюдать осторожность при введении препарата Фазлодекс в верхний наружный квадрант ягодичной области (см. раздел «Особенности применения»).

Предупреждение: не стерилизовать в автоклаве безопасную иглу (иглу для подкожных инъекций с колпачком «BDSafetyGlide™») перед использованием.

Во всё время использования и утилизации руки должны находиться позади иглы.

Для каждого из двух шприцев:

Утилизация

Предварительно заполненные шприцы предназначены только для одноразового использования.

Этот лекарственный препарат может представлять опасность для водной среды. Любой неиспользованный лекарственный препарат или его отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями.

Дети.

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства Фазлодекс у детей (в возрасте до 18 лет) не установлены. Имеющихся на сегодняшний день данных, приведённых в разделах «Фармакокинетика» и «Фармакодинамика», недостаточно для определения рекомендаций по дозированию у детей.

Передозировка.

Имеются отдельные сообщения о случаях передозировки лекарственного средства Фазлодекс у людей. В случае передозировки рекомендуется симптоматическая поддерживающая терапия. Исследования на животных указывают на отсутствие эффектов более высоких доз фулвестранта, кроме тех, которые непосредственно или опосредованно связаны с антиэстрогенным действием.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Монотерапия

В этом разделе представлена информация обо всех побочных реакциях, о которых поступили сообщения из клинических исследований, пострегистрационных исследований или спонтанных сообщений. В объединённой выборке данных монотерапии фулвестрантом наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями являются реакции в месте инъекции, астения, тошнота и повышение уровней печеночных ферментов (АЛТ (аланинаминотрансфераза), АСТ (аспартатаминотрансфераза), ЩФ (щелочная фосфатаза)).

В таблице 5 категории частоты возникновения побочных реакций были рассчитаны на основе данных группы лечения препаратом Фазлодекс 500 мг из объединённого анализа безопасности исследований, в которых сравнивались Фазлодекс 500 мг и Фазлодекс 250 мг [CONFIRM (исследование D6997C00002), FINDER 1 (исследование D6997C00004), FINDER 2 (исследование D6997C00006) и NEWEST (исследование D6997C00003)], либо из отдельного исследования FALCON (исследование D699BC00001), в котором сравнивались Фазлодекс 500 мг и анастрозол 1 мг. Если частота побочных реакций в объединённом анализе безопасности и в исследовании FALCON различалась, бралась наивысшая частота. Частота в приведённой ниже таблице 5 была определена на основе данных обо всех сообщённых побочных реакциях независимо от оценки исследователем причинной связи. Медиана продолжительности лечения фулвестрантом 500 мг в объединённой выборке данных (в частности, в вышеуказанных исследованиях и исследовании FALCON) составляла 6,5 месяца.

Перечень побочных реакций в виде таблицы

Ниже приведённые побочные реакции классифицированы по частоте и системным органам. Группы по частоте определены согласно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до < 1/10), нечасто (≥ 1/1000 до < 1/100). В пределах групп по частоте побочные реакции перечислены в порядке убывания их тяжести.

Таблица 5. Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов во время монотерапии препаратом Фазлодекс.

a Включены побочные реакции на лекарственное средство, для которых связь с Фазлодексом не может быть установлена из-за основного заболевания.

b Термин «реакции в месте инъекции» не включает в себя термины «кровотечение в месте инъекции» и «гематома в месте инъекции», «ишиас», «невралгия», «периферическая нейропатия».

c Реакция не наблюдалась в крупных клинических исследованиях (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). Частота была рассчитана с использованием верхнего предела 95 % доверительного интервала для оценки точки. Она рассчитывалась как 3/560 (где 560 — это количество пациентов в крупных клинических исследованиях), что соответствует частоте категории «нечасто».

d Включает артралгию и реже — боль в костно-мышечной системе, миалгию и боль в конечностях.

e Имеются некоторые различия между частотой побочных реакций в соответствующих категориях по объединённым данным по безопасности и исследованию FALCON.

f Побочные реакции не наблюдались в исследовании FALCON.

Описание отдельных побочных реакций.

Приведённое описание основано на анализе безопасности группы из 228 пациенток, получавших по крайней мере одну (1) дозу фулвестранта, и группы из 232 пациенток, получавших по крайней мере одну (1) дозу анастрозола в исследовании фазы 3 FALCON.

Боль в суставах и костно-мышечная боль

Согласно данным исследования FALCON, количество пациентов, сообщавших о боли в суставах и костно-мышечной боли, составило 65 (31,2 %) и 48 (24,1 %) при применении фулвестранта и анастрозола соответственно. Из 65 пациенток, получавших Фазлодекс, 40 % (26/65) пациенток отмечали суставную и костно-мышечную боль в течение первого месяца лечения, 66,2 % (43/65) пациенток — в течение первых 3 месяцев лечения. Ни один из пациентов не сообщал о случаях степени ≥ 3 по CTCAE или о случаях, требовавших снижения дозы лекарственного средства, временного прекращения приёма или отмены лечения лекарственным средством в связи с этими побочными реакциями.

Комбинированная терапия с палбоциклибом

Общий профиль безопасности фулвестранта при применении в комбинации с палбоциклибом основан на данных 517 пациенток с гормонорецептор-позитивным, HER2-негативным местнораспространённым или метастатическим раком молочной железы в рандомизированном исследовании PALOMA3 (см. раздел «Фармакодинамика»). Наиболее частыми (≥ 20 %) побочными реакциями любого уровня тяжести, о которых сообщалось у пациенток, получавших фулвестрант в комбинации с палбоциклибом, были нейтропения, лейкопения, инфекции, утомление, тошнота, анемия, стоматит, диарея, тромбоцитопения и рвота. Наиболее частыми (≥ 2 %) побочными реакциями степени ≥ 3 были нейтропения, лейкопения, инфекции, анемия, повышение уровня АСТ, тромбоцитопения и утомление.

В таблице 6 приведены данные о побочных реакциях, наблюдавшихся в исследовании PALOMA3.

Медиана продолжительности лечения фулвестрантом составляла 11,2 месяца в группе применения фулвестрант + палбоциклиб и 4,8 месяца в группе применения фулвестрант + плацебо. Средняя продолжительность лечения палбоциклибом в группе фулвестрант + палбоциклиб составляла 10,8 месяца.

Таблица 6. Побочные реакции по данным исследования PALOMA3 (N=517)

АЛТ – аланинаминотрансфераза; АСТ – аспартатаминотрансфераза; N/n – количество пациентов.

a Указаны преобладающие термины (ПТ) для реакций согласно MedDRA 17.1.

b Все ПТ, относящиеся к классу «Инфекционные и паразитарные заболевания».

c Нейтропения включает следующие ПТ: нейтропения, снижение количества нейтрофилов.

d Лейкопения включает следующие ПТ: лейкопения, снижение количества лейкоцитов.

e Анемия включает следующие ПТ: анемия, снижение уровня гемоглобина, снижение уровня гематокрита.

f Тромбоцитопения включает следующие ПТ: тромбоцитопения, снижение количества тромбоцитов.

g Стоматит включает следующие ПТ: афтозный стоматит, хейлит, глоссит, глоссодиния, язвы полости рта, воспаление слизистой оболочки, боль в полости рта, орофарингеальный дискомфорт, орофарингеальная боль, стоматит.

h Высыпания включают следующие ПТ: высыпания, макулопапулезные высыпания, высыпания со з зудом, эритематозные высыпания, папулезные высыпания, дерматит, акнеформный дерматит, токсические кожные высыпания.

Описание отдельных побочных реакций

Нейтропения

В исследовании PALOMA3, в котором применяли фулвестрант в комбинации с палбосиклибом, о нейтропении любого степени сообщалось у 290 (84,1 %) пациентов, о нейтропении 3 степени – у 200 (58,0 %) пациентов, о нейтропении 4 степени – у 40 (11,6 %) пациентов. В группе применения фулвестранта + плацебо (n = 172) о нейтропении любой степени сообщалось у 6 (3,5 %) пациентов. О случаях нейтропении 3 и 4 степени в группе применения фулвестранта + плацебо не сообщалось.

У пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбосиклибом, медиана времени до первого эпизода нейтропении составила 15 дней (диапазон: 13–512 дней), а медиана продолжительности нейтропении степени ≥ 3 составила 16 дней. У 3 (0,9 %) пациентов, получавших фулвестрант в комбинации с палбосиклибом, сообщалось о случаях фебрильной нейтропении.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях

Важно сообщать о предполагаемых побочных реакциях в пострегистрационный период применения лекарственного средства. Это позволяет осуществлять непрерывный мониторинг соотношения польза/риск применения лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых случаях подозреваемых побочных реакций через национальную систему отчетности.

Срок годности.

4 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре от 2 до 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Хранить предварительно заполненные шприцы в оригинальной упаковке для защиты от света.

Колебания температуры вне диапазона от 2 до 8 °С должны быть ограничены. При этом следует избегать хранения при температуре выше 30 °C и не превышать 28-дневный период, в течение которого средняя температура хранения лекарственного средства составляет ниже 25 °C (но выше 2–8 °С). После колебаний температуры лекарственное средство должно быть немедленно возвращено в рекомендованные условия хранения (хранение и транспортировка в холодильнике при температуре от 2 до 8 °С). Температурные колебания оказывают кумулятивное влияние на качество лекарственного средства, и 28-дневный период не должен превышаться в течение 4-летнего срока годности лекарственного средства Фазлодекс. Влияние температур ниже 2 °С не приводит к повреждению лекарственного средства при условии, что лекарственное средство не хранится при температуре ниже –20 °C.

Несовместимость.

Поскольку исследования совместимости отсутствуют, данное лекарственное средство не следует смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

1 картонная коробка содержит контурную ячейковую упаковку, содержащую 2 предварительно заполненных стеклянных шприца с контролем первого вскрытия, каждый из которых содержит по 5 мл раствора, с двумя безопасными иглами «BD SafetyGlide™».

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

АстраЗенека ЮК Лимитед.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Силк Роад Бизнес Парк, Макклсфилд, SK10 2NА, Великобритания.