Faslodex
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Indice
ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE FASLODEX (FASLODEX®)
Composizione:
Principio attivo: 1 siringa preriempita (5 ml) contiene 250 mg di fulvestrant;
Eccipienti: etanolo 96 %, alcool benzilico, benzoato di benzile, olio di ricino.
Forma farmaceutica. Soluzione iniettabile.
Principali caratteristiche fisico-chimiche: liquido viscoso trasparente, da incolore a giallo.
Gruppo farmacoterapeutico. Antagonisti ormonali e sostanze analoghe. Sostanze antiestrogeniche. Codice ATC L02B A03.
Proprietà farmacologiche.
Farmacodinamica.
Meccanismo d'azione ed effetti farmacodinamici
Il fulvestrant è un antagonista competitivo dei recettori degli estrogeni (ER), con un'affinità paragonabile a quella dell'estradiolo. Il fulvestrant blocca l'azione trofica degli estrogeni, senza manifestare alcuna attività agonista parziale (di tipo estrogeno-simile). Il meccanismo d'azione è associato alla regolazione negativa dei livelli delle proteine recettoriali per gli estrogeni.
Studi clinici condotti su donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario hanno dimostrato che il fulvestrant riduce in modo significativo, rispetto al placebo, i livelli delle proteine ER nei tumori ER-positivi. È stata osservata anche una riduzione significativa dell'espressione dei recettori del progesterone, coerente con l'assenza di effetti tipici degli agonisti estrogenici. È stato inoltre dimostrato che il fulvestrant alla dose di 500 mg riduce in misura maggiore rispetto alla dose di 250 mg i livelli di ER e il marcatore di proliferazione Ki67 nei tumori mammari nel trattamento neoadiuvante di donne in postmenopausa.
Sicurezza ed efficacia clinica dell'uso del medicinale nel carcinoma mammario in stadio avanzato
Monoterapia
Uno studio clinico di Fase 3 è stato condotto su 736 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato, che avevano presentato una recidiva della malattia durante o dopo una terapia endocrina adiuvante, oppure una progressione della malattia durante un trattamento endocrino per malattia avanzata. Lo studio ha coinvolto 423 pazienti con recidiva o progressione della malattia durante una terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti con recidiva o progressione della malattia durante un trattamento con inibitori dell'aromatasi (sottogruppo AI). Questo studio ha confrontato l'efficacia e la sicurezza dell'uso di Faslodex alla dose di 500 mg (n = 362) e alla dose di 250 mg (n = 374). Il criterio primario di valutazione era la sopravvivenza libera da progressione (PFS); i principali criteri secondari di efficacia includevano la frequenza di risposta oggettiva (ORR), la frequenza di efficacia clinica (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). I risultati dello studio CONFIRM relativi all'efficacia sono riassunti nella tabella 1 riportata di seguito.
Tabella 1. Riassunto dei risultati dell'analisi del criterio primario di efficacia (PFS) e dei principali criteri secondari di efficacia nello studio CONFIRM
| Variabile |
Tipo di valutazione; confronto tra trattamenti |
Faslodex 500 mg (n = 362) |
Faslodex 250 mg (n = 374) |
Confronto tra gruppi (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) |
||
| Rapporto di rischio |
IC 95% |
Valore p |
||||
| PFS |
Mediana K-M in mesi; Rapporto di rischio |
|||||
| Tutti i pazienti |
6,5 |
5,5 |
0,80 |
0,68; 0,94 |
0,006 |
|
|
8,6 |
5,8 |
0,76 |
0,62; 0,94 |
0,013 |
|
|
5,4 |
4,1 |
0,85 |
0,67; 1,08 |
0,195 |
|
| OSb |
Mediana K-M in mesi; Rapporto di rischio |
|||||
| Tutti i pazienti |
26,4 |
22,3 |
0,81 |
0,69; 0,96 |
0,016c |
|
|
30,6 |
23,9 |
0,79 |
0,63; 0,99 |
0,038c |
|
|
24,1 |
20,8 |
0,86 |
0,67; 1,11 |
0,241c |
|
| Variabile |
Tipo di valutazione; confronto tra trattamenti |
Faslodex 500 mg (n = 362) |
Faslodex 250 mg (n = 374) |
Confronto tra gruppi (Faslodex 500 mg/Faslodex 250 mg) |
||
| Differenza assoluta in % |
IC 95% |
|||||
| ORRd |
% di pazienti con RR; differenza assoluta in % |
|||||
| Tutti i pazienti |
13,8 |
14,6 |
|
|
||
|
18,1 |
19,1 |
|
8,2; –9,3 |
||
|
7,3 |
8,3 |
|
|
||
| CBRe |
% di pazienti con CB; differenza assoluta in % |
|||||
| Tutti i pazienti |
45,6 |
39,6 |
6,0 |
|
||
|
52,4 |
45,1 |
7,3 |
|
||
|
36,2 |
32,3 |
3,9 |
|
||
a Faslodex è indicato in pazienti nei quali la malattia è recidivata o progredita nonostante una terapia antiestrogenica. I risultati nel sottogruppo di inibitori dell’aromatasi (AI) non sono definitivi.
b Il valore di HR è riportato per l’analisi finale della sopravvivenza al 75 % di eventi.
c Valore p nominale senza aggiustamenti per la multiplicità tra l’analisi primaria della sopravvivenza globale al 50 % di eventi e l’analisi aggiornata della sopravvivenza al 75 % di eventi.
d La ROR (tasso di risposta oggettiva) è stata analizzata nei pazienti la cui risposta è stata valutata al basale (cioè avevano malattia misurabile al basale: 240 pazienti nel gruppo Faslodex 500 mg e 261 pazienti nel gruppo Faslodex 250 mg).
e Pazienti con miglior risposta oggettiva definita come risposta completa, risposta parziale o stabilizzazione della malattia per ≥ 24 settimane.
PFS – Progression-Free Survival (Sopravvivenza libera da progressione); ORR – Objective Response Rate (Tasso di risposta oggettiva); OR – Objective Response (Risposta oggettiva); CBR – Clinical Benefit Rate (Tasso di beneficio clinico); CB – Clinical Benefit (Beneficio clinico); OS – Overall Survival (Sopravvivenza globale); KM – Kaplan-Meier; CI – Confidence Interval (Intervallo di confidenza); AI – Aromatase Inhibitor (Inibitore dell’aromatasi); AE – Anti-Estrogen (Anti-estrogeno).
È stato condotto uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di Fase 3 per valutare l’efficacia di Faslodex 500 mg rispetto all’anastrozolo 1 mg in donne in post-menopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, recettore estrogenico e/o progesteronico positivo, che non avevano ricevuto in precedenza terapia ormonale. Complessivamente, 462 pazienti sono state randomizzate in modo 1:1 al trattamento con fulvestrant 500 mg o anastrozolo 1 mg.
La randomizzazione è stata stratificata in base allo stato della malattia (carcinoma localmente avanzato o metastatico), alla chemioterapia precedente per malattia avanzata e alle manifestazioni cliniche della malattia.
Il punto finale primario di efficacia è stato il PFS (Progression-Free Survival, Sopravvivenza libera da progressione) valutato dall’investigatore secondo i criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). I punti finali secondari chiave sono stati la sopravvivenza globale (OS) e il tasso di risposta oggettiva (ORR).
L’età mediana delle pazienti arruolate nello studio era di 63 anni (intervallo da 39 a 90 anni). La maggior parte delle pazienti (87,0 %) presentava una forma metastatica della malattia all’inizio dello studio. Il 55 % delle pazienti aveva metastasi a organi interni all’inizio dello studio. Complessivamente, il 17,1 % delle pazienti aveva ricevuto chemioterapia in precedenza per malattia avanzata; l’84,2 % delle pazienti presentava lesioni misurabili.
Risultati significativi sono stati osservati nella maggior parte delle sottopopolazioni predefinite. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi non a livello di organi interni (n=208) trattate con Faslodex, il rapporto dei rischi (HR) era di 0,592 (IC 95 %: 0,419; 0,837) rispetto alle pazienti trattate con anastrozolo. Nel sottogruppo di pazienti con metastasi a organi interni (n = 254) trattate con Faslodex, il rapporto dei rischi (HR) era di 0,993 (IC 95 %: 0,740; 1,331), rispetto alle pazienti trattate con anastrozolo. I risultati di efficacia dello studio FALCON sono riportati nella Tabella 2 e nel Grafico 1.
Tabella 2. Riassunto dei risultati dell’analisi del punto finale primario di efficacia (PFS) e dei punti finali secondari chiave nello studio FALCON (valutazione dell’investigatore, popolazione «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato»).
| Faslodex 500 mg (n = 230) |
Anastrozolo 1 mg (n = 232) |
|
| Sopravvivenza libera da progressione |
||
| Numero di eventi SLP (%) |
143 (62,2 %) |
166 (71,6 %) |
| Rapporto dei rischi SLP (IC 95 %) e valore p |
HR 0,797 (0,637–0,999) p = 0,0486 |
|
| Mediana SLP [mesi (IC 95 %)] |
16,6 (13,8; 21,0) |
13,8 (12,0; 16,6) |
| Numero di eventi OS* |
67 (29,1 %) |
75 (32,3 %) |
| Rapporto dei rischi di sopravvivenza globale (IC 95 %) e valore p |
HR 0,875 (0,629–1,217) p = 0,4277 |
|
| RR** |
89 (46,1%) |
88 (44,9%) |
| Rapporto dei rischi RR (IC 95 %) e valore p |
OR 1,074 (0,716–1,614) p = 0,7290 |
|
| Mediana della durata della risposta (mesi) |
20,0 |
13,2 |
| TRR (tasso di risposta clinica) |
180 (78,3%) |
172 (74,1%) |
| Rapporto dei rischi TRR (IC 95 %) e valore p |
OR 1,253 (0,815–1,932) p = 0,3045 |
|
*(31% elaborazione) – l'analisi OS non è definitiva.
**Per pazienti con manifestazioni misurabili della malattia.
Grafico 1. Curva PFS secondo Kaplan-Meier (valutazione dello sperimentatore, popolazione «tutti i pazienti randomizzati per trattamento assegnato»), studio FALCON.
| Probabilità di BCF |
Tempo dalla randomizzazione (mesi) |
| Trattamento: Faslodex 500 mg (n = 230) … Anastrozolo 1 mg (n = 232) |
|
| Numero di pazienti a rischio Faslodex 500 230 187 171 150 124 110 96 81 63 44 24 11 2 0 Anastr. 1 232 194 162 139 120 102 81 60 45 31 22 10 0 0 |
Due studi clinici di Fase 3 sono stati condotti globalmente su un totale di 851 donne in postmenopausa con carcinoma mammario in stadi avanzati che avevano sperimentato una ricaduta della malattia durante o dopo un trattamento ormonale adiuvante, oppure una progressione della malattia dopo un trattamento ormonale per malattia in stadi avanzati. Il settantasette per cento (77%) della popolazione dello studio aveva un carcinoma mammario positivo ai recettori per gli estrogeni. Questi studi hanno confrontato la sicurezza e l'efficacia della somministrazione mensile di Faslodex 250 mg con quella della somministrazione giornaliera di 1 mg di anastrozolo (un inibitore dell'aromatasi). Nel complesso, Faslodex alla dose mensile di 250 mg si è dimostrato almeno parimenti efficace rispetto all'anastrozolo in termini di sopravvivenza libera da progressione della malattia, risposta oggettiva e tempo alla morte. Non è stata osservata alcuna differenza statisticamente significativa tra i due gruppi di trattamento per nessuno di questi endpoint. L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione della malattia. Un'analisi combinata dei due studi ha mostrato che la progressione si è verificata nell'83% delle pazienti trattate con Faslodex rispetto all'85% delle pazienti trattate con anastrozolo. L'analisi combinata dei due studi ha rivelato un rapporto dei rischi per Faslodex 250 mg rispetto ad anastrozolo per il parametro della sopravvivenza libera da progressione della malattia pari a 0,95 (IC 95% 0,82–1,10). Il tasso di risposta oggettiva per Faslodex 250 mg è stato del 19,2% rispetto al 16,5% per anastrozolo. La mediana del tempo alla morte è stata di 27,4 mesi per le pazienti trattate con Faslodex e di 27,6 mesi per quelle trattate con anastrozolo. Il rapporto dei rischi per Faslodex 250 mg rispetto ad anastrozolo per il tempo alla morte è stato di 1,01 (IC 95% 0,86–1,19).
Terapia combinata con palbociclib
Uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, multicentrico di Fase 3, a gruppi paralleli, ha valutato l'uso di Faslodex 500 mg in combinazione con palbociclib 125 mg rispetto a Faslodex 500 mg in combinazione con placebo, in donne con carcinoma mammario HR-positivo, HER2-negativo, localmente avanzato non suscettibile di resezione o di radioterapia con intento curativo, indipendentemente dallo stato di menopausa, in cui la malattia era progredita dopo un precedente trattamento endocrino come terapia (neo)adiuvante o in caso di metastasi.
In totale, 521 donne in pre-/peri- o postmenopausa con progressione della malattia entro o dopo 12 mesi dal completamento di un trattamento endocrino adiuvante, oppure entro o dopo 1 mese dal completamento di un precedente trattamento endocrino per malattia metastatica, sono state randomizzate in rapporto 2:1 al trattamento con Faslodex più palbociclib o con Faslodex più placebo, stratificate in base alla documentata sensibilità al precedente trattamento ormonale, allo stato di menopausa al momento dell'inclusione nello studio (pre-/peri- o postmenopausa) e alla presenza di metastasi a organi interni. Le donne in pre-/perimenopausa ricevevano un agonista del GnRH, goserelina. I pazienti con malattia metastatica/localmente avanzata sintomatica, viscerale, con rischio di complicanze potenzialmente letali a breve termine (inclusi pazienti con versamenti massivi non controllati [pleurico, pericardico, peritoneale], linfangite polmonare o coinvolgimento epatico superiore al 50%) non potevano essere arruolati nello studio.
Le pazienti hanno continuato a ricevere il trattamento assegnato fino a progressione oggettiva della malattia, peggioramento dei sintomi, tossicità inaccettabile, morte o ritiro del consenso allo studio. Non era consentito il crossover tra i gruppi di trattamento.
Le pazienti sono state ben bilanciate per caratteristiche demografiche e prognostiche iniziali tra i gruppi Faslodex più palbociclib e Faslodex più placebo. L'età mediana delle pazienti incluse nello studio era di 57 anni (range 29–88). Nell'insieme dei gruppi di trattamento, la maggior parte delle partecipanti era di razza caucasica, aveva una documentata sensibilità al precedente trattamento ormonale ed era in postmenopausa. Circa il 20% delle pazienti era in pre-/perimenopausa. Tutte le pazienti avevano ricevuto una terapia sistemica in precedenza e la maggior parte di ciascun gruppo di trattamento aveva ricevuto chemioterapia per il tumore primario. Oltre la metà delle pazienti (62%) aveva uno stato funzionale ECOG PS 0, il 60% aveva metastasi a organi interni e il 60% aveva ricevuto più di un precedente trattamento ormonale per il tumore primario.
L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza libera da progressione della malattia (SLP), definita secondo i criteri RECIST 1.1, valutata dall'investigatore. Ulteriori analisi della SLP sono state effettuate sulla base della valutazione radiologica centrale indipendente. Gli endpoint secondari includevano la risposta obiettiva (RO), il tempo alla risposta clinica (TCE), la sopravvivenza globale (SG), la sicurezza e il tempo al deterioramento dei sintomi (TTD) misurato come intensità del dolore.
Lo studio ha raggiunto il suo endpoint primario, ovvero una prolungata SLP secondo la valutazione dell'investigatore, in un'analisi intermedia con l'82% dei dati SLP pianificati; i risultati hanno superato la soglia di efficacia predeterminata di Haybittle–Peto (α=0,00135), dimostrando un allungamento statisticamente significativo della SLP e un effetto clinico rilevante del trattamento. La mediana della sopravvivenza libera da progressione della malattia con la combinazione Faslodex più palbociclib e con la combinazione Faslodex più placebo è stata rispettivamente di 11,2 mesi e 4,6 mesi. Ulteriori informazioni sull'efficacia sono riportate nella Tabella 3.
Dopo un periodo medio di follow-up di 45 mesi, è stato effettuato un'analisi finale della sopravvivenza globale basata su 310 eventi avversi (60% dei pazienti randomizzati). È stata osservata una differenza media nella sopravvivenza globale di 6,9 mesi nel gruppo palbociclib più fulvestrant rispetto al gruppo placebo più fulvestrant; tuttavia, questo risultato non è risultato statisticamente significativo al livello di significatività prefissato di 0,0235 (unilaterale). Nel gruppo placebo più fulvestrant, il 15,5% dei pazienti randomizzati ha ricevuto palbociclib e altri inibitori delle chinasi dipendenti da ciclina come terapie successive dopo la progressione della malattia.
I risultati degli analisi della SLP e i dati finali della SG, valutati dall'investigatore, nello studio PALOMA3 sono riportati nella Tabella 3.
Tabella 3. Risultati di efficacia, studio PALOMA3 (valutazione dell'investigatore, popolazione analizzata: «tutti i pazienti randomizzati secondo il trattamento assegnato»)
| Analisi aggiornata (data di chiusura del database – 23 ottobre 2015) |
||
| Faslodex più palbociclib (N=347) |
Faslodex più placebo (N=174) |
|
| Survival libera da progressione |
||
| Mediana [mesi (95 % CI)] |
11,2 (9,5; 12,9) |
4,6 (3,5; 5,6) |
| Rapporto dei rischi (95 % CI) e valore p |
0,497 (0,398; 0,620), p<0,000001 |
|
| Endpoint secondari di efficacia* |
||
| RR [% (95% CI)] |
26,2 (21,7; 31,2) |
13,8 (9,0; 19,8) |
| RR (lesioni misurabili) [% (95% CI)] |
33,7 (28,1; 39,7) |
17,4 (11,5; 24,8) |
| DCR [% (95% CI)] |
68,0 (62,8; 72,9) |
39,7 (32,3; 47,3) |
| Sopravvivenza globale finale (OS) |
||
| Numero di eventi (%) |
201 (57,9) |
109 (62,6) |
| Mediana [mesi (95 % CI)] |
34,9 (28,8 – 40,0) |
28,0 (23,6 – 34,6) |
| Rapporto dei rischi (95 % CI) e valore p† |
0,814 (0,644 – 1,029) p=0,0429†* |
|
CER – tasso di efficacia clinica; IC – intervallo di confidenza; N – numero di pazienti; OR – risposta oggettiva.
I risultati degli endpoint secondari si basano su risposte confermate e non confermate secondo i criteri RECIST 1.1.
* Statisticamente non significativo.
† Valori p unilaterali, stratificati secondo il test log-rank in base alla presenza di metastasi viscerali e alla sensibilità alla precedente terapia endocrina al momento della randomizzazione.
Una riduzione del rischio di progressione della malattia o di morte a favore del gruppo trattato con Faslodex più palbociclib è stata osservata in tutte le sottogruppi di pazienti definiti in base alle variabili di stratificazione e alle caratteristiche basali. L'effetto è stato evidente sia nelle donne in pre-/perimenopausa (HR 0,46 [IC 95%: 0,28; 0,75]) che in quelle in postmenopausa (HR 0,52 [IC 95%: 0,40; 0,66]), così come nelle pazienti con metastasi viscerali (HR 0,50 [IC 95%: 0,38; 0,65]) e in quelle senza metastasi viscerali (HR 0,48 [IC 95%: 0,33; 0,71]). Il beneficio è stato osservato anche indipendentemente dal numero di linee di terapia precedente in caso di metastasi, con 0 (HR 0,59 [IC 95%: 0,37; 0,93]), 1 (HR 0,46 [IC 95%: 0,32; 0,64]), 2 (HR 0,48 [IC 95%: 0,30; 0,76]) o ≥3 linee (HR 0,59 [IC 95%: 0,28; 1,22]). Ulteriori misure di efficacia (OR e PFS) valutate nei sottogruppi di pazienti con o senza malattia viscerale sono riportate nella Tabella 4.
Tabella 4. Risultati dello studio PALOMA3 relativi all'efficacia in caso di malattia viscerale e non viscerale (popolazione «tutti i pazienti randomizzati per intento-to-treat»)
| Malattia viscerale |
Malattia non viscerale |
|||
| Faslodex più palbociclib (N=206) |
Faslodex più placebo (N=105) |
Faslodex più palbociclib (N=141) |
Faslodex più placebo (N=69) |
|
| OR [% (95% CI)] |
35,0 (28,5; 41,9) |
13,3 (7,5; 21,4) |
13,5 (8,3; 20,2) |
14,5 (7,2; 25,0) |
| TTP*, mediana [mesi (intervallo)] |
3,8 (3,5; 16,7) |
5,4 (3,5; 16,7) |
3,7 (1,9; 13,7) |
3,6 (3,4; 3,7) |
*Risultati di risposta basati su risposte confermate e non confermate.
N – numero di pazienti; IC – intervallo di confidenza; OR – risposta oggettiva; TTP – tempo al primo miglioramento della malattia.
Sono state raccolte informazioni sui sintomi riportati dai pazienti e sono state effettuate valutazioni generali della qualità della vita utilizzando il questionario sviluppato dall'Organizzazione europea per la ricerca e il trattamento del cancro (EORTC) (QLQ)-C30 e il modulo specifico per il cancro al seno (EORTC QLQ-BR23). In totale, 335 pazienti nel gruppo trattato con Faslodex in combinazione con palbociclib e 166 pazienti nel gruppo trattato con Faslodex più placebo hanno risposto al questionario all'inizio dello studio e almeno in un'occasione successiva.
Il tempo al peggioramento è stato definito a priori come il tempo tra il livello iniziale di dolore e il primo aumento ≥10 punti rispetto al valore basale, misurato mediante la scala dei sintomi del dolore. L'aggiunta di palbociclib al trattamento con Faslodex ha determinato un significativo ritardo nel tempo al peggioramento dei sintomi dolorosi rispetto al trattamento con Faslodex più placebo (in media 8,0 mesi rispetto a 2,8 mesi, HR 0,64 [95 % IC: 0,49; 0,85]; p<0,001).
Effetto sull'endometrio nel periodo postmenopausale
I dati preclinici indicano l'assenza di un effetto stimolante del fulvestrante sull'endometrio nel periodo postmenopausale. Uno studio di due settimane condotto su volontarie sane in postmenopausa che assumevano etinilestradiolo alla dose di 20 µg al giorno ha mostrato che, rispetto al pre-trattamento con placebo, il pre-trattamento con Faslodex alla dose di 250 mg determinava una significativa riduzione dell'effetto stimolante sull'endometrio postmenopausale, valutato mediante misurazione ecografica dello spessore endometriale.
Un trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con carcinoma mammario trattate con Faslodex alla dose di 500 mg o con Faslodex alla dose di 250 mg non ha determinato variazioni clinicamente significative nello spessore endometriale, indicando l'assenza di un effetto agonistico. Attualmente non esistono evidenze di effetti avversi sull'endometrio nel trattamento di pazienti con carcinoma mammario. Non sono disponibili dati riguardo alla struttura morfologica dell'endometrio.
In due studi a breve termine (1 e 12 settimane) condotti su donne in premenopausa con patologie ginecologiche benigne, non sono state osservate differenze statisticamente significative nello spessore endometriale tra i gruppi trattati con fulvestrante e quelli trattati con placebo, come confermato dagli esiti ecografici.
Effetto sulle ossa
Non sono disponibili dati a lungo termine sull'effetto del fulvestrante sulle ossa. Un trattamento neoadiuvante della durata massima di 16 settimane in pazienti con carcinoma mammario trattate con Faslodex alla dose di 500 mg o con Faslodex alla dose di 250 mg non ha determinato variazioni clinicamente significative nei livelli sierici dei marcatori del rimodellamento osseo.
Popolazione pediatrica
Faslodex non è indicato per il trattamento dei bambini. L'Agenzia europea per i medicinali ha concesso una deroga alla presentazione dei risultati degli studi con Faslodex in tutte le sottopopolazioni pediatriche di pazienti con carcinoma mammario (per informazioni sull'uso del medicinale nei bambini, vedere la sezione «Modalità di somministrazione e dosi»).
In uno studio aperto di Fase 2 sono stati valutati la sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica del fulvestrante in 30 ragazze di età compresa tra 1 e 8 anni con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di Albright-McCune (MAS). I bambini hanno ricevuto mensilmente 4 mg/kg di fulvestrante per via intramuscolare. In questo studio della durata di 12 mesi è stato valutato un ampio spettro di endpoint di efficacia del medicinale nel MAS. I risultati dello studio hanno mostrato una riduzione della frequenza delle emorragie vaginali e un rallentamento della velocità di avanzamento dell'età ossea. Le concentrazioni minime stazionarie di fulvestrante nei bambini in questo studio corrispondevano a quelle osservate negli adulti (vedere la sezione «Farmacocinetica»). Nessun nuovo problema di sicurezza è emerso durante questo piccolo studio, tuttavia i dati a cinque anni non sono ancora disponibili.
Farmacocinetica.
Assorbimento
Dopo somministrazione intramuscolare di Faslodex in forma di iniezione a rilascio prolungato, il fulvestrante viene assorbito lentamente e la concentrazione massima nel plasma (Cmax) viene raggiunta dopo circa 5 giorni. Con lo schema di somministrazione di Faslodex alla dose di 500 mg, i livelli di esposizione allo stato stazionario o prossimi allo stato stazionario vengono raggiunti entro il primo mese di trattamento (valore medio [coefficiente di variazione (CV)]: AUC 475 [33,4 %] ng·giorno/ml, Cmax 25,1 [35,3 %] ng/ml, Cmin 16,3 [25,9 %] ng/ml rispettivamente). A regime stazionario, le concentrazioni plasmatiche di fulvestrante rimangono entro un intervallo relativamente ristretto, con una differenza di circa tre volte tra le concentrazioni massime e minime. Dopo somministrazione intramuscolare in un intervallo di dosi da 50 a 500 mg, l'esposizione è approssimativamente proporzionale alla dose.
Distribuzione
Il fulvestrante si distribuisce ampiamente e rapidamente. L'elevato volume apparente di distribuzione allo stato stazionario (Vdss), pari a circa 3-5 l/kg, indica una distribuzione prevalentemente extravascolare.
Il fulvestrante è legato in misura elevata (99 %) alle proteine plasmatiche. I principali componenti del legame sono le frazioni di lipoproteine a densità molto bassa (VLDL), lipoproteine a bassa densità (LDL) e lipoproteine ad alta densità (HDL). Non sono stati condotti studi sull'interazione per legame competitivo alle proteine. Il ruolo della globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) non è stato chiarito.
Biotrasformazione
Il metabolismo del fulvestrante non è completamente noto, ma comprende una combinazione di numerosi possibili percorsi metabolici di biotrasformazione, simili a quelli degli steroidi endogeni. I metaboliti identificati (inclusi i metaboliti 17-chetone, solfone, 3-solfato, 3- e 17-glucuronide) nei modelli antiestrogeni sono o meno attivi o mostrano un'attività simile a quella del fulvestrante. Studi condotti con preparati epatici umani e enzimi umani ricombinanti indicano che CYP3A4 è l'unico isoenzima del sistema P450 coinvolto nell'ossidazione del fulvestrante; tuttavia si ritiene che in vivo prevalgano percorsi metabolici indipendenti dal sistema P450. Dati in vitro indicano che il fulvestrante non inibisce gli isoenzimi CYP450.
Eliminazione
Il fulvestrante viene eliminato principalmente in forma metabolizzata. La via principale di eliminazione è fecale, con meno dell'1 % escreto nelle urine. Il fulvestrante ha un'elevata clearance, pari a 11 ± 1,7 ml/min/kg, indicando un elevato coefficiente epatico di estrazione. Il periodo terminale di dimezzamento (t1/2) dopo somministrazione intramuscolare è determinato dalla velocità di assorbimento ed è stato stimato in 50 giorni.
Gruppi di pazienti particolari
Un'analisi farmacocinetica di popolazione dei dati degli studi di Fase 3 non ha evidenziato differenze nel profilo farmacocinetico del fulvestrante in relazione all'età (intervallo 33-89 anni), al peso corporeo (40-127 kg) o all'appartenenza razziale.
Alterazioni della funzionalità renale
L'entità dell'effetto di un'insufficienza renale lieve o moderata sulla farmacocinetica del fulvestrante non raggiunge un'importanza clinicamente rilevante.
Alterazioni della funzionalità epatica
La farmacocinetica del fulvestrante è stata valutata in uno studio clinico con dose singola condotto su donne con compromissione epatica lieve o moderata (classe A e B secondo Child-Pugh). È stata somministrata una dose elevata del medicinale per via intramuscolare. Rispetto a soggetti sani, nelle donne con compromissione epatica si è osservato un aumento dell'AUC di circa 2,5 volte. Si ritiene che un aumento dell'esposizione di questa entità nei pazienti trattati con Faslodex sia ben tollerato. Le donne con grave compromissione epatica (classe C secondo Child-Pugh) non sono state valutate.
Popolazione pediatrica
La farmacocinetica del fulvestrante è stata valutata in uno studio clinico condotto su 30 ragazze con pubertà precoce progressiva associata al sindrome di Albright-McCune-Sternberg (vedere la sezione «Farmacodinamica»). I pazienti pediatrici avevano un'età compresa tra 1 e 8 anni e hanno ricevuto fulvestrante per via intramuscolare alla dose di 4 mg/kg mensilmente. La concentrazione minima geometrica media (deviazione standard) allo stato stazionario (Cmin,ss) e l'AUCss sono state rispettivamente di 4,2 (0,9) ng/ml e 3680 (1020) ng*h/ml. Sebbene i dati disponibili siano limitati, le concentrazioni minime stazionarie di fulvestrante nei bambini sono probabilmente sovrapponibili a quelle negli adulti.
Caratteristiche cliniche.
Indicazioni.
Faslodex è indicato:
- come monoterapia per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico con recettori per gli estrogeni positivi in donne in postmenopausa:
- che non hanno precedentemente ricevuto terapia endocrina, oppure
- in caso di recidiva della malattia durante o dopo un trattamento adiuvante antiestrogenico o di progressione della malattia durante terapia antiestrogenica;
- in associazione con palbociclib per il trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo per i recettori ormonali (HR-positivo), negativo per il recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2-negativo) in donne che hanno ricevuto una precedente terapia endocrina (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
In donne in premenopausa o perimenopausa, il trattamento combinato con palbociclib deve essere effettuato in associazione con un agonista del rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH).
Controindicazioni.
Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti.
Gravidanza e allattamento (vedere la sezione «Uso in gravidanza o allattamento»).
Insufficienza epatica grave (vedere le sezioni «Avvertenze particolari e precauzioni di impiego» e «Farmacocinetica»).
Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.
Uno studio clinico di interazione con midazolam (substrato del CYP3A4) ha dimostrato che fulvestrant non inibisce il CYP3A4. Studi clinici di interazione con rifampicina (induttore del CYP3A4) e ketoconazolo (inibitore del CYP3A4) non hanno evidenziato variazioni clinicamente significative nella clearance di fulvestrant. Pertanto, nei pazienti ai quali viene somministrato contemporaneamente fulvestrant e inibitori o induttori del CYP3A4, non è necessaria alcuna correzione della dose.
Caratteristiche particolari di impiego.
Faslodex deve essere usato con cautela nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia», «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).
Faslodex deve essere usato con cautela nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min).
A causa della somministrazione intramuscolare, Faslodex deve essere usato con cautela nei pazienti affetti da diatesi emorragica, trombocitopenia e in quelli che assumono anticoagulanti.
Reazioni tromboemboliche si verificano generalmente nelle donne con cancro alla mammella avanzato ed sono state osservate negli studi clinici con Faslodex (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Ciò deve essere tenuto in considerazione quando si prescrive Faslodex a pazienti appartenenti a gruppi a rischio.
Durante la somministrazione di Faslodex sono state segnalate reazioni correlate al sito di iniezione, comprese ischialgia, neuralgia, dolore neuropatico e neuropatia periferica. A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela nell’iniettare Faslodex nel quadrante superiore esterno della regione glutea (vedere le sezioni «Modalità di somministrazione e posologia» e «Effetti indesiderati»).
Non sono disponibili dati di studi a lungo termine sull’impatto di fulvestrant sulle ossa. A causa del meccanismo d’azione di fulvestrant, esiste un potenziale rischio di sviluppare osteoporosi.
La sicurezza e l’efficacia di Faslodex (sia come monoterapia che in combinazione con palbociclib) non sono state studiate in pazienti con malattie gravi degli organi interni.
Per la combinazione di Faslodex con palbociclib, vedere anche il riassunto delle caratteristiche del medicinale palbociclib.
Effetto sui test degli estrogeni con anticorpi
A causa della somiglianza strutturale tra fulvestrant ed estradiolo, fulvestrant può interferire con i test degli estrogeni basati su anticorpi, causando valori falsamente elevati di estradiolo.
Etanolo
Faslodex contiene il 10% m/v di etanolo (alcol) come eccipiente, pari a un massimo di 500 mg per iniezione, equivalente a 10 ml di birra o 4 ml di vino. Ciò può essere dannoso per i soggetti affetti da alcolismo e deve essere preso in considerazione nei pazienti appartenenti a gruppi ad alto rischio, in particolare nei pazienti con compromissione epatica ed epilessia.
Alcool benzilico
Faslodex contiene alcool benzilico come eccipiente, che può causare reazioni allergiche.
Popolazione pediatrica
Faslodex non è raccomandato per l’uso nei bambini e negli adolescenti poiché la sua sicurezza ed efficacia in questa fascia di età non sono state stabilite (vedere la sezione «Farmacodinamica»).
Uso durante la gravidanza o l’allattamento.
Donne in età fertile
Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con Faslodex e per un periodo di 2 anni dopo l’ultima dose.
Gravidanza
Faslodex è controindicato durante la gravidanza (vedere la sezione «Controindicazioni»). È stato dimostrato che fulvestrant attraversa la barriera placentare dopo somministrazione intramuscolare singola in ratti e conigli. Studi sugli animali hanno evidenziato tossicità riproduttiva, compresi un aumento della frequenza di anomalie e mortalità fetale. Se una paziente dovesse rimanere incinta durante il trattamento con Faslodex, deve essere informata del potenziale rischio per il feto e del potenziale rischio di interruzione della gravidanza.
Allattamento
Durante il trattamento con Faslodex, l’allattamento al seno deve essere interrotto. Fulvestrant è escreto nel latte in ratti in allattamento. Non è noto se fulvestrant sia escreto nel latte umano. Considerando la possibilità di reazioni avverse gravi nei neonati allattati al seno a causa di fulvestrant, l’uso di questo medicinale è controindicato durante l’allattamento (vedere la sezione «Controindicazioni»).
Fertilità
L’impatto di Faslodex sulla fertilità nell’uomo non è stato studiato.
Capacità di influenzare la capacità di guidare veicoli o usare macchinari.
Faslodex non ha alcun effetto oppure ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o usare macchinari. Tuttavia, poiché durante il trattamento con Faslodex sono stati riportati casi molto frequenti di astenia, i pazienti che sviluppano questa reazione avversa durante la guida di veicoli o l’uso di macchinari devono prestare particolare cautela.
Modalità e dosaggio di somministrazione
Dosaggio
Adulti (inclusi pazienti anziani)
La dose raccomandata è di 500 mg, somministrata una volta al mese; viene somministrata una dose aggiuntiva di 500 mg due settimane dopo la prima iniezione.
Quando Faslodex viene utilizzato in combinazione con palbociclib, vedere anche il riassunto delle caratteristiche del palbociclib.
Alle donne in età pre-/perimenopausale, prima e durante la terapia combinata con Faslodex e palbociclib, deve essere somministrato un agonista del GnRH (ormone liberatorio della gonadotropina) in conformità con le linee guida locali di pratica clinica.
Gruppi di pazienti particolari
Compromissione renale
Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione renale da lieve a moderata (clearance della creatinina ≥ 30 ml/min). L'efficacia e la sicurezza del medicinale non sono state valutate nei pazienti con grave compromissione renale (clearance della creatinina < 30 ml/min); pertanto, il medicinale deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).
Compromissione epatica
Non è necessario alcun aggiustamento posologico nei pazienti con compromissione epatica da lieve a moderata. Tuttavia, Faslodex deve essere somministrato con cautela a questi pazienti a causa del possibile aumento dell'esposizione al fulvestrant. Non sono disponibili dati nei pazienti con grave compromissione epatica (vedere i paragrafi «Controindicazioni», «Precauzioni per l'uso» e «Farmacocinetica»).
Modalità di somministrazione
Faslodex deve essere somministrato mediante due iniezioni intramuscolari lente consecutive (1-2 minuti per iniezione), da 5 ml ciascuna, in ciascuna natica (regione glutea).
A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela durante la somministrazione di Faslodex nel quadrante supero-esterno della regione glutea.
Istruzioni per la somministrazione
Il medicinale deve essere somministrato in conformità con le norme locali per la somministrazione di iniezioni intramuscolari di grande volume.
NOTA. A causa della vicinanza del nervo sciatico, si deve prestare cautela durante la somministrazione di Faslodex nel quadrante supero-esterno della regione glutea (vedere il paragrafo «Precauzioni per l'uso»).
Avvertenza: non sterilizzare in autoclave l'ago sicuro (ago sottocutaneo con copricapo «BDSafetyGlide™») prima dell'uso.
Durante l'intero processo di utilizzo e smaltimento, le mani devono rimanere sempre dietro l'ago.
Per ciascuna delle due siringhe:
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Figura 1
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Figura 2
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Figura 3
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Figura 4
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NOTA. Durante l'attivazione, mantenere l'ago rivolto lontano da sé e da altre persone. Ascoltare il clic e verificare visivamente che la punta dell'ago sia completamente coperta. |
Figura 5
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Smaltimento
Le siringhe preriempite sono destinate solo all'uso monouso.
Questo medicinale può rappresentare un pericolo per l'ambiente acquatico. Qualsiasi medicinale non utilizzato o i suoi rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.
Neonati.
La sicurezza e l'efficacia dell'uso del medicinale Faslodex nei bambini (al di sotto dei 18 anni) non sono state stabilite. I dati attualmente disponibili descritti nelle sezioni «Farmacocinetica» e «Farmacodinamica» non sono sufficienti per stabilire raccomandazioni posologiche nei bambini.
Sovradosaggio.
Sono stati riportati singoli casi di sovradosaggio di Faslodex nell'uomo. In caso di sovradosaggio, si raccomanda un trattamento sintomatico di supporto. Studi sugli animali indicano l'assenza di effetti di dosi elevate di fulvestrant, eccetto quelli direttamente o indirettamente correlati all'azione antiestrogenica.
Effetti indesiderati.
Riepilogo del profilo di sicurezza
Monoterapia
In questa sezione sono riportate informazioni su tutte le reazioni avverse segnalate negli studi clinici, negli studi post-commercializzazione o tramite segnalazioni spontanee. Nel pool di dati della monoterapia con fulvestrande, le reazioni avverse segnalate più frequentemente sono reazioni nel sito di iniezione, astenia, nausea e aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT [alanina aminotransferasi], AST [aspartato aminotransferasi], FAL [fosfatasi alcalina]).
Nella Tabella 5, le categorie di frequenza delle reazioni avverse sono state calcolate sulla base dei dati del gruppo di trattamento con Faslodex 500 mg, provenienti dall’analisi pooled di sicurezza degli studi in cui Faslodex 500 mg è stato confrontato con Faslodex 250 mg [CONFIRM (studio D6997C00002), FINDER 1 (studio D6997C00004), FINDER 2 (studio D6997C00006) e NEWEST (studio D6997C00003)], oppure da uno studio singolo FALCON (studio D699BC00001), in cui sono stati confrontati Faslodex 500 mg e anastrolo 1 mg. Se la frequenza delle reazioni avverse differiva tra l’analisi pooled di sicurezza e lo studio FALCON, è stata riportata la frequenza più alta. La frequenza indicata nella seguente Tabella 5 è stata determinata sulla base dei dati relativi a tutte le reazioni avverse segnalate, indipendentemente dalla valutazione dell’investigatore sul rapporto di causalità. La mediana della durata del trattamento con fulvestrande 500 mg nel pool di dati combinato (in particolare negli studi sopra citati e nello studio FALCON) è stata di 6,5 mesi.
Elenco delle reazioni avverse in forma tabellare
Le reazioni avverse riportate di seguito sono classificate per frequenza e per sistemi e organi. Le categorie di frequenza sono definite secondo i seguenti criteri: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100). All’interno di ciascuna categoria di frequenza, le reazioni avverse sono elencate in ordine decrescente di gravità.
Tabella 5. Reazioni avverse segnalate nei pazienti durante la monoterapia con Faslodex.
| Reazioni avverse classificate in base alla frequenza e al sistema di organi |
||
| Infezioni e infestazioni |
Comune |
Infezioni delle vie urinarie |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
Comune |
Diminuzione del numero di piastrine |
| Patologie del sistema immunitario |
Molto comune |
Reazioni di ipersensibilità |
| Non comune |
Reazioni anafilattiche |
|
| Disturbi del metabolismo e della nutrizione |
Comune |
Anoressia |
| Patologie del sistema nervoso |
Comune |
Cefalea |
| Patologie vascolari |
Molto comune |
Flash |
| Comune |
Tromboembolia venosa |
|
| Patologie gastrointestinali |
Molto comune |
Nausea |
| Comune |
Vomito, diarrea |
|
| Patologie epatobiliari |
Molto comune |
Aumento dei livelli degli enzimi epatici (ALT, AST, FAL) |
| Comune |
Aumento dei livelli di bilirubina |
|
| Non comune |
Insufficienza epatica, epatite, aumento dei livelli di GGT |
|
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
Molto comune |
Eruzione cutanea |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo |
Molto comune |
Dolore articolare e muscolare |
| Comune |
Dolore alla schiena |
|
| Patologie dell'apparato riproduttivo e delle ghiandole mammarie |
Comune |
Secrezione vaginale ematica |
| Non comune |
Candidosi vaginale, leucorrea |
|
| Patologie sistemiche e condizioni in sede di somministrazione |
Molto comune |
Astenia, reazioni in sede di iniezione |
| Comune |
Neuropatia periferica, sciatica |
|
| Non comune |
Emorragie in sede di iniezione, ematomi in sede di iniezione, neuralgia |
|
a Sono incluse reazioni avverse al medicinale per le quali il legame con Faslodex non può essere stabilito a causa della malattia di base.
b Il termine "reazioni nel sito di iniezione" non comprende i termini "emorragia nel sito di iniezione" e "ematoma nel sito di iniezione", "ischialgia", "neuralgia", "neuropatia periferica".
c La reazione non è stata osservata negli studi clinici di grandi dimensioni (CONFIRM, FINDER 1, FINDER 2, NEWEST). La frequenza è stata calcolata utilizzando il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 95% per la stima puntuale. È stata calcolata come 3/560 (dove 560 è il numero di pazienti negli studi clinici di grandi dimensioni), corrispondente alla categoria di frequenza "non comune".
d Include artralgia e, meno frequentemente, dolore muscoloscheletrico, mialgia e dolore agli arti.
e Esistono alcune differenze tra le frequenze delle reazioni avverse nelle categorie corrispondenti relativamente ai dati aggregati sulla sicurezza e allo studio FALCON.
f Le reazioni avverse non sono state osservate nello studio FALCON.
Descrizione delle singole reazioni avverse.
La descrizione fornita si basa sull'analisi della sicurezza del gruppo di 228 pazienti che hanno ricevuto almeno una (1) dose di fulvestrant e del gruppo di 232 pazienti che hanno ricevuto almeno una (1) dose di anastrozolo nello studio di fase 3 FALCON.
Dolore articolare e dolore muscoloscheletrico
Secondo i dati dello studio FALCON, il numero di pazienti che hanno riportato dolore articolare e dolore muscoloscheletrico è stato di 65 (31,2%) e 48 (24,1%) rispettivamente con fulvestrant e anastrozolo. Delle 65 pazienti trattate con Faslodex, il 40% (26/65) ha riferito dolore articolare e muscoloscheletrico entro il primo mese di trattamento, il 66,2% (43/65) entro i primi 3 mesi di trattamento. Nessun paziente ha riportato casi di grado ≥3 secondo CTCAE né eventi che hanno richiesto riduzione della dose, interruzione temporanea o sospensione del trattamento a causa di queste reazioni avverse.
Terapia combinata con palbociclib
Il profilo generale di sicurezza di fulvestrant quando somministrato in combinazione con palbociclib si basa sui dati di 517 pazienti con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico HR-positivo, HER2-negativo, provenienti dallo studio randomizzato PALOMA3 (vedere sezione "Farmacodinamica"). Le reazioni avverse più comuni (≥20%) riportate nelle pazienti trattate con fulvestrant in combinazione con palbociclib sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, affaticamento, nausea, anemia, stomatite, diarrea, trombocitopenia e vomito. Le reazioni avverse più comuni (≥2%) di grado ≥3 sono state neutropenia, leucopenia, infezioni, anemia, aumento dei livelli di AST, trombocitopenia e affaticamento.
Nella Tabella 6 sono riportati i dati sulle reazioni avverse osservate nello studio PALOMA3.
La mediana della durata del trattamento con fulvestrant è stata di 11,2 mesi nel gruppo trattato con fulvestrant + palbociclib e di 4,8 mesi nel gruppo trattato con fulvestrant + placebo. La durata media del trattamento con palbociclib nel gruppo fulvestrant + palbociclib è stata di 10,8 mesi.
Tabella 6. Reazioni avverse osservate nello studio PALOMA3 (N=517)
| Classe di sistema organo |
Faslodex + Palbociclib |
Faslodex + placebo (N=172) |
||
| Tutti i gradi |
Grado ≥ 3 |
Tutti i gradi n (%) |
Grado ≥ 3 |
|
| Malattie infettive e parassitarie |
||||
| Molto frequente |
||||
| Infezionib |
188 (54,5) |
19 (5,5) |
60 (34,9) |
6 (3,5) |
| Patologie del sistema emolinfopoietico |
||||
| Molto frequente |
||||
| Neutropeniac |
290 (84,1) |
240 (69,6) |
6 (3,5) |
0 |
| Leucopeniad |
207 (6,0) |
132 (38,3) |
9 (5,2) |
1 (0,6) |
| Anemiad |
109 (31,6) |
15 (4,3) |
24 (14,0) |
4 (2,3) |
| Trombocitopeniaf |
88 (25,5) |
10 (2,9) |
0 |
0 |
| Non frequente |
||||
| Neutropenia febbrile |
3 (0,9) |
3 (0,9) |
0 |
0 |
| Alterazioni del metabolismo e della nutrizione |
||||
| Molto frequente |
||||
| Diminuzione dell'appetito |
60 (17,4) |
4 (1,2) |
18 (10,5) |
1 (0,6) |
| Patologie del sistema nervoso |
||||
| Frequente |
||||
| Disgeusia |
27 (7,8) |
0 |
6 (3,5) |
0 |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
||||
| Frequente |
||||
| Lacrimazione aumentata |
25 (7,2) |
0 |
2 (1,2) |
0 |
| Offuscamento della vista |
24 (7,0) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Occhio secco |
15 (4,3) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Patologie dell'apparato respiratorio, toracico e mediastinico |
||||
| Frequente |
||||
| Epistassi |
25 (7,2) |
0 |
4 (2,3) |
0 |
| Patologie gastrointestinali |
||||
| Molto frequente |
||||
| Nausea |
124 (35,9) |
2 (0,6) |
53 (30,8) |
1 (0,6) |
| Stomatiteg |
104 (30,1) |
3 (0,9) |
24 (14,0) |
0 |
| Diarréa |
94 (27,2) |
0 |
35 (20,3) |
2 (1,2) |
| Vomito |
75 (21,7) |
2 (0,6) |
28 (16,3) |
1 (0,6) |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo |
||||
| Molto frequente |
||||
| Alopecia |
67 (19,4) |
Non applicabile |
11 (6,4) |
Non applicabile |
| Erupzione cutaneah |
63 (18,3) |
3 (0,9) |
10 (5,8) |
0 |
| Frequente |
||||
| Pelle secca |
28 (8,1) |
0 |
3 (1,7) |
0 |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione |
||||
| Molto frequente |
||||
| Stanchezza |
152 (44,1) |
9 (2,6) |
54 (31,4) |
2 (1,2) |
| Febbre |
47 (13,6) |
1 (0,3) |
10 (5,8) |
0 |
| Frequente |
||||
| Astenia |
27 (7,8) |
1 (0,3) |
13 (7,6) |
2 (1,2) |
| Risultati degli esami di laboratorio |
||||
| Molto frequente |
||||
| Aumento dei livelli di AST |
40 (11,6) |
11 (3,2) |
13 (7,6) |
4 (2,3) |
| Frequente |
||||
| Aumento dei livelli di ALT |
30 (8,7) |
7 (2,0) |
10 (5,8) |
1 (0,6) |
ALT – alanina aminotrasferasi; AST – aspartato aminotrasferasi; N/n – numero di pazienti.
a Sono riportati i termini preferenziali (PT) per le reazioni secondo MedDRA 17.1.
b Tutti i PT appartenenti alla classe "Infezioni e infestazioni".
c Neutropenia comprende i seguenti PT: neutropenia, riduzione del numero di neutrofili.
d Leucopenia comprende i seguenti PT: leucopenia, riduzione del numero di leucociti.
e Anemia comprende i seguenti PT: anemia, riduzione dell'emoglobina, riduzione dell'ematocrito.
f Trombocitopenia comprende i seguenti PT: trombocitopenia, riduzione del numero di piastrine.
g Stomatite comprende i seguenti PT: stomatite aftosa, cheilite, glossite, glossoadenite, ulcere orali, infiammazione delle mucose, dolore orale, disagio orofaringeo, dolore orofaringeo, stomatite.
h Eruzione cutanea comprende i seguenti PT: eruzione cutanea, eruzione maculopapulosa, eruzione pruriginosa, eruzione eritematosa, eruzione papulosa, dermatite, dermatite acneiforme, eruzioni tossiche della pelle.
Descrizione delle singole reazioni avverse
Neutropenia
Nello studio PALOMA3, in cui fulvestrant è stato somministrato in associazione con palbociclib, è stata riportata neutropenia di qualsiasi grado in 290 (84,1%) pazienti, neutropenia di grado 3 in 200 (58,0%) pazienti e neutropenia di grado 4 in 40 (11,6%) pazienti. Nel gruppo trattato con fulvestrant + placebo (n = 172) è stata riportata neutropenia di qualsiasi grado in 6 (3,5%) pazienti. Non sono stati riportati casi di neutropenia di grado 3 o 4 nel gruppo fulvestrant + placebo.
Nei pazienti trattati con fulvestrant in combinazione con palbociclib, la mediana del tempo al primo episodio di neutropenia è stata di 15 giorni (intervallo: 13-512 giorni), mentre la mediana della durata della neutropenia di grado ≥ 3 è stata di 16 giorni. In 3 (0,9%) pazienti trattati con fulvestrant in combinazione con palbociclib sono stati riportati casi di neutropenia febbrile.
Segnalazione delle reazioni avverse sospette
È importante segnalare le reazioni avverse sospette anche dopo l'autorizzazione all'immissione in commercio del medicinale. Questo consente un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti del settore sanitario devono segnalare qualsiasi caso di reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.
Periodo di validità.
4 anni.
Condizioni di conservazione.
Conservare a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C.
Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.
Conservare le siringhe preriempite nell'imballaggio originale per proteggerle dalla luce.
Le escursioni di temperatura al di fuori dell'intervallo 2-8 °C devono essere limitate. In particolare, si deve evitare il mantenimento a temperature superiori a 30 °C e non superare un periodo massimo di 28 giorni, durante il quale la temperatura media di conservazione del medicinale deve essere inferiore a 25 °C (ma superiore a 2-8 °C). Dopo un'escursione termica, il medicinale deve essere immediatamente riportato alle condizioni raccomandate di conservazione (conservazione e trasporto in frigorifero a una temperatura compresa tra 2 e 8 °C). Le escursioni di temperatura hanno un effetto cumulativo sulla qualità del medicinale e il periodo massimo di 28 giorni non deve essere superato durante il periodo di validità di 4 anni del medicinale Faslodex. Le temperature inferiori a 2 °C non danneggiano il medicinale, a condizione che il medicinale non venga conservato a temperature inferiori a -20 °C.
Incompatibilità.
Poiché non sono disponibili dati sugli studi di compatibilità, questo medicinale non deve essere mescolato con altri medicinali.
Confezionamento.
Una confezione di cartone contiene una confezione blister contenente 2 siringhe preriempite in vetro con sistema di controllo della prima apertura, ciascuna contenente 5 ml di soluzione, e due aghi sicuri «BD SafetyGlide™».
Categoria di prescrivibilità.
Sotto prescrizione medica.
Produttore.
AstraZeneca UK Limited.
Sede del produttore e indirizzo del luogo di attività.
Silk Road Business Park, Macclesfield, SK10 2NA, Regno Unito.