Эзопротект: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭЗОПРОТЕКТ EZOPROTECT

Состав:

действующее вещество: esomeprazole;

1 флакон содержит эзомепразола натрия 42,5 мг, что эквивалентно эзомепразолу 40 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций и инфузий.

Основные физико-химические свойства: Белая или почти белая, однородная, пористая масса.

Фармакотерапевтическая группа. Препараты, применяемые при нарушениях кислотности. Средства для лечения язвенной болезни и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ). Ингибиторы протонной помпы (ИПП). Код АТХ A02B C05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола, который подавляет секрецию кислоты желудочного сока благодаря специфическому целенаправленному механизму действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола обладают схожей фармакологической активностью.

Место и механизм действия

Эзомепразол является слабым основанием, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу — протонную помпу — и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Влияние на секрецию желудочного сока

Через 5 дней перорального приема в дозе 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся в среднем соответственно 13 часов и 17 часов в течение 24-часового интервала у пациентов с симптоматической гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью (ГЭРБ). Эффект аналогичен независимо от того, применяется ли эзомепразол перорально или внутривенно. По площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC), как косвенному параметру концентрации препарата в плазме крови, была продемонстрирована зависимость между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола. При внутривенном введении эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим применением препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 23,5 часов уровень рН желудка выше 4 и выше 6 сохранялся соответственно в среднем 21 час и 11–13 часов в течение 24-часового интервала.

Терапевтический эффект подавления секреции кислоты.

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно 78 % пациентов с рефлюксным эзофагитом выздоравливают через 4 недели, 93 % — через 8 недель лечения. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты с эндоскопически подтвержденной пептической язвой класса Ia, Ib, IIa или IIb (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно) по Forrest были рандомизированы в группы применения эзомепразола, раствор для инфузий (n=375), или плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили либо эзомепразол в дозе 80 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут с последующей длительной инфузией со скоростью 8 мг/час, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на открытый пероральный прием эзомепразола в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторного кровотечения в течение 3 дней составила 5,9 % в группе приема эзомепразола и 10,3 % в группе плацебо. Через 30 дней после терапии частота повторных кровотечений в группе приема эзомепразола и плацебо составила соответственно 7,7 % и 13,6 %.

Другие эффекты, связанные с подавлением секреции кислоты.

Во время лечения антисекреторными средствами уровень гастрина в сыворотке крови повышается в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. Из-за повышения уровня CgA возможно влияние на результаты лабораторных исследований по выявлению нейроэндокринных опухолей. Опубликованные данные свидетельствуют о том, что лечение ИПП следует прекратить в течение периода от 5 дней до 2 недель до измерения уровня CgA, чтобы уровень CgA нормализовался, поскольку этот показатель может быть повышен после лечения ингибиторами протонной помпы (ИПП).

Увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, возможно связанное с повышением уровня гастрина, наблюдалось у некоторых пациентов при длительном лечении пероральным эзомепразолом. Эти результаты считаются клинически незначимыми.

На фоне длительного лечения пероральными антисекреторными лекарственными средствами отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных железистых кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, имеют доброкачественный и обратимый характер.

Снижение кислотности желудочного сока по любой причине, включая применение ИПП, приводит к увеличению количества бактерий в желудке, которые обычно присутствуют в желудочно-кишечном тракте. Лечение ИПП может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных, например, Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов — возможно, также Clostridium difficile.

Дети.

В плацебо-контролируемом исследовании (98 больных в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивались эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки вводили перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов были включены в дополнительные 4 недели (двойная слепая фаза отмены лечения). Существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по достижению первичной конечной точки и прекращению лечения из-за ухудшения симптомов не наблюдалось.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте <1 месяца) оценивали эффективность и безопасность применения препарата у пациентов с ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг 1 раз в сутки вводили перорально в течение минимум 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по первичной конечной точке — изменению количества случаев симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем.

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у новорожденных в возрасте <1 месяца и 1–11 месяцев соответственно снижают средний процент времени внутрипищеводного рН <4,0. Профиль безопасности применения препарата оказался схожим с таковым у взрослых.

В исследовании, проведенном с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от <1 до 17 лет), получавших длительное лечение ИПП, у 61 % детей наблюдалась гиперплазия ECL-клеток незначительной степени, клиническая значимость которой была неизвестна; развития атрофического гастрита или карциноидных опухолей не отмечалось.

Фармакокинетика.

Распределение.

Объем распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение.

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, который отвечает за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальная часть метаболизма обеспечивается другой специфической изоформой — CYP3A4, которая отвечает за образование сульфона эзомепразола — основного метаболита в плазме крови.

Ниже приведенные параметры отражают преимущественно фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19, то есть быстрых метаболизаторов. Общий плазменный клиренс составляет приблизительно 17 л/час после однократной дозы и приблизительно 9 л/час после повторного применения. Период полувыведения (t_1/2) препарата из плазмы крови составляет приблизительно 1,3 часа при повторном применении 1 раз в сутки. Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови между приемами, тенденции к его накоплению в организме при применении 1 раз в сутки не наблюдается. Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальная часть — с калом. Менее 1 % исходного соединения выводится с мочой. AUC увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к образованию нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вызванным, вероятно, ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

При повторном применении препарата в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций средняя максимальная концентрация его в плазме крови составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная плазменная концентрация после соответствующих пероральных доз составляет приблизительно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (приблизительно на 30 %) общей экспозиции отмечается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приемом. Отмечена линейная дозозависимая зависимость экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим его введением в виде длительной инфузии (со скоростью 4 мг/час или 8 мг/час) в течение 23,5 часов.

Пациенты особых групп.

Медленные метаболизаторы.

Приблизительно 2,9 ±1,5 % населения не имеют функционального фермента CYP2C19 и называются медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного перорального приема эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки средняя общая экспозиция была приблизительно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя максимальная концентрация в плазме крови была повышена приблизительно на 60 %. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не требуют изменений в дозировке эзомепразола.

Пол.

После однократного перорального приема эзомепразола в дозе 40 мг средняя общая экспозиция у женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин. Зависимой от пола разницы не отмечается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Нарушения функции печени.

Метаболизм эзомепразола у пациентов с легкими или умеренными нарушениями функции печени может быть нарушен. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, вследствие чего общая экспозиция эзомепразола увеличивается вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. В случае язвы, кровоточащей, и тяжелых нарушений функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг введение препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью максимум 4 мг/час в течение 71,5 часов может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении 1 раз в сутки.

Нарушения функции почек.

Исследования с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, изменений метаболизма не ожидается у пациентов с нарушениями функции почек.

Пациенты пожилого возраста.

Метаболизм эзомепразола незначительно изменяется у лиц пожилого возраста (71–80 лет). Дети.

В рандомизированном открытом международном исследовании многократных доз эзомепразол применяли путем 3-минутной инъекции 1 раз в сутки в течение 4 дней. Всего в исследование было включено 59 детей в возрасте от 0 до 18 лет, 50 из которых (7 детей в возрасте от 1 до 5 лет) завершили исследование и по результатам которых была оценена фармакокинетика эзомепразола.

В таблице 1 представлены результаты системного воздействия эзомепразола после внутривенного применения путем инъекции продолжительностью 3 минуты у педиатрических пациентов и здоровых взрослых добровольцев. Значения в таблице 1 представлены в виде геометрических средних (диапазон). Дозу 20 мг для взрослых применяли путем инфузии продолжительностью 30 минут. Максимальную равновесную концентрацию препарата в плазме крови (С_{ss, max}) оценивали через 5 минут после введения дозы у детей во всех возрастных группах, а у взрослых пациентов — через 7 минут после введения дозы 40 мг и по окончании инфузии в дозе 20 мг.

Таблица 1

Возрастная группа	Дозовая группа	AUC (мкмоль*ч/л)	Сss, max (мкмоль/л)
0–1 месяц*	0,5 мг/кг (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 месяцев*	1,0 мг/кг (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 лет	10 мг (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 лет	10 мг (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 мг (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 мг (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 лет	20 мг (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
12–17 лет	40 мг (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Взрослые	20 мг (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
Взрослые	40 мг (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

*Возрастная группа от 0 до 1 месяца включала пациентов со скорректированным возрастом (сумма внутриутробного возраста и возраста после рождения в полных неделях) ≥32 полных недель и <44 полных недель. Возрастная группа от 1 до 11 месяцев включала пациентов со скорректированным возрастом ≥44 полных недель.

**Два пациента были исключены: один, вероятнее всего, в связи со сниженной активностью изофермента CYP2C19, второй — в связи с одновременным применением ингибитора изофермента CYP3A4.

Согласно построенной модели, Css,max после внутривенного введения эзомепразола путём 10-минутной, 20-минутной и 30-минутной инфузии уменьшится в среднем на 37–49 %, 54–66 % и 61–72 % соответственно во всех возрастных группах и группах дозирования по сравнению со значением Css,max после 3-минутной инъекции.

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые:

Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применять пероральный путь введения, например:
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска.
Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет:

Антисекреторная терапия в случаях, когда невозможно применять пероральный путь введения, например:
гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу эзомепразолу, другим замещённым бензимидазолам или к любой из вспомогательных веществ этого лекарственного средства.
Эзомепразол, как и другие ИПП, не следует применять одновременно с атазанавиром и нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеаз

Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение уровня рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеаз. Другие механизмы взаимодействия возможны за счёт подавления CYP2C19. Отмечалось снижение сывороточного уровня атазанавира и нелфинавира при одновременном применении омепразола, поэтому совместное применение этих лекарственных средств не рекомендуется. Совместное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира (снижение AUC, максимальной концентрации (Cmax) и минимальной концентрации (Cmin) примерно на 75 %). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Совместное применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира 300 мг/ритонавир 100 мг 1 раз в сутки без применения омепразола в дозе 20 мг в сутки. Совместное применение омепразола (40 мг в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита М8 — на 75–92 %. Повышение концентрации саквинавира (применяемого одновременно с ритонавиром) в сыворотке крови (на 80–100 %) наблюдалось при совместном применении омепразола (в дозе 40 мг в сутки). Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (применяемого одновременно с ритонавиром) и ампренавира (в сочетании с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию ампренавира (в сочетании с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг в сутки не изменяло экспозицию лопинавира (в сочетании с ритонавиром). В связи со схожестью фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола совместное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, а совместное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.

Метотрексат.

При применении метотрексата вместе с ИПП его уровень повышался у некоторых пациентов. Может потребоваться временное прекращение приёма эзомепразола при применении метотрексата в высоких дозах.

Такролимус.

При одновременном применении эзомепразола сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина), при необходимости — скорректировать дозировку такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН.

Подавление желудочной секреции на фоне терапии эзомепразолом и другими ИПП может приводить к ослаблению или усилению всасывания лекарственных средств, абсорбция которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других лекарственных средств, уменьшающих кислотность желудочного сока, всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может ослабляться, а всасывание дигоксина — усиливаться в период применения эзомепразола. При совместном применении омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев биодоступность дигоксина повышалась на 10 % (до 30 % у двух из десяти участников). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола пожилым пациентам. Необходимо усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента. Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19.

Эзомепразол подавляет CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин, концентрация этих препаратов в плазме крови может повышаться, и может потребоваться снижение их доз. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы лекарственного средства для внутривенного введения в высоких дозах (80 мг + 8 мг/час) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, на фоне такого режима лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение 3-дневного периода внутривенного введения лекарственного средства следует тщательно наблюдать на предмет развития нежелательных явлений.

Диазепам.

Совместный пероральный приём 30 мг эзомепразола приводил к снижению клиренса субстрата CYP2C19 диазепама на 45 %.

Фенитоин.

При совместном пероральном применении 40 мг эзомепразола и фенитоина минимальная концентрация фенитоина в плазме крови пациентов с эпилепсией повышалась на 13 %. Рекомендуется контролировать концентрацию фенитоина в плазме крови в начале терапии эзомепразолом и при её прекращении.

Вориконазол.

Применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) приводило к увеличению Cmax и AUCτ вориконазола (субстрата CYP2C19) на 15 % и 41 % соответственно.

Цилостазол.

Омепразол, как и эзомепразол, является ингибитором CYP2C19. У здоровых добровольцев в ходе перекрёстного исследования применение омепразола в дозе 40 мг приводило к увеличению Cmax и AUC цилостазола соответственно на 18 % и 26 %, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 %.

Цизаприд.

Совместный пероральный приём 40 мг эзомепразола и цизаприда у здоровых добровольцев приводил к увеличению AUC на 32 %, а t1/2 — на 31 %, однако значительного повышения Cmax цизаприда в плазме крови не отмечалось. Незначительное удлинение интервала QTc, отмеченное при применении цизаприда отдельно, не увеличивалось при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом.

Варфарин.

При совместном пероральном применении 40 мг эзомепразола пациентами, принимавшими варфарин в рамках клинического исследования, время свёртывания крови оставалось в пределах допустимых значений. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорального эзомепразола были отмечены несколько отдельных случаев клинически значимого повышения международного нормализованного отношения (МНО) при совместном применении этих лекарственных средств. Рекомендуется проводить мониторинг в начале и в конце совместного применения эзомепразола и варфарина или других кумариновых производных. Клопидогрель.

Результаты оценки фармакокинетического (ФК)/фармакодинамического (ФД) взаимодействия между клопидогрелем (нагрузочная доза 300 мг/поддерживающая доза 75 мг в сутки) и эзомепразолом (перорально 40 мг в сутки), полученные в ходе исследований с участием здоровых добровольцев, показали снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля в среднем на 40 % и снижение максимального показателя ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %.

В ходе исследования с участием здоровых добровольцев, когда клопидогрель применялся вместе с эзомепразолом и ацетилсалициловой кислотой (АСК) в фиксированной комбинации доз (20 мг + 81 мг соответственно) по сравнению с применением клопидогреля в виде монотерапии, отмечалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40 %. Однако максимальные уровни ингибирования (индуцированной АДФ) агрегации тромбоцитов у этих лиц были одинаковыми в группе применения клопидогреля как монотерапии и в группе применения клопидогреля вместе с эзомепразолом и АСК. В наблюдательных и клинических исследованиях получены противоречивые данные о клинических аспектах ФК/ФД взаимодействия эзомепразола в отношении основных сердечно-сосудистых событий. В качестве профилактической меры одновременного применения эзомепразола и клопидогреля необходимо избегать.

Исследованные лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия.

Амоксициллин или хинидин.

Было показано, что эзомепразол клинически значимо не влиял на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб.

В ходе кратковременных исследований совместного применения эзомепразола с напроксеном или рофекоксибом фармакокинетического взаимодействия не было отмечено. Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола.

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3А4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3А4 кларитромицина (500 мг 2 раза в сутки) приводило к удвоению AUC эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3А4 может приводить к увеличению экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3А4 вориконазол увеличивал AUCτ омепразола на 280 %. Коррекция дозы эзомепразола не всегда необходима в таких ситуациях. Однако она может быть необходима для пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и в случаях, когда показано длительное лечение.

Лекарственные средства, которые индуцируют активность CYP2C19 и/или CYP3A4.

Рифампицин и зверобой, например, способные стимулировать CYP2C19 или CYP3А4 или оба этих фермента, могут снижать концентрацию эзомепразола в сыворотке крови путём усиления его метаболизма.

Дети.

Исследования лекарственного взаимодействия проводились только с участием взрослых.

Особенности применения.

При наличии любых тревожных симптомов (например, значительное непредсказуемое снижение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена), а также при подозрении на язву желудка или её наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку Эзопротект может маскировать симптомы и задерживать постановку диагноза.

Кишечные инфекции.

Терапия ИПП может несколько увеличивать риск кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Всасывание витамина В12.

Эзомепразол, как и все лекарственные средства, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов с низким запасом витамина в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия.

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ИПП, такие как эзомепразол, в течение не менее трех месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Гипомагниемия может иметь серьезные проявления, такие как утомляемость, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но её развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Пациентам, которым планируется длительный курс лечения, или тем, кто принимает ИПП вместе с дигоксином или лекарственными средствами, способными вызывать гипомагниемию (например, с диуретиками), может быть целесообразно измерение уровня магния до начала терапии ИПП и периодически в ходе лечения.

Риск возникновения переломов.

ИПП, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного периода (>1 года), могут несколько повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или у лиц с другими факторами риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ИПП могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов, у которых имеется риск остеопороза, следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями, а также обеспечить им адекватное поступление витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанка.

Применение ИПП связано с очень редкими случаями развития подострого кожного красного волчанки. При появлении поражений, особенно на участках, подвергающихся воздействию солнечного света, и при наличии сопутствующей артралгии пациенту необходимо немедленно обратиться к врачу, который рассмотрит необходимость прекращения применения лекарственного средства Эзопротект. Возникновение подострого кожного красного волчанки у пациентов во время предыдущей терапии ИПП может повысить риск его развития при применении других ИПП.

Комбинация с другими лекарственными средствами.

Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если применение комбинации атазанавира с ИПП считается обязательным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и увеличение дозы атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола не следует превышать 20 мг. Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с лекарственными средствами, метаболизирующимися с участием CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и омепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не определена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение эзомепразола и клопидогреля.

Тяжелые кожные побочные реакции (SCARs).

Во время лечения эзомепразолом сообщалось о очень редких случаях тяжелых кожных побочных реакций (SCARs), включая многоформную эритему (EM), синдром Стивенса – Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакцию на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут угрожать жизни.

Пациенты должны быть информированы о возможных признаках и симптомах тяжелых кожных побочных реакций EM/SJS/TEN/DRESS и должны немедленно обращаться за консультацией к врачу при появлении любых характерных признаков или симптомов.

При появлении признаков и симптомов тяжелых кожных реакций необходимо немедленно прекратить прием эзомепразола и оказать дополнительную медицинскую помощь или обеспечить тщательный контроль состояния пациента. Не следует повторно назначать лекарственное средство пациентам с многоформной эритемой, синдромом Стивенса – Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом и реакцией на лекарственное средство с эозинофилией и системными симптомами.

Влияние на результаты лабораторных анализов.

Повышенный уровень CgA может мешать диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать этого, следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не нормализовались после первоначального измерения, следует провести повторные измерения через 14 дней после отмены терапии ИПП.

Важная информация о вспомогательных веществах.

Каждый флакон лекарственного средства содержит менее 1 ммоль натрия, то есть Эзопротект практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Данные о применении Эзопротекта в период беременности ограничены. Несколько большее количество данных эпидемиологических исследований применения рацемической смеси омепразола в период беременности свидетельствует об отсутствии риска врожденных пороков и фетотоксического действия. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на эмбриофетальный период. Данные исследований рацемической смеси у животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном влиянии на беременность, роды или послеродовой период. Назначать лекарственное средство Эзопротект беременным женщинам следует с осторожностью. Умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 случаев беременности) указывает на отсутствие мальформативных эффектов или токсического влияния эзомепразола на плод/здоровье новорожденного ребенка. Результаты исследований на животных свидетельствуют об отсутствии прямого или опосредованного вредного действия лекарственного средства на репродуктивную функцию за счет его токсического влияния.

Период грудного вскармливания.

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко. Исследований с участием женщин, кормящих грудью, не проводилось. Эзомепразол не следует применять в период грудного вскармливания.

Фертильность.

Результаты исследований рацемической смеси омепразола на животных указывают на отсутствие влияния омепразола на фертильность при пероральном применении лекарственного средства.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эзомепразол оказывает минимальное влияние на способность управлять транспортными средствами или работать с другими механизмами. Отмечены такие нежелательные реакции, как головокружение (нечасто) и нечеткость зрения (нечасто) (см. раздел «Побочные реакции»). Если такие расстройства наблюдаются, пациентам не следует управлять транспортными средствами и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка.

Взрослые.

Антисекреторная терапия в случае, когда невозможно применение перорального пути введения. Пациентам применяют лекарственное средство парентерально в дозе 20–40 мг 1 раз в сутки. Доза для пациентов с рефлюксным эзофагитом составляет 40 мг 1 раз в сутки. Доза для пациентов, получающих симптоматическое лечение рефлюксной болезни, составляет 20 мг 1 раз в сутки.

При лечении язв желудка, вызванных применением НПВС, обычная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки.

Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных терапией НПВС, пациентам из группы риска назначают лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки. Обычно лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения является кратковременным, пациентов следует переводить на пероральное применение лекарственного средства как можно быстрее.

Кратковременная поддержка гемостаза и профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язв желудка или двенадцатиперстной кишки вводят 80 мг лекарственного средства в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут, после чего продолжают введение лекарственного средства в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 3 дней (72 часа).

После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих секрецию кислоты.

Способ применения.

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже («Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)»).

Инъекции.

Доза 40 мг.

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг.

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии.

Доза 40 мг.

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг.

Половину восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Болюсная доза 80 мг.

Восстановленный раствор вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/час.

Восстановленный раствор вводят в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии — 8 мг/час; срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Пациенты особых групп.

Нарушения функции почек.

Для пациентов с нарушениями функции почек коррекция дозы не требуется. Поскольку опыт применения лекарственного средства у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушения функции печени.

ГЭРБ: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу Эзопротекта 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы лекарственного средства Эзопротект для инфузий 80 мг дальнейшее введение лекарственного средства в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста.

Коррекция дозы не требуется.

Дети.

Дозировка.

Дети в возрасте 1–18 лет.

Как средство для подавления желудочной секреции в случае, когда пероральный прием лекарственного средства невозможен.

Пациентам, которые не могут принимать лекарственные средства перорально, в рамках полного курса лечения ГЭРБ рекомендуется вводить препарат парентерально 1 раз в сутки (дозы указаны в таблице 2).

Обычно лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения должно быть кратковременным, пациентов следует переводить на пероральный прием лекарственного средства как можно быстрее.

Таблица 2

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа

Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита

Симптоматическое лечение ГЭРБ

1–11 лет

Масса тела <20 кг: 10 мг 1 раз в сутки

Масса тела ≥20 кг: 10 или 20 мг 1 раз в сутки.

10 мг 1 раз в сутки

12–18 лет

40 мг 1 раз в сутки

20 мг 1 раз в сутки

Способ применения.

Инъекции.

Доза 40 мг.

Доза 20 мг.

Доза 10 мг.

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводят в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инфузии.

Доза 40 мг.

Восстановленный раствор вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг.

Доза 10 мг.

Четверть восстановленного раствора вводят в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор утилизируют.

Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях). Перед применением восстановленный раствор следует визуально осмотреть на наличие частиц и изменения цвета. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для однократного применения. Если весь восстановленный содержимое флакона не требуется, неиспользованный раствор следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг.

Готовят раствор для инъекций (8 мг/мл), добавляя 5 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения к флакону эзомепразола 40 мг.

Восстановленный раствор для инъекций прозрачный и бесцветный или слегка желтоватый.

Раствор для инфузий по 40 мг.

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое одного флакона эзомепразола 40 мг в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Раствор для инфузий по 80 мг.

Готовят раствор для инфузий, растворяя содержимое двух флаконов эзомепразола по 40 мг в 100 мл 0,9 % раствора натрия хлорида для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий прозрачный и бесцветный или слегка желтоватый.

Дети.

Применяют детям в возрасте от 1 года как средство для антисекреторной терапии в случае, когда пероральный прием невозможен.

Передозировка.

Опыт преднамеренной передозировки на данный момент весьма ограничен.

Симптомы. Симптомами, возникавшими после перорального приема дозы 280 мг, были проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Однократный пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызывали.

Лечение. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол значительно связывается с белками плазмы крови, поэтому плохо выводится с помощью диализа. Как и при любой передозировке, следует оказать симптоматическое лечение и принять общие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности действующего вещества

Среди нежелательных реакций, наиболее часто встречающихся при проведении клинических исследований (а также в период после регистрации применения эзомепразола), отмечаются головная боль, боль в животе, диарея и тошнота. Кроме того, профиль безопасности применения эзомепразола является одинаковым для различных лекарственных форм, показаний к назначению лечения, возрастных групп и популяций пациентов. Дозозависимых нежелательных реакций выявлено не было.Перечень нежелательных реакций (см. таблицу 3).

Ниже перечислены нежелательные реакции, выявленные или подозревавшиеся в ходе программы клинических исследований эзомепразола при его пероральном или внутривенном применении, а также в ходе постмаркетингового наблюдения за пероральным применением эзомепразола.

Все побочные реакции приведены по системам органов и частоте возникновения: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 – <1/10), нечасто (≥1/1000 – <1/100), редко (≥1/10000 – <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена по имеющимся данным).

Таблица 3

Класс органов и систем	Частота	Нежелательное явление
Со стороны крови и лимфатической системы	Редко	Лейкопения, тромбоцитопения
Со стороны крови и лимфатической системы	Очень редко	Агранулоцитоз, панцитопения
Со стороны иммунной системы	Редко	Реакции гиперчувствительности, например, лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции/шок
Со стороны обмена веществ и метаболизма	Нечасто	Периферические отеки
	Редко	Гипонатриемия
	Частота неизвестна	Гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая форма гипомагниемии может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть связана с гипокалиемией.
Со стороны психики	Нечасто	Бессонница
	Редко	Возбуждение, спутанность сознания, депрессия
	Очень редко	Агрессия, галлюцинации
Со стороны нервной системы	Часто	Головная боль
	Нечасто	Головокружение, парестезия, сонливость
	Редко	Нарушение вкуса
Со стороны органов зрения	Нечасто	Нечеткость зрения
Со стороны органов слуха и вестибулярного аппарата	Нечасто	Вертиго
Со стороны респираторной системы, органов грудной клетки и средостения	Редко	Бронхоспазм
Со стороны желудочно-кишечного тракта	Часто	Боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, железистые полипы дна желудка (доброкачественные)
	Нечасто	Сухость во рту
	Редко	Стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта
	Частота неизвестна	Микроскопический колит
Со стороны печени и желчевыводящих путей	Нечасто	Повышение уровня печеночных ферментов
	Редко	Гепатит, с желтухой или без нее
	Очень редко	Печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующим заболеванием печени
Со стороны кожи и подкожной клетчатки	Часто	Реакции в месте введения*
	Нечасто	Дерматит, зуд, сыпь, крапивница
	Редко	Алопеция, фоточувствительность
	Очень редко	Многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, реакция на лекарственный препарат с эозинофилией и системными симптомами
	Частота неизвестна	Подострый кожный красный волчанка (см. раздел «Особенности применения»)
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани	Нечасто	Перелом бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»)
	Редко	Артралгия, миалгия
	Очень редко	Мышечная слабость
Со стороны почек и мочевыводящей системы	Очень редко	Интерстициальный нефрит (у некоторых пациентов одновременно сообщалось о почечной недостаточности)
Со стороны репродуктивной системы и функции молочных желез	Очень редко	Гинекомастия
Общие расстройства и реакции в месте введения	Редко	Недомогание, повышенное потоотделение

*Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз лекарственного средства в течение 3 суток (72 часа).

Необратимые нарушения зрения отмечались в отдельных случаях у тяжелобольных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде внутривенной инъекции, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена. Педиатрическая популяция. Проводилось рандомизированное открытое международное исследование с целью оценки фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней при введении 1 раз в сутки у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего для оценки безопасности средства было включено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1–5 лет). Данные по безопасности соответствуют известному профилю безопасности эзомепразола, и новых угроз для безопасности пациентов выявлено не было.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства является важной процедурой. Это позволяет продолжать мониторинг соотношения «польза/риск» для соответствующего лекарственного средства. Медицинским работникам необходимо сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему уведомлений.

Срок годности. 2 года.

Флакон без оригинальной упаковки хранить до 24 часов при температуре не выше 25 °С. Срок хранения после приготовления раствора: приготовленный раствор следует немедленно использовать с микробиологической точки зрения.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость. Данное лекарственное средство не следует применять с другими лекарственными средствами, кроме указанных в разделе «Способ применения и дозы».

Упаковка. По 40 мг во флаконе, по 1 флакону в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ВЕМ Йлач Сан. ве Тик. А.Ш.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Черкезкой Органайз Санай Бёльгези, Караагач Махалеси, Фатих Бульвари № 38 Капаклы / Текирдаг / Турция.