Ezoprotekt

ULOTKA DO ZASTOSOWANIA LEKU EZOPROTEKT EZOPROTECT

Skład:

substancja czynna: esomeprazol;

1 buteleczka zawiera 42,5 mg esomeprazolu sodu, co odpowiada 40 mg esomeprazolu;

substancje pomocnicze: edetatu sodu, sodu wodorotlenek.

Postać leku. Liofilizat do sporządzania roztworu do wstrzykiwań i do wlewu.

Główne właściwości fizykochemiczne: biała lub prawie biała, jednolita, porowata masa.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki stosowane w zaburzeniach kwasowości. Środki do leczenia wrzodów żołądka i dwunastnicy oraz choroby refluksowej przełyku (GERD). Inhibitory pompy protonowej (IPP). Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Miejsce i mechanizm działania

Ezomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca w formę aktywną w bardzo kwaśnym środowisku kanalików sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H+K+-ATPazę – pompę protonową – oraz hamuje wydzielanie kwasu zarówno podstawowe, jak i stymulowane.

Wpływ na wydzielanie soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg i 40 mg ezomeprazolu poziom pH w żołądku powyżej 4 utrzymywał się odpowiednio średnio przez 13 godzin i 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt jest podobny niezależnie od tego, czy ezomeprazol stosuje się doustnie, czy dożylnie. Za pomocą pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem wydzielania kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu ezomeprazolu. Po dożylnej podaniu ezomeprazolu w dawce 80 mg w formie dozowania bolusowego trwającego 30 minut, a następnie leku w formie długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny u zdrowych ochotników, poziom pH w żołądku powyżej 4 i powyżej 6 utrzymywał się odpowiednio średnio przez 21 godzin i 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Efekt terapeutyczny hamowania wydzielania kwasu.

Po doustnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg około 78 % pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksiem uzyskuje wyleczenie po 4 tygodniach, 93 % – po 8 tygodniach leczenia. W randomizowanym, podwójnie ślepych, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym pacjentów z wrzodem żołądka lub dwunastnicy potwierdzonym endoskopowo (klasa Ia, Ib, IIa lub IIb – odpowiednio 9 %, 43 %, 38 % i 10 %) według klasyfikacji Forresta, pacjentów podzielono na grupy stosujące ezomeprazol, roztwór do infuzji (n=375), lub placebo (n=389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano albo ezomeprazol w dawce 80 mg w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut, a następnie długotrwałą infuzję z szybkością 8 mg/godz., albo placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci przechodzili na otwarte doustne przyjmowanie ezomeprazolu w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania wydzielania kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wyniosła 5,9 % w grupie ezomeprazolu i 10,3 % w grupie placebo. Po 30 dniach od rozpoczęcia terapii częstość nawrotów krwawienia w grupie ezomeprazolu i placebo wyniosła odpowiednio 7,7 % i 13,6 %.

Inne efekty związane z hamowaniem wydzielania kwasu.

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi poziom gastryny w surowicy krwi wzrasta w odpowiedzi na obniżone wydzielanie kwasu. Poziom chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżenia kwasowości soku żołądkowego. Ze względu na wzrost poziomu CgA możliwe jest wpływanie na wyniki badań laboratoryjnych wykrywających nowotwory neuroendokrynne. Opublikowane dane wskazują, że leczenie inhibitorami pompy protonowej (IPP) należy przerwać w okresie od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem poziomu CgA, aby poziom CgA mógł się znormalizować, ponieważ ten parametr może być podwyższony po leczeniu inhibitorami pompy protonowej (IPP).

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, prawdopodobnie związane ze wzrostem poziomu gastryny, obserwowano u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia doustnym ezomeprazolem. Uważa się, że te wyniki są klinicznie nieistotne.

W okresie długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi obserwowano pewne zwiększenie częstości występowania cyst gruczołów żołądkowych. Te zmiany są fizjologicznym skutkiem wyraźnego hamowania wydzielania soku żołądkowego, mają charakter łagodny i odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnej przyczyny, w tym w wyniku stosowania IPP, prowadzi do zwiększenia liczby bakterii w żołądku, które zazwyczaj występują w przewodzie pokarmowym. Leczenie IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów – możliwe także Clostridium difficile.

Dzieci.

W badaniu kontrolowanym placebo (98 chorych w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z objawami i objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 1 mg/kg raz na dobę podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a 80 pacjentów kontynuowało leczenie przez dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie ślepa faza odstawiania leku). Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w osiągnięciu punktu końcowego pierwotnego ani w odstawieniu leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu kontrolowanym placebo (52 pacjentów w wieku <1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania leku u pacjentów z GERD. Ezomeprazol w dawce 0,5 mg/kg raz na dobę podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie zaobserwowano istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebo w odniesieniu do pierwotnego punktu końcowego – zmiany liczby przypadków objawów GERD w porównaniu z poziomem wyjściowym.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym wskazują, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku <1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio obniżają średni procent czasu wewnątrzprzełykowego pH <4,0. Profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny do takiego u dorosłych.

W badaniu przeprowadzonym u pacjentów pediatrycznych z GERD (w wieku od <1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie IPP, u 61 % dzieci zaobserwowano hiperplazję komórek ECL niewielkiego stopnia, której znaczenie kliniczne było nieznane; nie zaobserwowano rozwoju zapalenia żołądka atroficznego ani guzów karcynoidalnych.

Farmakokinetyka.

Rozkład.

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97 %.

Metabolizm i eliminacja.

Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za powstawanie metabolitów hydroksy- i desmetylowych ezomeprazolu. Pozostała część metabolizmu jest zapewniana przez inną izoformę specyficzną, CYP3A4, odpowiedzialną za powstawanie ezomeprazolu sulfonu, głównego metabolitu w osoczu krwi.

Poniższe parametry odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzw. szybkich metabolizatorów. Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po pojedynczej dawce i około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania (t1/2) leku w osoczu krwi wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym podawaniu raz na dobę. Ezomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza krwi między dawkami, nie obserwuje się tendencji do jego akumulacji w organizmie przy stosowaniu raz na dobę. Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na wydzielanie soku żołądkowego. Prawie 80 % doustnej dawki ezomeprazolu wydalane jest w postaci metabolitów z moczem, reszta – z kałem. Mniej niż 1 % pierwotnej substancji wydaje się z moczem. AUC wzrasta po wielokrotnym podawaniu ezomeprazolu. Ten wzrost zależy od dawki i prowadzi do powstania nieliniowej zależności między dawką a AUC po wielokrotnym podawaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika ze zmniejszenia metabolizmu presystemowego i klirensu systemowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Po wielokrotnym podawaniu leku w dawkach 40 mg w postaci wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi wynosi około 13,6 µmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 µmol/l. Mniejszy wzrost (około 30 %) całkowitej ekspozycji obserwuje się po dożylnej aplikacji w porównaniu z doustnym przyjmowaniem. Zaobserwowano liniowy, zależny od dawki wzrost ekspozycji po podaniu ezomeprazolu w formie 30-minutowej infuzji dożylnej (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie jego podaniu w formie długotrwałej infuzji (z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Pacjenci z grup szczególnych.

Metabolizatorzy wolni.

Około 2,9 ±1,5 % populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się ich jako metabolizatorów wolnych. U tych osób metabolizm ezomeprazolu jest prawdopodobnie katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz na dobę średnia całkowita ekspozycja była o około 100 % wyższa u metabolizatorów wolnych niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie w osoczu krwi było podwyższone o około 60 %. Podobne różnice obserwowano również po dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania ezomeprazolu.

Płeć.

Po jednorazowym doustnym przyjęciu ezomeprazolu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była o około 30 % wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje po wielokrotnym stosowaniu leku raz na dobę. Podobne różnice obserwowano po dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Zaburzenia funkcji wątroby.

Metabolizm ezomeprazolu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby może być zaburzony. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, wskutek czego całkowita ekspozycja na ezomeprazol wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku wrzodu krwawiącego i ciężkich zaburzeń funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg podawanie leku w formie długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Ezomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy stosowaniu raz na dobę.

Zaburzenia funkcji nerek.

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek.

Pacjenci w wieku podeszłym.

Metabolizm ezomeprazolu ulega nieznacznej zmianie u osób w wieku podeszłym (71–80 lat). Dzieci.

W randomizowanym, otwartym międzynarodowym badaniu wielokrotnych dawek ezomeprazol stosowano przez 3-minutowe wstrzyknięcie raz na dobę przez 4 dni. W badaniu wzięło udział łącznie 59 dzieci w wieku od 0 do 18 lat, z których 50 (7 dzieci w wieku od 1 do 5 lat) ukończyło badanie i na podstawie których oceniono farmakokinetykę ezomeprazolu.

W tabeli 1 przedstawiono wyniki wpływu systemowego ezomeprazolu po dożylnej aplikacji przez 3-minutowe wstrzyknięcie u pacjentów pediatrycznych i u zdrowych dorosłych ochotników. Wartości w tabeli 1 przedstawiono jako średnie geometryczne (zakres). Dawka 20 mg dla dorosłych była stosowana przez 30-minutową infuzję. Maksymalne stężenie równowagowe leku w osoczu krwi (Css, max) oceniano 5 minut po podaniu dawki u dzieci we wszystkich grupach wiekowych, a u dorosłych pacjentów – 7 minut po podaniu dawki 40 mg i po zakończeniu infuzji w dawce 20 mg.

Tabela 1

*Grupa wiekowa od 0 do 1 miesiąca obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem (suma wieku wewnątrzmacicznego i wieku po urodzeniu w pełnych tygodniach) ≥32 pełnych tygodni i <44 pełnych tygodni. Grupa wiekowa od 1 do 11 miesięcy obejmowała pacjentów ze skorygowanym wiekiem ≥44 pełnych tygodni.

**Wykluczono dwóch pacjentów: jeden najprawdopodobniej z powodu zmniejszonej aktywności izoenzymu CYP2C19, drugi – z powodu współbieżnego stosowania inhibitora izoenzymu CYP3A4.

Zgodnie z opracowanym modelem, Css,max po wstrzymaniu dożylnym ezomeprazolu w formie infuzji trwającej 10, 20 i 30 minut zmniejszy się średnio o 37–49 %, 54–66 % oraz 61–72 % odpowiednio we wszystkich grupach wiekowych i grupach dawkowania w porównaniu z wartością Css,max po 3-minutowej iniekcji.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli:

• Terapia antysekretoryczna w przypadkach, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z przełykowym zapaleniem śluzówki i/lub ciężkimi objawami refluksu;

• leczenie ran żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);

• zapobieganie powstawaniu ran żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy ryzyka.

• Zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po endoskopowym leczeniu ostrego krwawienia spowodowanego raną żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 lat:

• Terapia antysekretoryczna w przypadkach, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej, np.:

• choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku spowodowanym refluksami i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną ezomeprazol, inne substytuowane benzimidazole lub którykolwiek z substancji pomocniczych tego leku.
• Ezomeprazol, podobnie jak inne IPP, nie powinien być stosowany jednocześnie z atazanawirem i nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Zauważono interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższenie pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji mogą być możliwe poprzez hamowanie CYP2C19. Obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanawirem 300 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne obniżenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, maksymalnego stężenia (Cmax) i minimalnego stężenia (Cmin) o około 75 %). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję na atazanawir. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanawirem 400 mg/rytonawirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję na atazanawir o około 30 % w porównaniu z ekspozycją zanotowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawir 100 mg raz dziennie bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36–39 %, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 o 75–92 %. Zwiększenie stężenia sakwinawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) w surowicy krwi (80–100 %) obserwowano przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) i amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenawiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg dziennie nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem). Ze względu na podobieństwo farmakodynamicznych efektów i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i atazanawiru, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Metotreksat.

Przy stosowaniu metotreksatu razem z IPP jego poziom wzrastał u niektórych pacjentów. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania ezomeprazolu przy stosowaniu metotreksatu w wysokich dawkach.

Takrolimus.

Przy jednoczesnym stosowaniu ezomeprazolu zgłaszano wzrost stężenia takrolimusu w surowicy krwi. Konieczne jest wzmocnione monitorowanie stężenia takrolimusu oraz funkcji nerek (klirens kreatyniny), a w razie potrzeby dostosowanie dawki takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH.

Hamowanie sekrecji żołądka w trakcie terapii ezomeprazolem i innymi IPP może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie derytoksyny – wzmocnione w okresie stosowania ezomeprazolu. Przy jednoczesnym stosowaniu omeprazolu (20 mg dziennie) i derytoksyny u zdrowych ochotników biodostępność derytoksyny wzrastała o 10 % (do 30 % u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne efekty derytoksyny odnotowano rzadko. Należy jednak zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów starszych. Konieczne jest wzmocnione monitorowanie stężenia derytoksyny we krwi pacjenta. Leki metabolizowane przez CYP2C19.

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Dlatego przy łączeniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepan, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina, stężenie tych leków we krwi może wzrosnąć i może być konieczne zmniejszenie ich dawki. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem formy leku do wstrzykiwań dożylnych w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w takich warunkach leczenia może być bardziej wyrażony, i należy dokładnie obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia działań niepożądanych przez 3-dniowy okres wstrzykiwań dożylnych.

Diazepan.

Jednoczesne doustne przyjmowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do obniżenia klirensu substratu CYP2C19 diazepanu o 45 %.

Fenytoina.

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny minimalne stężenie fenytoiny we krwi pacjentów z padaczką wzrastało o 13 %. Zaleca się kontrolowanie stężenia fenytoiny we krwi na początku terapii ezomeprazolem i po jej zakończeniu.

Worykonazol.

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15 % i 41 %.

Cylostazol.

Omeprazol, podobnie jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. U zdrowych ochotników w trakcie badania krzyżowego stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg prowadziło do wzrostu Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18 % i 26 %, a jednego z jego aktywnych metabolitów – o 29 % i 69 %.

Cizapryd.

Jednoczesne doustne przyjmowanie 40 mg ezomeprazolu i cizaprydu u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu AUC o 32 % i t1/2 o 31 %, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu Cmax cizaprydu we krwi. Niewielkie wydłużenie interwału QTc, które wystąpiło przy stosowaniu cizaprydu samodzielnie, nie zwiększyło się przy stosowaniu cizaprydu w połączeniu z ezomeprazolem.

Warfaryna.

Przy jednoczesnym doustnym stosowaniu 40 mg ezomeprazolu u pacjentów przyjmujących warfarynę w ramach badania klinicznego czas krzepnięcia krwi pozostał w granicach dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym zanotowano kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego (INR) przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Zaleca się monitorowanie na początku i na końcu jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny. Klopidogrel.

Wyniki oceny farmakokinetycznej (FK)/farmakodynamicznej (FD) interakcji między klopidogrelem (dawka ładunkowa 300 mg/dawka utrzymująca 75 mg dziennie) i ezomeprazolem (doustnie 40 mg dziennie), uzyskane podczas badań z udziałem zdrowych ochotników, wykazały zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu średnio o 40 % i zmniejszenie maksymalnego wskaźnika hamowania (indukowanego ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14 %.

Podczas badania z udziałem zdrowych ochotników, gdy klopidogrel był stosowany razem z ezomeprazolem i kwasem acetylosalicylowym (ASA) w ustalonej kombinacji dawek (20 mg + 81 mg odpowiednio) w porównaniu ze stosowaniem klopidogrelu jako monoterapii, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji na aktywny metabolit klopidogrelu o prawie 40 %. Jednak maksymalne poziomy hamowania (indukowanego ADP) agregacji płytek krwi u tych osób były takie same w grupie stosowania klopidogrelu jako monoterapii i w grupie stosowania klopidogrelu razem z ezomeprazolem i ASA. W badaniach obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych aspektów FK/FD interakcji ezomeprazolu w odniesieniu do głównych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środka ostrożności należy unikać jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Leki badawcze bez klinicznie istotnej interakcji.

Amoksycylina lub chinidyna.

Wykazano, że ezomeprazol nie wpływał klinicznie istotnie na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naprotekset lub rofekoksib.

W krótkotrwałych badaniach jednoczesnego stosowania ezomeprazolu z naproteksetem lub rofekoksybem nie zaobserwowano żadnej farmakokinetycznej interakcji. Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu.

Ezomeprazol metabolizuje się przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 klaritromycyny (500 mg 2 razy dziennie) prowadziło do podwojenia AUC ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji na ezomeprazol więcej niż dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 worykonazol zwiększał AUCτ omeprazolu o 280 %. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Może jednak być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące aktywność CYP2C19 i/lub CYP3A4.

Ryfampicyna i ziele św. Jana, np., mogą stymulować CYP2C19 lub CYP3A4 lub oba te enzymy i mogą obniżać stężenie ezomeprazolu w surowicy krwi poprzez wzmocnienie jego metabolizmu.

Dzieci.

Badania interakcji lekowych prowadzono wyłącznie z udziałem dorosłych.

Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (np. znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, okresowe wymioty, dysfagia, hematemesis lub melena) oraz w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia wrzodu żołądka należy wykluczyć chorobę nowotworową, ponieważ Ezoprotekt może maskować objawy i opóźniać rozpoznanie.

Infekcje przewodu pokarmowego.

Terapia IPP może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Campylobacter (patrz dział «Farmakodynamika»).

Wchłanianie witaminy B12.

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów z niskimi zapasami witaminy B12 w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego wchłaniania tej witaminy podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia.

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów przyjmujących IPP, takich jak ezomeprazol, przez co najmniej trzy miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może prowadzić do poważnych objawów, takich jak osłabienie, tetania, delirium, drgawki, zawroty głowy i arytmia komorowa, a jej rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po leczeniu zastępczym magnezu i po odstawieniu IPP.

Pacjentom, u których planuje się długotrwałą terapię lub którzy przyjmują IPP w połączeniu z doustnym digoksyną lub lekami, które mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zaleca się pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowo w trakcie leczenia.

Ryzyko złamania.

IPP, szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach i przez dłuższy okres (>1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamania kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u pacjentów starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że IPP mogą zwiększać ogólne ryzyko złamania o 10–40%. To zwiększenie ryzyka częściowo może wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów z zagrożeniem osteoporozy należy leczyć zgodnie z obowiązującymi zaleceniami klinicznymi oraz zapewnić im odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Podostre łuszczycowe zapalenie skóry.

Stosowanie IPP wiąże się z bardzo rzadkimi przypadkami rozwoju podostrego łuszczycowego zapalenia skóry. W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w miejscach narażonych na działanie światła słonecznego, oraz towarzyszących dolegliwościach stawowych, pacjent powinien natychmiast skonsultować się z lekarzem, który rozważy konieczność odstawienia leku Ezoprotekt. Wcześniejsze wystąpienie podostrego łuszczycowego zapalenia skóry u pacjentów podczas terapii IPP może zwiększać ryzyko jego rozwoju podczas stosowania innych IPP.

Stosowanie w połączeniu z innymi lekami.

Nie zaleca się stosowania ezomeprazolu jednocześnie z atazanawirem (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Jeśli stosowanie kombinacji atazanawiru z IPP jest konieczne, zaleca się ścisłą obserwację pacjenta i zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawki ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg. Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii ezomeprazolem należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a omeprazolem (patrz dział «Współdziałanie z innymi lekami i inne rodzaje interakcji»). Kliniczne znaczenie tej interakcji nie jest dokładnie określone. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCARs).

Podczas leczenia ezomeprazolem zgłaszano bardzo rzadkie przypadki ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCARs), w tym eritemę wielopostaciową (EM), zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) oraz reakcję na lek z eozynofilią i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu.

Pacjenci powinni być poinformowani o możliwych objawach i objawach ciężkich skórnych reakcji niepożądanych EM/SJS/TEN/DRESS i powinni natychmiast skonsultować się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek charakterystycznych objawów lub objawów.

W przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych należy natychmiast przerwać przyjmowanie ezomeprazolu i zapewnić dalszą pomoc medyczną lub dokładne monitorowanie stanu pacjenta. Nie należy ponownie przepisywać leku pacjentom z rozpoznaniem wielopostaciowej erytemy, zespołem Stevensa-Johnsona, toksycznym epidermalnym nekrolizem lub reakcją na lek z eozynofilią i objawami systemowymi.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych.

Podwyższone stężenie CgA może utrudniać rozpoznanie nowotworów neuroendokrynnych. Aby tego uniknąć, należy tymczasowo przerwać stosowanie ezomeprazolu co najmniej pięć dni przed oznaczeniem stężenia CgA. Jeśli stężenia CgA i gastryny nie wróciły do normy po wstępnym oznaczeniu, należy przeprowadzić ponowne oznaczenie po 14 dniach od odstawienia leczenia IPP.

Ważne informacje dotyczące substancji pomocniczych.

Każda fiolka leku zawiera mniej niż 1 mmol sodu, czyli Ezoprotekt jest praktycznie wolny od sodu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Dane dotyczące stosowania Ezoprotektu w czasie ciąży są ograniczone. Większa liczba danych z badań epidemiologicznych dotyczących stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu w czasie ciąży wskazuje na brak ryzyka wad wrodzonych i fetotoksyczności. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. Dane z badań racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Leku Ezoprotekt należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością. Umiarkowana liczba danych dotyczących kobiet w ciąży (od 300 do 1000 przypadków ciąży) wskazuje na brak efektów malformacyjnych lub toksycznego wpływu ezomeprazolu na płód/zdrowie noworodka. Wyniki badań na zwierzętach wskazują na brak bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu leku na funkcję rozrodczą ze względu na jego toksyczność.

Okres karmienia piersią.

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki. Nie przeprowadzono badań na kobietach karmiących piersią. Ezomeprazolu nie należy stosować w czasie karmienia piersią.

Fertylność.

Wyniki badań racemicznej mieszaniny omeprazolu na zwierzętach wskazują na brak wpływu omeprazolu na płodność przy doustnym stosowaniu leku.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ezomeprazol wywiera minimalny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. Zaobserwowano następujące działania niepożądane: zawroty głowy (rzadko) i nieostre widzenie (rzadko) (patrz dział «Działania niepożądane»). Jeśli wystąpią takie zaburzenia, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Sposób stosowania i dawki.

Dawkowanie.

Dorośli.

Terapia antysekretoryjna w przypadku, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej
Lek stosuje się dożylnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę 40 mg raz na dobę należy stosować u pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksją. Dawkę 20 mg raz na dobę należy stosować u pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ, standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę.

W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastniczki spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy ryzyka przepisuje się lek w dawce 20 mg raz na dobę. Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych jest krótkotrwałe, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Krótkotrwałe wspomaganie hemostazy i zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznej endoskopii ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy, podaje się 80 mg leku w postaci dożylnej infuzji bolusowej trwającej 30 minut, po czym kontynuuje się podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godziny).

Po leczeniu dożylnej należy kontynuować terapię doustnymi lekami hamującymi sekrecję kwasu.

Sposób stosowania.

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano poniżej w niniejszym rozdziale („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i unieszkodliwienia (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje.

Dawka 40 mg.

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg.

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Infuzje.

Dawka 40 mg.

Odtworzony roztwór podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut.

Dawka 20 mg.

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy zniszczyć.

Dawka bolusowa 80 mg.

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałej infuzji dożylnej trwającej 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałej infuzji dożylnej przez 71,5 godziny (obliczona szybkość infuzji wynosi 8 mg/godz.; termin ważności odtworzonego roztworu podano w rozdziale „Okres ważności“).

Pacjenci z grup szczególnych.

Zaburzenia funkcji nerek.

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest wymagana korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów ostrożnie (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Zaburzenia funkcji wątroby.

ChRP: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki Ezoprotektu 20 mg (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).
Krwawiące wrzody: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest wymagana korekta dawki; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej leku Ezoprotekt do infuzji 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Pacjenci w wieku podeszłym.

Korekta dawki nie jest wymagana.

Dzieci.

Dawkowanie.

Dzieci w wieku 1–18 lat.

Jako lek hamujący sekrecję żołądka, gdy niemożliwe jest doustne podawanie leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leków doustnie, w ramach pełnego okresu leczenia ChRP zaleca się podawanie leku drogą parenteralną raz na dobę (dawki podano w tabeli 2).

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych powinno być krótkotrwałe, pacjentów należy możliwie szybko przełożyć na doustne stosowanie leku.

Tabela 2

Zalecane dawki ezomeprazolu do podania dożylnego

Sposób stosowania.

Instrukcje przygotowania roztworu do rekonstytucji znajdują się w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje.

Dawka 40 mg.

5 ml roztworu do rekonstytucji (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg.

2,5 ml lub połowę roztworu do rekonstytucji (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg.

1,25 ml roztworu do rekonstytucji (8 mg/ml) podaje się w formie wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Infuzje.

Dawka 40 mg.

Roztwór do rekonstytucji podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut.

Dawka 20 mg.

Połowę roztworu do rekonstytucji podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg.

Ćwierć roztworu do rekonstytucji podaje się w formie infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach). Przed zastosowaniem roztwór do rekonstytucji należy wizualnie ocenić pod kątem obecności cząstek oraz zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użytku. Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego fiolki, nieużywany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Roztwór do wstrzykiwań 40 mg.

Przygotowuje się roztwór do wstrzykiwań (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań do fiolki z ezoprotekt 40 mg.

Odtworzony roztwór do wstrzykiwań jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji 40 mg.

Przygotowuje się roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość jednej fiolki ezoprotekt 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Roztwór do infuzji 80 mg.

Przygotowuje się roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość dwóch fiolki ezoprotekt po 40 mg w 100 ml 0,9 % roztworu chlorku sodu do wstrzykiwań.

Odtworzony roztwór do infuzji jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci.

Stosuje się u dzieci od 1 roku życia jako lek do terapii antysekrecyjnej, gdy nie jest możliwy doustny sposób podania.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące celowego przedawkowania jest obecnie bardzo ograniczone.

Objawy. Objawami po doustnym przyjęciu dawki 280 mg były zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg ezoprotekt oraz podanie dożylne 308 mg ezoprotekt w ciągu 24 godzin nie spowodowało skutków ubocznych.

Leczenie. Nie znano specyficznego antydota. Ezoprotekt w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza krwi, dlatego słabo usuwa się metodą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspierające.

Reakcje niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa substancji czynnej

Spośród reakcji niepożądanych najczęściej występujących podczas badań klinicznych (a także w okresie po rejestracyjnym zastosowania esomeprazolu) zauważa się ból głowy, ból brzucha, biegunkę oraz nudności. Ponadto profil bezpieczeństwa stosowania esomeprazolu jest taki sam dla różnych postaci leków, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych oraz populacji pacjentów. Nie stwierdzono zależności reakcji niepożądanych od dawki. Wykaz reakcji niepożądanych (patrz tabela 3).

Poniżej wymienione reakcje niepożądane zostały wykryte lub podejrzewane w programie badań klinicznych esomeprazolu przy doustnym lub dożylnej aplikacji, a także podczas obserwacji pogwarancyjnej przy doustnym stosowaniu esomeprazolu.

Wszystkie reakcje niepożądane zostały sklasyfikowane według układów narządów i częstości występowania: bardzo często (≥1/10), często (≥1/100 – <1/10), rzadko (≥1/1000 – <1/100), rzadko (≥1/10000 – <1/1000), bardzo rzadko (<1/10000), częstość nieznana (nie można oszacować na podstawie dostępnych danych).

Tabela 3

*Reakcje w miejscu podania występowały głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek leku przez 3 doby (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku obserwowano w pojedynczych przypadkach u pacjentów w stanie ciężkim, którzy otrzymywali omeprazol (racymer) w postaci wstrzyknięcia dożylnej, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony. Populacja pediatryczna. Przeprowadzono randomizowane, otwarte, międzynarodowe badanie mające na celu ocenę farmakokinetyki wielokrotnego podania dożylnego ezomeprazolu przez 4 dni przy podawaniu 1 raz na dobę u dzieci w wieku od 0 do 18 roku życia (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa leku włączono łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa ezomeprazolu, a nowe zagrożenia dla bezpieczeństwa pacjentów nie zostały wykryte.

Przekazywanie podejrzeń o wystąpieniu działań niepożądanych.

Przekazywanie podejrzeń o wystąpieniu działań niepożądanych po rejestracji leku jest ważnym procederem. Pozwala to na kontynuowanie monitorowania stosunku „korzyść/ryzyko” dla danego leku. Osoby pracujące zawodowo w ochronie zdrowia powinny przekazywać wszelkie podejrzenia o wystąpieniu działań niepożądanych poprzez krajowy system zgłaszania.

Okres ważności. 2 lata.

Flakon bez oryginalnego opakowania należy przechowywać do 24 godzin w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Okres przechowywania po przygotowaniu roztworu: ze względu na mikrobiologiczne aspekty przygotowany roztwór należy użyć natychmiast.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu w temperaturze nie wyższej niż 25 °C. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Niezgodność. Niniejszego leku nie należy stosować łącznie z innymi lekami, poza tymi, które są wymienione w sekcji „Sposób i dawka stosowania”.

Opakowanie. 40 mg w fiolce, 1 fiolka w pudełku kartonowym.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent.

VEM Ilac San. ve Tic. A.S.

Miejsce położenia producenta oraz adres miejsca wykonywania działalności.

Çerkezköy Organizasyon Sanayi Bölgesi, Karacağaç Mahallesi, Fatih Bulvarı No 38 Kapaklı / Tekirdağ / Turcja.