Ezoprotekt

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICO DEL MEDICINALE EZOPROTEKT EZOPROTECT

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo;

1 flaconcino contiene 42,5 mg di esomeprazolo sodico, equivalente a 40 mg di esomeprazolo;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione e infusione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa bianca o quasi bianca, omogenea, porosa.

Gruppo farmacoterapeutico. Farmaci utilizzati nei disturbi dell'acidità. Agenti per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE). Inibitori della pompa protonica (IPP). Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo, che inibisce la secrezione dell’acido gastrico grazie a un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia l’isomero R che l’isomero S dell’omeprazolo hanno un’attività farmacologica simile.

Localizzazione e meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una debole base che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva in ambienti altamente acidi, come i canali secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi – la pompa protonica – e riduce sia la secrezione basale che quella stimolata di acido.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di assunzione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo sintomatico (MRGE), il pH gastrico è rimasto superiore a 4 rispettivamente in media per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa. Mediante l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC), utilizzata come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo. Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus in 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 rispettivamente in media per 21 ore e per 11-13 ore nell’arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida.

Con l’assunzione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93 % entro 8 settimane di trattamento. In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, pazienti con ulcera peptica endoscopicamente confermata di classe Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9 %, 43 %, 38 % e 10 %) secondo la classificazione di Forrest sono stati randomizzati nei gruppi di trattamento con esomeprazolo, soluzione per infusione (n=375), o placebo (n=389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato o esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa in 30 minuti seguita da infusione prolungata alla velocità di 8 mg/ora, o placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a un trattamento aperto con esomeprazolo per via orale alla dose di 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo esomeprazolo e del 10,3 % nel gruppo placebo. Dopo 30 giorni di terapia, l’incidenza di emorragie ricorrenti nei gruppi esomeprazolo e placebo è stata rispettivamente del 7,7 % e del 13,6 %.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida.

Durante il trattamento con farmaci antisecretori, il livello di gastrina nel siero aumenta in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche il livello di cromogranina A (CgA) aumenta a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento del livello di CgA può influenzare i risultati dei test di laboratorio per la rilevazione di tumori neuroendocrini. Dati pubblicati indicano che il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP) dovrebbe essere interrotto per un periodo compreso tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione del livello di CgA, in modo che questo possa normalizzarsi, poiché tale parametro può risultare aumentato dopo il trattamento con inibitori della pompa protonica (IPP).

Un aumento del numero di cellule entero-cromoaffini, probabilmente correlato all’aumento del livello di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamenti prolungati con esomeprazolo per via orale. Tali risultati sono considerati clinicamente irrilevanti.

Durante il trattamento prolungato con farmaci antisecretori per via orale, si è osservato un lieve aumento nella frequenza di formazione di cisti gastriche. Questi cambiamenti sono considerati una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compresa la somministrazione di IPP, porta a un aumento della quantità di batteri nello stomaco, normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con IPP può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinali causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Pediatria.

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con segni e sintomi di MRGE. L’esomeprazolo 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase cieca in doppio cieco di sospensione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al raggiungimento dell’endpoint primario e all’interruzione del trattamento per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età <1 mese) sono stati valutati l’efficacia e la sicurezza del farmaco in pazienti con MRGE. L’esomeprazolo 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo all’endpoint primario di variazione del numero di episodi di sintomi di MRGE rispetto al basale.

I risultati ottenuti negli studi con pazienti pediatrici indicano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età <1 mese e 1-11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo <4,0. Il profilo di sicurezza del farmaco è risultato simile a quello negli adulti.

In uno studio condotto con pazienti pediatrici con MRGE (età da <1 a 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con IPP, nell’61 % dei bambini è stata osservata una iperplasia delle cellule ECL di grado lieve, la cui rilevanza clinica era sconosciuta; non è stata osservata comparsa di gastrite atrofica o tumori carcinoide.

Farmacocinetica.

Distribuzione.

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Metabolismo ed eliminazione.

L’esomeprazolo è completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del metabolismo dell’esomeprazolo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone di esomeprazolo, il metabolita principale nel plasma.

I parametri seguenti riflettono principalmente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionale, cioè metabolizzatori rapidi. La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita (t_1/2) del farmaco nel plasma è di circa 1,3 ore con somministrazione ripetuta una volta al giorno. L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni, e non si osserva tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno. I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Quasi l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreto sotto forma di metaboliti nelle urine, il resto nelle feci. Meno dell’1 % della sostanza originale viene escreto nelle urine. L’AUC aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e porta a una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e alla clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfonico.

Con la somministrazione ripetuta del farmaco alla dose di 40 mg come iniezioni endovenose, la concentrazione media massima nel plasma è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione media massima nel plasma dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. L’aumento è minore (circa il 30 %) con la somministrazione endovenosa rispetto all’assunzione orale. È stata osservata una crescita lineare dose-dipendente dell’esposizione con l’infusione endovenosa di esomeprazolo in 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguita da somministrazione come infusione prolungata (a velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Pazienti in gruppi particolari.

Metabolizzatori lenti.

Circa il 2,9 ±1,5 % della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionale e viene definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100 % più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionale (metabolizzatori rapidi). La concentrazione media massima nel plasma è risultata aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Sesso.

Dopo una singola assunzione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non si osserva differenza correlata al sesso con la somministrazione ripetuta del farmaco una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Alterazioni della funzione epatica.

Il metabolismo dell’esomeprazolo in pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate può essere alterato. In pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con MRGE e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose bolus iniziale di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata del farmaco alla velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Alterazioni della funzione renale.

Non sono stati condotti studi su pazienti con ridotta funzione renale. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non della sostanza principale, non ci si aspettano variazioni nel metabolismo nei pazienti con alterazioni della funzione renale.

Pazienti anziani.

Il metabolismo dell’esomeprazolo è leggermente modificato negli individui di età avanzata (71-80 anni).

Pediatria.

In uno studio internazionale randomizzato, aperto, con dosi multiple, l’esomeprazolo è stato somministrato mediante iniezione in 3 minuti una volta al giorno per 4 giorni. Complessivamente, 59 bambini di età compresa tra 0 e 18 anni sono stati arruolati nello studio, di cui 50 (7 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) hanno completato lo studio e sono stati valutati per la farmacocinetica dell’esomeprazolo.

La Tabella 1 riporta i risultati dell’impatto sistemico dell’esomeprazolo dopo somministrazione endovenosa mediante iniezione in 3 minuti in pazienti pediatrici e volontari sani adulti. I valori nella Tabella 1 sono espressi come medie geometriche (intervallo). La dose di 20 mg per adulti è stata somministrata mediante infusione in 30 minuti. La concentrazione massima allo stato stazionario nel plasma (C_{ss, max}) è stata valutata a 5 minuti dall’infusione in tutti i gruppi d’età pediatrici, e a 7 minuti dall’infusione nei pazienti adulti dopo la dose di 40 mg e al termine dell’infusione con dose di 20 mg.

Tabella 1

Gruppo d'età	Gruppo di dose	AUC (µmol*gh/l)	Css, max (µmol/l)
0–1 mese*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 mesi*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 anni	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 anni	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 mg (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 mg (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 anni	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Adulti	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

*Il gruppo d'età da 0 a 1 mese includeva pazienti con età corretta (somma dell'età gestazionale e dell'età postnatale in settimane complete) ≥32 settimane complete e <44 settimane complete. Il gruppo d'età da 1 a 11 mesi includeva pazienti con età corretta ≥44 settimane complete.

**Due pazienti sono stati esclusi: uno probabilmente a causa di ridotta attività dell'isoenzima CYP2C19, l'altro a causa dell'assunzione concomitante di un inibitore dell'isoenzima CYP3A4.

Secondo il modello costruito, la Css,max dopo somministrazione endovenosa di ezomeprazolo mediante infusione della durata di 10, 20 e 30 minuti diminuirà mediamente rispettivamente del 37‑49 %, 54–66 % e 61–72 % in tutti i gruppi d'età e di dosaggio, rispetto al valore di Css,max dopo iniezione in 3 minuti.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti:

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;

• trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);

• prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS, in pazienti a rischio.

• Prevenzione della ricomparsa di emorragia in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni:

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:

• malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

• Ipersensibilità alla sostanza attiva esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.
• L’esomeprazolo, come altri IPP, non deve essere usato contemporaneamente ad atazanavir e nelfinavir (vedere il paragrafo «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

È stata osservata un’interazione tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. L’importanza clinica e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione sono possibili a causa dell’inibizione del CYP2C19. È stato osservato un calo dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’uso concomitante di omeprazolo; pertanto, l’uso concomitante di questi medicinali non è raccomandato. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione all’atazanavir (riduzione dell’AUC, della concentrazione massima (Cmax) e della concentrazione minima (Cmin) di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione all’atazanavir. L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione all’atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36–39%, e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75–92%. È stato osservato un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) dell’80–100% con l’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). L’omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (assunto contemporaneamente a ritonavir) e a amprenavir (in associazione con ritonavir). L’esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo a 40 mg al giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir). A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir non è raccomandato, e l’uso concomitante di esomeprazolo e nelfinavir è controindicato.

Metotrexato.

Con l’uso concomitante di metotrexato e IPP, in alcuni pazienti si è osservato un aumento dei livelli di metotrexato. Potrebbe essere necessario sospendere temporaneamente l’esomeprazolo durante la terapia con metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus.

Con l’uso concomitante di esomeprazolo è stato riportato un aumento dei livelli sierici di tacrolimus. È necessario effettuare un monitoraggio intensificato della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina), e, se necessario, aggiustare la dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH.

L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e altri IPP può ridurre o aumentare l’assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetokonazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con l’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità di digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici di digossina sono stati raramente riportati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo in pazienti anziani. È necessario intensificare il monitoraggio della concentrazione di digossina nel sangue del paziente.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19.

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale che metabolizza l’esomeprazolo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina e fenitoina, la concentrazione plasmatica di questi farmaci può aumentare e potrebbe essere necessaria una riduzione della dose. Studi di interazione in vivo con formulazioni endovenose ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo sui farmaci metabolizzati dal CYP2C19 in questo regime terapeutico potrebbe essere più pronunciato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di 3 giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam.

L’assunzione concomitante orale di 30 mg di esomeprazolo ha causato una riduzione del 45% della clearance del substrato CYP2C19 diazepam.

Fenitoina.

Con l’uso concomitante orale di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, la concentrazione minima plasmatica di fenitoina in pazienti con epilessia è aumentata del 13%. Si raccomanda di monitorare la concentrazione plasmatica di fenitoina all’inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo.

L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento del Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo.

L’omeprazolo, come l’esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In volontari sani, in uno studio incrociato, l’uso di omeprazolo a 40 mg ha causato un aumento del Cmax e dell’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69%.

Cisapride.

L’assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha causato un aumento dell’AUC del 32% e del t1/2 del 31%, ma non è stato osservato un significativo aumento della Cmax di cisapride nel plasma. Un lieve prolungamento dell’intervallo QTc, osservato con l’uso di cisapride da solo, non è aumentato con l’uso concomitante di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin.

Con l’uso orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti che assumevano warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo del rapporto internazionalizzato normalizzato (INR) con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine dell’uso concomitante di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati delle cumarine.

Clopidogrel.

I risultati della valutazione dell’interazione farmacocinetica (FK)/farmacodinamica (FD) tra clopidogrel (dose di carico 300 mg/dose di mantenimento 75 mg al giorno) ed esomeprazolo (40 mg al giorno per via orale), ottenuti in studi con volontari sani, hanno mostrato una riduzione media dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel del 40% e una riduzione media del massimo indice di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) del 14%.

In uno studio con volontari sani, quando clopidogrel è stato somministrato insieme a esomeprazolo e acido acetilsalicilico (AAS) in una combinazione fissa di dosi (20 mg + 81 mg rispettivamente) rispetto a clopidogrel come monoterapia, si è osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di quasi il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione (aggregazione piastrinica indotta da ADP) in questi soggetti sono stati simili nei gruppi che hanno assunto clopidogrel come monoterapia e quelli che hanno assunto clopidogrel con esomeprazolo e AAS. Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo agli aspetti clinici dell’interazione FK/FD tra esomeprazolo e gli eventi cardiovascolari principali. Come misura precauzionale, si raccomanda di evitare l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa.

Amoxicillina o chinidina.

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib.

In studi a breve termine sull’uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib, non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo.

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’uso orale concomitante di esomeprazolo e claritromicina, un inibitore del CYP3A4 (500 mg due volte al giorno), ha causato un raddoppio dell’AUC di esomeprazolo. L’uso concomitante di esomeprazolo e un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può causare un aumento dell’esposizione a esomeprazolo superiore al doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, potrebbe essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzione epatica e nei casi in cui è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono l’attività del CYP2C19 e/o del CYP3A4.

Rifampicina e iperico, ad esempio, possono stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi, e possono ridurre la concentrazione sierica di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Bambini.

Gli studi sull’interazione farmacologica sono stati condotti solo su adulti.

Caratteristiche di impiego.

In caso di qualsiasi sintomo preoccupante (ad esempio, marcata perdita di peso corporeo non prevista, vomito intermittente, disfagia, ematemesis o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, si deve escludere una patologia maligna, poiché Ezoprotekt può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali.

La terapia con IPP può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Cаmpylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12.

L’esomeprazolo, come tutti i medicinali che inibiscono la secrezione acida, può inibire l’assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa di ipo- o acloridria. Ciò deve essere tenuto presente nei pazienti con ridotte riserve corporee di vitamina o con fattori di rischio di ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento prolungato.

Ipomagnesiemia.

Sono stati riportati casi di ipomagnesiemia grave in pazienti trattati con IPP, come l’esomeprazolo, per almeno tre mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L’ipomagnesiemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, e il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesiemia, le condizioni sono migliorate con la terapia sostitutiva di magnesio e l’interruzione degli IPP.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono IPP insieme alla digossina o ad altri medicinali che possono causare ipomagnesiemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell’inizio della terapia con IPP e periodicamente durante il trattamento.

Rischio di fratture.

Gli IPP, specialmente quando utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (>1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi osservazionali indicano che gli IPP possono aumentare il rischio complessivo di fratture dal 10 al 40%. Tale aumento può essere in parte attribuibile ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le raccomandazioni cliniche vigenti e devono assumere adeguati quantitativi di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto.

L’uso di IPP è associato a casi molto rari di lupus eritematoso cutaneo subacuto. Se si manifestano lesioni, specialmente nelle aree esposte alla luce solare, associate ad artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, che valuterà la necessità di interrompere il trattamento con il medicinale Ezoprotekt. Il verificarsi di lupus eritematoso cutaneo subacuto in pazienti durante un precedente trattamento con IPP può aumentare il rischio di sviluppare tale patologia con l’uso di altri IPP.

Combinazione con altri medicinali.

Non è raccomandato l’uso concomitante di esomeprazolo e atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l’associazione di atazanavir con IPP è considerata obbligatoria, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg. L’esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All’inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con medicinali metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un’interazione tra clopidogrel e omeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L’importanza clinica di questa interazione non è stata completamente chiarita. Come misura precauzionale, non è raccomandato l’uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs).

Durante il trattamento con esomeprazolo sono stati riportati casi molto rari di gravi reazioni cutanee avverse (SCARs), inclusi eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che possono mettere in pericolo la vita.

I pazienti devono essere informati sui possibili segni e sintomi delle gravi reazioni cutanee avverse EM/SJS/TEN/DRESS e devono consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di qualsiasi sintomo caratteristico.

In caso di comparsa di segni e sintomi di gravi reazioni cutanee, il trattamento con esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente e deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva o un rigoroso monitoraggio del paziente. Il medicinale non deve essere riutilizzato in pazienti con eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio.

Un aumento dei livelli di CgA può interferire con la diagnosi delle neoplasie neuroendocrine. Per evitare ciò, si deve interrompere temporaneamente l’assunzione di esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del CgA. Se i livelli di CgA e gastrina non si normalizzano dopo la prima misurazione, si deve effettuare una nuova misurazione dopo 14 giorni dall’interruzione del trattamento con IPP.

Informazioni importanti sugli eccipienti.

Ogni flacone del medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio; pertanto Ezoprotekt è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l’allattamento.

I dati sull’uso di Ezoprotekt durante la gravidanza sono limitati. Un numero leggermente maggiore di dati epidemiologici sull’uso della miscela racemica di omeprazolo in gravidanza indica l’assenza di rischio di malformazioni congenite o di effetti fetotossici. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrio-fetale. Gli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Il medicinale Ezoprotekt deve essere somministrato alle donne in gravidanza con cautela. Un numero moderato di dati su donne in gravidanza (da 300 a 1000 casi di gravidanza) indica l’assenza di effetti teratogeni o tossici dell’esomeprazolo sul feto/sulla salute del neonato. Gli studi sugli animali indicano l’assenza di effetti dannosi diretti o indiretti del medicinale sulla funzione riproduttiva a causa del suo effetto tossico.

Periodo di allattamento.

Non è noto se l’esomeprazolo passi nel latte materno. Non sono stati condotti studi su donne che allattano. L’esomeprazolo non deve essere usato durante l’allattamento.

Fertilità.

I risultati degli studi sulla miscela racemica di omeprazolo sugli animali indicano l’assenza di effetti dell’omeprazolo sulla fertilità in caso di somministrazione orale del medicinale.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L’esomeprazolo ha un’influenza minima sulla capacità di guidare veicoli o di utilizzare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e visione offuscata (non comune) (vedere la sezione «Effetti indesiderati»). Se si verificano tali disturbi, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio.

Adulti.

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione orale: ai pazienti viene somministrato il medicinale per via parenterale in dose di 20–40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose per i pazienti che ricevono trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno.

Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, ai pazienti a rischio viene somministrato il medicinale in dose di 20 mg una volta al giorno. Di norma, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale del medicinale il più rapidamente possibile.

Supporto temporaneo per mantenere l’emostasi e prevenire il sanguinamento ricorrente nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo terapia endoscopica di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, si somministra 80 mg del medicinale come infusione bolus della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa continua del medicinale a una velocità di 8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve proseguire con farmaci orali inibitori della secrezione acida.

Modalità di somministrazione.

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (nei casi applicabili)»).

Iniezioni.

Dose da 40 mg.

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dose da 20 mg.

2,5 ml, ovvero metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml), vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni.

Dose da 40 mg.

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti.

Dose da 20 mg.

Metà della soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10–30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dose bolus da 80 mg.

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dose da 8 mg/ora.

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata pari a 8 mg/ora; la durata di validità della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Durata di conservazione»).

Gruppi di pazienti particolari.

Alterazioni della funzionalità renale.

Nei pazienti con alterazioni della funzionalità renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Poiché l’esperienza con il medicinale in pazienti con grave insufficienza renale è limitata, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica.

GERD: nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica non si deve superare la dose massima di Ezoprotekt di 20 mg (vedere sezione «Farmacocinetica»). Ulcere emorragiche: nei pazienti con alterazioni epatiche lievi o moderate non è necessaria alcuna correzione del dosaggio; nei pazienti con grave alterazione della funzionalità epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di 80 mg di Ezoprotekt per infusione, la somministrazione successiva del medicinale come infusione endovenosa prolungata a una velocità di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani.

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica.

Dosaggio.

Bambini di età compresa tra 1–18 anni.

Come farmaco per l’inibizione della secrezione gastrica quando la somministrazione orale del medicinale non è possibile

Ai pazienti che non possono assumere medicinali per via orale, durante il periodo completo di trattamento della GERD, si raccomanda la somministrazione parenterale del farmaco una volta al giorno (le dosi sono indicate nella tabella 2).

Di norma, il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata; i pazienti devono essere passati alla somministrazione orale del medicinale il più rapidamente possibile.

Tabella 2

Dosi raccomandate di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Populatione di età	Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva	Trattamento sintomatico della GERD
1–11 anni	Peso corporeo <20 kg: 10 mg 1 volta al giorno Peso corporeo ≥20 kg: 10 o 20 mg 1 volta al giorno.	10 mg 1 volta al giorno
12–18 anni	40 mg 1 volta al giorno	20 mg 1 volta al giorno

Modalità d'uso.

Le istruzioni per la ricostituzione della soluzione sono riportate in questa sezione più avanti («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni.

Dosaggio da 40 mg.

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti.

Dosaggio da 20 mg.

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg.

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) vengono somministrati come iniezione endovenosa della durata di almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni.

Dosaggio da 40 mg.

La soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio da 20 mg.

Metà della soluzione ricostituita viene somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio da 10 mg.

Un quarto della soluzione ricostituita viene somministrato come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile). Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. La soluzione è destinata ad un solo uso. Se non è necessario l’intero contenuto del flacone ricostituito, il farmaco non utilizzato deve essere smaltito in conformità con i requisiti locali.

Soluzione iniettabile da 40 mg.

Si prepara una soluzione iniettabile (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso al flacone contenente 40 mg di esomeprazolo.

La soluzione ricostituita per iniezione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg.

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di un flacone di esomeprazolo 40 mg in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg.

Si prepara una soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconi di esomeprazolo da 40 mg ciascuno in 100 ml di cloruro di sodio 0,9 % per uso endovenoso.

La soluzione ricostituita per infusione è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Popolazione pediatrica.

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretorio quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio.

L’esperienza riguardo a sovradosaggio intenzionale è attualmente molto limitata.

Sintomi. I sintomi osservati dopo assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo nell’arco di 24 ore non hanno causato conseguenze.

Trattamento. Non esiste un antidoto specifico. L’esomeprazolo è fortemente legato alle proteine plasmatiche, pertanto viene scarsamente eliminato mediante emodialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve fornire un trattamento sintomatico e adottare misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza della sostanza attiva

Tra le reazioni avverse più frequentemente osservate durante gli studi clinici (e anche nel periodo successivo alla registrazione dell’uso di esomeprazolo) vi sono cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea. Inoltre, il profilo di sicurezza dell’esomeprazolo risulta coerente per le diverse forme farmaceutiche, indicazioni terapeutiche, fasce d’età e popolazioni di pazienti. Non sono state osservate reazioni avverse dipendenti dalla dose. Elenco delle reazioni avverse (vedi tabella 3).

Le reazioni avverse elencate di seguito sono state osservate o sospettate durante il programma di studi clinici con esomeprazolo, somministrato per via orale o endovenosa, nonché durante il monitoraggio post-marketing relativo all’uso orale di esomeprazolo.

Tutte le reazioni avverse sono elencate in base ai sistemi e organi e alla frequenza: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100 – <1/10), non comune (≥1/1000 – <1/100), raro (≥1/10000 – <1/1000), molto raro (<1/10000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

Tabella 3

Classe di sistema e organo	Frequenza	Effetto indesiderato
Ematologico e sistema linfatico	Raramente	Leucopenia, trombocitopenia
	Molto raramente	Agranulocitosi, pancitopenia
Sistema immunitario	Raramente	Reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock
Metabolismo e nutrizione	Non di frequente	Edema periferico
	Raramente	Iponatriemia
	Frequenza non nota	Ipopotassiemia (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»); forme gravi di ipomagnesiemia possono essere correlate a ipocalcemia. L’ipomagnesiemia può anche essere associata a ipokaliemia.
Psichiatrici	Non di frequente	Insonnia
	Raramente	Agitazione, confusione mentale, depressione
	Molto raramente	Aggressività, allucinazioni
Sistema nervoso	Comune	Cefalea
	Non di frequente	Vertigini, parestesia, sonnolenza
	Raramente	Alterazione del gusto
Organi della vista	Non di frequente	Offuscamento della vista
Organi dell’udito e labirinto	Non di frequente	Vertigini
Sistema respiratorio, torace e mediastino	Raramente	Broncospasmo
Apparato gastrointestinale	Comune	Dolore addominale, stitichezza, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi fondici gastrici (benigni)
	Non di frequente	Secchezza della bocca
	Raramente	Stomatite, candidosi gastrointestinale
	Frequenza non nota	Colite microscopica
Fegato e vie biliari	Non di frequente	Aumento dei livelli degli enzimi epatici
	Raramente	Epatite, con o senza ittero
	Molto raramente	Insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con patologia epatica preesistente
Pelle e tessuto sottocutaneo	Comune	Reazioni nel sito di somministrazione*
	Non di frequente	Dermatite, prurito, eruzione cutanea, orticaria
	Raramente	Alopecia, fotosensibilità
	Molto raramente	Eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).
	Frequenza non nota	Lupus eritematoso cutaneo subacuto (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
Sistema muscoloscheletrico e connettivo	Non di frequente	Frattura di femore, polso o colonna vertebrale (vedere paragrafo «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»)
	Raramente	Artralgia, mialgia
	Molto raramente	Debolezza muscolare
Renale e sistema urinario	Molto raramente	Nefrite interstiziale (in alcuni pazienti è stata riportata anche insufficienza renale)
Sistema riproduttivo e ghiandole mammarie	Molto raramente	Ginecomastia
Disturbi generali e condizioni in sede di somministrazione	Raramente	Malessere, sudorazione aumentata

*Le reazioni nel sito di somministrazione si sono verificate principalmente nello studio con l'uso di alte dosi del medicinale per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni visive irreversibili sono state osservate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente in dosi elevate, tuttavia non è stato stabilito un nesso di causalità. Popolazione pediatrica. È stato condotto uno studio internazionale randomizzato in aperto per valutare la farmacocinetica dell'amministrazione endovenosa ripetuta di esomeprazolo per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere la sezione «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza del medicinale. I dati sulla sicurezza sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell'esomeprazolo e non sono state osservate nuove preoccupazioni per la sicurezza dei pazienti.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette.

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è un'importante procedura che consente di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale stesso. I professionisti sanitari devono segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta attraverso il sistema nazionale di segnalazione.

Periodo di validità. 2 anni.

Il flacone senza confezione originale deve essere conservato fino a 24 ore a una temperatura non superiore a 25 °C. Periodo di conservazione dopo la preparazione della soluzione: dal punto di vista microbiologico, la soluzione preparata deve essere utilizzata immediatamente.

Condizioni di conservazione.

Conservare nella confezione originale a una temperatura non superiore a 25 °C. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Incompatibilità. Questo medicinale non deve essere utilizzato con altri medicinali, eccetto quelli indicati nella sezione «Modalità di somministrazione e posologia».

Confezionamento. 40 mg in un flacone, 1 flacone in una scatola di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Sotto prescrizione medica.

Produttore.

VEM Ilac San. ve Tik. A.S.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

Cerkezkoy Organize Sanay Bölgesi, Karaagac Mahallesi, Fatih Bulvari No 38 Kapakli / Tekirdag / Turchia.