Ezoprotekt

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EZOPROTECT EZOPROTECT

Composición:

Principio activo: esomeprazol;

1 frasco contiene 42,5 mg de esomeprazol sódico, equivalente a 40 mg de esomeprazol;

Sustancias auxiliares: edetato disódico, hidróxido de sodio.

Forma farmacéutica. Liofilizado para solución inyectable e infusiones.

Principales propiedades físico-químicas: Masa blanca o casi blanca, homogénea y porosa.

Grupo farmacoterapéutico. Medicamentos utilizados en trastornos de la acidez. Agentes para el tratamiento de la úlcera péptica y la enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE). Inhibidores de la bomba de protones (IBP). Código ATC A02BC05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinamia.

El esomeprazol es el isómero S del omeprazol que suprime la secreción de ácido gástrico mediante un mecanismo de acción específico y dirigido. Es un inhibidor específico de la bomba de protones de las células parietales. Tanto el isómero R como el S del omeprazol tienen una actividad farmacológica similar.

Lugar y mecanismo de acción.

El esomeprazol es una base débil que se concentra y transforma en su forma activa en el entorno altamente ácido de los conductos secretorios de las células parietales, donde inhibe la enzima H+K+-ATPasa (la bomba de protones) y suprime la secreción de ácido tanto basal como estimulada.

Efecto sobre la secreción del jugo gástrico.

Después de 5 días de administración oral de 20 mg y 40 mg de esomeprazol, el nivel de pH gástrico superior a 4 se mantuvo en promedio durante 13 horas y 17 horas, respectivamente, durante un intervalo de 24 horas en pacientes con enfermedad por reflujo gastroesofágico sintomático (ERGE). El efecto es similar independientemente de si el esomeprazol se administra por vía oral o intravenosa. Mediante el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC), como parámetro indirecto de la concentración del fármaco en plasma sanguíneo, se demostró una relación dependiente entre la supresión de la secreción de ácido y la exposición tras la administración oral de esomeprazol. Tras la administración intravenosa de esomeprazol en voluntarios sanos a una dosis de 80 mg mediante infusión en bolo durante 30 minutos, seguida de una infusión intravenosa continua a una velocidad de 8 mg/hora durante 23,5 horas, el nivel de pH gástrico superior a 4 y superior a 6 se mantuvo en promedio durante 21 horas y 11-13 horas, respectivamente, durante un intervalo de 24 horas.

Efecto terapéutico de la supresión de la secreción de ácido.

Tras la administración oral de esomeprazol a una dosis de 40 mg, aproximadamente el 78 % de los pacientes con esofagitis por reflujo mejoran tras 4 semanas y el 93 % tras 8 semanas de tratamiento. En un estudio clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo, pacientes con úlcera péptica demostrada endoscópicamente de clase Ia, Ib, IIa o IIb (9 %, 43 %, 38 % y 10 %, respectivamente) según Forrest fueron aleatorizados a recibir esomeprazol, solución para infusión (n=375), o placebo (n=389). Tras la hemostasia endoscópica, los pacientes recibieron o bien esomeprazol a una dosis de 80 mg mediante infusión intravenosa durante 30 minutos, seguida de una infusión continua a una velocidad de 8 mg/hora, o bien placebo durante 72 horas. Tras el período inicial de 72 horas, todos los pacientes pasaron a tratamiento oral abierto con esomeprazol a una dosis de 40 mg durante 27 días para suprimir la secreción ácida. La frecuencia de rehemorragia durante las primeras 3 días fue del 5,9 % en el grupo que recibió esomeprazol y del 10,3 % en el grupo placebo. Tras 30 días de tratamiento, la frecuencia de rehemorragia en el grupo de esomeprazol y en el grupo placebo fue del 7,7 % y del 13,6 %, respectivamente.

Otros efectos relacionados con la supresión de la secreción de ácido.

Durante el tratamiento con agentes antisecretorios, el nivel de gastrina en suero aumenta como respuesta a la reducción de la secreción de ácido. El nivel de cromogranina A (CgA) también aumenta como consecuencia de la disminución de la acidez del jugo gástrico. Debido al aumento del nivel de CgA, puede verse afectado el resultado de las pruebas de laboratorio para detectar tumores neuroendocrinos. Los datos publicados indican que el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP) debe suspenderse entre 5 días y 2 semanas antes de medir los niveles de CgA, para que este se normalice, ya que puede estar elevado tras el tratamiento con inhibidores de la bomba de protones (IBP).

Se ha observado un aumento en el número de células enterocromafines en algunos pacientes durante el tratamiento prolongado con esomeprazol oral, posiblemente relacionado con el aumento del nivel de gastrina. Estos hallazgos se consideran clínicamente insignificantes.

Durante el tratamiento prolongado con agentes antisecretorios orales, se ha observado un ligero aumento en la frecuencia de formación de quistes glandulares gástricos. Estos cambios son una consecuencia fisiológica de la marcada supresión de la secreción de jugo gástrico, y son benignos y reversibles.

La reducción de la acidez del jugo gástrico por cualquier causa, incluido el uso de IBP, conduce a un aumento en la cantidad de bacterias en el estómago que normalmente están presentes en el tracto gastrointestinal. El tratamiento con IBP puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales causadas, por ejemplo, por Salmonella y Campylobacter, y en pacientes hospitalizados, posiblemente también por Clostridium difficile.

Niños.

En un estudio controlado con placebo (98 pacientes de 1 a 11 meses de edad) se evaluó la eficacia y seguridad del fármaco en pacientes con signos y síntomas de ERGE. Se administró esomeprazol a una dosis de 1 mg/kg una vez al día por vía oral durante 2 semanas (fase abierta), y 80 pacientes continuaron durante 4 semanas adicionales (fase doble ciego de retirada del tratamiento). No se observó una diferencia significativa entre esomeprazol y placebo respecto al logro del punto final primario ni en la interrupción del tratamiento por empeoramiento de los síntomas.

En otro estudio controlado con placebo (52 pacientes menores de 1 mes de edad) se evaluó la eficacia y seguridad del fármaco en pacientes con ERGE. Se administró esomeprazol a una dosis de 0,5 mg/kg una vez al día por vía oral durante un mínimo de 10 días. No hubo diferencia significativa entre esomeprazol y placebo respecto al punto final primario, que fue el cambio en la frecuencia de episodios de síntomas de ERGE en comparación con el valor basal.

Los resultados obtenidos en estudios con pacientes pediátricos muestran que las dosis de esomeprazol de 0,5 mg/kg y 1,0 mg/kg en recién nacidos menores de 1 mes y de 1 a 11 meses de edad, respectivamente, reducen el porcentaje medio de tiempo con pH esofágico intraluminal <4,0. El perfil de seguridad del fármaco fue similar al observado en adultos.

En un estudio realizado con pacientes pediátricos con ERGE (de edad entre <1 y 17 años) que recibieron tratamiento prolongado con IBP, se observó hiperplasia de células ECL de grado leve en el 61 % de los niños, cuya relevancia clínica era desconocida; no se observó desarrollo de gastritis atrófica ni tumores carcinoides.

Farmacocinética.

Reparto.

El volumen de distribución en estado estacionario en voluntarios sanos es de aproximadamente 0,22 l/kg de peso corporal. El esomeprazol se une a las proteínas plasmáticas en un 97 %.

Metabolismo y eliminación.

El esomeprazol se metaboliza completamente por el sistema del citocromo P450 (CYP). La mayor parte del metabolismo del esomeprazol depende del CYP2C19 polimórfico, responsable de la formación de los metabolitos hidroxi y desmetil de esomeprazol. El resto del metabolismo lo realiza otra isoforma específica, CYP3A4, responsable de la formación del sulfóxido de esomeprazol, el metabolito principal en plasma.

Los parámetros siguientes reflejan principalmente la farmacocinética en personas con enzima CYP2C19 funcional, es decir, metabolizadores rápidos. La depuración plasmática total es de aproximadamente 17 l/hora tras una dosis única y de aproximadamente 9 l/hora tras la administración repetida. El período de semivida (t1/2) del fármaco en plasma es de aproximadamente 1,3 horas tras la administración repetida una vez al día. El esomeprazol se elimina completamente del plasma entre dosis, y no se observa tendencia al acumulamiento con la administración una vez al día. Los metabolitos principales del esomeprazol no afectan la secreción de jugo gástrico. Casi el 80 % de la dosis oral de esomeprazol se excreta en forma de metabolitos en la orina, y el resto en las heces. Menos del 1 % del compuesto original se excreta en la orina. La AUC aumenta tras la administración repetida de esomeprazol. Este aumento depende de la dosis y conduce a una relación no lineal entre la dosis y la AUC tras la administración repetida. Esta dependencia del tiempo y la dosis se debe a la reducción del metabolismo presistémico y la depuración sistémica, probablemente provocada por la inhibición del enzima CYP2C19 por el esomeprazol y/o su metabolito sulfóxido.

Tras la administración repetida del fármaco a dosis de 40 mg mediante inyecciones intravenosas, la concentración máxima media en plasma es de aproximadamente 13,6 µmol/l. La concentración máxima media en plasma tras dosis orales correspondientes es de aproximadamente 4,6 µmol/l. Se observa un menor aumento (aproximadamente un 30 %) en la exposición total tras la administración intravenosa en comparación con la oral. Se ha observado un aumento lineal dependiente de la dosis en la exposición tras la administración de esomeprazol mediante infusión intravenosa durante 30 minutos (a dosis de 40 mg, 80 mg o 120 mg), seguida de su administración mediante infusión continua (a una velocidad de 4 mg/hora o 8 mg/hora) durante 23,5 horas.

Pacientes de grupos especiales.

Metabolizadores lentos.

Aproximadamente el 2,9 ±1,5 % de la población carece del enzima funcional CYP2C19 y se denomina metabolizadores lentos. En estas personas, el metabolismo del esomeprazol probablemente está catalizado principalmente por CYP3A4. Tras la administración oral repetida de esomeprazol a una dosis de 40 mg una vez al día, la exposición total media fue aproximadamente un 100 % mayor en los metabolizadores lentos que en las personas con enzima CYP2C19 funcional (metabolizadores rápidos). La concentración máxima media en plasma fue aproximadamente un 60 % más alta. Se observaron diferencias similares tras la administración intravenosa de esomeprazol. Estos datos no requieren cambios en la dosificación del esomeprazol.

Sexo.

Tras la administración oral única de esomeprazol a una dosis de 40 mg, la exposición total media en mujeres es aproximadamente un 30 % mayor que en hombres. No se observa diferencia dependiente del sexo tras la administración repetida del fármaco una vez al día. Se observaron diferencias similares tras la administración intravenosa de esomeprazol. Estos datos no afectan la dosificación del esomeprazol.

Alteración de la función hepática.

El metabolismo del esomeprazol puede estar alterado en pacientes con alteración hepática leve o moderada. En pacientes con alteración hepática grave, la velocidad de metabolismo se reduce, lo que provoca un aumento del doble en la exposición total al esomeprazol. Por lo tanto, en pacientes con ERGE y alteración hepática grave no se debe exceder la dosis máxima de 20 mg. En caso de úlcera sangrante y alteración hepática grave, tras la administración de la dosis inicial en bolo de 80 mg, la infusión continua del fármaco a una velocidad máxima de 4 mg/hora durante 71,5 horas puede ser suficiente. El esomeprazol ni sus metabolitos principales muestran tendencia al acumulamiento con la administración una vez al día.

Alteración de la función renal.

No se han realizado estudios con pacientes con función renal reducida. Dado que los riñones son responsables de la excreción de los metabolitos del esomeprazol, pero no del compuesto principal, no se esperan cambios en el metabolismo en pacientes con alteración de la función renal.

Pacientes de edad avanzada.

El metabolismo del esomeprazol cambia ligeramente en personas de edad avanzada (71-80 años).

Niños.

En un estudio internacional aleatorizado y abierto con múltiples dosis de esomeprazol, se administró mediante inyección durante 3 minutos una vez al día durante 4 días. En total, 59 niños de 0 a 18 años participaron en el estudio, de los cuales 50 (7 niños de 1 a 5 años) completaron el estudio y se evaluó la farmacocinética del esomeprazol.

En la tabla 1 se presentan los resultados del efecto sistémico del esomeprazol tras la administración intravenosa mediante inyección durante 3 minutos en pacientes pediátricos y voluntarios adultos sanos. Los valores en la tabla 1 se presentan como medias geométricas (rango). La dosis de 20 mg para adultos se administró mediante infusión durante 30 minutos. La concentración máxima en estado estacionario del fármaco en plasma (Css, max) se evaluó a los 5 minutos tras la administración de la dosis en niños de todos los grupos de edad, y en adultos a los 7 minutos tras la administración de la dosis de 40 mg y al finalizar la infusión de 20 mg.

Tabla 1

Grupo de edad	Grupo de dosis	AUC (μmol·h/l)	Css, máx. (μmol/l)
0–1 mes*	0,5 mg/kg (n = 6)	7,5 (4,5–20,5)	3,7 (2,7–5,8)
1–11 meses*	1,0 mg/kg (n = 6)	10,5 (4,5–22,5)	8,7 (4,5–14,0)
1–5 años	10 mg (n = 7)	7,9 (2,9–16,6)	9,4 (4,4–17,2)
6–11 años	10 mg (n = 8)	6,9 (3,5–10,9)	5,6 (3,1–13,2)
	20 mg (n = 8)	14,4 (7,2–42,3)	8,8 (3,4–29,4)
	20 mg (n = 6)**	10,1 (7,2–13,7)	8,1 (3,4–29,4)
12–17 años	20 mg (n = 6)	8,1 (4,7–15,9)	7,1 (4,8–9,0)
	40 mg (n = 8)	17,6 (13,1–19,8)	10,5 (7,8–14,2)
Adultos	20 mg (n = 22)	5,1 (1,5–11,8)	3,9 (1,5–6,7)
	40 mg (n = 41)	12,6 (4,8–21,7)	8,5 (5,4–17,9)

*El grupo de edad de 0 a 1 mes incluyó pacientes con edad corregida (suma de la edad gestacional y la edad postnatal en semanas completas) ≥32 semanas completas y <44 semanas completas. El grupo de edad de 1 a 11 meses incluyó pacientes con edad corregida ≥44 semanas completas.

**Se excluyeron dos pacientes: uno probablemente debido a una actividad reducida de la isoenzima CYP2C19 y el otro debido al uso concomitante de un inhibidor de la isoenzima CYP3A4.

De acuerdo con el modelo construido, la Css, max tras la administración intravenosa de esomeprazol mediante infusión de 10, 20 y 30 minutos se reducirá en promedio un 37‑49 %, 54–66 % y 61–72 %, respectivamente, en todos los grupos de edad y grupos de dosificación, en comparación con el valor de Css, max tras inyección en 3 minutos.

Características clínicas.

Indicaciones.

Adultos:

• Tratamiento antisecretor cuando no sea posible la vía oral, por ejemplo:

• enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis y/o síntomas graves de reflujo;

• tratamiento de úlceras gástricas asociadas con terapia con antiinflamatorios no esteroideos (AINE);

• prevención de úlceras gástricas y duodenales asociadas con terapia con AINE en pacientes que pertenecen al grupo de riesgo.

• Prevención de rehemorragia en pacientes tras tratamiento endoscópico de hemorragia aguda debida a úlcera gástrica o duodenal.

Niños de 1 a 18 años:

• Tratamiento antisecretor cuando no sea posible la vía oral, por ejemplo:

• enfermedad por reflujo gastroesofágico (ERGE) en pacientes con esofagitis erosiva y/o síntomas graves de reflujo.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo, esomeprazol, a otros benzimidazoles sustituidos o a cualquiera de los excipientes de este medicamento.
• El esomeprazol, al igual que otros IBP, no debe administrarse concomitantemente con atazanavir y nelfinavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Efecto del esomeprazol sobre la farmacocinética de otros medicamentos

Inhibidores de la proteasa

Se ha descrito interacción entre omeprazol y ciertos inhibidores de la proteasa. La relevancia clínica y los mecanismos de estas interacciones no siempre son conocidos. El aumento del pH gástrico durante el tratamiento con omeprazol puede alterar la absorción de inhibidores de la proteasa. Otros mecanismos de interacción son posibles debido a la inhibición del CYP2C19. Se ha observado una reducción en los niveles séricos de atazanavir y nelfinavir al administrar omeprazol simultáneamente, por lo que no se recomienda su uso combinado. La administración concomitante de omeprazol (40 mg una vez al día) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg en voluntarios sanos provocó una reducción significativa en la exposición a atazanavir (disminución del AUC, concentración máxima [Cmax] y concentración mínima [Cmin] de aproximadamente el 75 %). Aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg no compensó el efecto del omeprazol sobre la exposición a atazanavir. La administración concomitante de omeprazol (20 mg al día) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg en voluntarios sanos redujo la exposición a atazanavir aproximadamente un 30 % en comparación con la exposición observada con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una vez al día sin omeprazol a 20 mg al día. La administración concomitante de omeprazol (40 mg al día) redujo los valores medios del AUC, Cmax y Cmin de nelfinavir entre un 36–39 %, y los valores medios del AUC, Cmax y Cmin de su metabolito farmacológicamente activo M8 entre un 75–92 %. Se observó un aumento en la concentración sérica de saquinavir (administrado simultáneamente con ritonavir) del 80–100 % con la administración concomitante de omeprazol (40 mg al día). Omeprazol a 20 mg al día no afectó la exposición a darunavir (administrado simultáneamente con ritonavir) ni a amprenavir (en combinación con ritonavir). Esomeprazol a 20 mg al día no afectó la exposición a amprenavir (en combinación con ritonavir o por separado). La administración de omeprazol a 40 mg al día no alteró la exposición a lopinavir (en combinación con ritonavir). Debido a la similitud de los efectos farmacodinámicos y propiedades farmacocinéticas entre omeprazol y esomeprazol, no se recomienda la administración concomitante de esomeprazol y atazanavir, y la administración concomitante de esomeprazol y nelfinavir está contraindicada.

Metotrexato.

Con la administración conjunta de metotrexato y IBP, se ha observado un aumento de sus niveles en algunos pacientes. Puede ser necesario suspender temporalmente el esomeprazol durante la administración de metotrexato en dosis altas.

Tacrolimus.

Con la administración concomitante de esomeprazol se han notificado aumentos en los niveles séricos de tacrolimus. Se recomienda un monitoreo intensivo de la concentración de tacrolimus y de la función renal (clearance de creatinina), ajustando la dosis de tacrolimus si es necesario.

Medicamentos cuya absorción depende del pH.

La inhibición de la secreción gástrica durante el tratamiento con esomeprazol y otros IBP puede provocar una disminución o aumento en la absorción de medicamentos cuya absorción depende del pH gástrico. Al igual que con otros medicamentos que reducen la acidez gástrica, la absorción de ciertos fármacos como ketoconazol, itraconazol y erlotinib puede disminuir, mientras que la absorción de digoxina puede aumentar durante el tratamiento con esomeprazol. Con la administración concomitante de omeprazol (20 mg al día) y digoxina en voluntarios sanos, la biodisponibilidad de digoxina aumentó un 10 % (hasta un 30 % en dos de diez participantes). Los efectos tóxicos de digoxina se han notificado raramente. Sin embargo, debe tenerse precaución al administrar dosis altas de esomeprazol a pacientes ancianos. Es necesario intensificar el monitoreo de la concentración sérica de digoxina. Medicamentos metabolizados por CYP2C19.

Esomeprazol inhibe CYP2C19, la enzima principal responsable de su propio metabolismo. Por tanto, al combinar esomeprazol con medicamentos metabolizados por CYP2C19, como diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina o fenitoína, puede aumentar su concentración plasmática, pudiendo ser necesario reducir sus dosis. No se han realizado estudios de interacción in vivo con la formulación intravenosa en dosis altas (80 mg + 8 mg/hora). El efecto del esomeprazol sobre medicamentos metabolizados por CYP2C19 durante este régimen de tratamiento podría ser más pronunciado, por lo que debe vigilarse estrechamente al paciente durante los 3 días de administración intravenosa para detectar posibles reacciones adversas.

Diazepam.

La administración concomitante oral de 30 mg de esomeprazol redujo el aclaramiento del sustrato CYP2C19 diazepam en un 45 %.

Fenitoína.

La administración concomitante oral de 40 mg de esomeprazol y fenitoína aumentó la concentración mínima de fenitoína en plasma en pacientes epilépticos en un 13 %. Se recomienda controlar la concentración plasmática de fenitoína al iniciar y al interrumpir el tratamiento con esomeprazol.

Voriconazol.

La administración de omeprazol (40 mg una vez al día) provocó un aumento del Cmax y del AUCτ de voriconazol (sustrato de CYP2C19) del 15 % y 41 %, respectivamente.

Cilostazol.

Omeprazol, al igual que esomeprazol, es un inhibidor de CYP2C19. En voluntarios sanos, en un estudio cruzado, la administración de omeprazol a 40 mg provocó un aumento del Cmax y del AUC de cilostazol del 18 % y 26 %, respectivamente, y de uno de sus metabolitos activos del 29 % y 69 %.

Cisaprida.

La administración concomitante oral de 40 mg de esomeprazol y cisaprida en voluntarios sanos provocó un aumento del AUC del 32 % y del t1/2 del 31 %, pero no se observó un aumento significativo del Cmax de cisaprida en plasma. El ligero alargamiento del intervalo QTc observado con la cisaprida sola no se incrementó al administrarla en combinación con esomeprazol.

Warfarina.

Con la administración concomitante oral de 40 mg de esomeprazol en pacientes que tomaban warfarina en un estudio clínico, el tiempo de coagulación permaneció dentro del rango de valores aceptables. Sin embargo, en el período poscomercialización se han notificado varios casos aislados de aumento clínicamente significativo de la razón internacional normalizada (INR) con la administración concomitante de estos medicamentos. Se recomienda realizar monitoreo al inicio y al final del tratamiento concomitante de esomeprazol y warfarina u otros derivados cumarínicos. Clopidogrel.

Los resultados de la evaluación de la interacción farmacocinética (FK)/farmacodinámica (FD) entre clopidogrel (dosis de carga de 300 mg/dosis de mantenimiento de 75 mg al día) y esomeprazol (40 mg al día por vía oral), obtenidos en estudios con voluntarios sanos, mostraron una reducción media del 40 % en la exposición al metabolito activo de clopidogrel y una reducción media del 14 % en el índice máximo de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP.

En un estudio con voluntarios sanos, cuando clopidogrel se administró junto con esomeprazol y ácido acetilsalicílico (AAS) en una combinación fija de dosis (20 mg + 81 mg, respectivamente), en comparación con clopidogrel como monoterapia, se observó una reducción de la exposición al metabolito activo de clopidogrel de casi el 40 %. Sin embargo, los niveles máximos de inhibición de la agregación plaquetaria inducida por ADP en estos sujetos fueron similares en el grupo que recibió clopidogrel como monoterapia y en el grupo que recibió clopidogrel junto con esomeprazol y AAS. En estudios observacionales y clínicos se han obtenido datos contradictorios sobre los aspectos clínicos de la interacción FK/FD del esomeprazol respecto a eventos cardiovasculares principales. Como medida preventiva, debe evitarse la administración concomitante de esomeprazol y clopidogrel.

Medicamentos estudiados sin interacción clínicamente significativa.

Amoxicilina o quinidina.

Se ha demostrado que el esomeprazol no afecta clínicamente la farmacocinética de amoxicilina o quinidina.

Naproxeno o rofecoxib.

En estudios de corta duración sobre la administración concomitante de esomeprazol con naproxeno o rofecoxib no se observó interacción farmacocinética. Efecto de otros medicamentos sobre la farmacocinética del esomeprazol.

El esomeprazol se metaboliza mediante CYP2C19 y CYP3A4. La administración concomitante oral de esomeprazol e inhibidores de CYP3A4 como claritromicina (500 mg dos veces al día) duplicó el AUC del esomeprazol. La administración concomitante de esomeprazol con inhibidores combinados de CYP2C19 y CYP3A4 puede aumentar la exposición al esomeprazol más del doble. El voriconazol, inhibidor de CYP2C19 y CYP3A4, aumentó el AUCτ del omeprazol en un 280 %. La corrección de la dosis de esomeprazol no siempre es necesaria en estas situaciones. Sin embargo, puede ser necesaria en pacientes con insuficiencia hepática grave o cuando se indique un tratamiento prolongado.

Medicamentos que inducen la actividad de CYP2C19 y/o CYP3A4.

Rifampicina y hipérico, por ejemplo, que pueden estimular CYP2C19 o CYP3A4 o ambos enzimas, pueden reducir la concentración sérica de esomeprazol mediante un aumento de su metabolismo.

Niños.

Los estudios de interacción medicamentosa se realizaron únicamente con adultos.

Características de aplicación.

En caso de presentarse síntomas preocupantes (por ejemplo, pérdida significativa e impredecible de peso corporal, vómitos intermitentes, disfagia, hematemesis o melena) o ante sospecha o presencia de úlcera gástrica, debe descartarse una enfermedad maligna, ya que Esoprotec puede enmascarar los síntomas y retrasar el diagnóstico.

Infecciones gastrointestinales.

La terapia con IBP puede aumentar ligeramente el riesgo de infecciones gastrointestinales, tales como las provocadas por Salmonella y Campylobacter (ver sección «Farmacodinámica»).

Absorción de vitamina B12.

El esomeprazol, al igual que todos los medicamentos que bloquean la secreción de ácido, puede inhibir la absorción de vitamina B12 (cianocobalamina) debido a la hipo- o aclorhidria. Esto debe tenerse en cuenta en pacientes con reservas corporales reducidas de vitamina o con factores de riesgo de mala absorción de vitamina B12 durante tratamientos prolongados.

Hipomagnesemia.

Se han notificado casos de hipomagnesemia grave en pacientes que han tomado IBP, como el esomeprazol, durante al menos tres meses, y en la mayoría de los casos, durante un año. La hipomagnesemia puede presentar manifestaciones graves, tales como fatiga, tetania, delirio, convulsiones, mareo y arritmia ventricular, y su desarrollo puede ser progresivo y pasar desapercibido. En la mayoría de los pacientes con hipomagnesemia, la condición mejoró con la terapia sustitutiva de magnesio y la suspensión del IBP.

En pacientes que requieran un tratamiento prolongado o que estén tomando IBP junto con digoxina o medicamentos que puedan provocar hipomagnesemia (por ejemplo, diuréticos), puede ser conveniente medir los niveles de magnesio antes de iniciar la terapia con IBP y periódicamente durante el tratamiento.

Riesgo de fracturas.

Los IBP, especialmente cuando se usan en dosis altas y durante períodos prolongados (>1 año), pueden aumentar ligeramente el riesgo de fracturas de cadera, muñeca y columna vertebral, principalmente en pacientes de edad avanzada u otros factores de riesgo. Los resultados de estudios de revisión indican que los IBP pueden aumentar el riesgo general de fracturas entre un 10 y un 40 %. Este aumento puede estar parcialmente influenciado por otros factores de riesgo. Los pacientes con riesgo de osteoporosis deben tratarse de acuerdo con las recomendaciones clínicas vigentes y deben recibir cantidades adecuadas de vitamina D y calcio.

Lupus eritematoso cutáneo subagudo.

El uso de IBP se ha asociado con casos muy raros de lupus eritematoso cutáneo subagudo. Si aparece una lesión, especialmente en áreas expuestas a la luz solar, acompañada de artralgia, el paciente debe consultar inmediatamente al médico, quien evaluará la necesidad de suspender Esoprotec. El desarrollo previo de lupus eritematoso cutáneo subagudo en pacientes durante un tratamiento anterior con IBP puede aumentar el riesgo de recurrencia con otros IBP.

Combinación con otros medicamentos.

No se recomienda el uso simultáneo de esomeprazol con atazanavir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). Si se considera necesario el uso combinado de atazanavir con IBP, se recomienda una vigilancia estrecha del paciente y aumentar la dosis de atazanavir a 400 mg junto con 100 mg de ritonavir; no se debe exceder la dosis de esomeprazol de 20 mg. El esomeprazol es un inhibidor del CYP2C19. Al inicio y al final del tratamiento con esomeprazol, debe considerarse la posibilidad de interacciones con medicamentos metabolizados por CYP2C19. Se ha descrito una interacción entre clopidogrel y omeprazol (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacción»). La relevancia clínica de esta interacción no está completamente definida. Como medida de precaución, no se recomienda el uso simultáneo de esomeprazol y clopidogrel.

Reacciones adversas cutáneas graves (SCARs).

Durante el tratamiento con esomeprazol, se han notificado casos muy raros de reacciones adversas cutáneas graves (SCARs), incluyendo eritema multiforme (EM), síndrome de Stevens-Johnson (SJS), necrólisis epidérmica tóxica (TEN) y reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS), que pueden poner en riesgo la vida.

Los pacientes deben estar informados sobre los posibles signos y síntomas de reacciones cutáneas graves EM/SJS/TEN/DRESS y deben consultar inmediatamente a su médico si aparecen signos o síntomas característicos.

Ante la aparición de signos o síntomas de reacciones cutáneas graves, debe suspenderse inmediatamente el esomeprazol y proporcionar atención médica adicional o un control estrecho del paciente. No se debe volver a prescribir el medicamento a pacientes con eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica o reacción a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos.

Efecto sobre los resultados de análisis de laboratorio.

Un nivel elevado de CgA puede interferir con el diagnóstico de tumores neuroendocrinos. Para evitarlo, se debe suspender temporalmente el uso de esomeprazol al menos cinco días antes de medir el nivel de CgA. Si los niveles de CgA y gastrina no se normalizan tras la primera medición, se deben repetir las mediciones 14 días después de suspender el tratamiento con IBP.

Información importante sobre excipientes.

Cada vial del medicamento contiene menos de 1 mmol de sodio, por lo tanto, Esoprotec es prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Los datos sobre el uso de Esoprotec durante el embarazo son limitados. Un número algo mayor de datos de estudios epidemiológicos sobre el uso de la mezcla racémica de omeprazol durante el embarazo sugiere ausencia de riesgo de malformaciones congénitas o efectos fetotóxicos. Los estudios en animales no han mostrado efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el desarrollo embriofetal. Los estudios en animales con la mezcla racémica no indican efectos perjudiciales directos o indirectos sobre el embarazo, el parto o el desarrollo posnatal. Esoprotec debe administrarse a mujeres embarazadas con precaución. Una cantidad moderada de datos en mujeres embarazadas (entre 300 y 1000 embarazos) indica ausencia de efectos malformativos o de toxicidad del esomeprazol sobre el feto o la salud del recién nacido. Los resultados de estudios en animales indican ausencia de efectos perjudiciales directos o indirectos del medicamento sobre la función reproductiva debido a su toxicidad.

Período de lactancia.

No se sabe si el esomeprazol pasa a la leche materna. No se han realizado estudios en mujeres lactantes. El esomeprazol no debe usarse durante la lactancia.

Fertilidad.

Los resultados de estudios en animales con la mezcla racémica de omeprazol indican ausencia de efecto del omeprazol sobre la fertilidad tras la administración oral del medicamento.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

El esomeprazol tiene un efecto mínimo sobre la capacidad de conducir vehículos o manejar maquinaria. Se han notificado reacciones adversas como mareo (poco frecuente) y visión borrosa (poco frecuente) (ver sección «Reacciones adversas»). Si se presentan estos trastornos, los pacientes no deben conducir vehículos ni manejar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Dosificación.

Adultos.

Terapia antisecretora cuando no es posible la vía de administración oral
Se administra el medicamento por vía parenteral a una dosis de 20-40 mg una vez al día. La dosis para pacientes con esofagitis por reflujo es de 40 mg una vez al día. La dosis para pacientes que reciben tratamiento sintomático de la enfermedad por reflujo gastroesofágico es de 20 mg una vez al día.

En el tratamiento de úlceras gástricas provocadas por el uso de AINEs, la dosis habitual es de 20 mg una vez al día.

Para prevenir úlceras gástricas y duodenales provocadas por el tratamiento con AINEs, se prescribe el medicamento a pacientes en grupo de riesgo a una dosis de 20 mg una vez al día. Generalmente, el tratamiento con el medicamento para administración intravenosa es de corta duración; los pacientes deben pasar al uso oral del medicamento tan pronto como sea posible.

Apoyo a corto plazo en la hemostasia y prevención de recurrencia de hemorragia en pacientes tras tratamiento endoscópico de hemorragia aguda debida a úlcera gástrica o duodenal

Tras la endoscopia terapéutica de hemorragia aguda por úlcera gástrica o duodenal, se administra 80 mg del medicamento en forma de infusión intravenosa en bolo durante 30 minutos, seguido de una infusión intravenosa continua del medicamento a una velocidad de 8 mg/hora durante 3 días (72 horas).

Tras el tratamiento parenteral, el tratamiento debe continuarse con medicamentos orales que inhiban la secreción ácida.

Vía de administración.

Las instrucciones para la preparación de la solución reconstituida se indican más adelante en esta sección («Instrucciones para la utilización, empleo y eliminación (cuando corresponda)»).

Inyecciones.

Dosis de 40 mg.

5 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) se administran como inyección intravenosa en un tiempo no inferior a 3 minutos.

Dosis de 20 mg.

2,5 ml, o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml), se administran como inyección intravenosa en un tiempo no inferior a 3 minutos. El producto no utilizado debe eliminarse.

Infusiones.

Dosis de 40 mg.

La solución reconstituida se administra como infusión intravenosa durante 10-30 minutos.

Dosis de 20 mg.

La mitad de la solución reconstituida se administra como infusión intravenosa durante 10-30 minutos. El producto no utilizado debe eliminarse.

Dosis en bolo de 80 mg.

La solución reconstituida se administra como infusión intravenosa continua durante 30 minutos.

Dosis de 8 mg/hora.

La solución reconstituida se administra como infusión intravenosa continua durante 71,5 horas (velocidad de infusión calculada de 8 mg/hora; el periodo de validez de la solución reconstituida se indica en la sección «Periodo de validez»).

Pacientes de grupos especiales.

Alteraciones de la función renal.

No es necesaria la ajuste de dosis en pacientes con alteraciones de la función renal. Dado que la experiencia con el medicamento en pacientes con insuficiencia renal grave es limitada, estos pacientes deben tratarse con precaución (véase la sección «Farmacocinética»).

Alteraciones de la función hepática.

ERGE: en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de dosis. En pacientes con alteraciones hepáticas graves no se debe exceder la dosis máxima diaria de EsoProtekt de 20 mg (véase la sección «Farmacocinética»).

Úlceras hemorrágicas: en pacientes con alteraciones hepáticas leves o moderadas no se requiere ajuste de dosis; en pacientes con alteraciones hepáticas graves, tras la administración inicial en bolo de 80 mg del medicamento EsoProtekt para infusión, puede ser suficiente continuar con una infusión intravenosa continua del medicamento a una velocidad de 4 mg/hora durante 71,5 horas (véase la sección «Farmacocinética»).

Pacientes de edad avanzada.

No se requiere ajuste de dosis.

Pacientes pediátricos.

Dosificación.

Niños de 1 a 18 años de edad.

Como agente para la supresión de la secreción gástrica cuando no es posible la administración oral del medicamento

A los pacientes que no pueden tomar medicamentos por vía oral, durante el periodo completo de tratamiento de la ERGE, se recomienda administrar el medicamento por vía parenteral una vez al día (las dosis se indican en la tabla 2).

Generalmente, el tratamiento con el medicamento para administración intravenosa debe ser breve; los pacientes deben pasar al uso oral del medicamento tan pronto como sea posible.

Tabla 2

Dosis recomendadas de esomeprazol para administración intravenosa

Grupo de edad	Tratamiento del esofagitis erosiva por reflujo	Tratamiento sintomático de la ERGE
1–11 años	Peso corporal <20 kg: 10 mg una vez al día Peso corporal ≥20 kg: 10 o 20 mg una vez al día.	10 mg una vez al día
12–18 años	40 mg una vez al día	20 mg una vez al día

Modo de empleo.

Las instrucciones para la preparación de la solución reconstituida se proporcionan en esta sección más adelante («Instrucciones para la administración, uso y eliminación (según corresponda)»).

Inyecciones.

Dosis de 40 mg.

Se administran 5 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos.

Dosis de 20 mg.

Se administran 2,5 ml o la mitad de la solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. La solución no utilizada debe eliminarse.

Dosis de 10 mg.

Se administran 1,25 ml de solución reconstituida (8 mg/ml) mediante inyección intravenosa durante un período de al menos 3 minutos. La solución no utilizada debe eliminarse.

Infusiones.

Dosis de 40 mg.

La solución reconstituida se administra mediante infusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos.

Dosis de 20 mg.

Se administra la mitad de la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos. La solución no utilizada debe eliminarse.

Dosis de 10 mg.

Se administra un cuarto de la solución reconstituida mediante infusión intravenosa durante un período de 10 a 30 minutos. La solución no utilizada debe eliminarse.

Instrucciones para la administración, uso y eliminación (según corresponda).
Antes de la administración, la solución reconstituida debe examinarse visualmente para detectar la presencia de partículas y cambios de color. Solo debe utilizarse una solución transparente. La solución está destinada únicamente para uso único. Si no se necesita todo el contenido reconstituido del frasco, la solución no utilizada debe eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Solución inyectable de 40 mg.

Se prepara una solución inyectable (8 mg/ml) añadiendo 5 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para administración intravenosa al frasco de 40 mg de esomeprazol.

La solución reconstituida para inyección es transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Solución para infusión de 40 mg.

Se prepara una solución para infusión disolviendo el contenido de un frasco de esomeprazol de 40 mg en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para administración intravenosa.

Solución para infusión de 80 mg.

Se prepara una solución para infusión disolviendo el contenido de dos frascos de esomeprazol de 40 mg cada uno en 100 ml de cloruro de sodio al 0,9 % para administración intravenosa.

La solución reconstituida para infusión es transparente, incolora o ligeramente amarillenta.

Niños.

Se puede administrar a niños a partir de 1 año de edad como tratamiento antisecreto cuando no sea posible la vía oral.

Sobredosis.

Actualmente, la experiencia con sobredosis intencionada es muy limitada.

Síntomas.
Los síntomas observados tras la ingestión oral de una dosis de 280 mg fueron trastornos gastrointestinales y debilidad. La ingestión única de 80 mg de esomeprazol por vía oral y la administración intravenosa de 308 mg de esomeprazol en 24 horas no provocaron consecuencias.

Tratamiento.
No existe antídoto específico. El esomeprazol se une ampliamente a las proteínas plasmáticas, por lo que se elimina mal mediante diálisis. Como en cualquier caso de sobredosis, se debe proporcionar tratamiento sintomático y medidas de soporte generales.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad del principio activo

Entre las reacciones adversas que se presentan con mayor frecuencia durante los estudios clínicos (así como en el período poscomercialización del uso de esomeprazol), se incluyen cefalea, dolor abdominal, diarrea y náuseas. Además, el perfil de seguridad del uso de esomeprazol es similar para las diferentes formas farmacéuticas, indicaciones terapéuticas, grupos de edad y poblaciones de pacientes. No se han identificado reacciones adversas dependientes de la dosis. Lista de reacciones adversas (ver tabla 3).

Las reacciones adversas que se indican a continuación se han detectado o sospechado en el marco de los programas de estudios clínicos con esomeprazol mediante administración oral o intravenosa, así como durante la vigilancia poscomercialización con la administración oral de esomeprazol.

Todas las reacciones adversas se presentan clasificadas por órganos y sistemas y por frecuencia: muy frecuentes (≥1/10), frecuentes (≥1/100 – <1/10), poco frecuentes (≥1/1000 – <1/100), raras (≥1/10000 – <1/1000), muy raras (<1/10000) y frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Tabla 3

Clase de sistema de órganos	Frecuencia	Efecto adverso
Del sistema sanguíneo y del sistema linfático	Raramente	Leucopenia, trombocitopenia
	Muy raramente	Agranulocitosis, pancitopenia
Del sistema inmunitario	Raramente	Reacciones de hipersensibilidad, por ejemplo fiebre, angioedema y reacciones anafilácticas/choque
Del metabolismo y de la nutrición	Ocasionalmente	Edema periférico
	Raramente	Hiponatremia
	Frecuencia desconocida	Hipomagnesemia (ver sección «Precauciones de uso»); la forma grave de hipomagnesemia puede correlacionarse con hipocalcemia. La hipomagnesemia también puede estar asociada con hipokalemia.
Del sistema psíquico	Ocasionalmente	Insomnio
	Raramente	Agitación, confusión, depresión
	Muy raramente	Agresividad, alucinaciones
Del sistema nervioso	Frecuente	Cefalea
	Ocasionalmente	Vertigo, parestesia, somnolencia
	Raramente	Alteración del gusto
Del órgano de la vista	Ocasionalmente	Visión borrosa
Del oído y del laberinto	Ocasionalmente	Vertigo
Del aparato respiratorio, del tórax y de la pleura	Raramente	Broncoespasmo
Del tracto gastrointestinal	Frecuente	Dolor abdominal, estreñimiento, diarrea, flatulencia, náuseas/vómitos, pólipos fúndicos glandulares (benignos)
	Ocasionalmente	Sequedad de boca
	Raramente	Estomatitis, candidiasis gastrointestinal
	Frecuencia desconocida	Colitis microscópica
Del hígado y de las vías biliares	Ocasionalmente	Aumento de las enzimas hepáticas
	Raramente	Hepatitis, con o sin ictericia
	Muy raramente	Insuficiencia hepática, encefalopatía en pacientes con enfermedad hepática preexistente
De la piel y del tejido subcutáneo	Frecuente	Reacciones en el sitio de inyección*
	Ocasionalmente	Dermatitis, prurito, erupción cutánea, urticaria
	Raramente	Alopecia, fotosensibilidad
	Muy raramente	Eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica, reacción adversa a medicamentos con eosinofilia y síntomas sistémicos (DRESS)
	Frecuencia desconocida	Lupus eritematoso cutáneo subagudo (ver sección «Precauciones de uso»)
Del sistema osteomuscular y del tejido conjuntivo	Ocasionalmente	Fractura de fémur, muñeca o columna vertebral (ver sección «Precauciones de uso»)
	Raramente	Artralgia, mialgia
	Muy raramente	Debilidad muscular
De los riñones y del sistema urinario	Muy raramente	Nefritis intersticial (en algunos pacientes se notificó simultáneamente insuficiencia renal)
Del sistema reproductor y de las glándulas mamarias	Muy raramente	Ginecomastia
Trastornos generales y en el sitio de administración	Raramente	Malestar general, sudoración aumentada

*Las reacciones en el sitio de administración se observaron principalmente en el estudio con uso de altas dosis del medicamento durante 3 días (72 horas).

Alteraciones visuales irreversibles se han notificado en casos aislados en pacientes críticamente enfermos que recibieron omeprazol (racémico) en forma de inyección intravenosa, especialmente en dosis altas, aunque no se ha establecido una relación causal. Población pediátrica. Se realizó un estudio internacional, abierto y aleatorizado con el fin de evaluar la farmacocinética de la administración intravenosa múltiple de esomeprazol durante 4 días con una dosis única diaria en niños de 0 a 18 años de edad (ver sección «Farmacocinética»). En total, se incluyeron 57 pacientes para la evaluación de la seguridad del producto (8 niños de 1 a 5 años de edad). Los datos de seguridad son coherentes con el perfil de seguridad conocido del esomeprazol, y no se identificaron nuevos riesgos para la seguridad del paciente.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben notificar cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 2 años.

El frasco sin el embalaje original debe conservarse hasta un máximo de 24 horas a una temperatura no superior a 25 °C. Período de conservación tras la preparación de la solución: desde el punto de vista microbiológico, la solución preparada debe usarse inmediatamente.

Condiciones de conservación.

Conservar en el embalaje original a una temperatura no superior a 25 °C. Mantener fuera del alcance y de la vista de los niños.

Incompatibilidades. Este medicamento no debe administrarse con otros medicamentos, excepto los indicados en la sección «Modo de empleo y dosis».

Envase. 40 mg por frasco, 1 frasco por caja de cartón.

Categoría de dispensación. Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

VEM Ilac San. ve Tic. A.Ş.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Cerkezkoy Organize Sanayi Bölgesi, Karaagac Mahallesi, Fatih Bulvari No 38, Kapakli / Tekirdag / Turquía.