Эзомепразол-мб: подробная информация

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭЗОмепразол-МБ (ESomeprazole-MB)

Состав:

действующее вещество: esomeprazole; эзомепразол;

1 флакон содержит эзомепразола натрия, эквивалентно эзомепразолу 40 мг;

вспомогательные вещества: динатрия эдетат, натрия гидроксид.

Лекарственная форма. Лиофилизат для раствора для инъекций.

Основные физико-химические свойства: пористая масса или порошок от белого до почти белого цвета.

Фармакотерапевтическая группа.

Средства для лечения пептической язвы и гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Ингибиторы протонной помпы. Код АТХ А02В С05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эзомепразол является S-изомером омепразола и подавляет секрецию кислоты желудочного сока благодаря специфическому направленному механизму действия. Он представляет собой специфический ингибитор протонной помпы париетальных клеток. И R-, и S-изомеры омепразола обладают схожей фармакологической активностью.

Механизм действия

Эзомепразол — это слабое основание, которое концентрируется и превращается в активную форму в сильно кислой среде секреторных канальцев париетальных клеток, где ингибирует фермент Н⁺К⁺-АТФ-азу — протонную помпу — и подавляет как базальную, так и стимулированную секрецию кислоты.

Влияние на секрецию желудочного сока

Через 5 дней перорального приёма в дозах 20 мг и 40 мг эзомепразола уровень рН желудка выше 4 сохранялся в среднем соответственно около 13 часов и 17 часов в течение 24-часового интервала у пациентов с симптоматическим ГЭРБ (гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью). Эффект аналогичен независимо от того, применяется ли эзомепразол перорально или внутривенно.

С помощью AUC как косвенного параметра концентрации препарата в плазме крови была продемонстрирована зависимость между подавлением секреции кислоты и экспозицией после перорального применения эзомепразола.

При внутривенном введении эзомепразола здоровым добровольцам в дозе 80 мг в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут с последующим введением препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 23,5 часа уровень рН желудка выше 4 и выше 6 сохранялся в среднем соответственно около 21 часа и 11–13 часов в течение 24-часового интервала.

Терапевтический эффект подавления секреции кислоты

При пероральном применении эзомепразола в дозе 40 мг примерно 78 % пациентов с рефлюкс-эзофагитом выздоравливают через 4 недели, 93 % — через 8 недель лечения.

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании пациенты с эндоскопически подтверждённой пептической язвой класса Ia, Ib, IIa или IIb (9 %, 43 %, 38 % и 10 % соответственно) по классификации Форреста были рандомизированы в группы применения препарата эзомепразол (n=375) или плацебо (n=389). После эндоскопического гемостаза пациентам вводили либо эзомепразол в дозе 80 мг в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут с последующей длительной инфузией со скоростью 8 мг/час, либо плацебо в течение 72 часов. После начального 72-часового периода всех пациентов переводили на открытый пероральный приём препарата Эзомепразол-МБ в дозе 40 мг в течение 27 дней для подавления кислотной секреции. Частота повторного кровотечения в течение 3 суток составила 5,9 % в группе приёма эзомепразола и 10,3 % в группе плацебо. Через 30 дней после терапии частота повторных кровотечений в группе приёма эзомепразола и плацебо составила соответственно 7,7 % и 13,6 %.

Другие эффекты, связанные с подавлением секреции кислоты

В период лечения антисекреторными препаратами уровни гастрина в сыворотке крови повышаются в ответ на снижение секреции кислоты. Уровень хромогранина А (CgA) также повышается вследствие уменьшения кислотности желудочного сока. Повышение уровня CgA может мешать исследованиям на нейроэндокринные опухоли. Имеющиеся опубликованные данные свидетельствуют о том, что приём ингибиторов протонной помпы следует прекратить за 5 дней — 2 недели до измерения CgA. Это делается для того, чтобы уровни CgA, которые могут быть ложно повышенными после лечения ингибиторами протонной помпы, вернулись к контрольному диапазону.

Увеличение количества энтерохромаффиноподобных клеток, возможно, связанное с повышением уровня гастрина, наблюдалось у некоторых пациентов при длительном лечении пероральным эзомепразолом. Результаты считаются не имеющими клинического значения.

На фоне длительного лечения пероральными антисекреторными препаратами отмечалось некоторое увеличение частоты образования желудочных железистых кист. Эти изменения являются физиологическим следствием выраженного подавления секреции желудочного сока, имеют доброкачественный и обратимый характер.

Снижение кислотности желудочного сока по любой причине, включая применение ингибиторов протонной помпы, приводит к увеличению количества бактерий, обычно присутствующих в желудочно-кишечном тракте. Лечение ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, вызванных, например, Salmonella и Campylobacter, а у госпитализированных пациентов, возможно, также Clostridium difficile.

Дети

В плацебо-контролируемом исследовании (98 пациентов в возрасте от 1 до 11 месяцев) оценивали эффективность и безопасность у пациентов с признаками и симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 1 мг/кг один раз в сутки применяли перорально в течение 2 недель (открытая фаза), а 80 пациентов были включены дополнительно на 4 недели (двойное слепое, фаза отмены лечения). Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по времени достижения первичной конечной точки до прекращения из-за ухудшения симптомов.

В плацебо-контролируемом исследовании (52 пациента в возрасте < 1 месяца) оценивали эффективность и безопасность у пациентов с симптомами ГЭРБ. Эзомепразол в дозе 0,5 мг/кг один раз в сутки применяли перорально в течение минимум 10 дней. Не было существенной разницы между эзомепразолом и плацебо по первичной конечной точке — изменению количества случаев появления симптомов ГЭРБ по сравнению с исходным уровнем.

Результаты, полученные в ходе исследований с участием пациентов детского возраста, показывают, что дозы эзомепразола 0,5 мг/кг и 1,0 мг/кг у новорождённых в возрасте < 1 месяца и 1–11 месяцев соответственно снижают средний процент времени с внутрипищеводным рН < 4.

Профиль безопасности применения препарата оказался схожим с тем, что наблюдался у взрослых.

В исследовании с участием педиатрических пациентов с ГЭРБ (в возрасте от 1 до 17 лет), получавших длительное лечение ИПП, у 61 % детей развилась незначительная степень гиперплазии ECL-клеток без известного клинического значения и без развития атрофического гастрита или карциноидных опухолей.

Фармакокинетика.

Распределение

Объём распределения в равновесном состоянии у здоровых добровольцев составляет приблизительно 0,22 л/кг массы тела. Эзомепразол на 97 % связывается с белками плазмы крови.

Метаболизм и выведение

Эзомепразол полностью метаболизируется системой цитохрома Р450 (CYP). Основная часть метаболизма эзомепразола зависит от полиморфного CYP2C19, ответственного за образование гидрокси- и десметилметаболитов эзомепразола. Остальная часть метаболизма обеспечивается другой специфической изоформой — CYP3A4, ответственной за образование сульфона эзомепразола, основного метаболита в плазме крови.

Нижеуказанные параметры отражают преимущественно фармакокинетику у лиц с функциональным ферментом CYP2C19, то есть у быстрых метаболизаторов.

Общий плазменный клиренс составляет приблизительно 17 л/час после однократной дозы и около 9 л/час после повторного применения. Период полувыведения препарата из плазмы крови составляет приблизительно 1,3 часа при повторном применении 1 раз в сутки.

Эзомепразол полностью выводится из плазмы крови между приёмами, и тенденции к его накоплению в организме при применении 1 раз в сутки не наблюдается.

Основные метаболиты эзомепразола не влияют на секрецию желудочного сока. Почти 80 % пероральной дозы эзомепразола выводится в виде метаболитов с мочой, остальное — с калом. Менее 1 % исходного соединения выводится с мочой.

Линейность/нелинейность

Общая экспозиция (AUC) увеличивается при повторном применении эзомепразола. Это увеличение зависит от дозы и приводит к формированию нелинейной зависимости между дозой и AUC после повторного применения. Такая зависимость от времени и дозы обусловлена снижением пресистемного метаболизма и системного клиренса, вызванным, вероятно, ингибированием фермента CYP2C19 эзомепразолом и/или его сульфоновым метаболитом.

При повторном применении препарата в дозах 40 мг в виде внутривенных инъекций средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет приблизительно 13,6 мкмоль/л. Средняя максимальная плазменная концентрация после соответствующих пероральных доз составляет приблизительно 4,6 мкмоль/л. Меньшее увеличение (приблизительно на 30 %) общей экспозиции отмечается при внутривенном применении по сравнению с пероральным приёмом. Отмечено линейное дозозависимое увеличение экспозиции при введении эзомепразола в виде внутривенной инфузии продолжительностью 30 минут (в дозе 40 мг, 80 мг или 120 мг) с последующим введением в виде длительной инфузии (со скоростью 4 мг/час или 8 мг/час) в течение 23,5 часов.

Пациенты особых групп

Медленные метаболизаторы

Приблизительно 2,9 ± 1,5 % населения не имеют функционального фермента CYP2C19 и называются медленными метаболизаторами. У этих лиц метаболизм эзомепразола, вероятно, катализируется преимущественно CYP3A4. После многократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг 1 раз в сутки средняя общая экспозиция была приблизительно на 100 % выше у медленных метаболизаторов, чем у лиц с функциональным ферментом CYP2C19 (быстрых метаболизаторов). Средняя максимальная концентрация в плазме крови была повышена приблизительно на 60 %. Подобные различия наблюдались и при внутривенном введении эзомепразола. Эти данные не требуют изменений в дозировке эзомепразола.

Пол

После однократного перорального приёма эзомепразола в дозе 40 мг средняя общая экспозиция у женщин приблизительно на 30 % выше, чем у мужчин. Зависимой от пола разницы не отмечается при повторном применении препарата 1 раз в сутки. Подобные различия наблюдались при внутривенном применении эзомепразола. Эти данные не влияют на дозировку эзомепразола.

Нарушения функции печени

Метаболизм эзомепразола у пациентов с лёгкими или умеренными нарушениями функции печени может быть нарушён. У пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени скорость метаболизма снижается, вследствие чего общая экспозиция эзомепразола увеличивается вдвое. Поэтому пациентам с ГЭРБ и тяжёлыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу 20 мг. При язве, сопровождающейся кровотечением, и тяжёлых нарушениях функции печени после введения начальной болюсной дозы 80 мг введение препарата в виде длительной внутривенной инфузии со скоростью максимум 4 мг/час в течение 71,5 часов может быть достаточным. Эзомепразол или его основные метаболиты не проявляют тенденции к накоплению при применении 1 раз в сутки.

Нарушения функции почек

Исследования с участием пациентов со сниженной функцией почек не проводились. Поскольку почки отвечают за выведение метаболитов эзомепразола, но не за выведение основного соединения, изменений метаболизма не ожидается у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты пожилого возраста

Метаболизм эзомепразола незначительно изменяется у лиц пожилого возраста (71–80 лет).

Клинические характеристики.

Показания.

Взрослые

Антисекреторная терапия в случае невозможности применения перорального пути введения, например:
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса;
- лечение язв желудка, связанных с терапией нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС);
- профилактика язв желудка и двенадцатиперстной кишки, связанных с терапией НПВС, у пациентов, входящих в группу риска.
Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки.

Дети в возрасте от 1 до 18 лет

Антисекреторная терапия в случае невозможности применения перорального пути введения, например:
- гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) у пациентов с эрозивным рефлюксным эзофагитом и/или тяжелыми симптомами рефлюкса.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу эзомепразолу, другим замещённым бензимидазолам или к любому из вспомогательных веществ препарата.

Эзомепразол не следует применять одновременно с атазанавиром, нелфинавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Влияние эзомепразола на фармакокинетику других лекарственных средств

Ингибиторы протеаз

Отмечено взаимодействие омепразола с некоторыми ингибиторами протеаз. Клиническая значимость и механизмы этих взаимодействий не всегда известны. Повышение рН желудочного сока в период терапии омепразолом может изменять всасывание ингибиторов протеаз. Другие механизмы взаимодействия возможны за счёт ингибирования CYP2C19.

При одновременном применении омепразола отмечалось снижение сывороточных уровней атазанавира и нелфинавира, поэтому совместное применение этих препаратов не рекомендуется. Совместное применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) с атазанавиром 300 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев приводило к значительному снижению экспозиции атазанавира (снижение AUC, Cmax и Cmin примерно на 75 %). Увеличение дозы атазанавира до 400 мг не компенсировало влияние омепразола на экспозицию атазанавира. Совместное применение омепразола (20 мг в сутки) с атазанавиром 400 мг/ритонавиром 100 мг у здоровых добровольцев снижало экспозицию атазанавира примерно на 30 % по сравнению с экспозицией, отмеченной при применении атазанавира 300 мг/ритонавира 100 мг 1 раз в сутки без омепразола в дозе 20 мг в сутки. Совместное применение омепразола (40 мг в сутки) снижало средние значения AUC, Cmax и Cmin нелфинавира на 36–39 %, а средние значения AUC, Cmax и Cmin фармакологически активного метаболита М8 — на 75–92 %.

В связи с подобием фармакодинамических эффектов и фармакокинетических свойств омепразола и эзомепразола совместное применение эзомепразола и атазанавира не рекомендуется, а совместное применение эзомепразола и нелфинавира противопоказано.

Повышение концентрации саквинавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) в сыворотке крови (на 80–100 %) наблюдалось при совместном применении омепразола (в дозе 40 мг в сутки). Омепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию дарунавира (применявшегося одновременно с ритонавиром) и ампренавира (в комбинации с ритонавиром). Эзомепразол в дозе 20 мг в сутки не влиял на экспозицию ампренавира (в комбинации с ритонавиром или отдельно). Применение омепразола в дозе 40 мг/сутки не изменяло экспозицию лопинавира (в комбинации с ритонавиром).

Метотрексат

При применении метотрексата вместе с ИПП его уровни повышались у некоторых пациентов. Может потребоваться временное прекращение приёма эзомепразола при применении метотрексата в высоких дозах.

Такролимус

Сообщалось о повышении уровня такролимуса в сыворотке крови при одновременном применении с эзомепразолом. Необходимо проводить усиленный мониторинг концентрации такролимуса, а также функции почек (клиренс креатинина) и, при необходимости, корректировать дозу такролимуса.

Лекарственные средства, всасывание которых зависит от рН

Подавление желудочной секреции на фоне терапии эзомепразолом и другими ИПП (ингибиторами протонной помпы) может приводить к ослаблению или усилению всасывания лекарственных средств, абсорбция которых зависит от уровня рН желудочного сока. Как и при применении других лекарственных средств, снижающих кислотность желудочного сока, всасывание таких препаратов, как кетоконазол, итраконазол и эрлотиниб, может ослабляться, а всасывание дигоксина — усиливаться в период применения эзомепразола. При совместном применении омепразола (20 мг в сутки) и дигоксина у здоровых добровольцев биодоступность дигоксина возрастала на 10 % (до 30 % у двух из десяти участников). Токсические эффекты дигоксина отмечались редко. Однако следует соблюдать осторожность при применении высоких доз эзомепразола у пожилых пациентов. Следует усилить мониторинг концентрации дигоксина в крови пациента.

Лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19

Эзомепразол ингибирует CYP2C19 — основной фермент, метаболизирующий эзомепразол. Поэтому при сочетании эзомепразола с лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP2C19, такими как диазепам, циталопрам, имипрамин, кломипрамин, фенитоин и др., концентрации этих препаратов в плазме крови могут повышаться, и может потребоваться снижение их доз. Исследования взаимодействия in vivo с применением формы препарата для внутривенного введения в высоких дозах (80 мг + 8 мг/час) не проводились. Влияние эзомепразола на лекарственные средства, метаболизирующиеся CYP2C19, при таком режиме лечения может быть более выраженным, и за пациентами в течение трёхдневного периода внутривенного введения препарата следует тщательно наблюдать на предмет развития нежелательных явлений.

Диазепам

Совместный пероральный приём 30 мг эзомепразола приводил к снижению клиренса субстрата CYP2C19 — диазепама — на 45 %.

Фенитоин

При совместном пероральном применении 40 мг эзомепразола и фенитоина минимальные концентрации фенитоина в плазме крови у пациентов с эпилепсией возрастали на 13 %. Рекомендуется контролировать концентрации фенитоина в плазме крови в начале терапии эзомепразолом и при её прекращении.

Вориконазол

Применение омепразола (40 мг 1 раз в сутки) приводило к увеличению Cmax и AUCτ вориконазола (субстрата CYP2C19) соответственно на 15 % и 41 %.

Цилостазол

Омепразол, как и эзомепразол, является ингибитором CYP2C19. У здоровых добровольцев в ходе перекрёстного исследования применение омепразола в дозе 40 мг приводило к увеличению Cmax и AUC цилостазола соответственно на 18 % и 26 %, а одного из его активных метаболитов — на 29 % и 69 %.

Цизаприд

Совместный пероральный приём 40 мг эзомепразола и цизаприда у здоровых добровольцев приводил к увеличению площади под кривой зависимости концентрации от времени (AUC) на 32 %, а периода полувыведения (t1/2) — на 31 %, однако значительного повышения максимальной концентрации цизаприда в плазме крови не отмечалось. Незначительное удлинение интервала QTc, отмеченное при применении цизаприда отдельно, не увеличивалось при применении цизаприда в комбинации с эзомепразолом.

Варфарин

При совместном пероральном применении 40 мг эзомепразола пациентам, принимавшим варфарин в рамках клинического исследования, время свёртывания крови оставалось в пределах допустимых значений. Однако в постмаркетинговый период на фоне применения перорального эзомепразола были отмечены несколько отдельных случаев клинически значимого повышения МНО при совместном применении этих препаратов. Рекомендуется проводить мониторинг в начале и в конце совместного применения эзомепразола и варфарина или других кумариновых производных.

Клопидогрель

Результаты исследований с участием здоровых добровольцев показали фармакокинетическое (ФК)/фармакодинамическое (ФД) взаимодействие между клопидогрелем (в нагрузочной дозе 300 мг с последующим применением по 75 мг/сутки) и эзомепразолом (40 мг в сутки), приводящее к снижению влияния активного метаболита клопидогрела в среднем на 40 % и к снижению максимального подавления (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов в среднем на 14 %.

Когда клопидогрель применяли одновременно с комбинацией фиксированных доз эзомепразола 20 мг + АСК 81 мг по сравнению с монотерапией клопидогрелем в исследовании с участием здоровых добровольцев, наблюдалось снижение экспозиции активного метаболита клопидогреля почти на 40 %. Однако максимальные уровни подавления (АДФ-индуцированной) агрегации тромбоцитов у этих пациентов были одинаковыми в группах клопидогреля и клопидогреля + комбинированных препаратов (эзомепразол + АСК).

В ходе обсервационных и клинических исследований получены противоречивые данные о клинических проявлениях этого ФК/ФД взаимодействия с точки зрения значимых сердечно-сосудистых событий. В качестве профилактической меры одновременное применение клопидогреля не рекомендуется.

Исследованные лекарственные средства без клинически значимого взаимодействия

Амоксициллин или хинидин

Было показано, что эзомепразол не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику амоксициллина или хинидина.

Напроксен или рофекоксиб

Исследования по оценке одновременного применения эзомепразола и напроксена или рофекоксиба не выявили каких-либо клинически значимых фармакокинетических взаимодействий при краткосрочных исследованиях.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику эзомепразола

Лекарственные средства, ингибирующие CYP2C19 и/или CYP3A4

Эзомепразол метаболизируется CYP2C19 и CYP3A4. Совместное пероральное применение эзомепразола и ингибитора CYP3A4 — кларитромицина (500 мг дважды в сутки) — приводило к удвоению экспозиции (AUC) эзомепразола. Совместное применение эзомепразола и комбинированного ингибитора CYP2C19 и CYP3A4 может приводить к увеличению экспозиции эзомепразола более чем вдвое. Ингибитор CYP2C19 и CYP3A4 — вориконазол — увеличивал AUCτ омепразола на 280 %. Коррекция дозы эзомепразола не всегда необходима в таких ситуациях. Однако она может быть необходима у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции печени и в случаях, когда показано длительное лечение.

Лекарственные средства, индуцирующие CYP2C19 и/или CYP3A4

Препараты, способные стимулировать CYP2C19 или CYP3A4 или оба этих фермента (такие как рифампицин и зверобой), могут снижать концентрации эзомепразола в сыворотке крови путём усиления его метаболизма.

Дети

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Особенности применения.

При наличии любых тревожных симптомов (таких как, например, значительное непредсказуемое снижение массы тела, периодическая рвота, дисфагия, гематемезис или мелена), а также при подозрении на язву желудка или при её наличии следует исключить злокачественное заболевание, поскольку эзомепразол может маскировать симптомы и задерживать постановку диагноза.

Желудочно-кишечные инфекции

Терапия ингибиторами протонной помпы может несколько увеличивать риск желудочно-кишечных инфекций, таких как инфекции, вызванные Salmonella и Campylobacter (см. раздел «Фармакодинамика»).

Всасывание витамина В12

Эзомепразол, как и все препараты, блокирующие секрецию кислоты, может подавлять всасывание витамина В12 (цианокобаламина) вследствие гипо- или ахлоргидрии. Это следует учитывать у пациентов с низким запасом витамина в организме или с факторами риска нарушения всасывания витамина В12 при длительной терапии.

Гипомагниемия

Случаи тяжелой гипомагниемии отмечались у пациентов, принимавших ингибиторы протонной помпы (ИПП), такие как эзомепразол, не менее 3 месяцев, а в большинстве случаев — в течение года. Гипомагниемия может проявляться серьезными симптомами, такими как утомление, тетания, делирий, судороги, головокружение и желудочковая аритмия, но её развитие может быть постепенным и оставаться незамеченным. У большинства пациентов с гипомагниемией состояние улучшалось после заместительной терапии магнием и прекращения применения ИПП.

Пациентам, которым планируется длительный курс лечения, или пациентам, принимающим ИПП одновременно с дигоксином или препаратами, способными вызывать гипомагниемию (например, с диуретиками), может быть целесообразно измерение уровня магния до начала терапии ИПП и периодически в ходе лечения.

Риск переломов

Ингибиторы протонной помпы, особенно при применении в высоких дозах и в течение длительного времени (> 1 года), могут несколько повышать риск переломов бедра, запястья и позвоночника, преимущественно у пожилых пациентов или у пациентов с другими факторами риска. Результаты обзорных исследований свидетельствуют, что ингибиторы протонной помпы могут повышать общий риск переломов на 10–40 %. В некоторой степени это повышение может быть обусловлено другими факторами риска. Пациентов с риском остеопороза следует лечить в соответствии с действующими клиническими рекомендациями; им также следует обеспечить адекватное поступление витамина D и кальция.

Подострый кожный красный волчанка (SCLE)

Ингибиторы протонной помпы связаны с очень редкими случаями подострой кожной красной волчанки (SCLE). При появлении поражений, особенно на участках кожи, подверженных воздействию солнца, и сопровождающихся артралгией, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью, а медицинский работник должен рассмотреть вопрос о прекращении применения эзомепразола. SCLE после предыдущего лечения ингибитором протонной помпы может увеличить риск развития SCLE при применении других ингибиторов протонной помпы.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Не рекомендуется применять эзомепразол одновременно с атазанавиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Если применение комбинации атазанавира с ингибиторами протонной помпы считается обязательным, рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и увеличение дозы атазанавира до 400 мг в сочетании с 100 мг ритонавира; дозу эзомепразола превышать 20 мг не следует.

Эзомепразол является ингибитором CYP2C19. В начале и в конце терапии эзомепразолом следует учитывать возможность взаимодействия с препаратами, метаболизирующимися с участием CYP2C19. Отмечено взаимодействие между клопидогрелем и эзомепразолом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Клиническая значимость этого взаимодействия точно не установлена. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение эзомепразола и клопидогреля.

Серьезные кожные побочные реакции (SCARs)

Очень редко сообщалось о серьезных кожных побочных реакциях (SCARs), таких как многоформная эритема (EM), синдром Стивенса-Джонсона (SJS), токсический эпидермальный некролиз (TEN) и реакция на лекарственные средства с эозинофилией и системными симптомами (DRESS), которые могут быть опасными для жизни, в связи с лечением эзомепразолом.

Пациентов следует информировать о признаках и симптомах тяжелой кожной реакции EM/SJS/TEN/DRESS и необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью к врачу при появлении любых признаков или симптомов.

Применение эзомепразола следует немедленно прекратить при появлении признаков и симптомов серьезных кожных реакций и, при необходимости, оказать дополнительную медицинскую помощь/тщательный мониторинг.

Пациентам с EM/SJS/TEN/DRESS не следует повторно применять препарат.

Влияние на результаты лабораторных анализов

Повышенные уровни хромогранина А (CgA) могут мешать диагностике нейроэндокринных опухолей. Чтобы избежать этого, следует временно прекратить применение эзомепразола не менее чем за пять дней до измерения уровня CgA. Если уровни CgA и гастрина не вернулись в контрольный диапазон после первоначального измерения, измерение следует повторить через 14 дней после прекращения лечения ингибиторами протонной помпы.

Данный лекарственный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг)/дозу натрия, то есть практически не содержит натрия.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Данные о применении эзомепразола в период беременности ограничены. Эпидемиологические исследования применения рацемической смеси омепразола у большего числа беременных женщин не свидетельствуют об отсутствии врождённых пороков развития и фетотоксического эффекта. Исследования на животных не выявили прямого или опосредованного вредного влияния на эмбриофетальное развитие. Данные исследований рацемической смеси на животных не свидетельствуют о прямом или опосредованном вредном влиянии на беременность, роды или послеродовой период. Назначать Эзомепразол-МБ беременным женщинам следует с осторожностью.

Умеренное количество данных о беременных женщинах (от 300 до 1000 исходов беременности) свидетельствует об отсутствии врождённых пороков развития или фето/неонатальной токсичности эзомепразола. Исследования на животных не указывают на прямое или опосредованное вредное влияние на репродуктивную токсичность.

Кормление грудью

Неизвестно, проникает ли эзомепразол в грудное молоко человека, информация о влиянии эзомепразола на новорождённых/младенцев недостаточна. Эзомепразол не следует применять во время кормления грудью.

Фертильность

Исследования на животных с применением рацемической смеси омепразола перорально не указывают на влияние на фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эзомепразол оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Сообщалось о таких побочных реакциях, как головокружение (нечасто) и затуманенность зрения (нечасто). Если возникают данные реакции, пациентам не следует управлять автомобилем или работать с механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозировка

Взрослые

Антисекреторная терапия в случае невозможности применения перорального пути введения

Пациентам, которые не могут принимать лекарственное средство перорально, препарат можно вводить парентерально в дозе 20–40 мг 1 раз в сутки. Доза для пациентов с рефлюксным эзофагитом составляет 40 мг 1 раз в сутки. Доза для пациентов, получающих симптоматическое лечение рефлюксной болезни, составляет 20 мг 1 раз в сутки.

При лечении язв желудка, вызванных применением НПВП, обычная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Для профилактики язв желудка и двенадцатиперстной кишки, вызванных терапией НПВП, пациентам из группы риска назначают лекарственное средство в дозе 20 мг 1 раз в сутки.

Как правило, лечение с помощью лекарственного средства для внутривенного введения является кратковременным; пациентов следует как можно скорее переводить на пероральное применение лекарственного средства.

Профилактика повторного кровотечения у пациентов после эндоскопического лечения острого кровотечения вследствие язвы желудка или двенадцатиперстной кишки

После терапевтической эндоскопии острого кровотечения язвы желудка или двенадцатиперстной кишки вводить 80 мг лекарственного средства в виде болюсной инфузии продолжительностью 30 минут, после чего продолжить введение препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 8 мг/час в течение 3 суток (72 часа).

После парентерального лечения терапию следует продолжить с помощью пероральных средств, подавляющих секрецию кислоты.

Способ применения

Инструкции по приготовлению восстановленного раствора приведены в данном разделе ниже («Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)»).

Инъекции

Доза 40 мг

5 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут.

Доза 20 мг

2,5 мл или половину восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг

Половину восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Доза 80 мг

Восстановленный раствор вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Доза 8 мг/час

Восстановленный раствор вводить в виде непрерывной внутривенной инфузии в течение 71,5 часа (рассчитанная скорость инфузии — 8 мг/час; срок годности восстановленного раствора указан в разделе «Срок годности»).

Нарушение функции почек

Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Поскольку опыт применения препарата у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью ограничен, таких пациентов следует лечить с осторожностью (см. раздел «Фармакокинетика»).

Нарушение функции печени

ГЭРБ: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени не следует превышать максимальную дозу препарата Эзомепразол-МБ 20 мг (см. раздел «Фармакокинетика»).

Кровоточащие язвы: пациентам с легкими или умеренными нарушениями функции печени коррекция дозы не требуется; пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени после введения начальной болюсной дозы препарата Эзомепразол-МБ для инфузий 80 мг дальнейшее введение препарата в виде непрерывной внутривенной инфузии со скоростью 4 мг/час в течение 71,5 часа может быть достаточным (см. раздел «Фармакокинетика»).

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Дети

Дозировка

Дети в возрасте 1–18 лет

Как средство для подавления желудочной секреции в случае невозможности перорального приема препарата

Пациентам, которые не могут принимать препарат перорально, в рамках полного курса лечения ГЭРБ можно вводить препарат парентерально 1 раз в сутки (дозы указаны в таблице ниже).

Как правило, лечение с помощью препарата для внутривенного введения должно быть кратковременным, и пациентов следует как можно скорее переводить на пероральный прием лекарственного средства.

Рекомендуемые дозы эзомепразола для внутривенного введения

Возрастная группа

Лечение эрозивного рефлюксного эзофагита

Симптоматическое лечение ГЭРБ

1–11 лет

Масса тела < 20 кг: 10 мг 1 раз в сутки

Масса тела ≥ 20 кг: 10 или 20 мг 1 раз в сутки

10 мг 1 раз в сутки

12–18 лет

40 мг 1 раз в сутки

20 мг 1 раз в сутки

Способ применения

Инъекции

Доза 40 мг

Доза 20 мг

Доза 10 мг

1,25 мл восстановленного раствора (8 мг/мл) вводить в виде внутривенной инъекции продолжительностью не менее 3 минут. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Инфузии

Доза 40 мг

Восстановленный раствор вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут.

Доза 20 мг

Доза 10 мг

Четверть восстановленного раствора вводить в виде внутривенной инфузии продолжительностью 10–30 минут. Неиспользованный раствор подлежит утилизации.

Инструкции по применению, использованию и утилизации (в соответствующих случаях)

Перед применением восстановленный раствор следует визуально осмотреть на наличие частиц и изменение окраски. Следует использовать только прозрачный раствор. Раствор предназначен только для однократного применения.

Если не требуется использовать весь восстановленный содержимое флакона, неиспользованный раствор подлежит утилизации в соответствии с местными требованиями.

Раствор для инъекций по 40 мг

Приготовить раствор для инъекций (8 мг/мл), добавив 5 мл 0,9 % натрия хлорида для внутривенного применения к флакону эзомепразола 40 мг.

Восстановленный раствор для инъекций прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Раствор для инфузий по 40 мг

Приготовить раствор для инфузий, растворив содержимое 1 флакона эзомепразола 40 мг в до 100 мл 0,9 % хлорида натрия для внутривенного применения.

Раствор для инфузий по 80 мг

Приготовить раствор для инфузий, растворив содержимое двух флаконов эзомепразола по 40 мг в до 100 мл 0,9 % хлорида натрия для внутривенного применения.

Восстановленный раствор для инфузий прозрачный и бесцветный или слегка желтоватого цвета.

Дети.

Применять детям в возрасте от 1 года в качестве средства для антисекреторной терапии в случае, когда пероральный прием препарата невозможен.

Передозировка.

Опыт преднамеренной передозировки на данный момент весьма ограничен. Симптомами, возникавшими после перорального приема дозы 280 мг, были проявления со стороны желудочно-кишечного тракта и слабость. Разовый пероральный прием 80 мг эзомепразола и внутривенное введение 308 мг эзомепразола в течение 24 часов последствий не вызвали. Специфический антидот неизвестен. Эзомепразол-МБ значительно связывается с белками плазмы крови и поэтому плохо выводится при помощи диализа. Как и в случае любой передозировки, следует оказать симптоматическое лечение и принять общие поддерживающие меры.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности

Головная боль, боль в животе, диарея и тошнота являются одними из наиболее часто сообщаемых побочных реакций в ходе клинических исследований (а также при постмаркетинговом использовании). Кроме того, профиль безопасности схож для различных лекарственных форм, показаний к применению, возрастных групп и групп пациентов. Дозозависимых побочных реакций выявлено не было.

Перечень побочных реакций

Ниже перечислены нежелательные реакции на препарат, выявленные или подозреваемые в ходе программы клинических исследований эзомепразола при его пероральном или внутривенном применении, а также в ходе постмаркетингового наблюдения за пероральным применением препарата. Реакции распределены по категориям частоты: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100 – < 1/10); нечасто (≥ 1/1000 – < 1/100); редко (≥ 1/10 000 – < 1/1000); очень редко (< 1/10 000); частота неизвестна (невозможно определить по имеющимся данным).

Со стороны крови и лимфатической системы

Редко: лейкопения, тромбоцитопения.

Очень редко: агранулоцитоз, панцитопения.

Со стороны иммунной системы

Редко: реакции гиперчувствительности, например, лихорадка, ангионевротический отек и анафилактические реакции/шок.

Со стороны обмена веществ и питания

Нечасто: периферические отеки.

Редко: гипонатриемия.

Частота неизвестна: гипомагниемия (см. раздел «Особенности применения»); тяжелая гипомагниемия может коррелировать с гипокальциемией. Гипомагниемия также может быть ассоциирована с гипокалиемией.

Психические расстройства

Нечасто: бессонница.

Редко: возбуждение, спутанность сознания, депрессия.

Очень редко: агрессия, галлюцинации.

Со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: головокружение, парестезия, сонливость.

Редко: нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны органов зрения

Нечасто: нечеткость зрения.

Со стороны органов слуха и равновесия

Нечасто: вертиго.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения

Редко: бронхоспазм.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота/рвота, полипы фундальных желез (доброкачественные).

Нечасто: сухость во рту.

Редко: стоматит, кандидоз желудочно-кишечного тракта.

Частота неизвестна: микроскопический колит.

Со стороны гепатобилиарной системы

Нечасто: повышение уровня печеночных ферментов.

Редко: гепатит с желтухой или без нее.

Очень редко: печеночная недостаточность, энцефалопатия у пациентов с предшествующим заболеванием печени.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Часто: реакции в месте введения*.

Нечасто: дерматит, зуд, сыпь, крапивница.

Редко: алопеция, фоточувствительность.

Очень редко: полиморфная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (TEN), лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS).

Частота неизвестна: подострый кожный красный волчанок.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани

Нечасто: переломы бедра, запястья или позвоночника (см. раздел «Особенности применения»).

Редко: артралгия, миалгия.

Очень редко: мышечная слабость.

Со стороны почек и мочевыделительной системы

Очень редко: интерстициальный нефрит; у некоторых пациентов сообщалось о почечной недостаточности.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Очень редко: гинекомастия.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Редко: общее недомогание, повышенное потоотделение.

*Реакции в месте введения наблюдались преимущественно в исследовании с применением высоких доз в течение 3 дней (72 часа).

Невротические нарушения зрения отмечались в отдельных случаях у тяжелобольных пациентов, получавших омепразол (рацемат) в виде внутривенной инъекции, особенно в высоких дозах, однако причинно-следственная связь не установлена.

Педиатрическая популяция

Было проведено рандомизированное открытое международное исследование с целью оценки фармакокинетики многократного внутривенного применения эзомепразола в течение 4 дней при введении 1 раз в сутки у детей в возрасте от 0 до 18 лет (см. раздел «Фармакокинетика»). Всего для оценки безопасности препарата было включено 57 пациентов (8 детей в возрасте 1–5 лет). Данные по безопасности препарата согласуются с известным профилем безопасности эзомепразола, и новых угроз для безопасности пациентов выявлено не было.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Восстановленный раствор химически и физически стабилен в течение 12 часов при хранении при температуре не выше 30 °С. С микробиологической точки зрения восстановленный раствор необходимо использовать немедленно.

Несовместимость.

Не использовать растворители, не указанные в разделе «Способ применения и дозы». Не смешивать с другими лекарственными средствами.

Упаковка.

По 40 мг препарата в стеклянном флаконе, укупоренном резиновой пробкой и алюминиевой обжимной крышкой, снабженной крышкой флэй-офф, обеспечивающей контроль первого вскрытия.

По 1 флакону в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель.

ИММАКУЛ ЛАЙФСАЙЕНСИЗ ПРАЙВИТ ЛИМИТЕД

IMMACULE LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Вилледж Тантевал, Ропар Роад, Налагар, Дистрикт Солан, Химачал Прадеш, 174101, Индия

Village Thanthewal, Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, IN 174101, India

Заявитель.

М.БИОТЕК ЛИМИТЕД

M.BIOTECH LIMITED

Местонахождение заявителя.

Гледстоун Хауз, 77–79 Хай Стрит, Эгем ТВ20 9ГИ, Суррей, Великобритания

Gladstone House, 77–79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom