Esomeprazolo-MB

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ESOmeprazolo-MB (Esomeprazolo-MB)

Composizione:

Principio attivo: esomeprazolo; esomeprazolo;

1 flaconcino contiene esomeprazolo sodico equivalente a esomeprazolo 40 mg;

Eccipienti: edetato disodico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica. Liofilizzato per soluzione per iniezione.

Principali caratteristiche fisico-chimiche: massa porosa o polvere da bianca a quasi bianca.

Gruppo farmacoterapeutico.
Farmaci per il trattamento dell'ulcera peptica e della malattia da reflusso gastroesofageo. Inibitori della pompa protonica. Codice ATC A02BC05.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

L’esomeprazolo è l’isomero S dell’omeprazolo che inibisce la secrezione acida del succo gastrico grazie a un meccanismo d’azione specifico e mirato. È un inibitore specifico della pompa protonica delle cellule parietali. Sia gli isomeri R- che S- dell’omeprazolo hanno un’attività farmacologica simile.

Meccanismo d’azione

L’esomeprazolo è una debole base che si concentra e si trasforma nella sua forma attiva nell’ambiente fortemente acido dei canalicoli secretori delle cellule parietali, dove inibisce l’enzima H⁺K⁺-ATPasi – la pompa protonica – e sopprime sia la secrezione acida basale che quella stimolata.

Effetto sulla secrezione del succo gastrico

Dopo 5 giorni di somministrazione orale di 20 mg e 40 mg di esomeprazolo, nei pazienti con malattia da reflusso gastroesofageo (GERD) sintomatico, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 in media rispettivamente per 13 ore e 17 ore nell’arco di 24 ore. L’effetto è simile indipendentemente dal fatto che l’esomeprazolo venga somministrato per via orale o endovenosa.

Mediante l’AUC, come parametro indiretto della concentrazione plasmatica del farmaco, è stata dimostrata una relazione dose-effetto tra l’inibizione della secrezione acida e l’esposizione dopo somministrazione orale di esomeprazolo.

Dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo a volontari sani alla dose di 80 mg come infusione bolus di 30 minuti seguita da infusione endovenosa prolungata alla velocità di 8 mg/ora per 23,5 ore, il pH gastrico è rimasto superiore a 4 e superiore a 6 in media rispettivamente per 21 ore e per 11-13 ore nell’arco di 24 ore.

Effetto terapeutico dell’inibizione della secrezione acida

Dopo somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, circa il 78 % dei pazienti con esofagite da reflusso guarisce entro 4 settimane e il 93 % entro 8 settimane di trattamento.

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, su pazienti con ulcera peptica documentata endoscopicamente di classe Ia, Ib, IIa o IIb (rispettivamente 9 %, 43 %, 38 % e 10 %) secondo Forrest, i pazienti sono stati randomizzati ai gruppi di trattamento con esomeprazolo (n=375) o placebo (n=389). Dopo emostasi endoscopica, ai pazienti è stato somministrato o esomeprazolo 80 mg come infusione endovenosa di 30 minuti seguita da infusione prolungata alla velocità di 8 mg/ora o placebo per 72 ore. Dopo il periodo iniziale di 72 ore, tutti i pazienti sono passati a trattamento orale aperto con Esomeprazolo-MB alla dose di 40 mg per 27 giorni per inibire la secrezione acida. L’incidenza di emorragia ricorrente entro 3 giorni è stata del 5,9 % nel gruppo esomeprazolo e del 10,3 % nel gruppo placebo. A 30 giorni dal trattamento, l’incidenza di emorragia ricorrente è stata rispettivamente del 7,7 % nel gruppo esomeprazolo e del 13,6 % nel gruppo placebo.

Altri effetti legati all’inibizione della secrezione acida

Durante il trattamento con farmaci anti-secretori, i livelli sierici di gastrina aumentano in risposta alla riduzione della secrezione acida. Anche i livelli di cromogranina A (CgA) aumentano a causa della ridotta acidità del succo gastrico. L’aumento dei livelli di CgA può interferire con gli esami per tumori neuroendocrini. I dati pubblicati disponibili indicano che l’assunzione di inibitori della pompa protonica dovrebbe essere sospesa tra 5 giorni e 2 settimane prima della misurazione della CgA, al fine di permettere ai livelli di CgA, potenzialmente falsamente elevati dopo il trattamento con inibitori della pompa protonica, di tornare al valore basale.

Un aumento del numero di cellule enterocromaffini, probabilmente correlato all’aumento dei livelli di gastrina, è stato osservato in alcuni pazienti durante trattamento prolungato con esomeprazolo orale. Tali risultati sono considerati privi di significato clinico.

Durante il trattamento prolungato con farmaci anti-secretori orali è stato osservato un lieve aumento della frequenza di cisti ghiandolari gastriche. Queste alterazioni sono considerate una conseguenza fisiologica di un marcato inibizione della secrezione del succo gastrico, di natura benigna e reversibile.

La riduzione dell’acidità del succo gastrico per qualsiasi motivo, compresa l’assunzione di inibitori della pompa protonica, determina un aumento della quantità di batteri normalmente presenti nel tratto gastrointestinale. Il trattamento con inibitori della pompa protonica può leggermente aumentare il rischio di infezioni gastrointestinale causate, ad esempio, da Salmonella e Campylobacter, e nei pazienti ospedalizzati, possibilmente anche da Clostridium difficile.

Popolazione pediatrica

In uno studio controllato con placebo (98 pazienti di età compresa tra 1 e 11 mesi) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza in pazienti con segni e sintomi di GERD. L’esomeprazolo alla dose di 1 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per 2 settimane (fase aperta), e 80 pazienti sono stati inclusi per ulteriori 4 settimane (fase in doppio cieco con interruzione del trattamento). Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo riguardo al tempo al raggiungimento del punto finale primario, ovvero l’interruzione per peggioramento dei sintomi.

In uno studio controllato con placebo (52 pazienti di età < 1 mese) è stata valutata l’efficacia e la sicurezza in pazienti con sintomi di GERD. L’esomeprazolo 0,5 mg/kg una volta al giorno è stato somministrato per via orale per almeno 10 giorni. Non è stata osservata una differenza significativa tra esomeprazolo e placebo nel punto finale primario, ovvero la variazione del numero di episodi di sintomi di GERD rispetto al basale.

I risultati ottenuti negli studi su pazienti pediatrici mostrano che le dosi di esomeprazolo di 0,5 mg/kg e 1,0 mg/kg nei neonati di età < 1 mese e 1-11 mesi rispettivamente riducono la percentuale media di tempo con pH esofageo < 4.

Il profilo di sicurezza del farmaco si è dimostrato simile a quello osservato negli adulti.

In uno studio su pazienti pediatrici con GERD (età compresa tra 1 e 17 anni) sottoposti a trattamento prolungato con IPP, nel 61 % dei bambini si è sviluppata una lieve iperplasia delle cellule ECL, senza significato clinico noto e senza sviluppo di gastrite atrofica o tumori carcinoidi.

Farmacocinetica.

Distribuzione

Il volume apparente di distribuzione allo stato stazionario in volontari sani è di circa 0,22 l/kg di peso corporeo. L’esomeprazolo è legato alle proteine plasmatiche per il 97 %.

Metabolismo ed eliminazione

L’esomeprazolo viene completamente metabolizzato dal sistema del citocromo P450 (CYP). La maggior parte del suo metabolismo dipende dal polimorfo CYP2C19, responsabile della formazione dei metaboliti idrossi e desmetil-esomeprazolo. Il resto del metabolismo è mediato da un’altra isoforma specifica, CYP3A4, responsabile della formazione del solfone di esomeprazolo, il principale metabolita nel plasma.

I parametri riportati di seguito riflettono prevalentemente la farmacocinetica in soggetti con enzima CYP2C19 funzionante, ovvero metabolizzatori rapidi.

La clearance plasmatica totale è di circa 17 l/ora dopo una dose singola e di circa 9 l/ora dopo somministrazione ripetuta. L’emivita plasmatica è di circa 1,3 ore dopo somministrazione ripetuta una volta al giorno.

L’esomeprazolo viene completamente eliminato dal plasma tra le somministrazioni e non si osserva tendenza all’accumulo con l’assunzione una volta al giorno.

I principali metaboliti dell’esomeprazolo non influenzano la secrezione del succo gastrico. Circa l’80 % della dose orale di esomeprazolo viene escreto come metaboliti nelle urine e il resto nelle feci. Meno dell’1 % della sostanza originale viene escreto nelle urine.

Linearità/non linearità

L’esposizione totale (AUC) aumenta con la somministrazione ripetuta di esomeprazolo. Questo aumento è dose-dipendente e determina una relazione non lineare tra dose e AUC dopo somministrazione ripetuta. Tale dipendenza dal tempo e dalla dose è dovuta alla riduzione del metabolismo presistemico e della clearance sistemica, probabilmente causata dall’inibizione dell’enzima CYP2C19 da parte dell’esomeprazolo e/o del suo metabolita solfone.

Dopo somministrazione ripetuta del farmaco alla dose di 40 mg come iniezione endovenosa, la concentrazione massima media nel plasma è di circa 13,6 µmol/l. La concentrazione plasmatica massima media dopo dosi orali corrispondenti è di circa 4,6 µmol/l. L’aumento dell’esposizione è minore (circa il 30 %) con la somministrazione endovenosa rispetto a quella orale. È stata osservata una crescita lineare dose-dipendente dell’esposizione dopo somministrazione di esomeprazolo come infusione endovenosa di 30 minuti (dosi di 40 mg, 80 mg o 120 mg) seguita da infusione prolungata (velocità di 4 mg/ora o 8 mg/ora) per 23,5 ore.

Pazienti in gruppi speciali

Metabolizzatori lenti

Circa il 2,9 ± 1,5 % della popolazione non possiede l’enzima CYP2C19 funzionante e viene definito metabolizzatore lento. In questi soggetti, il metabolismo dell’esomeprazolo è probabilmente catalizzato principalmente dal CYP3A4. Dopo somministrazione orale ripetuta di esomeprazolo alla dose di 40 mg una volta al giorno, l’esposizione totale media è stata circa il 100 % più alta nei metabolizzatori lenti rispetto ai soggetti con enzima CYP2C19 funzionante (metabolizzatori rapidi). La concentrazione massima media nel plasma è risultata aumentata di circa il 60 %. Differenze simili sono state osservate anche dopo somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non richiedono modifiche nel dosaggio dell’esomeprazolo.

Sesso

Dopo una singola somministrazione orale di esomeprazolo alla dose di 40 mg, l’esposizione totale media nelle donne è circa il 30 % più alta rispetto agli uomini. Non si osservano differenze legate al sesso dopo somministrazione ripetuta del farmaco una volta al giorno. Differenze simili sono state osservate anche con la somministrazione endovenosa di esomeprazolo. Questi dati non influenzano il dosaggio dell’esomeprazolo.

Disfunzione epatica

Il metabolismo dell’esomeprazolo in pazienti con disfunzione epatica lieve o moderata può essere alterato. Nei pazienti con grave compromissione epatica, la velocità di metabolismo è ridotta, con conseguente raddoppio dell’esposizione totale all’esomeprazolo. Pertanto, nei pazienti con GERD e grave compromissione epatica, la dose massima non deve superare i 20 mg. Nel caso di ulcera emorragica e grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di 80 mg, un’infusione endovenosa prolungata alla velocità massima di 4 mg/ora per 71,5 ore può essere sufficiente. L’esomeprazolo o i suoi principali metaboliti non mostrano tendenza all’accumulo con somministrazione una volta al giorno.

Disfunzione renale

Non sono stati condotti studi su pazienti con funzionalità renale ridotta. Poiché i reni sono responsabili dell’eliminazione dei metaboliti dell’esomeprazolo, ma non dell’eliminazione della sostanza principale, non sono previste alterazioni del metabolismo nei pazienti con disfunzione renale.

Pazienti anziani

Il metabolismo dell’esomeprazolo è lievemente alterato negli individui anziani (71-80 anni).

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Adulti

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite e/o sintomi gravi da reflusso;
  • trattamento delle ulcere gastriche associate alla terapia con farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS);
  • prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali associate alla terapia con FANS in pazienti a rischio.
• Prevenzione del sanguinamento ricorrente in pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale.

Bambini da 1 a 18 anni

• Terapia antisecretoria quando non è possibile utilizzare la via orale, ad esempio:
  • malattia da reflusso gastroesofageo (MRGE) in pazienti con esofagite da reflusso erosiva e/o sintomi gravi da reflusso.

Controindicazioni.

Ipersensibilità alla sostanza attiva esomeprazolo, ad altri benzimidazoli sostituiti o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

L’esomeprazolo non deve essere utilizzato contemporaneamente ad atazanavir o nelfinavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Effetto dell’esomeprazolo sulla farmacocinetica di altri medicinali

Inibitori della proteasi

Sono state osservate interazioni tra omeprazolo e alcuni inibitori della proteasi. Il significato clinico e i meccanismi di queste interazioni non sono sempre noti. L’aumento del pH del succo gastrico durante la terapia con omeprazolo può alterare l’assorbimento degli inibitori della proteasi. Altri meccanismi di interazione possono essere possibili a causa dell’inibizione del CYP2C19.

È stato osservato un calo dei livelli sierici di atazanavir e nelfinavir con l’uso concomitante di omeprazolo; pertanto l’associazione di questi farmaci non è raccomandata. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha causato una riduzione significativa dell’esposizione ad atazanavir (riduzione dell’AUC, Cmax e Cmin di circa il 75%). L’aumento della dose di atazanavir a 400 mg non ha compensato l’effetto dell’omeprazolo sull’esposizione ad atazanavir. L’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) con atazanavir 400 mg/ritonavir 100 mg in volontari sani ha ridotto l’esposizione ad atazanavir di circa il 30% rispetto all’esposizione osservata con atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg una volta al giorno senza omeprazolo 20 mg al giorno. L’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno) ha ridotto i valori medi di AUC, Cmax e Cmin di nelfinavir del 36-39% e i valori medi di AUC, Cmax e Cmin del metabolita farmacologicamente attivo M8 del 75-92%.

A causa della similitudine degli effetti farmacodinamici e delle proprietà farmacocinetiche tra omeprazolo ed esomeprazolo, l’associazione di esomeprazolo con atazanavir non è raccomandata, mentre l’associazione di esomeprazolo con nelfinavir è controindicata.

Un aumento della concentrazione sierica di saquinavir (somministrato contemporaneamente a ritonavir) dell’80-100% è stato osservato con l’uso concomitante di omeprazolo (40 mg al giorno). Omeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione a darunavir (somministrato contemporaneamente a ritonavir) né ad amprenavir (in associazione con ritonavir). Esomeprazolo alla dose di 20 mg al giorno non ha influenzato l’esposizione ad amprenavir (in associazione con ritonavir o da solo). L’uso di omeprazolo alla dose di 40 mg/giorno non ha modificato l’esposizione a lopinavir (in associazione con ritonavir).

Metotrexato

Durante l’uso concomitante di metotrexato e IPP, i livelli di metotrexato sono aumentati in alcuni pazienti. Potrebbe essere necessaria una sospensione temporanea dell’esomeprazolo durante la terapia con metotrexato ad alte dosi.

Tacrolimus

È stato riportato un aumento dei livelli sierici di tacrolimus con l’uso concomitante di esomeprazolo. È necessario un monitoraggio intensivo della concentrazione di tacrolimus e della funzionalità renale (clearance della creatinina), con eventuale aggiustamento della dose di tacrolimus.

Farmaci il cui assorbimento dipende dal pH

L’inibizione della secrezione gastrica durante la terapia con esomeprazolo e altri IPP (inibitori della pompa protonica) può causare un ridotto o aumentato assorbimento di farmaci il cui assorbimento dipende dal pH del succo gastrico. Come con altri farmaci che riducono l’acidità gastrica, l’assorbimento di farmaci come chetokonazolo, itraconazolo ed erlotinib può essere ridotto, mentre l’assorbimento di digossina può essere aumentato durante il trattamento con esomeprazolo. Con l’uso concomitante di omeprazolo (20 mg al giorno) e digossina in volontari sani, la biodisponibilità di digossina è aumentata del 10% (fino al 30% in due su dieci partecipanti). Gli effetti tossici di digossina sono stati raramente riportati. Tuttavia, si raccomanda cautela nell’uso di alte dosi di esomeprazolo in pazienti anziani. È necessario un monitoraggio intensivo della concentrazione ematica di digossina.

Farmaci metabolizzati dal CYP2C19

L’esomeprazolo inibisce il CYP2C19, l’enzima principale responsabile del suo metabolismo. Pertanto, quando l’esomeprazolo viene associato a farmaci metabolizzati dal CYP2C19, come diazepam, citalopram, imipramina, clomipramina, fenitoina, ecc., le concentrazioni plasmatiche di questi farmaci possono aumentare, rendendo necessaria una riduzione del dosaggio. Studi di interazione in vivo con la formulazione per somministrazione endovenosa ad alte dosi (80 mg + 8 mg/ora) non sono stati condotti. L’effetto dell’esomeprazolo su farmaci metabolizzati dal CYP2C19 durante questo regime terapeutico potrebbe essere più marcato, e i pazienti devono essere attentamente monitorati per effetti indesiderati durante il periodo di tre giorni di somministrazione endovenosa.

Diazepam

L’assunzione orale concomitante di 30 mg di esomeprazolo ha ridotto il clearance del substrato CYP2C19 diazepam del 45%.

Fenitoina

Con l’uso orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e fenitoina, le concentrazioni minime di fenitoina nel plasma di pazienti con epilessia sono aumentate del 13%. Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni di fenitoina nel plasma all’inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo.

Voriconazolo

L’uso di omeprazolo (40 mg una volta al giorno) ha causato un aumento della Cmax e dell’AUCτ di voriconazolo (substrato del CYP2C19) rispettivamente del 15% e del 41%.

Cilostazolo

Omeprazolo, come esomeprazolo, è un inibitore del CYP2C19. In uno studio incrociato su volontari sani, l’uso di omeprazolo alla dose di 40 mg ha aumentato la Cmax e l’AUC di cilostazolo rispettivamente del 18% e del 26%, e di uno dei suoi metaboliti attivi del 29% e del 69%.

Cisapride

L’assunzione orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo e cisapride in volontari sani ha aumentato l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) del 32% e il tempo di dimezzamento (t1/2) del 31%, ma non è stato osservato un aumento significativo della concentrazione massima di cisapride nel plasma. Un lieve allungamento dell’intervallo QTc, osservato con l’uso di cisapride da solo, non è aumentato con l’uso concomitante di cisapride ed esomeprazolo.

Warfarin

Con l’uso orale concomitante di 40 mg di esomeprazolo in pazienti che assumevano warfarin in uno studio clinico, il tempo di coagulazione del sangue è rimasto entro i limiti accettabili. Tuttavia, nel periodo post-marketing, sono stati riportati alcuni casi isolati di aumento clinicamente significativo dell’INR con l’uso concomitante di questi farmaci. Si raccomanda il monitoraggio all’inizio e alla fine dell’associazione di esomeprazolo e warfarin o di altri derivati cumarinici.

Clopidogrel

I risultati degli studi su volontari sani hanno mostrato un’interazione farmacocinetica (PK)/farmacodinamica (PD) tra clopidogrel (dose di carico di 300 mg seguita da 75 mg/giorno) ed esomeprazolo (40 mg/giorno), che porta a una riduzione dell’effetto del metabolita attivo di clopidogrel di circa il 40% e una riduzione media del massimo inibizione dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) del 14%.

Quando clopidogrel è stato somministrato insieme a una combinazione a dose fissa di esomeprazolo 20 mg + ASA 81 mg rispetto alla monoterapia con clopidogrel in uno studio su volontari sani, è stata osservata una riduzione dell’esposizione al metabolita attivo di clopidogrel di circa il 40%. Tuttavia, i livelli massimi di inibizione dell’aggregazione piastrinica (indotta da ADP) in questi pazienti sono risultati simili nei gruppi clopidogrel e clopidogrel + farmaci combinati (esomeprazolo + ASA).

Negli studi osservazionali e clinici sono stati ottenuti dati contrastanti riguardo alle manifestazioni cliniche di questa interazione PK/PD in termini di eventi cardiovascolari significativi. Come misura precauzionale, non è raccomandato l’uso concomitante di clopidogrel.

Medicinali studiati senza interazione clinicamente significativa

Amoxicillina o chinidina

È stato dimostrato che l’esomeprazolo non ha effetti clinicamente significativi sulla farmacocinetica di amoxicillina o chinidina.

Naprossene o rofecoxib

Gli studi sull’uso concomitante di esomeprazolo con naprossene o rofecoxib non hanno evidenziato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative durante studi a breve termine.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica dell’esomeprazolo

Farmaci che inibiscono il CYP2C19 e/o il CYP3A4

L’esomeprazolo è metabolizzato dal CYP2C19 e dal CYP3A4. L’uso orale concomitante di esomeprazolo e claritromicina (inibitore del CYP3A4, 500 mg due volte al giorno) ha raddoppiato l’esposizione (AUC) all’esomeprazolo. L’uso concomitante di esomeprazolo con un inibitore combinato del CYP2C19 e del CYP3A4 può aumentare l’esposizione all’esomeprazolo di oltre il doppio. L’inibitore del CYP2C19 e del CYP3A4 voriconazolo ha aumentato l’AUCτ di omeprazolo del 280%. La correzione della dose di esomeprazolo non è sempre necessaria in queste situazioni. Tuttavia, può essere necessaria in pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica o quando è indicato un trattamento a lungo termine.

Farmaci che inducono il CYP2C19 e/o il CYP3A4

Farmaci in grado di stimolare il CYP2C19 o il CYP3A4 o entrambi gli enzimi (come la rifampicina e l’erba di San Giovanni) possono ridurre le concentrazioni ematiche di esomeprazolo aumentandone il metabolismo.

Bambini

Gli studi di interazione sono stati condotti solo su pazienti adulti.

Caratteristiche d'uso.

In caso di sintomi allarmanti (come, ad esempio, una significativa e imprevedibile perdita di peso corporeo, vomito intermittente, disfagia, ematemesis o melena) e in caso di sospetta o accertata ulcera gastrica, si deve escludere una patologia maligna, poiché l'esomeprazolo può mascherare i sintomi e ritardare la diagnosi.

Infezioni gastrointestinali

La terapia con inibitori della pompa protonica può aumentare leggermente il rischio di infezioni gastrointestinali, come quelle causate da Salmonella e Campylobacter (vedere la sezione «Farmacodinamica»).

Assorbimento della vitamina B12

L'esomeprazolo, come tutti i farmaci che inibiscono la secrezione acida, può ridurre l'assorbimento della vitamina B12 (cianocobalamina) a causa dell'ipocloridria o acloridria. Ciò deve essere tenuto in considerazione nei pazienti con riserve corporee ridotte di vitamina o con fattori di rischio per un ridotto assorbimento della vitamina B12 durante un trattamento a lungo termine.

Iponatremia

Casi di ipomagnesemia grave sono stati osservati in pazienti che assumevano inibitori della pompa protonica (PPI), come l'esomeprazolo, per almeno 3 mesi, e nella maggior parte dei casi per un anno. L'ipomagnesemia può manifestarsi con sintomi gravi come affaticamento, tetania, delirio, convulsioni, capogiri e aritmia ventricolare, ma il suo sviluppo può essere graduale e passare inosservato. Nella maggior parte dei pazienti con ipomagnesemia, le condizioni sono migliorate con la terapia sostitutiva di magnesio e l'interruzione del trattamento con PPI.

Nei pazienti per i quali è previsto un trattamento prolungato o che assumono PPI insieme a digossina o ad altri farmaci che possono causare ipomagnesemia (ad esempio diuretici), può essere opportuno misurare i livelli di magnesio prima dell'inizio del trattamento con PPI e periodicamente durante la terapia.

Rischio di fratture

Gli inibitori della pompa protonica, specialmente quando utilizzati ad alte dosi e per periodi prolungati (> 1 anno), possono aumentare leggermente il rischio di fratture del femore, del polso e della colonna vertebrale, soprattutto negli anziani o in pazienti con altri fattori di rischio. I risultati degli studi epidemiologici indicano che gli inibitori della pompa protonica possono aumentare il rischio generale di fratture dal 10% al 40%. Questo aumento può essere parzialmente attribuito ad altri fattori di rischio. I pazienti a rischio di osteoporosi devono essere trattati in conformità con le linee guida cliniche vigenti e devono ricevere un'adeguata assunzione di vitamina D e calcio.

Lupus eritematoso cutaneo subacuto (SCLE)

Gli inibitori della pompa protonica sono stati associati a casi molto rari di SCLE. In caso di lesioni cutanee, specialmente nelle aree esposte al sole e associate ad artralgia, il paziente deve rivolgersi immediatamente al medico, il quale dovrà considerare l'interruzione dell'esomeprazolo. Il trattamento precedente con un inibitore della pompa protonica può aumentare il rischio di sviluppare SCLE con l'uso di altri inibitori della pompa protonica.

Uso concomitante con altri medicinali

Non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo con atazanavir (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). Se l'associazione di atazanavir con inibitori della pompa protonica è considerata obbligatoria, si raccomanda un attento monitoraggio del paziente e un aumento della dose di atazanavir a 400 mg in combinazione con 100 mg di ritonavir; la dose di esomeprazolo non deve superare i 20 mg.

L'esomeprazolo è un inibitore del CYP2C19. All'inizio e alla fine della terapia con esomeprazolo, si deve considerare la possibilità di interazioni con farmaci metabolizzati dal CYP2C19. È stata osservata un'interazione tra clopidogrel ed esomeprazolo (vedere la sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'importanza clinica di questa interazione non è stata definita con precisione. Come misura precauzionale, non è raccomandato l'uso concomitante di esomeprazolo e clopidogrel.

Reazioni avverse cutanee gravi (SCARs)

Molto raramente sono state riportate reazioni cutanee avverse gravi (SCARs), come eritema multiforme (EM), sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazioni da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), potenzialmente letali, in relazione al trattamento con esomeprazolo.

I pazienti devono essere informati sui segni e sintomi di reazioni cutanee gravi EM/SJS/TEN/DRESS e sulla necessità di rivolgersi immediatamente al medico in caso di comparsa di qualsiasi segno o sintomo.

L'uso di esomeprazolo deve essere interrotto immediatamente in caso di comparsa di segni e sintomi di reazioni cutanee gravi e, se necessario, deve essere fornita assistenza medica aggiuntiva/monitoraggio attento.

Nei pazienti con EM/SJS/TEN/DRESS non deve essere ripetuto l'uso del medicinale.

Effetto sui risultati degli esami di laboratorio

Livelli elevati di CgA possono interferire con la diagnosi di tumori neuroendocrini. Per evitarlo, si deve interrompere temporaneamente l'assunzione di esomeprazolo almeno cinque giorni prima della misurazione del CgA. Se i livelli di CgA e di gastrina non tornano al range normale dopo la prima misurazione, la misurazione deve essere ripetuta 14 giorni dopo l'interruzione del trattamento con inibitori della pompa protonica.

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg)/dose di sodio, cioè è praticamente privo di sodio.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento al seno.

Gravidanza

I dati sull'uso di esomeprazolo durante la gravidanza sono limitati. I dati degli studi epidemiologici sull'uso della miscela racemica di omeprazolo in un numero elevato di donne in gravidanza non escludono malformazioni o effetti fetotossici. Gli studi sugli animali non hanno evidenziato effetti dannosi diretti o indiretti sullo sviluppo embrio-fetale. Gli studi sugli animali con la miscela racemica non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla gravidanza, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Esomeprazolo-MB deve essere somministrato alle donne in gravidanza solo con cautela.

Un numero moderato di dati riguardanti donne in gravidanza (da 300 a 1000 esiti di gravidanza) indica l'assenza di malformazioni o tossicità fetale/neonatale da esomeprazolo. Gli studi sugli animali non indicano effetti dannosi diretti o indiretti sulla tossicità riproduttiva.

Allattamento al seno

Non è noto se l'esomeprazolo passi nel latte materno umano; le informazioni sull'effetto dell'esomeprazolo sui neonati/lattanti sono insufficienti. L'esomeprazolo non deve essere usato durante l'allattamento al seno.

Fertilità

Gli studi sugli animali con somministrazione orale della miscela racemica di omeprazolo non hanno evidenziato effetti sulla fertilità.

Capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari.

L'esomeprazolo ha un effetto trascurabile sulla capacità di guidare veicoli o utilizzare macchinari. Sono state riportate reazioni avverse come capogiri (non comune) e offuscamento della vista (non comune). Se si verificano tali reazioni, i pazienti non devono guidare veicoli né utilizzare macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Dosaggio

Adulti

Terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione per via orale

Nei pazienti che non possono assumere il medicinale per via orale, il farmaco può essere somministrato per via parenterale in una dose di 20-40 mg una volta al giorno. La dose nei pazienti con esofagite da reflusso è di 40 mg una volta al giorno. La dose nei pazienti sottoposti a trattamento sintomatico della malattia da reflusso gastroesofageo è di 20 mg una volta al giorno.

Nel trattamento delle ulcere gastriche indotte dall’uso di FANS, la dose abituale è di 20 mg una volta al giorno. Per la prevenzione delle ulcere gastriche e duodenali indotte dalla terapia con FANS, nei pazienti a rischio il medicinale deve essere somministrato in dose di 20 mg una volta al giorno.

Generalmente il trattamento con il medicinale per somministrazione endovenosa è di breve durata; i pazienti devono essere passati alla terapia orale il più presto possibile.

Prevenzione della recidiva emorragica nei pazienti dopo trattamento endoscopico di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale

Dopo terapia endoscopica di emorragia acuta da ulcera gastrica o duodenale, somministrare 80 mg del medicinale come infusione bolus della durata di 30 minuti, seguita da infusione endovenosa prolungata del farmaco alla velocità di

8 mg/ora per 3 giorni (72 ore).

Dopo il trattamento parenterale, la terapia deve essere proseguita con farmaci per via orale in grado di inibire la secrezione acida.

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate più avanti in questa sezione («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in un tempo non inferiore a 3 minuti.

Dosaggio 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) devono essere somministrati come iniezione endovenosa in un tempo non inferiore a 3 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 10-30 minuti.

Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di

10-30 minuti. Il prodotto non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio 80 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata della durata di 30 minuti.

Dosaggio 8 mg/ora

La soluzione ricostituita deve essere somministrata come infusione endovenosa prolungata per 71,5 ore (velocità di infusione calcolata di 8 mg/ora; la durata di conservazione della soluzione ricostituita è indicata nella sezione «Durata della conservazione»).

Alterazioni della funzionalità renale

Nei pazienti con compromissione renale non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Poiché l’esperienza nell’uso del farmaco nei pazienti con grave insufficienza renale è limitata, tali pazienti devono essere trattati con cautela (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Alterazioni della funzionalità epatica

MRGE: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio. Nei pazienti con grave compromissione epatica non si deve superare la dose massima di Esomeprazolo-MB di 20 mg (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Ulcerazioni emorragiche: nei pazienti con compromissione epatica lieve o moderata non è necessaria alcuna correzione del dosaggio; nei pazienti con grave compromissione epatica, dopo la somministrazione della dose iniziale bolus di Esomeprazolo-MB per infusione di 80 mg, la somministrazione successiva del farmaco come infusione endovenosa prolungata alla velocità di 4 mg/ora per

71,5 ore potrebbe essere sufficiente (vedi sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Non è necessaria alcuna correzione del dosaggio.

Popolazione pediatrica

Dosaggio

Bambini di età compresa tra 1 e 18 anni

Come terapia antisecretoria quando non è possibile la somministrazione orale

Nei pazienti che non possono assumere il farmaco per via orale, il medicinale può essere somministrato per via parenterale una volta al giorno durante il periodo completo di trattamento della MRGE (le dosi sono indicate nella tabella sottostante).

Generalmente il trattamento con il farmaco per somministrazione endovenosa deve essere di breve durata e i pazienti devono essere passati alla terapia orale il più presto possibile.

Dosaggi raccomandati di esomeprazolo per somministrazione endovenosa

Populatione di età	Trattamento dell'esofagite da reflusso erosiva	Trattamento sintomatico della GERD
1-11 anni	Peso corporeo < 20 kg: 10 mg una volta al giorno Peso corporeo ≥ 20 kg: 10 o 20 mg una volta al giorno	10 mg una volta al giorno
12-18 anni	40 mg una volta al giorno	20 mg una volta al giorno

Modalità di somministrazione

Le istruzioni per la preparazione della soluzione ricostituita sono riportate in questa sezione più avanti («Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)»).

Iniezioni

Dosaggio 40 mg

5 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare per via endovenosa in almeno 3 minuti.

Dosaggio 20 mg

2,5 ml o metà della soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare per via endovenosa in almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio 10 mg

1,25 ml di soluzione ricostituita (8 mg/ml) da somministrare per via endovenosa in almeno 3 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Infusioni

Dosaggio 40 mg

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa in 10-30 minuti.

Dosaggio 20 mg

Metà della soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa in 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Dosaggio 10 mg

Un quarto della soluzione ricostituita deve essere somministrato per via endovenosa in 10-30 minuti. Il farmaco non utilizzato deve essere smaltito.

Istruzioni per l’uso, l’applicazione e lo smaltimento (se applicabile)

Prima dell’uso, la soluzione ricostituita deve essere ispezionata visivamente per verificare la presenza di particelle e variazioni di colore. Deve essere utilizzata solo una soluzione limpida. La soluzione è destinata all’uso monouso.

Se non è necessario l’intero contenuto ricostituito del flaconcino, il farmaco non utilizzato deve essere smaltito secondo le norme locali.

Soluzione per iniezione da 40 mg

Preparare la soluzione per iniezione (8 mg/ml) aggiungendo 5 ml di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso al flaconcino contenente 40 mg di esomeprazolo-MB.

La soluzione per iniezione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Soluzione per infusione da 40 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di 1 flaconcino di esomeprazolo-MB da 40 mg in fino a 100 ml di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso.

Soluzione per infusione da 80 mg

Preparare la soluzione per infusione sciogliendo il contenuto di due flaconcini di esomeprazolo-MB da 40 mg ciascuno in fino a 100 ml di sodio cloruro 0,9% per uso endovenoso.

La soluzione per infusione ricostituita è limpida, incolore o leggermente giallastra.

Bambini

Può essere utilizzato nei bambini a partire da 1 anno di età come trattamento antisecretoio quando non è possibile la somministrazione orale.

Sovradosaggio

L’esperienza riguardo a sovradosaggio volontario è attualmente molto limitata. I sintomi osservati dopo assunzione orale di una dose di 280 mg sono stati disturbi gastrointestinali e debolezza. L’assunzione orale singola di 80 mg di esomeprazolo e la somministrazione endovenosa di 308 mg di esomeprazolo entro 24 ore non hanno causato conseguenze. Non è noto un antidoto specifico. L’esomeprazolo-MB si lega in misura significativa alle proteine plasmatiche e pertanto è scarsamente eliminato mediante dialisi. Come in ogni caso di sovradosaggio, si deve fornire un trattamento sintomatico e adottare misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riepilogo del profilo di sicurezza

Cefalea, dolore addominale, diarrea e nausea sono tra gli effetti indesiderati più comunemente riportati durante gli studi clinici (così come durante l’uso post-marketing). Inoltre, il profilo di sicurezza è simile per le diverse formulazioni, indicazioni terapeutiche, fasce d’età e gruppi di pazienti. Non sono stati osservati effetti indesiderati dipendenti dalla dose.

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono stati osservati o sospettati durante il programma di studi clinici con esomeprazolo per somministrazione orale o endovenosa, nonché durante la sorveglianza post-marketing con somministrazione orale del medicinale. Gli effetti sono classificati per categorie di frequenza: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 – < 1/10); non comune (≥ 1/1000 – < 1/100); raro (≥ 1/10.000 – < 1/1000); molto raro (< 1/10.000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Raro: leucopenia, trombocitopenia.

Molto raro: agranulocitosi, pancitopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni di ipersensibilità, ad esempio febbre, angioedema e reazioni anafilattiche/shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: edema periferico.

Raro: iponatriemia.

Frequenza non nota: ipomagnesemia (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»); l’ipomagnesemia grave può essere correlata all’ipocalcemia. L’ipomagnesemia può inoltre essere associata all’ipokaliemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: insonnia.

Raro: agitazione, confusione mentale, depressione.

Molto raro: aggressività, allucinazioni.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiri, parestesia, sonnolenza.

Raro: alterazione del gusto.

Patologie dell’occhio

Non comune: vista offuscata.

Patologie dell’orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: broncospasmo.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolore addominale, costipazione, diarrea, meteorismo, nausea/vomito, polipi delle ghiandole fondiche (benigni).

Non comune: secchezza orale.

Raro: stomatite, candidosi gastrointestinale.

Frequenza non nota: colite microscopica.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dei livelli degli enzimi epatici.

Raro: epatite con o senza ittero.

Molto raro: insufficienza epatica, encefalopatia in pazienti con patologia epatica preesistente.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: reazioni nel sito di somministrazione*.

Non comune: dermatite, prurito, eruzioni cutanee, orticaria.

Raro: alopecia, fotosensibilità.

Molto raro: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS).

Frequenza non nota: lupus eritematoso cutaneo subacuto.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: fratture di femore, polso o colonna vertebrale (vedere paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Raro: artralgia, mialgia.

Molto raro: debolezza muscolare.

Patologie renali e delle vie urinarie

Molto raro: nefrite interstiziale; in alcuni pazienti è stata riportata insufficienza renale.

Patologie del sistema riproduttivo e delle ghiandole mammarie

Molto raro: ginecomastia.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Raro: malessere, sudorazione aumentata.

*Le reazioni nel sito di somministrazione sono state osservate principalmente in uno studio con l’uso di dosi elevate per 3 giorni (72 ore).

Alterazioni irreversibili della vista sono state riportate in singoli casi in pazienti gravemente malati che ricevevano omeprazolo (razemato) per via endovenosa, specialmente a dosi elevate, anche se non è stato stabilito un rapporto di causalità.

Popolazione pediatrica

Uno studio internazionale randomizzato in aperto è stato condotto per valutare la farmacocinetica dell’esomeprazolo somministrato per via endovenosa ripetuta per 4 giorni con somministrazione una volta al giorno in bambini di età compresa tra 0 e 18 anni (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). In totale, 57 pazienti (8 bambini di età compresa tra 1 e 5 anni) sono stati inclusi nella valutazione della sicurezza. I dati di sicurezza sono coerenti con il noto profilo di sicurezza dell’esomeprazolo e non sono state osservate nuove preoccupazioni per la sicurezza.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l’autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Il personale medico e farmaceutico, così come i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di effetti indesiderati o mancanza di efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informatizzato Automatizzato di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 2 anni.

Condizioni di conservazione.

Conservare nell’imballaggio originale, al riparo dalla luce, a una temperatura non superiore a 25 °C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile per 12 ore se conservata a una temperatura non superiore a 30 °C. Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita deve essere utilizzata immediatamente.

Incompatibilità.

Non utilizzare solventi diversi da quelli indicati nel paragrafo «Modalità di somministrazione e dosaggio». Non mescolare con altri medicinali.

Confezione.

40 mg di medicinale in un flaconcino di vetro chiuso con tappo di gomma e capsula di alluminio a crimpare, munito di tappo a strappo (flip-off) che garantisce il controllo dell’apertura iniziale.

1 flaconcino per confezione di cartone.

Categoria di prescrivibilità. Con ricetta medica.

Produttore.

IMMAKUL LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED
IMMACULE LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

Indirizzo del produttore e sede operativa.

Village Thanthewal, Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, IN 174101, India

Richiedente.

M.BIOTECH LIMITED
M.BIOTECH LIMITED

Indirizzo del richiedente.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom