Ezomeprazol-MB

INSTRUKCJA dotyczÄ cza stosowania leku Eozomeprazol-MB (Ezomeprazol-MB)

SkÅ ad:

substancja czynna: ezomeprazol;

1 fiolka zawiera ezomeprazolu sodu odpowiadajÄ cego 40 mg ezomeprazolu;

substancje pomocnicze: edyn sodu, sodu wodorotlenek.

PostaÄ leku. Liofilizat do sporzÄ dzania roztworu do wstrzykiwaÅ .

GÅ wne wÅ aÅ ciwoÅ ci fizyczno-chemiczne: biaÅ a lub prawie biaÅ a, pÅ yta masa lub proszek.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki stosowane w Å czerni peptycznej i chorobie refluksowej przeÅ yku. Inhibitory pompy protonowej. Kod ATC A02BC05.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ezomeprazol jest S-izomerem omeprazolu, który hamuje wydzielanie kwasu żołądkowego dzięki specyficznemu, skierowanemu mechanizmowi działania. Jest on specyficznym inhibitorem pompy protonowej komórek okładzinowych. Zarówno izomer R-, jak i S-omeprazolu wykazują podobną aktywność farmakologiczną.

Mechanizm działania

Ezomeprazol jest słabą zasadą, która koncentruje się i przekształca się w formę aktywną w silnie kwasowym środowisku kanałów sekrecyjnych komórek okładzinowych, gdzie hamuje enzym H⁺K⁺-ATPazę – pompę protonową – i tłumi wydzielanie kwasu zarówno podstawowe, jak i stymulowane.

Wpływ na sekrecję soku żołądkowego

Po 5 dniach doustnego przyjmowania 20 mg oraz 40 mg ezomeprazolu poziom pH w żołądku powyżej 4 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 13 godzin oraz 17 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku (GERD). Efekt jest podobny niezależnie od tego, czy ezomeprazol stosuje się doustnie, czy dożylnie.

Za pomocą AUC jako pośredniego parametru stężenia leku we krwi wykazano zależność między hamowaniem sekrecji kwasu a ekspozycją po doustnym podaniu ezomeprazolu.

Po dożylnym podaniu ezomeprazolu w dawce 80 mg w formie bolusowej infuzji trwającej 30 minut, a następnie kontynuowaniu leczenia w formie długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością 8 mg/godz. przez 23,5 godziny u zdrowych ochotników, poziom pH w żołądku powyżej 4 oraz powyżej 6 utrzymywał się średnio odpowiednio przez 21 godzin oraz 11–13 godzin w ciągu 24-godzinnego okresu.

Efekt terapeutyczny hamowania sekrecji kwasu

Po doustnym podaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg około 78% pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksami wyzdrowiało po 4 tygodniach, a 93% – po 8 tygodniach leczenia.

W randomizowanym, podwójnie ślepych, placebo-kontrolowanym badaniu klinicznym pacjentów z potwierdzonym endoskopowo wrzodem żołądka klasy Ia, Ib, IIa lub IIb (9%, 43%, 38% i 10% odpowiednio) według Forresta, pacjentów podzielono losowo na grupę otrzymującą ezomeprazol (n=375) lub placebo (n=389). Po endoskopowym zatrzymaniu krwawienia pacjentom podawano albo ezomeprazol w dawce 80 mg w formie dożylnej infuzji trwającej 30 minut, a następnie długotrwałą infuzję z szybkością 8 mg/godz., albo placebo przez 72 godziny. Po początkowym 72-godzinnym okresie wszyscy pacjenci byli przenoszeni na otwarte doustne przyjmowanie leku Ezomeprazol-MB w dawce 40 mg przez 27 dni w celu hamowania sekrecji kwasu. Częstość nawrotu krwawienia w ciągu 3 dni wyniosła 5,9% w grupie otrzymującej ezomeprazol i 10,3% w grupie placebo. Po 30 dniach terapii częstość nawrotów krwawienia w grupie otrzymującej ezomeprazol i w grupie placebo wyniosła odpowiednio 7,7% i 13,6%.

Inne efekty związane z hamowaniem sekrecji kwasu

W okresie leczenia lekami antysekrecyjnymi stężenia gastryny w surowicy krwi rosną w odpowiedzi na obniżoną sekrecję kwasu. Stężenie chromograniny A (CgA) również wzrasta w wyniku obniżonej kwasowości soku żołądkowego. Podwyższone stężenie CgA może utrudniać badania nowotworów neuroendokrynnych. Dostępne opublikowane dane wskazują, że przyjmowanie inhibitorów pompy protonowej należy przerwać od 5 dni do 2 tygodni przed pomiarem CgA. Ma to na celu umożliwienie powrotu stężenia CgA, które może być fałszywie podwyższone po leczeniu inhibitorami pompy protonowej, do zakresu kontrolnego.

Zwiększenie liczby komórek enterochromafinopodobnych, prawdopodobnie związane ze wzrostem stężenia gastryny, obserwowano u niektórych pacjentów podczas długotrwałego leczenia ezomeprazolem doustnie. Wyniki te uznaje się za nieistotne klinicznie.

W okresie długotrwałego leczenia doustnymi lekami antysekrecyjnymi odnotowano nieznaczny wzrost częstości występowania gruczołowych cyst żołądka. Te zmiany są fizjologiczną konsekwencją silnego hamowania sekrecji soku żołądkowego i mają dobre rokowanie oraz charakter odwracalny.

Obniżenie kwasowości soku żołądkowego z dowolnych przyczyn, w tym w wyniku stosowania inhibitorów pompy protonowej, prowadzi do wzrostu liczby bakterii obecnych w przewodzie pokarmowym. Leczenie inhibitorami pompy protonowej może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego wywołanych np. Salmonella i Campylobacter, a u hospitalizowanych pacjentów także Clostridium difficile.

Dzieci

W badaniu placebo-kontrolowanym (98 pacjentów w wieku od 1 do 11 miesięcy) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z objawami i objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 1 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez 2 tygodnie (faza otwarta), a następnie 80 pacjentów kontynuowało leczenie przez dodatkowe 4 tygodnie (podwójnie ślepa faza odstawiania). Nie stwierdzono istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebem co do czasu do osiągnięcia pierwszego punktu końcowego – przerwania leczenia z powodu nasilenia objawów.

W badaniu placebo-kontrolowanym (52 pacjentów w wieku <1 miesiąca) oceniano skuteczność i bezpieczeństwo u pacjentów z objawami GERD. Ezomeprazol w dawce 0,5 mg/kg raz dziennie podawano doustnie przez co najmniej 10 dni. Nie stwierdzono istotnej różnicy między ezomeprazolem a placebem w pierwszym punkcie końcowym – zmianie liczby wystąpień objawów GERD od poziomu wyjściowego.

Wyniki uzyskane w badaniach z udziałem pacjentów w wieku dziecięcym wskazują, że dawki ezomeprazolu 0,5 mg/kg i 1,0 mg/kg u niemowląt w wieku <1 miesiąca i 1–11 miesięcy odpowiednio zmniejszają średni procent czasu z wewnątrzprzeływowym pH <4.

Profil bezpieczeństwa stosowania leku był podobny do obserwowanego u dorosłych.

W badaniu z udziałem pacjentów pediatrycznych z GERD (w wieku od 1 do 17 lat), którzy otrzymywali długotrwałe leczenie IPP, u 61% dzieci rozwinęła się niewielka hiperplazja komórek ECL bez znanej istotności klinicznej i bez rozwoju zapalenia żołądka atroficznego lub guzów karcynoidowych.

Farmakokinetyka.

Rozkład

Objętość rozkładu w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników wynosi około 0,22 l/kg masy ciała. Ezomeprazol wiąże się z białkami osocza krwi w 97%.

Metabolizm i eliminacja

Ezomeprazol jest całkowicie metabolizowany przez układ cytochromu P450 (CYP). Główna część metabolizmu ezomeprazolu zależy od polimorficznego CYP2C19, odpowiedzialnego za tworzenie metabolitów hydroksy- i desmetylowych ezomeprazolu. Pozostałą część metabolizmu zapewnia inna specyficzna izoforma, CYP3A4, odpowiedzialna za tworzenie ezomeprazolu sulfonu – głównego metabolitu we krwi.

Poniższe parametry odzwierciedlają głównie farmakokinetykę u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19, tzn. szybkich metabolizatorów.

Całkowity klirens osoczowy wynosi około 17 l/godz. po pojedynczej dawce i około 9 l/godz. po wielokrotnym podaniu. Okres półtrwania leku w osoczu wynosi około 1,3 godziny po wielokrotnym stosowaniu raz dziennie.

Ezomeprazol jest całkowicie usuwany z osocza między dawkami, a nie obserwuje się tendencji do jego akumulacji w organizmie przy stosowaniu raz dziennie.

Główne metabolity ezomeprazolu nie wpływają na sekrecję soku żołądkowego. Prawie 80% doustnej dawki ezomeprazolu wydalane jest z moczem w postaci metabolitów, reszta – z kałem. Mniej niż 1% pierwotnej substancji wydala się z moczem.

Linowość/nielinowość

Całkowita ekspozycja (AUC) wzrasta przy wielokrotnym podawaniu ezomeprazolu. Wzrost ten zależy od dawki i prowadzi do powstania nieliniowej zależności między dawką a AUC po wielokrotnym podawaniu. Taka zależność od czasu i dawki wynika z obniżenia metabolizmu presystemicznego i klirensu systemowego, spowodowanego prawdopodobnie hamowaniem enzymu CYP2C19 przez ezomeprazol i/lub jego metabolit sulfonowy.

Po wielokrotnym podawaniu leku w dawkach 40 mg w formie wstrzyknięć dożylnych średnie maksymalne stężenie we krwi wynosi około 13,6 µmol/l. Średnie maksymalne stężenie osoczowe po odpowiednich dawkach doustnych wynosi około 4,6 µmol/l. Mniejszy wzrost (około 30%) całkowitej ekspozycji obserwuje się przy podaniu dożylnym w porównaniu z doustnym. Stwierdzono liniową zależność dawki od ekspozycji przy podawaniu ezomeprazolu w formie 30-minutowej infuzji dożylnej (w dawkach 40 mg, 80 mg lub 120 mg), a następnie kontynuacji w formie długotrwałej infuzji (z szybkością 4 mg/godz. lub 8 mg/godz.) przez 23,5 godziny.

Pacjenci z grup szczególnych

Metabolizatorzy wolni

Około 2,9 ± 1,5% populacji nie posiada funkcjonalnego enzymu CYP2C19 i określa się ich mianem metabolizatorów wolnych. U tych osób metabolizm ezomeprazolu jest najprawdopodobniej katalizowany głównie przez CYP3A4. Po wielokrotnym doustnym przyjmowaniu ezomeprazolu w dawce 40 mg raz dziennie średnia całkowita ekspozycja była około 100% wyższa u metabolizatorów wolnych niż u osób z funkcjonalnym enzymem CYP2C19 (szybkich metabolizatorów). Średnie maksymalne stężenie we krwi było podwyższone o około 60%. Podobne różnice obserwowano również przy dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wymagają zmiany dawkowania ezomeprazolu.

<Płeć>

Po jednorazowym doustnym przyjęciu ezomeprazolu w dawce 40 mg średnia całkowita ekspozycja u kobiet była o około 30% wyższa niż u mężczyzn. Różnica zależna od płci nie występuje przy wielokrotnym stosowaniu leku raz dziennie. Podobne różnice obserwowano przy dożylnej aplikacji ezomeprazolu. Dane te nie wpływają na dawkowanie ezomeprazolu.

Uszkodzenie wątroby

Metabolizm ezomeprazolu może być zaburzony u pacjentów z łagodnym lub umiarkowanym uszkodzeniem wątroby. U pacjentów z ciężkim uszkodzeniem wątroby szybkość metabolizmu jest obniżona, w wyniku czego całkowita ekspozycja na ezomeprazol wzrasta dwukrotnie. Dlatego pacjentom z GERD i ciężkim uszkodzeniem wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki 20 mg. W przypadku krwawiącego wrzodu i ciężkiego uszkodzenia wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej 80 mg kontynuowanie podawania leku w formie długotrwałej infuzji dożylnej z szybkością maksymalnie 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające. Ezomeprazol ani jego główne metabolity nie wykazują tendencji do akumulacji przy stosowaniu raz dziennie.

Uszkodzenie nerek

Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z obniżoną funkcją nerek. Ponieważ nerki odpowiadają za wydalanie metabolitów ezomeprazolu, ale nie za wydalanie głównej substancji, nie oczekuje się zmian metabolizmu u pacjentów z uszkodzeniem nerek.

Pacjenci starsi

Metabolizm ezomeprazolu ulega nieznacznej zmianie u osób starszych (71–80 lat).

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Dorośli

• Leczenie antysekretoryjne w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:
  • choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z zapaleniem przełyku i/lub ciężkimi objawami refluksu;
  • leczenie owrzodzeń żołądka związanych z terapią niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NSAID);
  • zapobieganie powstawaniu owrzodzeń żołądka i dwunastnicy związanych z terapią NSAID u pacjentów z grupy wysokiego ryzyka.
• Zapobieganie nawrotowi krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia spowodowanego owrzodzeniem żołądka lub dwunastnicy.

Dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia

• Leczenie antysekretoryjne w przypadkach, gdy nie można stosować drogi doustnej, na przykład:
  • choroba refluksowa przełyku (GERD) u pacjentów z erozyjnym zapaleniem przełyku refluksowego i/lub ciężkimi objawami refluksu.

Przeciwwskazania.

Podwyższona wrażliwość na substancję czynną ezomeprazol, inne zastąpione benzimidazole lub którykolwiek z substancji pomocniczych tego leku.

Ezomeprazol nie powinien być stosowany jednocześnie z atazanawirem, nelfinawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji”).

Interakcje z innymi lekami i inne formy interakcji.

Wpływ ezomeprazolu na farmakokinetykę innych leków

Inhibitory proteazy

Opisano interakcje omeprazolu z niektórymi inhibitorami proteazy. Kliniczne znaczenie i mechanizmy tych interakcji nie są zawsze znane. Podwyższenie pH soku żołądkowego w czasie terapii omeprazolem może zmieniać wchłanianie inhibitorów proteazy. Inne mechanizmy interakcji mogą być możliwe poprzez hamowanie CYP2C19.

Zauważono obniżenie stężenia atazanawiru i nelfinawiru w surowicy podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu, dlatego nie zaleca się jednoczesnego stosowania tych leków. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) z atazanwirem 300 mg/rytonwirem 100 mg u zdrowych ochotników powodowało istotne obniżenie ekspozycji na atazanawir (zmniejszenie AUC, Cmax i Cmin o około 75%). Zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg nie kompensowało wpływu omeprazolu na ekspozycję atazanawiru. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (20 mg dziennie) z atazanwirem 400 mg/rytonwirem 100 mg u zdrowych ochotników obniżało ekspozycję na atazanawir o około 30% w porównaniu z ekspozycją obserwowaną przy stosowaniu atazanawiru 300 mg/rytonawiru 100 mg raz dziennie bez omeprazolu w dawce 20 mg dziennie. Jednoczesne stosowanie omeprazolu (40 mg dziennie) zmniejszało średnie wartości AUC, Cmax i Cmin nelfinawiru o 36-39%, a średnie wartości AUC, Cmax i Cmin farmakologicznie aktywnego metabolitu M8 – o 75-92%.

Ze względu na podobieństwo efektów farmakodynamicznych i właściwości farmakokinetycznych omeprazolu i ezomeprazolu nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i atazanawiru, a jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i nelfinawiru jest przeciwwskazane.

Zauważono wzrost stężenia sakuinawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) w surowicy krwi (80-100%) podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (w dawce 40 mg dziennie). Omeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję darunawiru (stosowanego jednocześnie z rytonawirem) i amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem). Ezomeprazol w dawce 20 mg dziennie nie wpływał na ekspozycję amprenewiru (w połączeniu z rytonawirem lub samodzielnie). Stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg/dzień nie zmieniało ekspozycji lopinawiru (w połączeniu z rytonawirem).

Metotreksat

Podczas stosowania metotreksatu razem z IPP jego stężenia wzrastały u niektórych pacjentów. Może być konieczne tymczasowe przerwanie przyjmowania ezomeprazolu podczas stosowania metotreksatu w wysokich dawkach.

Takrolimus

Zgłaszano podwyższenie stężenia takrolimusu w surowicy krwi przy jednoczesnym stosowaniu z ezomeprazolem. Należy prowadzić wzmocnioną kontrolę stężenia takrolimusu, a także funkcji nerek (klirens kreatyniny) i, w razie potrzeby, dostosować dawkę takrolimusu.

Leki, których wchłanianie zależy od pH

Hamowanie sekrecji żołądka w trakcie terapii ezomeprazolem i innymi IPP (inhibitorami pompy protonowej) może prowadzić do osłabienia lub wzmocnienia wchłaniania leków, których wchłanianie zależy od poziomu pH soku żołądkowego. Tak jak przy stosowaniu innych leków zmniejszających kwasowość soku żołądkowego, wchłanianie takich leków jak ketokonazol, itrakonazol i erlotynib może być osłabione, a wchłanianie dygoksyny – wzmocnione w okresie stosowania ezomeprazolu. Podczas jednoczesnego stosowania omeprazolu (20 mg dziennie) i dygoksyny u zdrowych ochotników biodostępność dygoksyny wzrastała o 10% (do 30% u dwóch z dziesięciu uczestników). Toksyczne efekty dygoksyny pojawiały się rzadko. Jednak należy zachować ostrożność przy stosowaniu wysokich dawek ezomeprazolu u pacjentów w podeszłym wieku. Należy wzmocnić monitorowanie stężenia dygoksyny we krwi pacjenta.

Leki metabolizowane przez CYP2C19

Ezomeprazol hamuje CYP2C19 – główny enzym metabolizujący ezomeprazol. Dlatego przy jednoczesnym stosowaniu ezomeprazolu z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19, takimi jak diazepam, cytalopram, imipramina, klozapina, fenytoina itp., stężenia tych leków w osoczu mogą wzrastać i może być konieczne zmniejszenie ich dawek. Badania interakcji in vivo z zastosowaniem postaci do wstrzykiwania dożylnego w wysokich dawkach (80 mg + 8 mg/godz.) nie były prowadzone. Wpływ ezomeprazolu na leki metabolizowane przez CYP2C19 w takim trybie leczenia może być bardziej wyrażony, a pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia niepożądanych zjawisk w trakcie trzydniowego okresu wstrzykiwania dożylnego.

Diazepam

Jednoczesne doustne przyjmowanie 30 mg ezomeprazolu prowadziło do obniżenia klirensu substratu CYP2C19 – diazepamu – o 45%.

Fenytoina

Jednoczesne doustne stosowanie 40 mg ezomeprazolu i fenytoiny powodowało wzrost minimalnych stężeń fenytoiny w osoczu krwi u chorych na padaczkę o 13%. Zaleca się kontrolowanie stężeń fenytoiny w osoczu krwi na początku terapii ezomeprazolem i po jej zakończeniu.

Worykonazol

Stosowanie omeprazolu (40 mg raz dziennie) powodowało wzrost Cmax i AUCτ worykonazolu (substratu CYP2C19) odpowiednio o 15% i 41%.

Cylostazol

Omeprazol, tak jak ezomeprazol, jest inhibitorem CYP2C19. W badaniu krzyżowym u zdrowych ochotników stosowanie omeprazolu w dawce 40 mg powodowało wzrost Cmax i AUC cylostazolu odpowiednio o 18% i 26%, a jednego z jego aktywnych metabolitów – o 29% i 69%.

Cizapryd

Jednoczesne doustne przyjmowanie 40 mg ezomeprazolu i cizaprydu u zdrowych ochotników prowadziło do wzrostu pola pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) o 32%, a czasu półtrwania (t1/2) – o 31%, ale nie zaobserwowano istotnego wzrostu maksymalnego stężenia cizaprydu w osoczu krwi. Niewielkie wydłużenie interwału QTc, które wystąpiło przy stosowaniu cizaprydu samodzielnie, nie było większe przy stosowaniu cizaprydu w połączeniu z ezomeprazolem.

Warczyn

Jednoczesne doustne stosowanie 40 mg ezomeprazolu pacjentom przyjmującym warfarynę w ramach badania klinicznego nie powodowało zmian czasu krzepnięcia krwi poza granice dopuszczalnych wartości. Jednak w okresie postmarketingowym zaobserwowano kilka pojedynczych przypadków klinicznie istotnego wzrostu INR przy jednoczesnym stosowaniu tych leków. Zaleca się prowadzenie monitorowania na początku i na końcu jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny.

Klopidogrel

Wyniki badań z udziałem zdrowych ochotników wykazały interakcję farmakokinetyczną (FK)/farmakodynamiczną (FD) między klopidogrelem (w dawce załadunkowej 300 mg i dalszym stosowaniu 75 mg/dzień) a ezomeprazolem (40 mg dziennie), co prowadziło do zmniejszenia wpływu aktywnego metabolitu klopidogrelu średnio o 40% i do zmniejszenia maksymalnego hamowania (indukowanego ADP) agregacji płytek krwi średnio o 14%.

Gdy klopidogrel był stosowany razem z kombinacją stałych dawek ezomeprazolu 20 mg + ASA 81 mg w porównaniu z monoterapią klopidogrelem w badaniu z udziałem zdrowych ochotników, zaobserwowano zmniejszenie ekspozycji aktywnego metabolitu klopidogrelu o prawie 40%. Jednak maksymalne stężenia hamowania (indukowanego ADP) agregacji płytek krwi u tych pacjentów były takie same w grupach klopidogrelu i klopidogrelu + leków kombinowanych (ezomeprazol + ASA).

W trakcie badań obserwacyjnych i klinicznych uzyskano sprzeczne dane dotyczące klinicznych przejawów tej interakcji FK/FD pod kątem istotnych zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jako środek ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu.

Leki badane bez klinicznie istotnej interakcji

Amoksycylina lub chinidyna

Wykazano, że ezomeprazol nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę amoksycyliny lub chinidyny.

Naprokksen lub rofekoksib

Badania oceniające jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i naproksenu lub rofekoksibu nie wykazały żadnych klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych w trakcie krótkoterminowych badań.

Wpływ innych leków na farmakokinetykę ezomeprazolu

Leki hamujące CYP2C19 i/lub CYP3A4

Ezomeprazol jest metabolizowany przez CYP2C19 i CYP3A4. Jednoczesne doustne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP3A4 – klaritromycyny (500 mg dwa razy dziennie) – prowadziło do podwojenia ekspozycji (AUC) ezomeprazolu. Jednoczesne stosowanie ezomeprazolu i inhibitora CYP2C19 i CYP3A4 może prowadzić do wzrostu ekspozycji ezomeprazolu ponad dwukrotnie. Inhibitor CYP2C19 i CYP3A4 – worykonazol – zwiększał AUCτ omeprazolu o 280%. Korekta dawki ezomeprazolu nie zawsze jest konieczna w takich sytuacjach. Jednak może być konieczna u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby i w przypadkach, gdy wskazane jest długotrwałe leczenie.

Leki indukujące CYP2C19 i/lub CYP3A4

Leki zdolne do stymulowania CYP2C19 lub CYP3A4, lub obu tych enzymów (takie jak ryfampicyna i dziurawiec pospolity), mogą obniżać stężenia ezomeprazolu w surowicy krwi poprzez wzmocnienie jego metabolizmu.

Dzieci

Badania interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych pacjentów.

Особливости stosowania.

W przypadku wystąpienia jakichkolwiek niepokojących objawów (takich jak na przykład znaczna, nieprzewidywalna utrata masy ciała, okresowe wymioty, dysfagia, hemateza lub melena) oraz w przypadku podejrzenia lub stwierdzenia wrzodu żołądka należy wykluczyć chorobę złośliwą, ponieważ ezomeprazol może maskować objawy i opóźniać postawienie diagnozy.

Infekcje przewodu pokarmowego

Terapia inhibitorami pompy protonowej może nieco zwiększać ryzyko infekcji przewodu pokarmowego, takich jak infekcje wywołane przez Salmonella i Cаmpylobacter (patrz sekcja „Farmakodynamika”).

Wchłanianie witaminy B12

Ezomeprazol, podobnie jak wszystkie leki hamujące wydzielanie kwasu, może hamować wchłanianie witaminy B12 (cyjanokobalaminy) w wyniku hipochlorhydrii lub achlorhydrii. Należy to uwzględnić u pacjentów z obniżonym zapasem witaminy w organizmie lub z czynnikami ryzyka zaburzonego wchłaniania witaminy B12 podczas długotrwałej terapii.

Hipomagnezemia

Przypadki ciężkiej hipomagnezemii odnotowano u pacjentów przyjmujących inhibitory pompy protonowej (IPP), takie jak ezomeprazol, przez co najmniej 3 miesiące, a w większości przypadków – przez rok. Hipomagnezemia może powodować poważne objawy, takie jak zmęczenie, tężyczka, delirium, drgawki, zawroty głowy oraz arytmia komorowa, ale ich rozwój może być stopniowy i pozostawać niezauważony. U większości pacjentów z hipomagnezemią stan poprawił się po podaniu zastępczym magnezu i przerwaniu stosowania IPP.

U pacjentów, u których przewiduje się długotrwałą terapię, lub u tych, którzy przyjmują IPP w połączeniu z doustną cyfrą lub lekami mogą powodować hipomagnezemię (np. z diuretykami), zalecane może być pomiar stężenia magnezu przed rozpoczęciem terapii IPP oraz okresowe monitorowanie w trakcie leczenia.

Ryzyko złamania

Inhibitory pompy protonowej, szczególnie przy stosowaniu w wysokich dawkach i przez dłuższy okres (> 1 rok), mogą nieco zwiększać ryzyko złamania kości udowej, nadgarstka i kręgosłupa, głównie u osób starszych lub z innymi czynnikami ryzyka. Wyniki badań przeglądowych wskazują, że inhibitory pompy protonowej mogą zwiększać ogólne ryzyko złamania o 10–40%. Częściowe zwiększenie to może wynikać z innych czynników ryzyka. Pacjentów zagrożonych osteoporozą należy leczyć zgodnie z obowiązującymi wytycznymi klinicznymi; powinni oni również otrzymywać odpowiednią ilość witaminy D i wapnia.

Subostry toczeń skóry (SCLE)

Inhibitory pompy protonowej wiążą się z bardzo rzadkimi przypadkami SCLE. W przypadku wystąpienia zmian skórnych, szczególnie w obszarach narażonych na działanie słońca, towarzyszących bólom stawów, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem, a personel medyczny powinien rozważyć przerwanie leczenia ezomeprazolem. SCLE po wcześniejszym leczeniu inhibitorem pompy protonowej może zwiększać ryzyko rozwoju SCLE przy stosowaniu innych inhibitorów pompy protonowej.

Stosowanie współbieżne z innymi lekami

Nie zaleca się stosowania ezomeprazolu współbieżnie z atazanawirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Jeśli stosowanie kombinacji atazanawiru z inhibitorem pompy protonowej jest konieczne, zaleca się ścisłe monitorowanie pacjenta oraz zwiększenie dawki atazanawiru do 400 mg w połączeniu z 100 mg rytonawiru; dawkę ezomeprazolu nie należy przekraczać 20 mg.

Ezomeprazol jest inhibitorem CYP2C19. Na początku i na końcu terapii ezomeprazolem należy uwzględnić możliwość interakcji z lekami metabolizowanymi przez CYP2C19. Zaobserwowano interakcję między klopidogrelem a ezomeprazolem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań”). Kliniczna istotność tej interakcji nie została dokładnie określona. Z uwagi na środki ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania ezomeprazolu i klopidogrelu.

Ciężkie reakcje skórne (SCARs)

Bardzo rzadko zgłaszano poważne skórne reakcje niepożądane (SCARs), takie jak wielopostaciowa rumień, zespół Stevensa-Johnsona (SJS), toksyczny epidermalny nekroliz (TEN) i reakcja na leki z eozynofilami i objawami systemowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu, w związku z leczeniem ezomeprazolem.

Pacjentów należy poinformować o objawach i objawach ciężkiej reakcji skórnej EM/SJS/TEN/DRESS oraz o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku pojawienia się jakichkolwiek objawów.

Stosowanie ezomeprazolu należy natychmiast przerwać w przypadku pojawienia się objawów ciężkich reakcji skórnych i w razie potrzeby zapewnić dodatkową pomoc medyczną/ścisłe monitorowanie.

Pacjentom z EM/SJS/TEN/DRESS nie należy ponownie stosować leku.

Wpływ na wyniki badań laboratoryjnych

Podwyższone stężenia CgA mogą utrudniać diagnozę nowotworów neuroendokrynnych. Aby temu zapobiec, należy tymczasowo przerwać stosowanie ezomeprazolu co najmniej pięć dni przed pomiarem stężenia CgA. Jeśli stężenia CgA i gastryny nie powrócą do zakresu kontrolnego po wstępnym pomiarze, pomiar należy powtórzyć po 14 dniach od przerwania leczenia inhibitorami pompy protonowej.

Ten lek zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg)/dawkę sodu, czyli jest praktycznie pozbawiony sodu.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Dane dotyczące stosowania ezomeprazolu w okresie ciąży są ograniczone. Dane epidemiologiczne dotyczące stosowania racemicznej mieszaniny omeprazolu u większej liczby ciężarnych nie wskazują na brak wad rozwojowych i efektu fetotoksycznego. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na rozwój embrionalny i płodowy. Badania racemicznej mieszaniny na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na ciążę, poród lub rozwój poporodowy. Ezomeprazol-MB należy przepisywać kobietom w ciąży z ostrożnością.

Umiarkowana liczba danych dotyczących ciężarnych (od 300 do 1000 wyników ciąży) wskazuje na brak wad rozwojowych lub fetotoksyczności/noworodkowej toksyczności ezomeprazolu. Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni szkodliwy wpływ na toksyczność rozrodczą.

Karmienie piersią

Nie wiadomo, czy ezomeprazol przenika do mleka matki, informacje dotyczące wpływu ezomeprazolu na noworodków/dzieci są niewystarczające. Ezomeprazolu nie należy stosować w okresie karmienia piersią.

Płodność

Badania na zwierzętach z zastosowaniem racemicznej mieszaniny omeprazolu doustnie nie wskazują na wpływ na płodność.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.

Ezomeprazol ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia samochodu i pracy z maszynami. Zgłaszano takie reakcje niepożądane jak zawroty głowy (rzadko) i zamazanie widzenia (rzadko). Jeśli wystąpią te reakcje, pacjenci nie powinni prowadzić samochodu ani pracować z maszynami.

Sposób stosowania i dawki

Dawki

Dorośli

Leczenie antysekretoryjne, gdy niemożliwe jest stosowanie drogi doustnej

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku drogą doustną, można podawać lek dożylnie w dawce 20–40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów z zapaleniem przełyku spowodowanym refluksją wynosi 40 mg raz na dobę. Dawkę dla pacjentów otrzymujących leczenie objawowe choroby refluksowej wynosi 20 mg raz na dobę.

W leczeniu wrzodów żołądka spowodowanych stosowaniem NLPZ, standardowa dawka wynosi 20 mg raz na dobę. W zapobieganiu wrzodom żołądka i dwunastnicy spowodowanym terapią NLPZ, pacjentom z grupy wysokiego ryzyka należy podawać lek w dawce 20 mg raz na dobę.

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych ma charakter krótkotrwały, dlatego pacjentów należy jak najszybciej przełożyć na doustne stosowanie leku.

Profilaktyka nawrotu krwawienia u pacjentów po leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy

Po terapeutycznym leczeniu endoskopowym ostrego krwawienia z wrzodu żołądka lub dwunastnicy, podaje się 80 mg leku w postaci dożylnej infuzji bolusowej trwającej 30 minut, po czym kontynuuje się podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością 8 mg/godz. przez 3 dni (72 godziny).

Po zakończeniu leczenia dożylnego, terapię należy kontynuować lekami doustnymi hamującymi sekrecję kwasu.

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu znajdują się w dalszej części tego rozdziału („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i usuwania (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w postaci wstrzyknięcia dożylnego trwającego co najmniej 3 minuty. Nieużyty roztwór należy zutylizować.

Infuzje

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w postaci infuzji dożylnej trwającej od 10 do 30 minut. Nieużyty roztwór należy zutylizować.

Dawka 80 mg

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałej infuzji dożylnej trwającej 30 minut.

Dawka 8 mg/godz.

Odtworzony roztwór podaje się w postaci długotrwałej infuzji dożylnej przez 71,5 godziny (obliczona prędkość infuzji wynosi 8 mg/godz.; okres przydatności odtworzonego roztworu podano w rozdziale „Okres ważności“).

Zaburzenia funkcji nerek

U pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek nie jest konieczna korekta dawki. Ze względu na ograniczone doświadczenie w stosowaniu leku u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek, należy leczyć tych pacjentów z ostrożnością (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Zaburzenia funkcji wątroby

GERD: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest konieczna korekta dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby nie należy przekraczać maksymalnej dawki leku Ezomeprazol-MB 20 mg (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Wrzody krwawiące: u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby nie jest konieczna korekta dawki; u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby po podaniu początkowej dawki bolusowej leku Ezomeprazol-MB do infuzji 80 mg, dalsze podawanie leku w postaci długotrwałej infuzji dożylnej z prędkością 4 mg/godz. przez 71,5 godziny może być wystarczające (patrz rozdział „Farmakokinetyka“).

Pacjenci w wieku podeszłym

Nie jest konieczna korekta dawki.

Dzieci

Dawki

Dzieci w wieku od 1 do 18 roku życia

Jako lek hamujący sekrecję żołądka, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku

Pacjentom, którzy nie mogą przyjmować leku doustnie, można podawać lek dożylnie raz na dobę w ramach pełnego okresu leczenia GERD (dawki podano w poniższej tabeli).

Zwykle leczenie lekiem do wstrzykiwań dożylnych ma charakter krótkotrwały, dlatego pacjentów należy jak najszybciej przełożyć na doustne stosowanie leku.

Zalecane dawki ezomeprazolu do podania dożylnego

Sposób stosowania

Instrukcje przygotowania odtworzonego roztworu podano w niniejszym rozdziale poniżej („Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)“).

Iniekcje

Dawka 40 mg

5 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty.

Dawka 20 mg

2,5 ml lub połowę odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

1,25 ml odtworzonego roztworu (8 mg/ml) podaje się w formie dożylnej iniekcji trwającej co najmniej 3 minuty. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Infuzje

Dawka 40 mg

Odtworzony roztwór podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej 10–30 minut.

Dawka 20 mg

Połowę odtworzonego roztworu podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Dawka 10 mg

Ćwierć odtworzonego roztworu podaje się w formie dożylnej infuzji trwającej 10–30 minut. Nieużywany roztwór należy zutylizować.

Instrukcje dotyczące stosowania, użytkowania i utylizacji (w odpowiednich przypadkach)

Przed zastosowaniem odtworzony roztwór należy wizualnie ocenić pod kątem obecności cząsteczek oraz zmiany zabarwienia. Należy stosować wyłącznie przezroczysty roztwór. Roztwór przeznaczony jest wyłącznie do jednorazowego użycia.

Jeśli nie jest potrzebna cała zawartość odtworzonego flakonu, nieużywany roztwór należy zutylizować zgodnie z lokalnymi wymogami.

Roztwór do iniekcji 40 mg

Przygotować roztwór do iniekcji (8 mg/ml), dodając 5 ml 0,9 % chlorku sodu do wlewu dożylnego do fiolki zawierającej 40 mg ezomeprazolu.

Odtworzony roztwór do iniekcji jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Roztwór do infuzji 40 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość jednej fiolki ezomeprazolu 40 mg w do 100 ml 0,9 % chlorku sodu do wlewu dożylnego.

Roztwór do infuzji 80 mg

Przygotować roztwór do infuzji, rozpuszczając zawartość dwóch fiol z ezomeprazolem po 40 mg w do 100 ml 0,9 % chlorku sodu do wlewu dożylnego.

Odtworzony roztwór do infuzji jest przezroczysty i bezbarwny lub lekko żółtawy.

Dzieci

Stosować dzieciom w wieku od 1 roku jako lek do terapii antysekrecyjnej, gdy niemożliwe jest doustne przyjmowanie leku.

Przedawkowanie

Doświadczenie z przypadkowym przedawkowaniem jest obecnie bardzo ograniczone. Objawy występujące po doustnym przyjęciu dawki 280 mg obejmowały zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego i osłabienie. Jednorazowe doustne przyjęcie 80 mg ezomeprazolu oraz podanie dożylne 308 mg ezomeprazolu w ciągu 24 godzin nie powodowały skutków. Nie zna się specyficznego antydota. Ezomeprazol-MB silnie wiąże się z białkami osocza krwi i dlatego słabo usuwa się metodą dializy. Jak w przypadku każdego przedawkowania, należy podjąć leczenie objawowe oraz ogólne środki wspomagające.

Działania niepożądane.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa

Bóle głowy, bóle brzucha, biegunka i nudności to jedne z najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych podczas badań klinicznych (również w okresie postmarketingowym). Ponadto profil bezpieczeństwa jest podobny dla różnych form, wskazań terapeutycznych, grup wiekowych i grup pacjentów. Nie wykazano działań niepożądanych zależnych od dawki.

Lista działań niepożądanych

Poniższe niepożądane reakcje związane z lekiem zostały zidentyfikowane lub podejrzewane w programie badań klinicznych esomeprazolu po jego doustnym lub dożylnej podaniu, a także podczas obserwacji postmarketingowej po doustnym stosowaniu leku. Reakcje zostały sklasyfikowane według częstości występowania: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100 – < 1/10); rzadko (≥ 1/1000 – < 1/100); bardzo rzadko (≥ 1/10000 – < 1/1000); nieznana częstość (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

Z zakresu krwi i układu chłonnego

Rzadko: leukopenia, trombocytopenia.

Bardzo rzadko: agranulocytoza, pancytopenia.

Z zakresu układu immunologicznego

Rzadko: reakcje nadwrażliwości, np. gorączka, obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne/szok anafilaktyczny.

Z zakresu metabolizmu i odżywiania

Nieczęsto: obrzęk obwodowy.

Rzadko: hiponatremia.

Nieznana częstość: hipomagnezemia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”); ciężka hipomagnezemia może korelować z hipokalcemią. Hipomagnezemia może również być skojarzona z hipokaliemią.

Zaburzenia psychiczne

Nieczęsto: bezsenność.

Rzadko: niepokój, dezorientacja, depresja.

Bardzo rzadko: agresja, halucynacje.

Z zakresu układu nerwowego

Często: ból głowy.

Nieczęsto: zawroty głowy, parestezje, senność.

Rzadko: zaburzenia wrażliwości smakowej.

Z zakresu narządu wzroku

Nieczęsto: nieostre widzenie.

Z zakresu narządu słuchu i równowagi

Nieczęsto: zawroty głowy.

Z zakresu układu oddechowego, klatki piersiowej i jamy śródpiersia

Rzadko: skurcz oskrzeli.

Z zakresu układu pokarmowego

Często: ból brzucha, zaparcia, biegunka, wzdęcia, nudności/wymioty, polipy gruczołów okrzężnych (łagodne).

Nieczęsto: suchość w ustach.

Rzadko: stomatyt, grzybica przewodu pokarmowego.

Nieznana częstość: kolit mikroskopowy.

Z zakresu układu wątrobowo-żółciowego

Nieczęsto: wzrost stężenia enzymów wątrobowych.

Rzadko: zapalenie wątroby z żółtaczką lub bez niej.

Bardzo rzadko: niewydolność wątroby, encefalopatia u pacjentów z wcześniejszą chorobą wątroby.

Z zakresu skóry i tkanki podskórnej

Często: reakcje w miejscu wstrzyknięcia*.

Nieczęsto: zapalenie skóry, swędzenie, wysypka, pokrzywka.

Rzadko: alopecia, nadwrażliwość na światło.

Bardzo rzadko: rumień wielopostaciowy, zespół Stevensa-Johnsona, toksyczne martwicze odciskowe zapalenie nabłonka (TEN), reakcja lekowa z eozynofilią i objawami ogólnymi (DRESS).

Nieznana częstość: podostre włókniste zapalenie skóry.

Z zakresu układu mięśniowego i tkanki łącznej

Nieczęsto: złamania kości udowej, nadgarstka lub kręgosłupa (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności postępowania”).

Rzadko: artralgia, miyalgia.

Bardzo rzadko: osłabienie mięśni.

Z zakresu nerek i układu moczowego

Bardzo rzadko: zapalenie nerek międzywątrobowe; u niektórych pacjentów zgłaszano niewydolność nerek.

Z zakresu układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Bardzo rzadko: ginekomastia.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu wstrzyknięcia

Rzadko: niedobór samopoczucia, zwiększone potnienie.

*Reakcje w miejscu wstrzyknięcia obserwowano głównie w badaniu z zastosowaniem wysokich dawek przez 3 dni (72 godziny).

Nieodwracalne zaburzenia wzroku zaobserwowano pojedynczo u pacjentów w stanie ciężkim, którzy otrzymywali omeprazol (racement) w formie dożylnej, szczególnie w wysokich dawkach, jednak związek przyczynowo-skutkowy nie został potwierdzony.

Populacja pediatryczna

Przeprowadzono randomizowane, otwarte międzynarodowe badanie mające na celu ocenę farmakokinetyki wielokrotnego dożylnego podania esomeprazolu przez 4 dni, z podawaniem raz dziennie, u dzieci w wieku od 0 do 18 lat (patrz sekcja „Farmakokinetyka”). Do oceny bezpieczeństwa zaangażowano łącznie 57 pacjentów (8 dzieci w wieku 1–5 lat). Dane dotyczące bezpieczeństwa leku są zgodne z znanym profilem bezpieczeństwa esomeprazolu, a nowych zagrożeń dla bezpieczeństwa pacjentów nie wykryto.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele, powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 2 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w oryginalnym opakowaniu, w miejscu chronionym przed światłem, w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Odtworzony roztwór jest chemicznie i fizycznie stabilny przez 12 godzin przy przechowywaniu w temperaturze nie wyższej niż 30 °C. Z mikrobiologicznego punktu widzenia odtworzony roztwór należy użyć natychmiast.

Niezgodność.

Nie należy stosować rozcieńczycieli, które nie zostały wymienione w sekcji „Sposób stosowania i dawki”. Nie mieszać z innymi lekami.

Opakowanie.

40 mg leku w fiolce szklanej, zamkniętej korkiem gumowym i aluminiową nakrętką zabezpieczającą, wyposażoną w pokrywkę typu flip-off, umożliwiającą kontrolę pierwszego otwarcia.

1 fiolka w kartonowej paczce.

Kategoria wydawania. Na receptę.

Producent.

IMMAKUL LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

IMMACULE LIFESCIENCES PRIVATE LIMITED

Miejsce położenia producenta i adres miejsca prowadzenia działalności.

Village Thanthewal, Ropar Road, Nalagarh, District Solan, Himachal Pradesh, IN 174101, India

Właściciel pozwolenia.

M.BIOTECH LIMITED

Miejsce położenia właściciela pozwolenia.

Gladstone House, 77-79 High Street, Egham TW20 9HY, Surrey, United Kingdom