Эзантал

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА ЭЗАНТАЛ (EZANTAL)

Состав:

действующее вещество: лерканидипин (lercanidipine);

1 таблетка содержит 10 мг или 20 мг лерканидипина гидрохлорида (в виде гемигидрата лерканидипина гидрохлорида);

вспомогательные вещества: лактоза моногидрат; целлюлоза микрокристаллическая; натрия кроскармеллоза; повидон; полисорбат; стеарат магния; гипромеллоза; полиэтиленгликоль 6000 (макрогол 6000); диоксид титана (Е 171); тальк; оксид железа желтый (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Основные физико-химические свойства: двояковыпуклые круглые таблетки желтого цвета, покрытые пленочной оболочкой.

Фармакотерапевтическая группа

Блокаторы кальциевых каналов. Селективные антагонисты кальция с преимущественным действием на сосуды. Производные дигидропиридина. Лерканидипин. Код АТХ С08С А13.

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Лерканидипин — это антагонист кальция дигидропиридиновой группы. Ингибирует трансмембранный поток кальция внутрь кардиомиоцитов и гладкомышечных клеток сосудов. Механизм антигипертензивного действия лерканидипина обусловлен прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов, вследствие чего уменьшается общее периферическое сосудистое сопротивление. Несмотря на короткий период полувыведения из плазмы крови, лерканидипин оказывает пролонгированное антигипертензивное действие за счёт высокого коэффициента мембранного распределения. Благодаря высокой сосудистой селективности препарат не оказывает отрицательного инотропного действия. Острая артериальная гипотензия с рефлекторной тахикардией возникает редко благодаря постепенному развитию вазодилатации при приёме лерканидипина.

Как и для других асимметричных 1,4-дигидропиридинов, антигипертензивная активность лерканидипина в основном обусловлена его S-энантиомером.

Клиническая эффективность и безопасность применения лерканидипина в дозе 10–20 мг 1 раз в сутки были изучены в двойном слепом плацебо-контролируемом клиническом исследовании (в котором 1200 пациентов получали лерканидипин, 603 пациента получали плацебо) и в активно контролируемых и неконтролируемых длительных клинических исследованиях с участием в общей сложности 3676 пациентов с артериальной гипертензией.

В большинство исследований были включены пациенты с эссенциальной гипертензией лёгкой или умеренной степени тяжести (включая пациентов пожилого возраста и пациентов с сахарным диабетом), которые получали лерканидипин как монотерапию или в комбинации с ингибиторами АПФ, диуретиками или β-блокаторами.

Помимо клинических исследований, проведённых для подтверждения терапевтических показаний, дополнительное небольшое неконтролируемое, но рандомизированное исследование препарата с участием пациентов с тяжёлой артериальной гипертензией (среднее ± стандартное отклонение уровня диастолического артериального давления 114,5 ± 3,7 мм рт. ст.) продемонстрировало нормализацию артериального давления у 40 % из 25 пациентов, принимавших препарат в дозе 20 мг 1 раз в сутки, и у 56 % из 25 пациентов, принимавших лерканидипин в дозе 10 мг 2 раза в сутки. В двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с изолированной систолической гипертензией лерканидипин эффективно снижал систолическое артериальное давление со среднего исходного значения 172,6 ± 5,6 мм рт. ст. до 140,2 ± 8,7 мм рт. ст.

Дети

Клинические исследования в детской популяции не проводились.

Фармакокинетика

Абсорбция

Лерканидипин полностью всасывается после приёма внутрь в дозе 10–20 мг, максимальная концентрация в плазме крови (C_max) 3,30 нг/мл ± 2,09 с.в. и 7,66 нг/мл ± 5,90 с.в. соответственно регистрируется примерно через 1,5–3 часа.

Два энантиомера лерканидипина демонстрируют схожий профиль концентрации в плазме крови: время достижения C_max одинаково, C_max и AUC (площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») в среднем в 1,2 раза выше для S-энантиомера, а период полувыведения двух энантиомеров по существу одинаков. Взаимопревращение энантиомеров in vivo не наблюдалось.

Вследствие высокого метаболизма при первом прохождении через печень абсолютная биодоступность лерканидипина, применённого пациентом после приёма пищи, составляет приблизительно 10 %, хотя она снижалась до 1/3 этого значения, если препарат применяли здоровые добровольцы натощак. Если препарат принимать не позднее чем через 2 часа после приёма очень жирной пищи, его биодоступность увеличивается в 4 раза. Поэтому лерканидипин следует принимать до приёма пищи.

Распределение

Распределение из плазмы крови в ткани и органы является быстрым и обширным. Степень связывания лерканидипина с белками сыворотки крови превышает 98 %. Поскольку уровень белка в плазме крови снижен у пациентов с тяжёлыми нарушениями функции почек и печени, свободная фракция препарата может увеличиваться.

Биотрансформация

Лерканидипин широко метаболизируется изоферментом CYP3A4, неизменённый препарат в моче или кале не обнаруживается. Он превращается преимущественно в неактивные метаболиты, приблизительно 50 % принятой дозы выводится с мочой.

Эксперименты in vitro с человеческими микросомами печени свидетельствуют, что лерканидипин слабо ингибирует CYP3A4 и CYP2D6 при концентрациях, соответственно в 160 и 40 раз превышающих его C_max в плазме крови, достигаемую после приёма дозы 20 мг. Кроме этого, исследования лекарственного взаимодействия у людей продемонстрировали, что лерканидипин в плазме крови не изменяет уровень мидазолама, типичного субстрата CYP3A4, или метопролола, типичного субстрата CYP2D6; таким образом, при применении лерканидипина в терапевтических дозах не ожидается влияния на биотрансформацию препаратов, метаболизирующихся CYP3A4 или CYP2D6.

Выведение

Элиминация происходит в основном путём биотрансформации. Средний терминальный период полувыведения составляет 8–10 часов, а терапевтическое действие продолжается 24 часа вследствие высокой степени связывания лерканидипина с липидами клеточных мембран. При повторном применении кумуляции не наблюдалось.

Линейность / нелинейность

При пероральном применении лерканидипина его концентрация в плазме крови не является прямо пропорциональной принятой дозе (нелинейная кинетика). После приёма 10 мг, 20 мг и 40 мг зарегистрированные C_max в плазме крови имели соотношение 1:3:8, а площади под кривыми зависимости концентрации в плазме крови от времени имели соотношение 1:4:18, что указывает на постепенное насыщение метаболизма при первом прохождении. Таким образом, биодоступность лерканидипина увеличивается с повышением дозы.

Дополнительная информация по отдельным группам пациентов

Показано, что фармакокинетика лерканидипина у пациентов пожилого возраста и у пациентов с нарушением функции почек или печени лёгкой или умеренной степени тяжести схожа с таковой, наблюдаемой у общей группы пациентов. У пациентов с тяжёлой степенью нарушения функции почек или у пациентов, находящихся на диализе, концентрация препарата была выше (примерно на 70 %). У пациентов со средней или тяжёлой степенью нарушения функции печени системная биодоступность лерканидипина, вероятно, увеличивается, поскольку он метаболизируется в основном в печени.

Клинические характеристики

Показания

Эссенциальная гипертензия легкой или умеренной степени тяжести.

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к лерканидипину или к любому компоненту лекарственного средства;
• обструкция выводящего отдела левого желудочка;
• нестабильная стенокардия или недавний (в течение 1 месяца) инфаркт миокарда;
• тяжелая печеночная недостаточность;
• тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина <30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе;
• одновременное применение с мощными ингибиторами CYP3A4, циклоспорином, грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий

Противопоказано одновременное применение

Ингибиторы CYP3A4

Лерканидипин метаболизируется под действием фермента CYP3A4, поэтому ингибиторы и индукторы этого фермента, применяемые одновременно с лерканидипином, могут влиять на метаболизм и выведение лерканидипина. Исследования взаимодействия лерканидипина с мощным ингибитором CYP3A4 кетоконазолом продемонстрировали значительное повышение уровня лерканидипина в плазме крови (15-кратное повышение показателя AUC и 8-кратное повышение Cmax энантиомера S-лерканидипина).

Следует избегать одновременного применения лерканидипина с ингибиторами CYP3A4 (кетоконазолом, итраконазолом, ритонавиром, эритромицином, тролеандомицином, кларитромицином).

Циклоспорин

При одновременном применении лерканидипина и циклоспорина повышается уровень обоих веществ в плазме крови. Исследование с участием молодых здоровых добровольцев показало, что применение циклоспорина через 3 часа после приема лерканидипина не изменяло уровень лерканидипина в плазме крови, в то время как показатель AUC циклоспорина увеличивался на 27 %. Однако одновременное применение лерканидипина и циклоспорина приводит к 3-кратному увеличению уровня лерканидипина в плазме крови и увеличению показателя AUC циклоспорина на 21 %.

Циклоспорин и лерканидипин не следует применять совместно.

Грейпфрут или грейпфрутовый сок

Как и для других дигидропиридинов, метаболизм лерканидипина замедляется под влиянием грейпфрутового сока с последующим повышением системной доступности лерканидипина и усилением гипотензивного действия. Не следует принимать лерканидипин одновременно с грейпфрутом или грейпфрутовым соком.

Не рекомендовано одновременное применение

Индукторы CYP3A4

Необходимо с осторожностью применять лерканидипин одновременно с индукторами CYP3A4, такими как противосудорожные средства (фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин) и рифампицин, из-за возможного снижения антигипертензивного действия лерканидипина. В этих случаях рекомендован более частый контроль уровня артериального давления.

Алкоголь

Следует избегать употребления алкоголя из-за возможного потенцирования вазодилатационного эффекта антигипертензивных лекарственных средств.

Взаимодействия, требующие коррекции дозы

Субстраты CYP3A4

Следует быть осторожным при одновременном применении лерканидипина с другими субстратами CYP3A4, такими как терфенадин, астемизол, антиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, хинидин, соталол.

Мидазолам

При одновременном применении 20 мг лерканидипина и мидазолама у добровольцев пожилого возраста абсорбция лерканидипина повышалась (приблизительно на 40 %), а скорость абсорбции снижалась (tmax увеличивался с 1,75 до 3 часов). Концентрация мидазолама не изменялась.

Метопролол

Одновременное применение лерканидипина с метопрололом – β-блокатором, который выводится преимущественно через печень, – не изменяет биодоступность метопролола, но приводит к снижению биодоступности лерканидипина на 50 %. Этот эффект может быть обусловлен снижением печеночного кровотока, вызванным β-блокаторами, поэтому он может наблюдаться и с другими препаратами этой группы. Следовательно, лерканидипин можно назначать с β-адреноблокаторами, однако может потребоваться коррекция дозы.

Дигоксин

При одновременном применении 20 мг лерканидипина пациентам, постоянно принимающим β-метилдигоксин, не было выявлено доказательств фармакокинетического взаимодействия. Однако наблюдалось повышение Cmax дигоксина в среднем на 33 %, тогда как AUC и почечный клиренс существенно не изменялись. Состояние пациентов, которым одновременно назначается дигоксин, следует тщательно контролировать на предмет признаков интоксикации дигоксином.

Одновременное применение с другими лекарственными средствами

Флуоксетин

Исследование взаимодействия при одновременном применении с флуоксетином (ингибитором CYP2D6 и CYP3A4) у добровольцев в возрасте 65 ± 7 лет (средний ± с.в.) не выявило клинически значимых изменений фармакокинетики лерканидипина.

Циметидин

Одновременный прием циметидина в дозе 800 мг в сутки не вызывает значительных изменений концентрации лерканидипина в плазме крови, однако следует соблюдать осторожность при применении более высоких доз из-за возможного увеличения биодоступности и антигипертензивного эффекта лерканидипина.

Симвастатин

Когда лерканидипин в дозе 20 мг применяли одновременно с 40 мг симвастатина, показатель AUC лерканидипина существенно не изменялся, тогда как показатель AUC симвастатина увеличивался на 56 %, а для его активного метаболита β-гидроксикислоты – на 28 %. Маловероятно, что такие изменения имеют клиническое значение. Не ожидается взаимодействия между этими препаратами, если лерканидипин принимать утром, а симвастатин – вечером, как указано для этого препарата.

Диуретики, ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)

Лерканидипин можно применять одновременно с диуретиками и ингибиторами АПФ.

Другие лекарственные средства, влияющие на артериальное давление

Как и для всех антигипертензивных препаратов, возможно усиление гипотензивного эффекта при одновременном применении лерканидипина с другими лекарственными средствами, влияющими на артериальное давление, такими как α-блокаторы для симптоматического лечения заболеваний мочевого пузыря, трициклические антидепрессанты, нейролептики.

Напротив, может наблюдаться снижение гипотензивного эффекта при одновременном применении с кортикостероидами.

Особенности применения

Синдром слабости синусового узла

Лерканидипин следует с осторожностью применять у пациентов с синдромом слабости синусового узла (без имплантированного кардиостимулятора).

Дисфункция левого желудочка сердца

Хотя гемодинамически контролируемые исследования не выявили ухудшения функции желудочка, препарат следует назначать с осторожностью при дисфункции левого желудочка сердца.

Ишемическая болезнь сердца

Высказывались предположения, что некоторые дигидропиридины короткого действия могут быть связаны с повышенным сердечно-сосудистым риском у пациентов с ишемической болезнью сердца. Хотя ЭЗАНТАЛ является препаратом длительного действия, тем не менее, у таких больных препарат следует применять с осторожностью. Некоторые дигидропиридины редко могут вызывать прекардиальную боль или стенокардию. Очень редко у пациентов с ранее существующей стенокардией возможно увеличение частоты, продолжительности или тяжести этих приступов. Могут отмечаться отдельные случаи инфаркта миокарда.

Перитонеальный диализ

Применение лерканидипина связано с развитием помутнения перитонеального экссудата у пациентов, находящихся на перитонеальном диализе. Помутнение обусловлено повышенной концентрацией триглицеридов в экссудате брюшины. Хотя механизм неизвестен, этот эффект имеет тенденцию исчезать вскоре после отмены лерканидипина. Эта взаимосвязь должна быть учтена, чтобы избежать ситуаций, когда помутнение перитонеального экссудата может быть ошибочно принято за инфекционный перитонит, что приведет к ненужной госпитализации и эмпирическому назначению антибиотиков.

Лактоза

Этот лекарственный препарат содержит лактозу.

Пациентам с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, общей лактазной недостаточностью или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует применять этот лекарственный препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью

Беременность

Клинический опыт применения лерканидипина в период беременности отсутствует. Исследования на животных не выявили тератогенного эффекта, однако он наблюдался при применении других дигидропиридиновых соединений. Не рекомендуется применять лерканидипин в период беременности или женщинам репродуктивного возраста, если они не используют эффективные методы контрацепции.

Период кормления грудью

Точно неизвестно, проникает ли лерканидипин или его метаболиты в грудное молоко, поэтому риск для ребенка не может быть исключен. Не следует применять лерканидипин во время кормления грудью.

Фертильность

Клинические данные о влиянии лерканидипина на фертильность отсутствуют. Имеются данные о обратимых биохимических изменениях в головке сперматозоидов, которые могут повлиять на способность к оплодотворению, у пациентов, получавших блокаторы кальциевых каналов. В случае повторного неудачного оплодотворения in vitro и при отсутствии других объяснений этому следует рассмотреть применение блокаторов кальциевых каналов как возможную причину.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами

Влияние лерканидипина на способность управлять транспортным средством или другими механизмами незначительное. Однако необходимо учитывать возможность головокружения, слабости, повышенной утомляемости, редко — сонливости.

Способ применения и дозы

Рекомендуемая доза составляет 10 мг перорально 1 раз в сутки, применяют не ранее чем за 15 минут до приёма пищи. В зависимости от индивидуальной реакции пациента на лечение дозу можно повысить до 20 мг.

Подбор дозы должен быть постепенным, поскольку максимальное антигипертензивное действие развивается в течение двух недель лечения.

Пациентам, артериальное давление которых адекватно не контролируется при монотерапии антигипертензивными препаратами, может быть рекомендовано добавление лекарственного средства ЭЗАНТАЛ к схемам лечения с β-адреноблокаторами (атенолол), диуретиками (гидрохлортиазид) или ингибиторами АПФ (каптоприл или эналаприл).

Поскольку кривая «доза-эффект» имеет плато в диапазоне доз 20–30 мг, маловероятно, что эффективность препарата увеличится при применении более высокой дозы, тогда как риск возникновения побочных реакций может повыситься.

Пациенты пожилого возраста

Согласно данным фармакокинетических и клинических исследований, лекарственное средство ЭЗАНТАЛ можно применять у пациентов пожилого возраста без специальной коррекции дозы, однако начинать лечение пациентам пожилого возраста необходимо под наблюдением врача.

Пациенты с почечной или печеночной недостаточностью

Пациентам с лёгкой и средней степенью почечной или печеночной недостаточности применение препарата ЭЗАНТАЛ следует начинать под наблюдением врача. Обычная рекомендуемая доза 10 мг обычно хорошо переносится этими подгруппами пациентов, повышение дозы до 20 мг требует осторожности.

У пациентов с печеночной недостаточностью возможно усиление антигипертензивного эффекта препарата, что требует коррекции дозы.

Противопоказано применение лерканидипина пациентам с тяжёлой дисфункцией печени или тяжёлой дисфункцией почек (клиренс креатинина < 30 мл/мин), включая пациентов, находящихся на гемодиализе.

Способ применения

Перед применением лекарственного средства ЭЗАНТАЛ необходимо учитывать, что:

• препарат желательно принимать утром, не менее чем за 15 минут до завтрака;
• данный лекарственный препарат нельзя принимать вместе с грейпфрутом и грейпфрутовым соком.

Дети

Безопасность и эффективность применения лекарственного средства у детей в возрасте до 18 лет не изучались, данные по применению у детей отсутствуют.

Передозировка

В период после регистрации применения лерканидипина сообщалось о некоторых случаях передозировки (от 30–40 мг до 800 мг, включая попытку суицида).

Симптомы

По аналогии с другими дигидропиридинами при передозировке лерканидипина следует ожидать чрезмерной периферической вазодилатации и выраженной артериальной гипотензии, а также рефлекторной тахикардии. Однако при очень высоких дозах периферическая селективность может быть утрачена, что может привести к брадикардии и негативному инотропному эффекту. Наиболее частые побочные реакции, связанные с передозировкой, — артериальная гипотензия, головокружение, головная боль и усиленное сердцебиение.

Лечение

При тяжёлой артериальной гипотензии необходимо принять меры активной кардиоваскулярной поддержки, включая постоянный мониторинг сердечной и дыхательной функций, положение пациента в горизонтальном положении с приподнятыми нижними конечностями, контроль циркулирующей жидкости и диуреза. С учётом продолжительного фармакологического действия лерканидипина при передозировке необходим наблюдение за состоянием сердечно-сосудистой системы таких пациентов не менее 24 часов. Учитывая высокую степень связывания лерканидипина с белками, диализ может быть неэффективным. Пациенты с ожидаемым умеренным или тяжёлым отравлением должны находиться под наблюдением в условиях интенсивной терапии.

Побочные реакции

Согласно данным клинических исследований и пострегистрационного применения, наиболее часто возникающими побочными реакциями являются периферические отеки, головная боль, приливы, тахикардия и усиленное сердцебиение.

В приведенной ниже таблице указаны побочные реакции, о которых сообщалось во время клинических исследований и пострегистрационного применения препарата в странах мира и для которых был установлен причинно-следственный связь с применением препарата. Побочные реакции перечислены в соответствии с классификацией MedDRA и частотой возникновения: очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10000, < 1/1000), очень редко (< 1/10000), частота неизвестна (невозможно определить по имеющейся информации). В каждой группе реакции указаны в порядке уменьшения их тяжести в зависимости от частоты возникновения.

*Побочные реакции из спонтанных сообщений во время послерегистрационного применения в странах мира.

Лерканидипин не оказывает негативного влияния на уровень сахара в крови и уровень липидов в сыворотке крови.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях периферические отеки наблюдались в 0,9 % случаев при приеме лерканидипина в дозе 10–20 мг и в 0,83 % — при приеме плацебо. Эта частота достигала 2 % в общей исследуемой популяции, включая длительные клинические испытания.

Применение некоторых дигидропиридинов может иногда приводить к прецордиальным болям или стенокардии; в редких случаях у пациентов со стенокардией может увеличиваться частота, продолжительность или тяжесть приступов; могут отмечаться изолированные случаи инфаркта миокарда.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях. Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности

2 года.

Условия хранения

Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка

По 10 таблеток в блистере, по 3 или 6 блистеров вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

По 30 или 60 таблеток в банке, по 1 банке вместе с инструкцией по медицинскому применению в картонной пачке.

Категория отпуска

По рецепту.

Заявитель

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ».

Местонахождение заявителя

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Сообщить о нежелательном явлении при применении лекарственного средства Вы можете через систему фармаконадзора ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» по телефону: +38 (050) 309-83-54 (круглосуточно) или на e-mail: [email protected].

Производитель

ТОВ НВФ «МІКРОХІМ» (ответственный за выпуск серии, не включая контроль/испытание серии).

AT «Лубнифарм» (ответственный за производство и контроль/испытание серии, не включая выпуск серии).

Местонахождение производителей и адрес места осуществления их деятельности

Украина, 01013, г. Киев, ул. Будіндустрії, д. 5.

Украина, 37500, Полтавская обл., г. Лубны, ул. Барвінкова, 16.