Евра

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭВРА® (EVRA®)

Состав:

действующие вещества: 1 пластырь площадью 20 см² содержит норэлгестромина 6,0 мг, этинилэстрадиола 0,60 мг; каждый пластырь в течение 24 часов высвобождает 203 мкг норэлгестромина и 33,9 мкг этинилэстрадиола;

вспомогательные вещества: адгезивная смесь полиизобутилена и полипробутена, лауриллактат, кросповидон.

Лекарственная форма. Пластырь — трансдермальная терапевтическая система (ТТС).

Основные физико-химические свойства: квадратная трансдермальная система с матовой основой телесного цвета, закруглёнными углами, прозрачной плёнкой, подлежащей удалению, и бесцветным клеевым (адгезивным) слоем. Система упакована в непрозрачный белый пакет, на который нанесена соответствующая маркировка.

Фармакотерапевтическая группа. Гормональные контрацептивы для системного применения.

Код АТХ G03А А13.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Евра® – контрацептив, предотвращающий оплодотворение за счёт механизма подавления гонадотропинов под действием эстрогенного и прогестагенного компонентов – этинилэстрадиола и норэлгестромина. Первичный механизм действия заключается в ингибировании овуляции, однако изменения цервикальной слизи и эндометрия также могут способствовать повышению эффективности препарата.

Таблица 1

Индексы Перля

* Дезогестрел 150 мкг + этинилэстрадиол (ЭЭ) 20 мкг.

** Левоноргестрел 50 мкг + ЭЭ 30 мкг 1–6 день, левоноргестрел 75 мкг + ЭЭ 40 мкг 7–11 день, левоноргестрел 125 мкг + ЭЭ 30 мкг 12–21 день.

Для определения, связаны ли с беременностью популяционные характеристики возраста, расы и массы тела, были проведены исследовательские анализы в исследованиях III фазы (n = 3319). Анализы не выявили никакой связи возраста и расы пациенток с беременностью. Что касается массы тела, то 5 из 15 беременностей, о которых сообщалось при применении препарата Эвра®, были у женщин с исходной массой тела 90 кг и более, что составило < 3 % исследуемой популяции. При массе тела менее 90 кг связь между массой тела и беременностью отсутствовала. Хотя лишь 10–20 % вариабельности фармакокинетических данных можно объяснить массой тела (см. раздел «Фармакокинетика»), более высокая доля беременностей у женщин с массой тела 90 кг и более была статистически значимой, что указывает на то, что Эвра® менее эффективен у этих женщин.

При применении более высоких доз КОК (50 мкг этинилэстрадиола) снижается риск рака эндометрия и яичников. Касается ли это также комбинированных гормональных контрацептивов с меньшей дозой, ещё предстоит подтвердить.

Фармакокинетика.

Абсорбция. Равновесная концентрация (плато) норэлгестромина и этинилэстрадиола в сыворотке крови достигается примерно через 48 часов после аппликации пластыря (ТТС) Эвра®. Стабильный уровень концентрации норэлгестромина и этинилэстрадиола в течение 1 недели применения пластыря составляет почти 0,8 нг/мл и 50 пг/мл соответственно. В исследованиях многократного применения трансдермального пластыря (ТТС) Эвра® сывороточные концентрации (Css) и AUC незначительно увеличивались по сравнению с концентрациями на 1-й неделе 1-го цикла.

Абсорбция норэлгестромина и этинилэстрадиола после наклеивания пластыря (ТТС) Эвра® изучалась в условиях спортивного клуба (сауна, джакузи, беговая дорожка и другие аэробные упражнения), а также при купании в холодной воде. Результаты показали, что для норэлгестромина не было существенных изменений в Css и AUC по сравнению с обычным образом жизни. Для этинилэстрадиола эти показатели несколько увеличивались при физической нагрузке; однако уровень Css оставался в пределах референтных значений. Холодная вода не оказывала влияния на эти параметры.

Результаты исследования применения одного контрацептивного трансдермального пластыря (ТТС) Эвра® в течение 7 дней и 10 дней показали, что целевые значения Css норэлгестромина и этинилэстрадиола сохранялись в течение 3 дней продленного применения пластыря (ТТС) Эвра® (10 дней), то есть клиническая эффективность ТТС сохраняется, даже если женщина заменит очередной пластырь (ТТС) Эвра® на 2 полных дня позже запланированного срока.

Распределение. Норэлгестромин и норгестрел (сывороточный метаболит норэлгестромина) имеют высокую степень связывания с белками сыворотки крови (> 97 %). Норэлгестромин связывается с альбумином, норгестрел — преимущественно с глобулинами, связывающими половые гормоны. Этинилэстрадиол имеет высокую степень связывания с сывороточным альбумином.

Биотрансформация. Норэлгестромин метаболизируется в печени с образованием метаболита норгестрела, который преимущественно связывается с глобулином, связывающим половые гормоны (ГСПГ), а также различных гидроксилированных и конъюгированных метаболитов. Этинилэстрадиол метаболизируется до различных гидроксилированных продуктов и их глюкуронидов и сульфатных конъюгатов.

Элиминация. После снятия пластыря средний период полувыведения норэлгестромина и этинилэстрадиола составляет почти 28 часов и 17 часов соответственно. Метаболиты норэлгестромина и этинилэстрадиола элиминируются с мочой и калом.

Трансдермальные и пероральные контрацептивные средства. Фармакокинетические профили трансдермальных и пероральных комбинированных контрацептивов различны, и при прямом сопоставлении фармакокинетических параметров следует соблюдать осторожность. В ходе сравнения пластыря (ТТС) Эвра® и пероральных контрацептивов, содержащих норгестимат (предшественник норэлгестромина) 250 мкг/этинилэстрадиол 35 мкг, значения Сmax были в 2 раза выше для НГМН и ЭЭ у субъектов, принимавших пероральные контрацептивы, по сравнению с соответствующими показателями в группе Эвра®, тогда как общая экспозиция (AUC и Css) была схожей у субъектов, применявших пластырь (ТТС) Эвра®. Межсубъектная вариабельность (% CV) фармакокинетических параметров доставки норэлгестромина и этинилэстрадиола от пластыря (ТТС) Эвра® была выше по сравнению с вариабельностью, установленной для пероральных контрацептивов.

Влияние возраста, массы тела и площади поверхности тела.

Влияние возраста, массы тела и площади поверхности тела на фармакокинетику норэлгестромина и этинилэстрадиола изучали с участием 230 женщин в ходе 9 фармакокинетических исследований однократного 7-дневного применения пластыря (ТТС) Эвра®. Значения Css и AUC норэлгестромина и этинилэстрадиола незначительно снижаются с увеличением возраста, массы тела и площади поверхности тела. Однако лишь небольшая часть (10–20 %) общей вариабельности фармакокинетики норэлгестромина и этинилэстрадиола при последующем применении пластыря (ТТС) Эвра® может быть связана с одним из вышеуказанных параметров.

Клинические характеристики.

Показания.

Контрацепция у женщин.

Эвра® показан для применения женщинам репродуктивного возраста. Безопасность и эффективность пластыря ТТС Эвра® установлены только для женщин в возрасте от 18 до 45 лет.

Решение о назначении препарата Эвра® должно учитывать текущие факторы риска для каждой женщины, особенно в отношении венозной тромбоэмболии (ВТЕ), с учетом риска венозной тромбоэмболии (ВТЕ) при применении Эвра® по сравнению с другими комбинированными гормональными контрацептивами (КГК) (см. разделы «Противопоказания», «Особенности применения»).

Противопоказания.

Комбинированные гормональные контрацептивы (КГК) нельзя применять при наличии одного из следующих состояний. Если любое из этих состояний возникает во время применения лекарственного средства Эвра®, его применение следует немедленно прекратить.

• Венозная тромбоэмболия (ВТЕ) или риск её развития:
  • венозная тромбоэмболия (с лечением антикоагулянтами) или ВТЕ в анамнезе [тромбоз глубоких вен (ТГВ) или эмболия легких (ЭЛ)];
  • наследственная или приобретённая склонность к венозной тромбоэмболии, например, резистентность к активированному протеину С (включая фактор V Лейдена), недостаточность антитромбина III, протеина С, протеина S;
  • обширное хирургическое вмешательство с длительной иммобилизацией (см. раздел «Особенности применения»);
  • повышенный риск венозной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения»).
• Артериальная тромбоэмболия (АТЕ) или риск её развития:
  • артериальная тромбоэмболия, в том числе в анамнезе (например, инфаркт миокарда), или продромальная стадия тромбоза (например, стенокардия);
  • цереброваскулярные заболевания: острые нарушения мозгового кровообращения, инсульт в анамнезе или продромальная стадия тромбоза (например, транзиторная ишемическая атака);
  • наследственная или приобретённая склонность к артериальному тромбозу, например, гипергомоцистеинемия и антифосфолипидные антитела (антитела к кардиолипину, волчаночный антикоагулянт);
  • мигрень с фокальными неврологическими симптомами в анамнезе;
  • повышенный риск артериальной тромбоэмболии вследствие наличия множественных факторов риска (см. раздел «Особенности применения») или одного из перечисленных ниже серьёзных факторов риска:
• сахарный диабет со сосудистыми осложнениями;
• тяжёлая артериальная гипертензия;
• тяжёлая дислипопротеинемия.
• Повышенная чувствительность к действующим веществам препарата или к любой из вспомогательных веществ.
• Подтверждённый или подозреваемый рак молочной железы.
• Рак эндометрия или другие подтверждённые или подозреваемые эстрогензависимые новообразования.
• Нарушение функции печени вследствие острого или хронического гепатоцеллюлярного заболевания.
• Аденома или карцинома печени.
• Недиагностированное генитальное кровотечение.
• Одновременное применение с лекарственными средствами, содержащими омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир, лекарственными средствами, содержащими гликапревир/пирбентрасвир или софосбувир/велпатасвир/воксилапревир (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Особые меры безопасности.

Немедленно после извлечения пластыря (ТТС) Эвра® из упаковки его следует плотно приклеить к коже.

Для предотвращения ухудшения адгезивных свойств пластыря (ТТС) Эвра® не следует наносить кремы, лосьоны или порошки на участок кожи, где планируется применение пластыря.

После снятия пластырь всё ещё содержит значительное количество активных веществ. Остаточные гормоны могут нанести вред окружающей среде при попадании в воду, поэтому использованные пластыри (ТТС) Эвра® следует осторожно утилизировать. Для этого необходимо отделить липкую полоску с внешней стороны упаковки. Использованный пластырь (ТТС) Эвра® следует поместить в упаковку таким образом, чтобы его липкая поверхность была обращена к окрашенной зоне упаковки, и, слегка прижав, заклеить. Любой неиспользованный материал или отходы должны утилизироваться в соответствии с местными требованиями. Использованные пластыри (ТТС) Эвра® нельзя выбрасывать в унитаз или канализацию.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Следует ознакомиться с инструкцией по применению сопутствующего лекарственного средства для определения возможных взаимодействий.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований у пациентов, получавших лекарственные средства для лечения инфекций вирусного гепатита С (HCV), содержащие омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир с рибавирином или без него, было выявлено повышение уровня трансаминаз (АЛТ) более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН). Это происходило с значительно большей частотой у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, включая комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, при лечении гликапревиром/пирбентрасвиром или софосбувиром/велпатасвиром/воксилапревиром также наблюдалось повышение АЛТ у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК (см. раздел «Противопоказания»). Поэтому женщины, использующие Эвра®, должны начать применять альтернативные методы контрацепции (например, контрацептивы, содержащие только прогестагены, или негормональные методы контрацепции), до начала лечения по данной схеме. Применение Эвра® можно возобновить через 2 недели после завершения лечения по данной комбинированной схеме.

Влияние других лекарственных средств на Эвра®

Могут наблюдаться взаимодействия с лекарственными средствами, усиливающими активность печеночных ферментов, что приводит к увеличению клиренса половых гормонов, что, в свою очередь, может привести к прорывным кровотечениям и/или потере контрацептивного эффекта. Описаны следующие взаимодействия.

Лекарственные средства, увеличивающие клиренс КГК (сниженная эффективность КГК, вызванная индукцией ферментов): барбитураты, бозентан, карбамазепин, фенитоин, примидон, рифампицин, модафинил, ВИЧ-препараты ритонавир, невирапин, эфавиренц и, возможно, фелбамат, гризеофульвин, окскарбазепин, топирамат и продукты, содержащие экстракт зверобоя (Hypericum perforatum).

Управление рисками

Повышение уровня ферментов может наблюдаться через несколько дней после начала лечения. Максимальная активация ферментов, как правило, проявляется в течение 10 дней и сохраняется в течение 4 недель после прекращения терапии.

Краткосрочное лечение

Женщины, проходящие краткосрочное лечение любыми из указанных классов лекарственных средств или отдельных активных веществ, индуцирующих печеночные ферменты, должны временно использовать барьерный метод защиты дополнительно к Эвра® в течение одновременного применения лекарственного средства и 28 дней после его прекращения.

Если одновременный приём лекарственного препарата продолжается после окончания одного недельного цикла применения пластыря, следующий трансдермальный пластырь необходимо приклеить без обычного перерыва в его применении.

Долгосрочное лечение

Женщинам, проходящим долгосрочное лечение любыми из указанных классов лекарственных средств, рекомендуется применять другой надёжный негормональный способ контрацепции.

Лекарственные средства, влияющие на клиренс КГК

При одновременном применении с КГК различные комбинации ингибиторов протеазы ВИЧ и ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), включая комбинации препаратов для лечения инфекции вируса гепатита С (ВГС), могут повышать или снижать концентрацию эстрогена и прогестинов в плазме крови. В некоторых случаях результат таких изменений концентрации может быть клинически значимым.

Поэтому перед одновременным применением следует ознакомиться с инструкциями по применению лекарственных средств для лечения ВИЧ-инфекции в части возможных взаимодействий и связанных с ними рекомендаций по применению. При возникновении сомнений женщинам, применяющим ингибиторы протеазы или ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (ННИОТ), следует применять дополнительный барьерный метод контрацепции.

Подавление метаболизма этинилэстрадиола

Эторикоксиб проявляет повышение уровня ЭЭ в плазме крови (на 50–60 %) при одновременном приёме с пероральными трифазными гормональными контрацептивами. Считается, что эторикоксиб повышает уровни ЭЭ за счёт подавления активности сульфотрансферазы, таким образом подавляя метаболизм ЭЭ.

Влияние Эвра® на другие лекарственные средства

Гормональные контрацептивы могут влиять на метаболизм некоторых других активных веществ. Соответственно, концентрации в плазме крови и тканях могут повышаться (например, циклоспорина). Может возникнуть необходимость в корректировке дозировки сопутствующего лекарственного средства.

Ламотриджин: комбинированные гормональные контрацептивы значительно снижают концентрации ламотриджина в плазме крови при одновременном применении за счёт индукции глюкуронидации ламотриджина. Это может снижать терапевтический эффект; может потребоваться коррекция дозы ламотриджина.

Лабораторные показатели

Применение гормональных контрацептивов может повлиять на результаты некоторых лабораторных анализов, включая биохимические показатели печени, щитовидной железы, надпочечников и почек, уровень белков (транспортных) в плазме крови, например, кортикостероидсвязывающего глобулина и фракции жиров/липопротеидов, параметры метаболизма углеводов и параметры коагуляции и фибринолиза. Изменения, как правило, остаются в пределах лабораторной нормы.

Особенности применения.

Если присутствует любое из указанных ниже состояний/факторов риска, следует индивидуально оценить пользу от применения лекарственного средства Евра® и возможные риски для каждой женщины и обсудить это с женщиной до того, как она примет решение о начале применения пластыря Евра®.

Женщине следует разъяснить, что в случае ухудшения, обострения или появления одного из этих состояний или факторов риска ей необходимо обратиться к врачу, который примет решение о целесообразности продолжения применения препарата.

Нет клинических доказательств того, что трансдермальный пластырь в каком-либо аспекте является более безопасным по сравнению с комбинированными пероральными контрацептивами.

Лекарственное средство Евра® противопоказано в период беременности (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Риск венозной тромбоэмболии (ВТЭ)

Применение любого комбинированного гормонального контрацептива повышает риск венозной тромбоэмболии по сравнению с отсутствием применения таких препаратов. Средства, содержащие левоноргестрел, норгестимат или норэтистерон, ассоциируются с наименьшим риском ВТЭ. Другие средства, такие как Евра®, могут иметь вдвое более высокий уровень риска развития ВТЭ. Решение о применении лекарственного средства следует принимать только после обсуждения с женщиной, убедившись, что она понимает риск развития ВТЭ при применении пластыря Евра® и осознаёт, как имеющиеся у неё факторы риска влияют на этот риск, а также то, что риск ВТЭ наиболее высок в течение первого года применения пластыря. Существуют также некоторые данные о том, что риск возрастает, когда комбинированные пероральные контрацептивы (КПК) назначаются повторно после перерыва в использовании 4 недели и более.

Приблизительно у 2 из 10 000 женщин, которые не применяют КГК и не беременны, развивается ВТЭ в течение 1 года. Однако у каждой женщины этот риск может быть значительно выше в зависимости от наличия у неё факторов риска (см. ниже).

Установлено, что из 10 000 женщин, применяющих низкие дозы КГК, содержащих левоноргестрел, примерно у 61 развивается ВТЭ в течение 1 года. Согласно исследованиям, частота развития ВТЭ у женщин, применяющих пластырь Евра®, составляет приблизительно 6–12 случаев на 10 000 женщин в год, что вдвое выше, чем у женщин, применяющих КГК, содержащие левоноргестрел.

Количество случаев ВТЭ в год при применении КГК ниже, чем количество случаев ВТЭ, развивающихся у женщин во время беременности или в послеродовом периоде.

ВТЭ может иметь летальный исход в 1–2 % случаев.

1 Медиана диапазона от 5 до 7 на 10 000 женских-лет установлена по относительному риску при применении КГК, содержащих левоноргестрел, по сравнению с отсутствием применения средства — от 2,3 до 3,6.

Очень редко сообщалось о случаях тромбоза других сосудов, например печеночной, брыжеечной, почечной вен или вен/артерий сетчатки, у женщин, применявших КГК.

Факторы риска ВТЭ

Риск развития венозных тромбоэмболических осложнений у женщин, применяющих КГК, значительно возрастает при наличии дополнительных факторов риска, особенно множественных (см. таблицу 2).

Применение пластыря Евра® противопоказано женщинам, имеющим множественные факторы риска развития венозного тромбоза (см. раздел «Протипоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, возможно, что общий риск выше, чем сумма отдельных факторов — в этом случае следует оценить общий риск ВТЭ у женщины. Если соотношение риска и пользы считается неблагоприятным, КГК назначать не следует (см. раздел «Протипоказания»).

Таблица 2

Факторы риска ВТЭ

Не существует общепринятого мнения относительно возможной роли варикозного расширения вен и распространенного тромбофлебита в этиологии венозной тромбоэмболии.

Следует учитывать повышенный риск тромбоэмболии во время беременности, и особенно в течение 6-недельного периода после родов (для дополнительной информации см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Симптомы ВТЭ (тромбоз глубоких вен и эмболия легких)

Женщины, применяющие комбинированные контрацептивы, должны немедленно сообщить врачу о появлении симптомов тромбоза.

Симптомы тромбоза глубоких вен (ТГВ) включают:

• односторонний отек ноги и/или стопы или отек вдоль вены на ноге;
• боль или болезненные ощущения в ноге, которые ощущаются только при стоянии и ходьбе;
• повышенную температуру пораженной ноги, покраснение или бледность кожи ноги.

Симптомы эмболии легких (ЭЛ) включают:

• внезапное нарушение дыхания или учащенное дыхание;
• внезапный кашель, который может сопровождаться кровохарканьем;
• резкую боль в груди;
• предобморочное состояние или головокружение;
• учащенное или нерегулярное сердцебиение.

Некоторые из этих симптомов являются неспецифическими (например, нарушение дыхания, кашель) и могут быть приняты за признаки другого, более распространенного и менее тяжелого состояния (например, инфекции дыхательных путей).

Другие признаки окклюзии сосудов включают: внезапную боль, отек и незначительное посинение конечности.

Если окклюзия происходит в сосудах глаза, симптомы могут варьировать от безболезненного ухудшения зрения до его потери. Иногда потеря зрения происходит почти мгновенно.

Риск артериальной тромбоэмболии (АТЕ)

Эпидемиологические исследования связывают применение КОК с повышенным риском артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда) или нарушения мозгового кровообращения (например, транзиторная ишемическая атака, инсульт). Артериальная тромбоэмболия может иметь летальный исход.

Факторы риска АТЕ

Риск артериальных тромбоэмболических осложнений или нарушения мозгового кровообращения у пациенток, применяющих КОК, возрастает у женщин с факторами риска (см. таблицу 3). Применение пластыря Евра® противопоказано женщинам, имеющим серьезные или множественные факторы риска развития АТЕ (см. раздел «Противопоказания»). Если у женщины более одного фактора риска, возможно, что общий риск выше, чем сумма отдельных факторов — в этом случае следует оценить общий риск АТЕ у женщины. Если соотношение риска и пользы считается отрицательным, КОК назначать не следует (см. раздел «Противопоказания»).

Таблица 3

Факторы риска АТЕ

Симптомы АТЕ

Женщины, применяющие комбинированные контрацептивы, должны немедленно сообщить врачу при появлении симптомов АТЕ.

Симптомы нарушения мозгового кровообращения включают:

• внезапную слабость или онемение лица, руки или ноги, особенно с одной стороны тела;
• внезапное затруднение ходьбы, головокружение, потерю равновесия или координации;
• внезапную спутанность сознания, нарушения речи или понимания;
• внезапные проблемы со зрением одного или обоих глаз;
• внезапную сильную или продолжительную головную боль без определённой причины;
• потерю сознания или обморок с судорогами или без них.

Временные симптомы могут указывать на транзиторную ишемическую атаку.

Симптомы инфаркта миокарда включают:

• боль, дискомфорт, давление, тяжесть, ощущение сжатия или распирания в груди, руке или ниже грудины;
• дискомфорт с иррадиацией в спину, челюсть, горло, руки, живот;
• ощущение переполнения желудка, расстройство желудка или удушье;
• потливость, тошноту, рвоту и головокружение;
• сильную слабость, тревожность или одышку;
• учащённое или нерегулярное сердцебиение.

Женщины, применяющие комбинированные контрацептивы, должны немедленно сообщить врачу о возможных симптомах тромбоза. При подозрении на тромбоз или его подтверждении приём гормональных контрацептивов необходимо прекратить. Адекватную контрацепцию следует начать с учётом тератогенности антикоагулянтной терапии (кумаринов).

Опухоли

В ходе некоторых эпидемиологических исследований сообщалось о повышенном риске развития рака шейки матки при длительном применении КОК, однако до сих пор не установлено, в какой степени это связано с сочетанным влиянием сексуального поведения и других факторов, таких как вирус папилломы человека (ВПЧ).

Метаанализ 54 эпидемиологических исследований показал незначительное повышение риска (относительный риск = 1,24) развития рака молочной железы у женщин, принимающих КОК. Риск постепенно снижается в течение 10 лет после прекращения применения КОК. Поскольку рак молочной железы редко встречается у женщин моложе 40 лет, количество диагнозов рака молочной железы у женщин, применяющих или применявших КОК, невелико по сравнению с общим риском рака молочной железы. Рак молочной железы, диагностированный у постоянных пользователей КОК, как правило, менее клинически распространён, чем у женщин, никогда не принимавших контрацептивы.

Повышенный риск может быть связан с ранней диагностикой рака молочной железы у пациенток, применяющих КОК, биологическими эффектами КОК или сочетанием обоих факторов.

Редко сообщалось о доброкачественных опухолях печени и ещё реже — о злокачественных опухолях печени у пациенток, применяющих КОК. В отдельных случаях эти опухоли приводили к внутрибрюшным кровотечениям, угрожающим жизни. Таким образом, при жалобах на острый болевой синдром в животе, увеличение печени и признаки внутрибрюшного кровотечения у женщин, применяющих препарат Эвра®, необходимо проводить дифференциальную диагностику с опухолью печени.

Психические расстройства

Известными побочными эффектами применения гормональных контрацептивов являются подавленное настроение и депрессия (см. раздел «Побочные реакции»). Депрессия может быть тяжёлой и является хорошо известным фактором риска суицидального поведения и суицида. Женщин следует проинформировать о необходимости обращения к врачу при возникновении изменений настроения и симптомов депрессии, включая те, которые появились вскоре после начала применения КОК.

Другие состояния

Контрацептивная эффективность может быть снижена у женщин с массой тела 90 кг и более (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакодинамика»).

Женщины с гипертриглицеридемией или с семейным анамнезом этого состояния имеют повышенный риск развития панкреатита при применении комбинированных гормональных контрацептивов.

Хотя незначительное повышение артериального давления наблюдалось у многих женщин, принимавших гормональные контрацептивы, клинически значимое повышение отмечалось редко. Связь между применением гормональных контрацептивов и клинической артериальной гипертензией не установлена. Если во время применения комбинированных гормональных контрацептивов на фоне уже существующей артериальной гипертензии наблюдается постоянное или значительное повышение артериального давления, не поддающееся антигипертензивной терапии, применение комбинированных гормональных контрацептивов следует прекратить. Комбинированные гормональные контрацептивы могут быть снова назначены, если антигипертензивная терапия обеспечивает контроль нормального уровня артериального давления.

Следующие состояния возникали или ухудшались во время беременности или при применении КОК, однако доказательства связи с применением КОК недостаточны: желтуха и/или зуд, связанные с холестазом; заболевания желчного пузыря, включая холецистит и желчнокаменную болезнь; порфирия; системная красная волчанка; гемолитико-уремический синдром; хорея Сиденхама; герпес беременных; потеря слуха, связанная с отосклерозом.

Острые и хронические нарушения функции печени могут потребовать прекращения комбинированной гормональной контрацепции до тех пор, пока печеночные маркеры не вернутся к норме. Рецидив зуда, связанного с холестазом, возникшего во время предыдущей беременности или при предыдущем применении половых стероидов, требует прекращения приёма комбинированных гормональных контрацептивов.

Несмотря на то, что комбинированные гормональные контрацептивы могут влиять на периферическую инсулинорезистентность и толерантность к глюкозе, нет доказательств необходимости изменения терапевтического режима при сахарном диабете во время применения гормональных контрацептивов. Однако женщины с сахарным диабетом должны находиться под постоянным контролем врача, особенно на ранних этапах применения препарата Эвра®.

Во время применения КОК сообщалось об усугублении эндогенной депрессии, эпилепсии, болезни Крона или язвенного колита.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретённого ангионевротического отёка.

Хлоазма может возникнуть при применении гормональных контрацептивов, особенно у женщин с анамнезом хлоазмы беременных. Пациенты, склонные к хлоазме, должны избегать солнечного света или УФ-облучения при применении Эвра®. Хлоазма часто является необратимой.

Медицинский осмотр/консультация

Перед началом или возобновлением применения Эвра® необходимо провести сбор полного анамнеза (включая семейный анамнез) и исключить беременность. Необходимо измерить артериальное давление и провести физикальное обследование для выявления противопоказаний (см. раздел «Противопоказания») и предостережений (см. раздел «Особенности применения»). Важно обратить внимание женщины на информацию о венозном и артериальном тромбозе, включая риск применения пластыря Эвра® по сравнению с другими КГК, симптомы ВТЭ и АТЕ, известные факторы риска и поведение при подозрении на тромбоз.

Женщине следует разъяснить необходимость внимательного ознакомления с инструкцией по медицинскому применению препарата и соблюдения указанных рекомендаций. Частота и объём последующих медицинских осмотров должны определяться в соответствии с существующей клинической практикой и клиническим состоянием женщины.

Женщине необходимо сообщить, что гормональные контрацептивы не защищают от ВИЧ-инфекции (СПИД) и других заболеваний, передающихся половым путём.

Нарушения режима кровотечений

Как и при применении других комбинированных гормональных контрацептивов, в первые месяцы применения могут наблюдаться нерегулярные кровотечения (мажущие выделения или прорывные кровотечения). Поэтому консультация специалиста может быть полезной только после периода адаптации продолжительностью около 3 циклов. Если прорывные кровотечения сохраняются постоянно или возникают после регулярных кровотечений в предыдущих циклах при применении препарата Эвра® в соответствии с рекомендациями, необходимо рассмотреть наличие другой причины. Следует обратить внимание на негормональные причины и, при необходимости, провести диагностические мероприятия для исключения органического заболевания или беременности. Эти мероприятия могут включать выскабливание. У некоторых женщин менструация может не наступить в период, свободный от применения пластыря. Если препарат Эвра® применяли в соответствии с рекомендациями раздела «Способ применения и дозы», маловероятно, что женщина беременна. Беременность нельзя исключить, если пластырь Эвра® применяли не в соответствии с инструкцией перед первой или второй пропущенными менструациями.

У некоторых женщин может наблюдаться аменорея или олигоменорея после прекращения гормональной контрацепции, особенно при наличии этих состояний в анамнезе.

Применение в период беременности или грудного вскармливания.

Беременность

Пластырь Эвра® не показан для применения в период беременности.

Эпидемиологические исследования продемонстрировали отсутствие повышенного риска врождённых дефектов у детей, рождённых женщинами, применявшими гормональные контрацептивы до беременности. Большинство недавних исследований также не выявили тератогенных эффектов при непреднамеренном применении пероральных гормональных контрацептивов в начале беременности.

Ограниченные данные о применении препарата Эвра® у беременных женщин не позволяют сделать вывод о безопасности этого средства во время беременности.

В ходе исследований на животных имелись случаи побочных реакций в период беременности или грудного вскармливания. Поэтому нельзя исключать риск возникновения побочных реакций вследствие гормонального нарушения при применении препарата Эвра®, хотя общий опыт применения комбинированных пероральных контрацептивов в период беременности не показал признаков нежелательных эффектов у человека.

Если беременность наступила во время применения пластыря Эвра®, его применение следует немедленно прекратить.

Следует учитывать повышенный риск развития ВТЭ в послеродовом периоде при принятии решения о возобновлении применения пластыря Эвра® (см. разделы «Способ применения и дозы», «Особенности применения»).

Грудное вскармливание

Также применение комбинированных гормональных контрацептивов в послеродовом периоде может негативно влиять на количество и качество грудного молока. Матерям, кормящим грудью, не следует применять пластырь (ТТС) Эвра® до завершения периода грудного вскармливания.

Фертильность

После прекращения применения препарата Эвра® может наблюдаться задержка зачатия.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пластырь (ТТС) Эвра® не влияет или незначительно влияет на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Дозы.

Для достижения максимального контрацептивного эффекта женщина должна применять пластырь (ТТС) Эвра®, строго соблюдая инструкции, приведённые ниже в разделе «Как начать применение пластыря (ТТС) Эвра®».

Одновременно можно использовать только 1 пластырь (ТТС) Эвра®.

Каждый использованный пластырь (ТТС) Эвра® следует снимать и сразу заменять новым в один и тот же день недели — «день замены» — на 8-й и 15-й дни менструального цикла. Замену использованного пластыря можно проводить в любое время «дня замены». В течение 4-й недели, с 22-го дня цикла, пластырь (ТТС) Эвра® не применяют.

Новый контрацептивный цикл начинается на следующий день после окончания 4-й недели; следующий пластырь (ТТС) Эвра® следует наклеить, даже если кровотечения отмены не было или оно ещё не закончилось.

Перерыв в использовании пластыря (ТТС) Эвра® не должен превышать 7 дней. Если перерыв составил более 7 дней, женщина может не быть защищена от наступления беременности. В таких случаях в течение 7 дней необходимо дополнительно использовать барьерный метод контрацепции, поскольку риск овуляции возрастает с каждым днём увеличения рекомендованной продолжительности периода, свободного от применения пластыря (ТТС) Эвра®. При половом акте в течение такого периода следует учитывать вероятность зачатия.

Особые категории пациентов

Масса тела 90 кг или более: у женщин с массой тела 90 кг и более эффективность контрацепции может быть снижена.

Почечная недостаточность: применение лекарственного средства Эвра® у женщин с почечной недостаточностью не изучалось. Необходимости снижать дозу нет, однако данные свидетельствуют о более высоком уровне несвязанной фракции этинилэстрадиола, поэтому препарат Эвра® данной категории пациентов следует применять под контролем.

Печеночная недостаточность: применение препарата Эвра® у женщин с печеночной недостаточностью не изучалось. Эвра® противопоказана женщинам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Протипоказания»).

Пациенты пожилого возраста: Эвра® не предназначена для применения в качестве гормональной заместительной терапии женщинам в период постменопаузы.

Дети: безопасность и эффективность пластыря (ТТС) Эвра® установлена для женщин в возрасте от 18 лет. Не рекомендуется применять Эвра® до наступления первой менструации.

Способ применения.

Пластырь (ТТС) Эвра® следует наклеивать на чистую, сухую, интактную и здоровую кожу ягодиц, живота, наружную поверхность верхней части плеча или верхней части туловища без оволосения, на участках, где он не будет контактировать с плотно прилегающей одеждой. Пластырь (ТТС) Эвра® нельзя приклеивать на грудь или участки кожи с покраснением, раздражением или порезами. Чтобы избежать возможного раздражения, каждый следующий пластырь (ТТС) Эвра® необходимо наклеивать на другую область кожи, что можно делать в пределах одной и той же анатомической области.

Пластырь (ТТС) Эвра® необходимо плотно прижать, чтобы его края хорошо прилегали к коже.

Для предотвращения снижения адгезивных свойств пластыря (ТТС) Эвра® нельзя наносить макияж, кремы, лосьоны, пудры и другие местные средства на те участки кожи, где он приклеен или будет приклеиваться.

Женщина должна ежедневно осматривать трансдермальный пластырь, чтобы убедиться в его плотном приклеивании.

Пластырь (ТТС) Эвра® нельзя разрезать, повреждать или изменять каким-либо образом, поскольку это может поставить под угрозу эффективность контрацепции.

Использованный трансдермальный пластырь необходимо утилизировать в соответствии с инструкциями, приведёнными в разделе «Особые меры безопасности».

Как начать применение пластыря (ТТС) Эвра®?

Если в предыдущем менструальном цикле женщина не применяла гормональные контрацептивы

Контрацепцию с помощью пластыря (ТТС) Эвра® начинать в 1-й день менструации. Наклеить на кожу 1 пластырь (ТТС) Эвра® и носить его в течение всей недели (7 дней). День наклеивания первого пластыря (ТТС) Эвра® (1-й день/день начала) определяет последующие дни замены. День замены будет приходиться на этот же день каждую неделю (8-й, 15-й, 22-й дни цикла и 1-й день следующего цикла). На 22-й день цикла пластырь Эвра® снимают, и в течение четвёртой недели цикла женщина не применяет пластырь (ТТС) Эвра®.

Если женщина начинает применение трансдермального пластыря (ТТС) Эвра® не с первого дня цикла, то в течение первых 7 дней первого контрацептивного цикла следует одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если женщина переходит с применения комбинированного перорального контрацептива на использование пластыря (ТТС) Эвра®

Пластырь (ТТС) Эвра® следует наклеить на кожу в 1-й день менструации, которая начинается после прекращения приёма комбинированного перорального контрацептива. Если в течение 5 дней после приёма контрацептивной таблетки менструация не началась, перед началом применения пластыря (ТТС) Эвра® необходимо исключить беременность. Если применение Эвра® начать позже первого дня менструации, то в течение 7 дней необходимо одновременно использовать барьерные методы контрацепции.

Если после приёма последней контрацептивной таблетки прошло более 7 дней, у женщины может произойти овуляция, и поэтому она должна проконсультироваться с врачом перед тем, как начать применение пластыря (ТТС) Эвра®. Половые контакты в течение этого увеличенного периода, свободного от приёма контрацептивных таблеток, могут привести к наступлению беременности.

Если женщина переходит с применения препаратов, содержащих только прогестаген, на применение пластыря (ТТС) Эвра®

Женщина может в любой день перейти с применения препарата, содержащего только прогестаген (в день удаления имплантата, в день, когда нужно сделать очередную инъекцию), на применение пластыря (ТТС) Эвра®, но в течение первых 7 дней применения пластыря (ТТС) Эвра® следует использовать барьерный метод для усиления контрацептивного эффекта.

После аборта или выкидыша

После аборта или выкидыша до 20-й недели беременности можно сразу начинать применение пластыря (ТТС) Эвра®. Если женщина начинает использовать пластырь (ТТС) Эвра® сразу после аборта или выкидыша, применять дополнительный метод контрацепции не обязательно. Женщина должна знать, что овуляция может произойти в течение 10 дней после аборта или выкидыша.

После аборта или выкидыша на 20-й неделе беременности и позже применение пластыря (ТТС) Эвра® можно начинать на 21-й день после аборта или выкидыша или в первый день первой менструации. Частота возникновения овуляции на 21-й день после аборта (на 20-й неделе беременности) неизвестна.

После родов

Женщины, которые не кормят грудью, могут начинать применение пластыря (ТТС) Эвра® не ранее чем через 4 недели после родов. Если женщина начинает применять пластырь (ТТС) Эвра® позже, то в течение первых 7 дней следует дополнительно использовать барьерный метод контрацепции. Если были половые контакты, необходимо исключить вероятность беременности перед тем, как начинать применение пластыря (ТТС) Эвра®, или женщина должна дождаться первой менструации.

Что касается применения пластыря женщинам, кормящим грудью, см. раздел «Применение в период беременности или лактации».

При полном или частичном отклеивании пластыря (ТТС) Эвра®

Если пластырь (ТТС) Эвра® полностью или частично отклеился, в кровь поступает недостаточное количество его активных компонентов.

Даже при частичном отклеивании пластыря (ТТС) Эвра®:

• менее чем на сутки (24 часа) следует снова приклеить пластырь (ТТС) Эвра® на то же место тела или немедленно заменить его новым трансдермальным пластырем (ТТС) Эвра®. Дополнительные контрацептивы не нужны. Следующий пластырь Эвра® необходимо приклеить в обычный «день замены»;
• более чем на сутки (24 часа), а также если женщина точно не знает, когда пластырь (ТТС) Эвра® частично или полностью отклеился: возможно наступление беременности. Женщина должна немедленно начать новый цикл, наклеив новый пластырь (ТТС) Эвра®, и считать этот день первым днём контрацептивного цикла. Барьерные методы контрацепции следует одновременно применять только в первые 7 дней нового цикла.

Не следует пытаться приклеить пластырь (ТТС) Эвра®, если он утратил свои адгезивные свойства; вместо этого необходимо немедленно наклеить новый пластырь (ТТС) Эвра®. Нельзя использовать дополнительные клейкие ленты или повязки для удержания на месте пластыря (ТТС) Эвра®.

Если пропущены очередные дни замены пластыря (ТТС) Эвра®

• В начале любого контрацептивного цикла (1-я неделя/1-й день): женщина может не быть защищена от беременности: она должна немедленно наклеить первый пластырь (ТТС) Эвра® нового цикла, как только вспомнит об этом. Этот день считается новым «1-м днём», и от него отсчитывается новый «день замены». В течение первых 7 дней нового цикла следует одновременно применять негормональную контрацепцию. При половом акте в течение такого удлинённого периода без применения пластыря (ТТС) Эвра® может произойти оплодотворение.
• В середине цикла (2-я неделя/8-й день или 3-я неделя/15-й день):
  • если с момента замены пластыря прошло 1 или 2 суток (до 48 часов), женщина должна немедленно наклеить новый пластырь (ТТС) Эвра®. Следующий пластырь (ТТС) Эвра® необходимо приклеить в обычный «день замены». Если в течение 7 дней, предшествующих первому пропущенному дню наклеивания пластыря (ТТС) Эвра®, женщина правильно использовала пластырь, дополнительная контрацепция не нужна;
  • если с момента замены пластыря прошло более 2 суток (48 часов и более), женщина может не быть защищена от наступления беременности. Она должна прекратить текущий контрацептивный цикл и немедленно начать новый 4-недельный цикл, наклеив новый пластырь (ТТС) Эвра®. Этот день считается новым «1-м днём», и от него отсчитывается «день замены». Барьерную контрацепцию следует одновременно применять в течение первых 7 дней нового цикла.
• В конце цикла (4-я неделя/22-й день): если трансдермальный пластырь (ТТС) Эвра® не был снят в конце 4-й недели (22-й день), его необходимо снять как можно скорее. Следующий цикл контрацепции нужно начинать в обычный «день замены», который является следующим днём после 28-го дня. Дополнительная контрацепция не нужна.

Изменение «дня замены»

Чтобы отложить менструацию на один цикл, женщина должна наклеить новый пластырь Эвра® в начале 4-й недели (22-й день), тем самым пропустив период, свободный от применения пластыря Эвра®. Могут возникнуть межменструальные кровотечения или мажущие выделения. После 6 недель подряд применения пластыря (ТТС) Эвра® необходимо сделать 7-дневный интервал, свободный от применения пластыря (ТТС) Эвра®. После окончания этого интервала возобновить регулярное применение препарата.

Если женщина хочет изменить день замены пластыря, она должна завершить текущий цикл, сняв третий пластырь (ТТС) Эвра® в назначенный для этого день. В течение недели, свободной от применения пластыря (ТТС) Эвра®, женщина может выбрать новый день замены, наклеив первый пластырь (ТТС) Эвра® следующего цикла в выбранный день. Период, свободный от применения пластыря (ТТС) Эвра®, ни в коем случае не должен превышать 7 дней. Чем короче этот период, тем выше вероятность того, что у женщины не будет следующей менструации, а в течение следующего контрацептивного цикла могут возникать межменструальные кровотечения или мажущие выделения.

При незначительном раздражении кожи

Если применение пластыря (ТТС) Эвра® вызывает раздражение кожи, можно приклеить новый пластырь Эвра® на другую область кожи и носить его до следующего «дня замены». Одновременно можно применять только 1 пластырь Эвра®.

Дети.

Пластырь (ТТС) Эвра® не рекомендуется применять детям (до 18 лет) из-за недостаточности данных о безопасности и эффективности применения. Не рекомендуется применять лекарственное средство Эвра® до наступления первой менструации.

Передозировка.

При случайном применении больших доз пероральных контрацептивов серьёзных побочных реакций не сообщалось. Передозировка может вызывать тошноту или рвоту. У некоторых женщин могут возникать вагинальные кровотечения. При подозрении на передозировку необходимо снять пластырь (ТТС) Эвра® и провести симптоматическую терапию.

Побочные реакции.

Наиболее часто встречающимися побочными реакциями, наблюдавшимися в ходе клинических исследований, были головная боль, тошнота и болезненность молочных желез, которые развивались примерно в 21 %, 16,6 % и 15,9 % случаев соответственно. Побочные реакции, которые могут возникать в начале лечения, но обычно исчезают после первых трёх циклов, включают мажущие выделения, нагрубание молочных желез и тошноту.

У женщин, принимающих КОК, наблюдается повышенный риск артериальных и венозных тромботических и тромбоэмболических нарушений, включая инфаркт миокарда, инсульт, транзиторные ишемические атаки, тромбоз вен и эмболию лёгких (см. раздел «Особенности применения»).

Безопасность пластыря (ТТС) Эвра® оценивалась у 3322 женщин, ведущих активную половую жизнь, участвовавших в клинических исследованиях III фазы, проводившихся с целью оценки контрацептивной эффективности. Эти женщины использовали контрацепцию в течение 6 или 13 циклов (пластырь (ТТС) Эвра® или пероральный контрацептив для сравнения), приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата и предоставили информацию о побочных реакциях. В приведённой ниже таблице 3 указаны побочные реакции, наблюдавшиеся в ходе клинических исследований и в постмаркетинговый период. Частота побочных реакций оценена как: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); неизвестно (частота не может быть установлена по имеющимся данным).

Таблица 4

Частота побочных реакций

*Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период.

**Включая побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований и пострегистрационного периода.

†См. раздел «Особенности применения».

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему по фармаконадзору по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте. Не хранить в холодильнике или морозильной камере.

Упаковка.

По 1 пластырю в пакете из ламинированной бумаги и алюминиевой фольги; по 3 пакета в прозрачном пакетике из полимерной пленки; по 1 или 3 прозрачных пакетика (3 или 9 пластырей) вместе со специальными наклейками на календарь для отметок об использовании пластыря (ТТС) в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

Производство нерасфасованного продукта и первичная упаковка:

ЛТС Ломанн Терапевтические Системы АГ / LTS Lohmann Therapie – Systeme AG.

Вторичная упаковка и выпуск серий:

ОАО «Гедеон Рихтер» / Gedeon Richter Plc.

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Ломаннштрассе, 2, D-56626, Андернах, Германия / Lohmannstrasse 2, D-56626 Andernach, Germany.

Н-1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия / Н-1103, Budapest, Gyomroi ut., 19-21, Hungary.