Евинопон

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭВИНОПОН (EVINOPON)

Состав:

действующее вещество: диклофенак натрия;

3 мл раствора содержат: 75 мг диклофенака натрия (25 мг/мл);

вспомогательные вещества: натрия метабисульфит (E 223), маннит (Е 421), бензиловый спирт, натрия гидроксид, пропиленгликоль, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачный, почти бесцветный раствор.

Фармакотерапевтическая группа.

Нестероидные противовоспалительные и противоревматические средства. Производные уксусной кислоты и родственные соединения. Код АТХ M01A B05.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эвинопон – нестероидный препарат с выраженным обезболивающим/противовоспалительным действием. Он является ингибитором простагландинсинтетазы (циклооксигеназы). Диклофенак натрия in vitro в концентрациях, эквивалентных тем, которые достигаются у человека, не подавляет биосинтез протеогликанов в хрящевой ткани. При одновременном применении с опиоидами для купирования послеоперационной боли Эвинопон существенно снижает потребность в опиоидах.

Фармакокинетика.

Абсорбция.

После введения 75 мг диклофенака внутримышечной инъекцией абсорбция начинается немедленно, а средняя максимальная концентрация (С_max) в плазме крови, составляющая приблизительно 2,558 ± 0,968 мкг/мл (2,5 мкг/мл ≡ 8 мкмоль/л), достигается примерно через 20 минут. Объем абсорбции линейно пропорционален дозе.

При внутривенной инфузии 75 мг диклофенака в течение 2 часов средняя максимальная концентрация в плазме крови составляет приблизительно 1,875 ± 0,436 мг/мл (1,9 мкг/мл ≡ 5,9 мкмоль/л). Более короткая продолжительность инфузии приводит к более высокой максимальной концентрации в плазме крови, тогда как более длительные инфузии приводят к плато концентрации, пропорциональной скорости инфузии, после 3–4 часов. В отличие от перорального применения, при использовании препарата в виде суппозиториев или внутримышечного введения концентрация в плазме крови быстро снижается сразу после достижения максимальных уровней.

Биодоступность.

Площадь под кривой концентрации (AUC) после внутримышечного или внутривенного введения приблизительно в два раза выше, чем после перорального или ректального применения, поскольку эти пути введения позволяют избежать метаболизма при первом прохождении через печень.

Распределение.

99,7 % диклофенака связывается с белками, главным образом с альбумином (99,4 %).

Диклофенак проникает в синовиальную жидкость, где С_max достигается через 2–4 часа после достижения пикового значения в плазме крови. Ожидаемый период полувыведения из синовиальной жидкости составляет от 3 до 6 часов. Через 2 часа после достижения пиковой концентрации в плазме крови концентрация диклофенака в синовиальной жидкости превышает его уровень в плазме и остаётся выше в течение периода до 12 часов.

Диклофенак был обнаружен в низкой концентрации (100 нг/мл) в грудном молоке у одной кормящей женщины. Предполагаемое количество диклофенака, поступающего с грудным молоком в организм ребёнка, составляет 0,03 мг/кг/сут.

Метаболизм.

Биотрансформация диклофенака происходит частично путём глюкуронидации непрореагировавшей молекулы, но в основном — путём однократного и многократного гидроксилирования и метоксилирования, что приводит к образованию нескольких фенольных метаболитов, большинство из которых затем превращаются в глюкуронидные конъюгаты. Два из этих фенольных метаболитов являются биологически активными, однако их активность значительно ниже, чем у диклофенака.

Выведение.

Общий системный клиренс диклофенака в плазме крови составляет 263 ± 56 мл/мин (среднее значение ± стандартное отклонение). Терминальный период полувыведения в плазме крови составляет 1–2 часа. Четыре метаболита, включая два активных, также имеют короткий период полувыведения из плазмы крови — 1–3 часа. Около 60 % введённой дозы выводится с мочой в виде глюкуронидного конъюгата непрореагировавшей молекулы и в виде метаболитов, большинство из которых также превращаются в глюкуронидные конъюгаты. Менее 1 % выводится в неизменённом виде. Остаток дозы элиминируется в виде метаболитов с желчью с калом.

Особые группы пациентов.

Пожилые пациенты. Различий в абсорбции, метаболизме или экскреции диклофенака в зависимости от возраста пациентов не наблюдалось, за исключением того, что у некоторых пожилых пациентов 15-минутная внутривенная инфузия приводила к концентрации в плазме крови, на 50 % превышающей таковую у молодых здоровых добровольцев.

Пациенты с нарушением функции почек. При соблюдении режима обычного дозирования у пациентов с нарушением функции почек не следует ожидать накопления непрореагировавшего активного вещества, исходя из кинетики препарата после однократного применения. При клиренсе креатинина менее 10 мл/мин уровень гидроксиметаболитов в плазме крови примерно в 4 раза выше, чем у здоровых добровольцев.

Однако метаболиты окончательно выводятся с желчью.

Пациенты с заболеваниями печени. У пациентов с хроническим гепатитом или компенсированным циррозом печени кинетика и метаболизм диклофенака такие же, как у пациентов без заболеваний печени.

Клинические характеристики.

Показания.

Препарат при внутримышечном введении предназначен для лечения:

• воспалительных и дегенеративных форм ревматизма, ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, остеоартрита, спондилоартрита, вертебрального болевого синдрома, несуставного ревматизма;
• острых приступов подагры;
• почечной и желчной колики;
• боли и отека после травм и операций;
• тяжелых приступов мигрени.

Препарат при введении в виде внутривенных инфузий предназначен для лечения или профилактики послеоперационной боли.

Противопоказания.

• Повышенная чувствительность к действующему веществу, натрия метабисульфиту или к любым другим компонентам лекарственного средства.
• Кровотечение или перфорация желудочно-кишечного тракта в анамнезе, связанная с предыдущим лечением нестероидными противовоспалительными средствами (НПВС).
• Активная форма язвенной болезни/кровотечения или рецидивирующая язва/кровотечение в анамнезе (два или более отдельных эпизода подтвержденной язвы или кровотечения).

− Активная форма язвы желудка и/или двенадцатиперстной кишки, желудочно-кишечное кровотечение или перфорация.

• III триместр беременности.
• Как и другие НПВС, диклофенак противопоказан пациентам, у которых применение ибупрофена, ацетилсалициловой кислоты или других нестероидных противовоспалительных препаратов вызывает приступы бронхиальной астмы, бронхоспазм, ангионевротический отек, крапивницу, острый ринит / назальные полипы или симптомы, схожие с аллергией.
• Воспалительные заболевания кишечника (например, болезнь Крона или язвенный колит).
• Печеночная недостаточность (класс С по классификации Child-Pugh), цирроз печени и асцит.

− Сердечная недостаточность (функциональный класс II–IV по NYHA — Нью-Йоркская кардиологическая ассоциация).

• Почечная недостаточность (скорость клубочковой фильтрации (СКФ) < 15 мл/мин/1,73 м²).
• Высокий риск развития послеоперационных кровотечений, нарушений свертываемости крови, нарушений гемостаза, гемопоэтических нарушений или цереброваскулярных кровотечений.
• Не применять для лечения послеоперационной боли при аортокоронарном шунтировании (или при использовании аппарата искусственного кровообращения).
• Ишемическая болезнь сердца у пациентов, страдающих стенокардией или перенесших инфаркт миокарда.
• Цереброваскулярные заболевания у пациентов, перенесших инсульт или имевших эпизоды транзиторных ишемических атак.
• Заболевания периферических артерий.
• В данной лекарственной форме препарат противопоказан детям.

Противопоказания для внутривенного применения.

• Одновременное применение НПВС или антикоагулянтов (включая низкие дозы гепарина).
• Наличие в анамнезе геморрагического диатеза, подтвержденного или подозреваемого цереброваскулярного кровотечения в анамнезе.
• Операции, связанные с высоким риском кровотечения.
• Бронхиальная астма в анамнезе.
• Умеренные или тяжелые нарушения функции почек (креатинин сыворотки крови более 160 мкмоль/л).
• Гиповолемия или обезвоживание по любой причине.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Ниже приведены взаимодействия, наблюдавшиеся при применении препарата Эвинопон, раствора для инъекций, и/или других лекарственных форм диклофенака.

Литий. При одновременном применении диклофенак может повышать концентрацию лития в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровня лития в сыворотке.

Дигоксин. При одновременном применении диклофенак может повышать концентрацию дигоксина в плазме крови. Рекомендуется мониторинг уровня дигоксина в сыворотке крови.

Диуретики и антигипертензивные средства. Как и другие НПВС, совместное применение диклофенака с диуретиками и антигипертензивными средствами [например β-блокаторами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента (АПФ)] может привести к снижению их антигипертензивного эффекта вследствие ингибирования синтеза сосудорасширяющих простагландинов. Таким образом, такую комбинацию применяют с осторожностью, и пациенты, особенно пожилые, должны находиться под тщательным наблюдением по артериальному давлению. Пациенты должны получать адекватную гидратацию, рекомендуется также мониторинг функции почек после начала сопутствующей терапии и на регулярной основе после нее, особенно в отношении диуретиков и ингибиторов АПФ, в связи с увеличением риска нефротоксичности (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, вызывающие гиперкалиемию. Совместное лечение калийсберегающими диуретиками, циклоспорином, такролимусом или триметопримом может быть связано с повышением уровней калия в сыворотке крови, поэтому контроль состояния пациентов следует проводить чаще (см. раздел «Особенности применения»).

Антикоагулянты и антитромботические средства. Рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку совместное введение повышает риск кровотечения (см. раздел «Особенности применения»). Хотя клинические исследования не свидетельствуют о влиянии диклофенака на активность антикоагулянтов, имеются отдельные данные о повышении риска кровотечения у пациентов, одновременно получающих диклофенак и антикоагулянты. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами, одновременно применяющими диклофенак и антикоагулянты, и, при необходимости, коррекция дозировки антикоагулянтов. Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, диклофенак в высоких дозах может временно подавлять агрегацию тромбоцитов.

Другие НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, и кортикостероиды. Совместное введение диклофенака и других системных НПВС или кортикостероидов повышает частоту желудочно-кишечных побочных эффектов (см. раздел «Особенности применения»).

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС). Совместное введение системных НПВС и СИОЗС повышает риск кровотечения в желудочно-кишечном тракте (см. раздел «Особенности применения»).

Антидиабетические препараты. Клинические исследования показали, что диклофенак можно применять вместе с пероральными антидиабетическими средствами без влияния на их клиническое действие. Однако известны отдельные случаи как гипогликемического, так и гипергликемического эффекта после введения диклофенака, при которых требовались изменения дозировки антидиабетических средств во время лечения диклофенаком. При таких состояниях необходим мониторинг уровня глюкозы в крови как профилактическая мера во время сопутствующей терапии.

Также имеются отдельные сообщения о случаях метаболического ацидоза при одновременном применении с диклофенаком, особенно у пациентов с уже существующими нарушениями функции почек.

Метотрексат. Диклофенак может подавлять клиренс метотрексата в почечных канальцах, что приводит к повышению уровня метотрексата. При введении НПВС, включая диклофенак, менее чем за 24 часа до лечения метотрексатом рекомендуется соблюдать осторожность, поскольку может возрастать концентрация метотрексата в крови и усиливаться токсичность этого вещества. Были зарегистрированы случаи серьезной токсичности, когда метотрексат и НПВС, включая диклофенак, применялись с интервалом в пределах 24 часов. Это взаимодействие опосредовано накоплением метотрексата в результате нарушения почечной экскреции в присутствии НПВС.

Циклоспорин и такролимус. Диклофенак, как и другие НПВС, может усиливать нефротоксичность циклоспорина и такролимуса за счет влияния на почечные простагландины. В связи с этим его следует применять в более низких дозах, чем у пациентов, не получающих циклоспорин или такролимус.

Антибактериальные хинолоны. Имеются отдельные данные о судорогах, которые могут быть результатом совместного применения хинолонов и НПВС. Это может наблюдаться у пациентов как с наличием, так и без наличия в анамнезе эпилепсии или судорог. Таким образом, следует проявлять осторожность при рассмотрении вопроса о применении хинолонов пациентам, уже получающим НПВС.

Фенилтоин. При применении фенилтоина одновременно с диклофенаком рекомендуется проводить мониторинг концентрации фенилтоина в плазме крови в связи с ожидаемым увеличением экспозиции фенилтоина.

Колестирамин и холестирамин. Эти препараты могут вызывать задержку или снижение всасывания диклофенака. Таким образом, рекомендуется назначать диклофенак не менее чем за один час до или через 4–6 часов после применения колестирамина/холестирамина.

Сердечные гликозиды. Одновременное применение сердечных гликозидов и НПВС может усугубить сердечную недостаточность, снизить скорость клубочковой фильтрации и повысить уровни гликозидов в плазме крови.

Мифепристон. НПВС не следует применять в течение 8–12 дней после применения мифепристона, поскольку НПВС могут уменьшить его эффект.

Ингибиторы CYP2C9. Необходима осторожность при совместном назначении диклофенака с ингибиторами CYP2C9 (например, вориконазолом). Это может привести к значительному увеличению максимальной концентрации в плазме крови и экспозиции диклофенака.

Индукторы СYP2C9. Необходима осторожность при совместном назначении диклофенака с индукторами СYP2C9 (например, рифампицином). Это может привести к значительному снижению концентрации в плазме крови и ослаблению действия диклофенака.

Пробенецид. Лекарственные средства, содержащие пробенецид, могут задерживать выведение диклофенака.

Особенности применения.

Нежелательные эффекты можно минимизировать путем применения минимальной эффективной дозы в течение наименьшего возможного срока, необходимого для контроля симптомов.

Следует избегать применения диклофенака с системными НПВС, включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2, из-за отсутствия какой-либо синергической пользы и возможного развития дополнительных побочных эффектов.

Плацебо-контролируемые исследования выявили повышенный риск развития тромботических сердечно-сосудистых и цереброваскулярных осложнений при применении определённых селективных ингибиторов ЦОГ-2. Прямая корреляция этого риска с селективностью отдельных НПВС к ЦОГ-1/ЦОГ-2 в настоящее время не установлена. Из-за отсутствия сопоставимых данных клинических исследований относительно длительного лечения максимальными дозами диклофенака подобный повышенный риск не может быть исключён. Перед применением диклофенака следует проводить тщательную оценку риска и пользы для пациентов с клинически подтверждённой ишемической болезнью сердца, цереброваскулярными расстройствами, окклюзионными заболеваниями периферических артерий или значительными факторами риска (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет, курение). В связи с этим риском следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего возможного срока лечения.

Влияние НПВС на почки включает задержку жидкости с отёками и/или артериальную гипертензию. Поэтому диклофенак следует применять с осторожностью пациентам с нарушениями функции сердца и другими состояниями, способствующими задержке жидкости. Также следует соблюдать осторожность при лечении пациентов, принимающих диуретики или ингибиторы АПФ, или склонных к развитию гиповолемии.

Следует быть осторожными при назначении препарата пожилым пациентам. В частности, пожилым пациентам со слабым здоровьем и пациентам с низким показателем массы тела рекомендуется применять минимальные эффективные дозы.

Как и при применении других НПВС, при применении диклофенака также могут возникнуть аллергические реакции, включая анафилактические/анафилактоидные. Реакции гиперчувствительности могут прогрессировать до синдрома Коуниса — серьёзной аллергической реакции, которая может привести к инфаркту миокарда. Симптомы таких реакций могут включать боль в груди, возникающую в сочетании с аллергической реакцией на диклофенак.

Как и другие НПВС, Эвинопон может маскировать признаки и симптомы инфекции.

Необходимо строго соблюдать инструкции по проведению внутримышечной инъекции, чтобы избежать нежелательных реакций в месте инъекции, которые могут привести к мышечной слабости, параличу мышц, гипестезии, медикаментозной эмболии (синдрому Николау) и некрозу в месте инъекции.

Метабисульфит натрия в растворе для инъекций также может вызвать отдельные тяжёлые реакции гиперчувствительности и бронхоспазм.

Реакции в месте инъекции

Сообщалось о реакциях в месте инъекции после введения диклофенака внутримышечно, включая некроз в месте инъекции и медикаментозную эмболию, также известную как синдром Николау (особенно после непреднамеренного подкожного введения). При внутримышечном введении диклофенака следует соблюдать надлежащий выбор иглы и технику инъекций (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Влияние на желудочно-кишечный тракт

При применении всех НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи желудочно-кишечных кровотечений (рвота кровью, мелена), образования язв или перфорации, которые могут быть летальными и наблюдаются в любое время в процессе лечения, независимо от наличия предупреждающих симптомов или наличия в анамнезе серьёзных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта. Эти явления обычно имеют более серьёзные последствия у пожилых пациентов. Если у пациентов, получающих диклофенак, наблюдаются желудочно-кишечные кровотечения или образование язв, применение препарата необходимо прекратить.

Применение НПВС, включая диклофенак, может быть связано с повышением риска «несостоятельности анастомоза». Необходимо тщательное медицинское наблюдение и осторожность при применении диклофенака, как и всех НПВС, после хирургических вмешательств на органах желудочно-кишечного тракта.

При применении всех НПВС, включая диклофенак, необходимо тщательное медицинское наблюдение; особую осторожность следует проявлять при назначении диклофенака пациентам с симптомами, указывающими на нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта, или с наличием язвы желудка или кишечника, кровотечения или перфорации в анамнезе (см. раздел «Побочные реакции»). Риск желудочно-кишечных кровотечений, образования язв или перфораций выше при увеличении дозы НПВС, включая диклофенак, а также у пациентов с наличием в анамнезе язвы, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пожилых пациентов.

Пожилые пациенты имеют повышенную частоту нежелательных реакций при применении НПВС, особенно таких, как желудочно-кишечные кровотечения и перфорации, которые могут быть летальными.

Чтобы снизить риск токсического влияния на пищеварительную систему у пациентов с язвой в анамнезе, особенно с осложнениями в виде кровотечения или перфорации, и у пожилых пациентов, лечение начинают и поддерживают минимальными эффективными дозами.

Для таких пациентов, а также пациентов, которым требуется сопутствующее применение лекарственных средств, содержащих низкие дозы ацетилсалициловой кислоты (АСК), или других лекарственных средств, которые, вероятно, повышают риск нежелательного действия на пищеварительную систему, следует рассмотреть вопрос о комбинированной терапии с применением защитных лекарственных средств (например, ингибиторов протонной помпы или мизопростола).

Пациенты с желудочно-кишечной токсичностью в анамнезе, особенно пожилого возраста, должны сообщать о любых необычных абдоминальных симптомах (особенно кровотечении в желудочно-кишечном тракте). Осторожность также требуется для пациентов, получающих сопутствующие препараты, повышающие риск язвы или кровотечения, такие как системные кортикостероиды, антикоагулянты (например, варфарин), антиагреганты (например, ацетилсалициловая кислота) или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

Необходим тщательный медицинский контроль, если Эвинопон назначают пациентам с поражённой функцией печени, поскольку их состояние может усугубиться (см. раздел «Побочные реакции»).

При применении НПВС, включая диклофенак, уровни печеночных ферментов могут повышаться. Это явление очень часто наблюдалось при применении диклофенака в клинических исследованиях (приблизительно у 15 % пациентов), но очень редко сопровождалось клиническими симптомами. В большинстве случаев повышение уровней печеночных ферментов было на границе нормы. Часто (в 2,5 % случаев) наблюдалось умеренное повышение (от ≥ 3 до < 8 раз выше верхней границы нормы), тогда как частота случаев значительного повышения (≥ 8 раз выше верхней границы нормы) оставалась приблизительно на уровне 1 %. Повышенный уровень печеночных ферментов сопровождался клинически выраженным поражением печени в 0,5 % случаев в вышеуказанных клинических исследованиях. Повышенная концентрация ферментов была, как правило, обратимой после прекращения применения препарата. У пациентов, которым применяют диклофенак, течение заболеваний, таких как гепатиты, может проходить без продромальных симптомов.

Если нарушения функции печени сохраняются или усиливаются, если клинические признаки или симптомы могут быть связаны с прогрессирующими заболеваниями печени или если наблюдаются другие проявления (например, эозинофилия, сыпь), применение лекарственного средства Эвинопон следует прекратить.

Осторожность необходима при применении Эвинопона пациентам с печеночной порфирией из-за вероятности провокации приступа.

Влияние на почки

Из-за важности простагландинов для поддержания почечного кровотока длительное лечение высокими дозами НПВС, включая диклофенак, часто (1–10 %) приводит к отёкам и артериальной гипертензии.

Поскольку при лечении НПВС, включая диклофенак, сообщалось о задержке жидкости и отёках, особое внимание следует уделять пациентам с нарушением функции сердца или почек, артериальной гипертензией в анамнезе, пожилым пациентам, пациентам, получающим сопутствующую терапию диуретиками или препаратами, существенно влияющими на функцию почек, и пациентам с существенным снижением внеклеточного объёма жидкости по любой причине, например до или после серьёзного хирургического вмешательства (см. раздел «Противопоказания»). В таких случаях при применении лекарственного средства Эвинопон в качестве профилактической меры рекомендуется мониторинг функции почек. Прекращение терапии обычно приводит к возвращению к состоянию, предшествовавшему лечению.

Влияние на кожу

В связи с применением НПВС, в том числе препарата Эвинопон, очень редко регистрировались серьёзные реакции со стороны кожи (некоторые из них были летальными), включая эксфолиативный дерматит, синдром Стивенса — Джонсона и токсический эпидермальный некролиз. Очевидно, наибольший риск развития этих реакций наблюдается в начале курса терапии, в большинстве случаев — в течение первого месяца лечения. Применение препарата Эвинопон необходимо прекратить при первом появлении кожных высыпаний, поражений слизистых оболочек или любых других признаков повышенной чувствительности.

Системная красная волчанка (СКВ) и смешанные заболевания соединительной ткани

У пациентов с СКВ и смешанными заболеваниями соединительной ткани может наблюдаться повышенный риск развития асептического менингита.

Сердечно-сосудистые и цереброваскулярные эффекты

Лечение НПВС, включая диклофенак, особенно в высоких дозах и длительное время, несколько повышает риск серьёзных сердечно-сосудистых тромботических явлений (включая инфаркт миокарда и инсульт).

Лечение препаратом Эвинопон не рекомендуется пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями (сердечная недостаточность, ишемическая болезнь сердца, заболевания периферических артерий) или неконтролируемой артериальной гипертензией. При необходимости такого лечения пациентам с диагностированными сердечно-сосудистыми заболеваниями, неконтролируемой гипертензией или значительными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний (например, артериальная гипертензия, гиперлипидемия, сахарный диабет и курение) Эвинопон следует назначать только после тщательной оценки и только в дозах до 100 мг в сутки, если продолжительность лечения превышает 4 недели.

Поскольку кардиоваскулярные риски диклофенака могут возрастать с увеличением дозы и продолжительности лечения, его следует применять как можно короче и в минимальной эффективной дозе. Необходимо периодически пересматривать потребность пациента в применении диклофенака для облегчения симптомов и оценивать ответ на терапию, особенно если лечение продолжается более 4 недель. Применять с осторожностью пациентам в возрасте от 65 лет.

Для пациентов с наличием в анамнезе артериальной гипертензии и/или застойной сердечной недостаточности лёгкой или умеренной степени тяжести необходимо проведение соответствующего мониторинга и предоставление рекомендаций, поскольку в связи с применением НПВС, включая диклофенак, были зарегистрированы случаи задержки жидкости и отёков.

Данные клинических исследований и эпидемиологические данные свидетельствуют, что применение диклофенака, особенно в высоких дозах (150 мг/сутки) и в течение длительного времени, может быть связано с некоторым увеличением риска развития артериальных тромботических явлений (например, инфаркта миокарда или инсульта).

Пациенты должны быть проинформированы о признаках и симптомах серьёзных артериальных тромбоэмболических явлений (например, боль в груди, одышка, слабость, нарушение речи), которые могут наблюдаться без предупреждающих симптомов. В этом случае необходимо немедленно обратиться к врачу.

Влияние на гематологические показатели

При длительном применении препарата, как и других НПВС, рекомендуется мониторинг анализа крови.

Как и другие НПВС, диклофенак может временно подавлять агрегацию тромбоцитов. Следует тщательно наблюдать за пациентами с нарушениями гемостаза, геморрагическим диатезом или гематологическими нарушениями.

Влияние на дыхательную систему

У пациентов с бронхиальной астмой, сезонным аллергическим ринитом, пациентов с отёком слизистой оболочки носа (назальные полипы), хроническими обструктивными заболеваниями лёгких или хроническими инфекциями дыхательных путей (особенно связанными с аллергическими, подобными ринитам симптомами) чаще, чем у других, возникают реакции на НПВС, схожие с обострением астмы (так называемая непереносимость анальгетиков / анальгетическая астма), отёк Квинке или крапивница. В связи с этим таким пациентам рекомендованы специальные профилактические меры (готовность к оказанию неотложной помощи). Это также относится к пациентам с аллергией на другие вещества, проявляющейся кожными реакциями, зудом или крапивницей.

Как и другие препараты, подавляющие активность простагландинсинтетазы, диклофенак натрия и другие НПВС могут спровоцировать развитие бронхоспазма у пациентов, страдающих бронхиальной астмой, или у пациентов с бронхиальной астмой в анамнезе.

Фертильность у женщин

Применение препарата Эвинопон может привести к нарушению фертильности у женщин и не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Относительно женщин, которые могут иметь трудности с зачатием, или женщин, проходящих обследование по поводу бесплодия, следует рассмотреть вопрос об отмене лекарственного средства Эвинопон.

Особые предостережения относительно неактивных ингредиентов

Бензиловый спирт

При длительном применении в больших дозах может накапливаться в организме и вызывать побочные реакции (так называемый «метаболический ацидоз»). Бензиловый спирт может вызывать лёгкое раздражение.

Метабисульфиты могут вызывать реакции аллергического типа, включая анафилактические симптомы и бронхоспазм у чувствительных лиц, особенно у тех, кто имеет в анамнезе астму и аллергию.

Пропиленгликоль

Поскольку сообщалось о возникновении различных нежелательных реакций, обусловленных пропиленгликолем, за пациентами с нарушением функции почек или печени необходимо установить медицинское наблюдение.

Натрий

Лекарственное средство содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия на дозу, то есть практически свободно от натрия.

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Применение лекарственного средства Эвинопон с 20-й недели беременности может привести к олигогидрамниону вследствие дисфункции почек плода. Это может произойти вскоре после начала лечения и обычно является обратимым после прекращения применения препарата.

В I и II триместрах беременности препарат Эвинопон можно назначать только в случае, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода, только в минимальной эффективной дозе, продолжительность лечения должна быть настолько короткой, насколько это возможно. Как и другие НПВС, препарат противопоказан в последнем триместре беременности (возможное подавление сократительной способности матки и преждевременное закрытие артериального протока у плода).

Ингибирование синтеза простагландинов может негативно повлиять на беременность и/или развитие эмбриона/плода. Данные эпидемиологических исследований свидетельствуют о повышенном риске выкидышей и/или риске развития сердечных пороков и гастрошизиса после применения ингибитора синтеза простагландинов на ранних сроках беременности.

Абсолютный риск сердечно-сосудистых пороков увеличился с менее чем 1 % до приблизительно 1,5 %.

Риск увеличивается с увеличением дозы и продолжительности лечения. Было показано, что у животных введение ингибитора синтеза простагландинов приводит к увеличению пре- и постимплантационных потерь и летальности эмбриона/плода.

Кроме того, у животных, получавших ингибитор синтеза простагландинов в период органогенеза, была зарегистрирована повышенная частота различных пороков развития, в том числе со стороны сердечно-сосудистой системы. Если Эвинопон применяют женщинам, планирующим беременность, или в первом или втором триместре беременности, доза препарата должна быть как можно ниже, а продолжительность лечения — как можно короче.

Дополнительный мониторинг олигогидрамниона следует рассмотреть после воздействия Эвинопона в течение нескольких дней, начиная с 20-й недели беременности. Применение Эвинопона следует прекратить, если выявлен олигогидрамнион.

В третьем триместре беременности все ингибиторы синтеза простагландинов могут влиять на плод следующим образом:

• сердечно-лёгочная токсичность (с преждевременным закрытием артериального протока и лёгочной гипертензией);
• нарушение функций почек, что может прогрессировать до почечной недостаточности с олигогидрамнионом.

На мать и новорождённого, а также в конце беременности:

• возможны удлинение времени кровотечения, антиагрегантный эффект, который может наблюдаться даже при очень низких дозах;
• подавление сокращений матки, приводящее к задержке или удлинению родов.

Таким образом, Эвинопон противопоказан в третьем триместре беременности.

Период лактации

Как и другие нестероидные противовоспалительные средства, диклофенак проникает в грудное молоко в небольшом количестве. Таким образом, чтобы избежать нежелательного влияния на новорождённого, Эвинопон не следует применять во время грудного вскармливания. Если лечение считается необходимым, ребёнка следует перевести на искусственное вскармливание.

Фертильность

Эвинопон может повлиять на фертильность женщины. Препарат не рекомендуется женщинам, планирующим беременность. Женщинам, имеющим трудности с оплодотворением, или тем, кто проходил обследование по поводу бесплодия, следует прекратить применение лекарственного средства Эвинопон.

На основании соответствующих данных исследований у животных невозможно исключить нарушение репродуктивной функции у самцов. Релевантность этих данных для человека не установлена.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Пациенты, у которых во время лечения препаратом Эвинопон наблюдаются нарушения зрения, головокружение, вестибулярные нарушения, сонливость или другие нарушения со стороны центральной нервной системы, должны воздерживаться от управления автотранспортом и работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Препарат следует применять в наименьших эффективных дозах в течение кратчайшего срока, учитывая цели лечения у каждого конкретного пациента.

Взрослые

Препарат Эвинопон, раствор для инъекций, не применяют более 2 дней. При необходимости лечение можно продолжить диклофенаком в другой лекарственной форме, например таблетками или суппозиториями.

Внутримышечная инъекция

Для предотвращения повреждения нервов или других тканей в месте внутримышечной инъекции необходимо соблюдать следующие инструкции. Такие повреждения могут приводить к мышечной слабости, параличу мышц и гипестезии, медикаментозной эмболии (синдрому Никуля) и некрозу в месте инъекции.

Доза обычно составляет 75 мг (1 ампула) в сутки, которую вводят глубокой инъекцией в верхний наружный квадрант большой ягодичной мышцы, с использованием асептической техники. В тяжелых случаях (например, при коликах) суточную дозу можно увеличить до двух инъекций по 75 мг, между которыми соблюдается интервал в несколько часов (по одной инъекции в каждую ягодицу). В качестве альтернативы 75 мг раствору для инъекций можно комбинировать с другими лекарственными формами диклофенака (например, таблетками или суппозиториями) до максимальной общей суточной дозы 150 мг диклофенака натрия.

При приступе мигрени клинический опыт ограничен случаями однократного применения одной ампулы 75 мг, дозу вводят при возможности сразу же после применения суппозитория 75 мг в тот же день (при необходимости). Общая суточная доза не должна превышать 175 мг в первый день.

Нет доступных данных о применении диклофенака для лечения приступов мигрени более одного дня. Если пациенту требуется дальнейшая терапия в последующие дни, суточная доза не должна превышать 150 мг (в виде разделенных доз, вводимых в форме суппозиториев).

Внутривенные инфузии

Непосредственно перед началом внутривенной инфузии лекарственное средство Эвинопон следует развести в 100–500 мл 0,9 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы. Оба раствора следует предварительно буферизовать раствором бикарбоната натрия (0,5 мл 8,4 % раствора или 1 мл 4,2 %). Использовать можно только прозрачные растворы. Если в растворе присутствуют кристаллы или осадок, его применять нельзя.

Эвинопон, раствор для инъекций, не следует вводить в виде внутривенной болюсной инъекции.

Рекомендуемые альтернативные режимы дозирования препарата Эвинопон, раствора для инъекций:

• для лечения умеренной и тяжелой послеоперационной боли 75 мг необходимо вводить непрерывно от 30 минут до 2 часов; при необходимости лечение можно повторить через 4–6 часов, но доза не должна превышать 150 мг в сутки;
• для профилактики послеоперационной боли через 15 мин – 1 час после хирургического вмешательства следует ввести нагрузочную дозу 25–50 мг, после чего необходимо применять непрерывную инфузию приблизительно 5 мг/ч до максимальной суточной дозы 150 мг.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (от 65 лет).

Хотя у пациентов пожилого возраста фармакокинетика препарата Эвинопон клинически значимо не ухудшается, нестероидные противовоспалительные средства следует применять с особой осторожностью у таких пациентов, которые, как правило, более склонны к развитию нежелательных реакций. В частности, для ослабленных пациентов пожилого возраста или пациентов с низким показателем массы тела рекомендуется применять наименьшие эффективные дозы (см. также раздел «Особенности применения»); также пациентов необходимо обследовать на предмет желудочно-кишечных кровотечений при лечении НПВП.

Рекомендуемая максимальная суточная доза лекарственного средства Эвинопон составляет 150 мг.

Подтвержденное сердечно-сосудистое заболевание или серьезные сердечно-сосудистые факторы риска.

Лекарственное средство Эвинопон в целом не рекомендуется пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями или неконтролируемой артериальной гипертензией. При необходимости препарат Эвинопон может быть назначен пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями, неконтролируемой артериальной гипертензией или значительными факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний только после тщательной оценки и только в дозах до 100 мг в сутки, если продолжительность лечения превышает 4 недели (см. раздел «Особенности применения»).

Почечная недостаточность.

Эвинопон противопоказан пациентам с почечной недостаточностью (СКФ < 15 мл/мин/1,73 м²; см. раздел «Противопоказания»).

Специальные исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились, поэтому рекомендации по коррекции дозы сделать невозможно. Эвинопон следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек (см. раздел «Особенности применения»).

Печеночная недостаточность.

Эвинопон противопоказан пациентам с печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания»).

Специальные исследования у пациентов с нарушением функции печени не проводились, поэтому рекомендации по коррекции дозы сделать невозможно. Эвинопон следует с осторожностью применять пациентам с нарушением функции печени от легкой до умеренной степени (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Эвинопон в лекарственной форме раствора для инъекций противопоказан для применения у детей.

Передозировка.

Симптомы. Типичная клиническая картина последствий передозировки диклофенака отсутствует. Передозировка может вызвать такие симптомы, как головная боль, тошнота, рвота, боль в эпигастрии, желудочно-кишечное кровотечение, диарея, головокружение, дезориентация, возбуждение, кома, сонливость, звон в ушах, потеря сознания или судороги. При тяжелом отравлении возможна острая почечная недостаточность и поражение печени.

Лечение. Лечение острого отравления НПВП, в первую очередь, поддерживающее и симптоматическое — для устранения таких осложнений, как артериальная гипотензия, почечная недостаточность, судороги, поражения со стороны желудочно-кишечного тракта и угнетение дыхания.

Специальные меры, такие как форсированный диурез, диализ или гемоперфузия, не могут гарантировать выведение НПВП, включая диклофенак, из-за их значительной связи с белками плазмы крови и интенсивного метаболизма.

Побочные реакции.

Побочные реакции на препарат указаны по частоте: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (невозможно оценить по имеющимся данным).

Нижеуказанные нежелательные эффекты включают те, которые связаны с введением лекарственного средства Эвинопон при условиях краткосрочного и длительного применения.

Инфекции и инвазии: очень редко — абсцесс в месте инъекции.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — тромбоцитопения, лейкопения, анемия (включая гемолитическую и апластическую анемию), агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: редко — повышенная чувствительность, анафилактическая и анафилактоидная реакция (включая артериальную гипотензию и шок); очень редко — ангионевротический отек (включая отек лица).

Со стороны психики: очень редко — дезориентация, депрессия, бессонница, ночные кошмары, раздражительность и другие психические расстройства.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; редко — сонливость, утомляемость; очень редко — парестезия, нарушение памяти, судороги, тревожность, тремор, асептический менингит, нарушение вкусовых ощущений, инсульт; частота неизвестна — спутанность сознания, галлюцинации, нарушение чувствительности, общее недомогание.

Со стороны органов зрения: очень редко — нарушения зрения, затуманенность зрения, диплопия; частота неизвестна — неврит зрительного нерва.

Со стороны органов слуха: часто — головокружение; очень редко — шум в ушах, нарушение слуха.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко — ощущение сердцебиения, боль в груди, сердечная недостаточность, инфаркт миокарда; часто — артериальная гипертензия; очень редко — артериальная гипотензия, васкулит; частота неизвестна — синдром Коуниса.

Со стороны дыхательной системы: редко — астма (включая одышку); очень редко — пневмонит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: часто — тошнота, рвота, диарея, диспепсия, боли в животе, метеоризм, анорексия; редко — гастрит, желудочно-кишечные кровотечения, рвота с примесью крови, геморрагическая диарея, мелена, язва желудка или кишечника с кровотечением или без него, желудочно-кишечный стеноз или перфорация (иногда с летальным исходом, особенно у пожилых пациентов), которые могут привести к перитониту; очень редко — колит (включая геморрагический колит, ишемический колит и обострение язвенного колита или болезни Крона), запор, стоматит (в том числе язвенный стоматит), глоссит, нарушения со стороны пищевода, мембранные стриктуры кишечника, панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — повышение уровня трансаминаз; редко — гепатит, желтуха, нарушение функции печени; очень редко — молниеносный гепатит, гепатонекроз, печеночная недостаточность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожные высыпания; редко — крапивница; очень редко — буллезные высыпания, экзема, эритема, многоформная эритема, синдром Стивенса — Джонсона, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла), эксфолиативный дерматит, выпадение волос, реакция фоточувствительности, пурпура, аллергическая пурпура, зуд, пурпура Генока — Шенлейна.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — задержка жидкости, отеки; очень редко — острое повреждение почек (острая почечная недостаточность), гематурия, протеинурия, нефротический синдром, тубулоинтерстициальный нефрит, папиллярный некроз почек.

Общие нарушения и нарушения в месте введения препарата: часто — реакция в месте инъекции, боль, уплотнение; редко — отек, некроз в месте инъекции; очень редко — абсцесс в месте инъекции; частота неизвестна — медикаментозная эмболия (синдром Никулау).

Со стороны репродуктивной системы: очень редко — импотенция.

Данные клинических исследований и фармакоэпидемиологические данные свидетельствуют о повышенном риске артериальных тромботических осложнений (например, инфаркт миокарда или инсульт), связанном с применением диклофенака, особенно при высоких терапевтических дозах (150 мг в сутки) и длительном применении (см. раздел «Особенности применения»).

Нарушения зрения.

Такие нарушения зрения, как ухудшение зрения, затуманенность зрения и диплопия, являются эффектами класса НПВП и, как правило, обратимы после отмены препарата. Наиболее вероятным механизмом нарушений зрения является ингибирование синтеза простагландинов и других родственных соединений, которые, нарушая регуляцию ретинального кровотока, способствуют развитию нарушений зрения. При появлении таких симптомов во время лечения диклофенаком необходимо провести офтальмологическое обследование для исключения других возможных причин.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях.

Сообщение о предполагаемых побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет большое значение. Это позволяет непрерывно отслеживать соотношение «польза/риск» при применении лекарственного средства. Специалисты в области здравоохранения обязаны сообщать о любых предполагаемых побочных реакциях через национальную систему отчетности.

Срок годности. 5 лет.

Приготовленные растворы для инфузий подлежат немедленному использованию.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Как правило, Эвинопон, раствор для инъекций, нельзя смешивать с другими растворами для инъекций.

Растворы для инфузий хлорида натрия 0,9 % или глюкозы 5 % без добавки бикарбоната натрия создают риск перенасыщения, что может привести к образованию кристаллов или осадка. Нельзя использовать другие растворы для инфузий, кроме рекомендованных.

Упаковка.

Раствор для инъекций, 25 мг/мл, по 3 мл (75 мг) в ампулах № 5, в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

БРОС ЛТД / BROS LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ул. Авгис и Галинис 15, Неа Кифисия (Аттика) 145 64, Греция /
Augis & Galinis 15, Nea Kifisia (Attiki) 145 64, Greece.