Evionopon

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO EVINOPON (EVINOPON)

Composición:

Principio activo: diclofenaco sódico;

3 ml de solución contienen: 75 mg de diclofenaco sódico (25 mg/ml);

Sustancias auxiliares: metabisulfito sódico (E 223), manitol (E 421), alcohol bencílico, hidróxido sódico, propilenglicol, agua para preparaciones inyectables.

Forma farmacéutica. Solución inyectable.

Propiedades físico-químicas principales: solución transparente, casi incolora.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antiinflamatorios y antirreumáticos no esteroideos. Derivados del ácido acético y compuestos afines. Código ATC M01A B05.

Propiedades farmacodinámicas.

Farmacodinámica.

Evinopon es un medicamento no esteroideo con marcadas propiedades analgésicas y antiinflamatorias. Es un inhibidor de la prostaglandina sintetasa (ciclooxigenasa). El diclofenaco sódico in vitro, en concentraciones equivalentes a las alcanzadas en humanos, no inhibe la biosíntesis de proteoglicanos en el tejido cartilaginoso. Cuando el medicamento se administra simultáneamente con opioides para el alivio del dolor postoperatorio, Evinopon reduce significativamente la necesidad de opioides.

Farmacocinética.

Absorción.

Tras la administración intramuscular de 75 mg de diclofenaco, la absorción comienza inmediatamente y la concentración máxima media (Cmáx) en plasma, aproximadamente 2,558 ± 0,968 µg/ml (2,5 µg/ml ≡ 8 µmol/l), se alcanza aproximadamente a los 20 minutos. El volumen de absorción es directamente proporcional a la dosis administrada.

Cuando se administran 75 mg de diclofenaco mediante infusión intravenosa durante 2 horas, la concentración máxima media en plasma es aproximadamente 1,875 ± 0,436 mg/ml (1,9 µg/ml ≡ 5,9 µmol/l). Una infusión más corta conduce a una concentración máxima más elevada en plasma, mientras que infusión más prolongadas producen una meseta de concentración proporcional a la tasa de infusión tras 3-4 horas. A diferencia de los resultados correspondientes tras la administración oral, cuando el medicamento se administra como supositorios o por vía intramuscular, la concentración en plasma disminuye rápidamente inmediatamente después de alcanzar los niveles máximos.

Biodisponibilidad.

El área bajo la curva de concentración (AUC) tras la administración intramuscular o intravenosa es aproximadamente el doble que tras la administración oral o rectal, ya que esta vía permite evitar el metabolismo de primer paso hepático.

Distribución.

El 99,7 % del diclofenaco se une a proteínas, principalmente a la albúmina (99,4 %).

El diclofenaco alcanza el líquido sinovial, donde la Cmáx se establece entre 2 y 4 horas después de alcanzar el pico en plasma. El período de semivida esperado en el líquido sinovial es de 3 a 6 horas. Dos horas después de alcanzar el nivel máximo en plasma, la concentración de diclofenaco en el líquido sinovial supera a la del plasma y permanece más elevada durante un período de hasta 12 horas.

Se ha detectado una baja concentración (100 ng/ml) de diclofenaco en la leche materna de una mujer lactante. La cantidad prevista de diclofenaco que el lactante recibe a través de la leche materna equivale a 0,03 mg/kg/día.

Metabolismo.

La biotransformación del diclofenaco ocurre parcialmente mediante glucuronidación de la molécula intacta, pero principalmente mediante hidroxilación simple y múltiple y metoxilación, lo que conduce a la formación de varios metabolitos fenólicos, la mayoría de los cuales se convierten en conjugados de glucurónido. Dos de estos metabolitos fenólicos son biológicamente activos, aunque su actividad es considerablemente menor que la del diclofenaco.

Eliminación.

La depuración sistémica total del diclofenaco en plasma es de 263 ± 56 ml/min (valor medio ± desviación estándar). El período terminal de semivida en plasma es de 1-2 horas. Cuatro metabolitos, incluidos dos activos, también tienen un período corto de semivida en plasma de 1-3 horas. Aproximadamente el 60 % de la dosis administrada se excreta por orina como conjugado de glucurónido de la molécula intacta y como metabolitos, la mayoría de los cuales también se convierten en conjugados de glucurónido. Menos del 1 % se excreta en forma inalterada. El resto de la dosis se elimina como metabolitos a través de la bilis en las heces.

Grupos de pacientes especiales.

Pacientes de edad avanzada. No se han observado diferencias relacionadas con la edad del paciente en la absorción, metabolismo o excreción del diclofenaco, excepto que en algunos pacientes de edad avanzada, una infusión intravenosa de 15 minutos provocó una concentración en plasma un 50 % más alta que la observada en voluntarios jóvenes sanos.

Pacientes con alteración de la función renal. En pacientes con alteración de la función renal, no se espera acumulación de la sustancia activa inalterada con un régimen de dosificación habitual, basado en la cinética del medicamento tras una administración única. Cuando el aclaramiento de creatinina es inferior a 10 ml/min, los niveles de metabolitos hidroxilados en plasma son aproximadamente cuatro veces más altos que en voluntarios sanos.

Sin embargo, los metabolitos se eliminan finalmente a través de la bilis.

Pacientes con enfermedad hepática. En pacientes con hepatitis crónica o cirrosis hepática compensada, la cinética y el metabolismo del diclofenaco son similares a los de pacientes sin enfermedad hepática.

Características clínicas.

Indicaciones.

El medicamento por vía intramuscular está indicado para el tratamiento de:

• formas inflamatorias y degenerativas del reumatismo, artritis reumatoide, espondilitis anquilosante, osteoartritis, espondiloartrosis, síndrome doloroso vertebral, reumatismo no articular;
• ataques agudos de gota;
• cólicos renales y biliares;
• dolor e hinchazón tras traumatismos y cirugías;
• crisis graves de migraña.

El medicamento por administración en forma de infusiones intravenosas está indicado para el tratamiento o profilaxis del dolor postoperatorio.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad conocida al principio activo, al metabisulfito sódico o a cualquier otro componente del medicamento.
• Presencia de hemorragia o perforación del tracto gastrointestinal en la historia clínica relacionada con tratamientos previos con antiinflamatorios no esteroideos (AINE).
• Forma activa de úlcera péptica/hemorragia o úlcera péptica recurrente/hemorragia en la historia clínica (dos o más episodios separados de úlcera o hemorragia confirmada).

− Forma activa de úlcera gástrica y/o duodenal, hemorragia gastrointestinal o perforación.

• Tercer trimestre del embarazo.
• Como otros AINE, el diclofenaco está contraindicado en pacientes en los que el uso de ibuprofeno, ácido acetilsalicílico u otros medicamentos antiinflamatorios no esteroideos provoque ataques de asma bronquial, broncoespasmo, angioedema, urticaria, rinitis aguda/polipos nasales o síntomas similares a una reacción alérgica.
• Enfermedades inflamatorias intestinales (por ejemplo, enfermedad de Crohn o colitis ulcerosa).
• Insuficiencia hepática (grado C según la clasificación de Child-Pugh), cirrosis hepática y ascitis.

− Insuficiencia cardíaca (clase funcional II–IV según la NYHA — Asociación Cardiológica de Nueva York).

• Insuficiencia renal (tasa de filtración glomerular (TFG) < 15 ml/min/1,73 m²).
• Alto riesgo de hemorragia postoperatoria, alteraciones de la coagulación sanguínea, trastornos de la hemostasia, alteraciones hematopoyéticas o hemorragias cerebrovasculares.
• No debe utilizarse para el tratamiento del dolor postoperatorio tras un puente aortocoronario (o cuando se emplea un dispositivo de circulación extracorpórea).
• Enfermedad isquémica del corazón en pacientes con angina de pecho o que han sufrido infarto de miocardio.
• Enfermedades cerebrovasculares en pacientes que han sufrido un accidente cerebrovascular o episodios de ataques isquémicos transitorios.
• Enfermedad arterial periférica.
• En esta forma farmacéutica, el medicamento está contraindicado en niños.

Contraindicaciones para la administración intravenosa.

• Administración concomitante de AINE o anticoagulantes (incluyendo heparina en bajas dosis).
• Presencia en la historia clínica de diatesis hemorrágica, hemorragia cerebrovascular confirmada o sospechada.
• Cirugías asociadas con alto riesgo de hemorragia.
• Asma bronquial en la historia clínica.
• Alteración renal moderada o grave (creatinina sérica > 160 µmol/l).
• Hipovolemia o deshidratación por cualquier causa.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

A continuación se describen las interacciones observadas durante el uso del medicamento Evinopon, solución inyectable, y/u otras formas farmacéuticas de diclofenaco.

Litio. La administración concomitante de diclofenaco puede aumentar las concentraciones plasmáticas de litio. Se recomienda el monitoreo de los niveles séricos de litio.

Digoxina. La administración concomitante de diclofenaco puede aumentar las concentraciones plasmáticas de digoxina. Se recomienda el monitoreo de los niveles séricos de digoxina.

Diuréticos y antihipertensivos. Como otros AINE, la administración concomitante de diclofenaco con diuréticos y antihipertensivos [por ejemplo, β-bloqueantes, inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA)] puede reducir su efecto antihipertensivo debido a la inhibición de la síntesis de prostaglandinas vasodilatadoras. Por lo tanto, esta combinación debe usarse con precaución, y los pacientes, especialmente los de edad avanzada, deben estar bajo estrecha vigilancia respecto a la presión arterial. Se debe asegurar una adecuada hidratación y se recomienda también el monitoreo de la función renal tras el inicio de la terapia concomitante y de forma regular posteriormente, especialmente con diuréticos e inhibidores de la ECA, debido al aumento del riesgo de nefrotoxicidad (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos que provocan hiperkalemia. El tratamiento concomitante con diuréticos ahorradores de potasio, ciclosporina, tacrolimus o trimetoprim puede asociarse con un aumento de los niveles séricos de potasio, por lo que se debe realizar un control más frecuente del estado del paciente (ver sección «Precauciones de uso»).

Anticoagulantes y agentes antitrombóticos. Se recomienda extremar las precauciones, ya que la administración concomitante aumenta el riesgo de hemorragia (ver sección «Precauciones de uso»). Aunque los estudios clínicos no indican un efecto del diclofenaco sobre la actividad de los anticoagulantes, existen datos aislados sobre un aumento del riesgo de hemorragia en pacientes que reciben diclofenaco y anticoagulantes simultáneamente. Por ello, se recomienda una vigilancia cuidadosa en pacientes que reciben diclofenaco y anticoagulantes de forma concomitante y, si es necesario, un ajuste de la dosis de los anticoagulantes. Como otros antiinflamatorios no esteroideos, el diclofenaco en dosis altas puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria.

Otros AINE, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, y corticosteroides. La administración concomitante de diclofenaco con otros AINE sistémicos o corticosteroides aumenta la frecuencia de efectos adversos gastrointestinales (ver sección «Precauciones de uso»).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS). La administración concomitante de AINE sistémicos y ISRS aumenta el riesgo de hemorragia gastrointestinal (ver sección «Precauciones de uso»).

Medicamentos antidiabéticos. Los estudios clínicos han demostrado que el diclofenaco puede administrarse junto con medicamentos antidiabéticos orales sin afectar su eficacia clínica. Sin embargo, se han descrito casos aislados tanto de efectos hipoglucemiantes como hiperglucemiantes tras la administración de diclofenaco, que requirieron ajustes en la dosis de los medicamentos antidiabéticos durante el tratamiento. En tales casos, se recomienda el monitoreo de la glucemia como medida preventiva durante la terapia concomitante.

Asimismo, existen informes aislados de casos de acidosis metabólica con la administración concomitante de diclofenaco, especialmente en pacientes con alteraciones preexistentes de la función renal.

Metotrexato. El diclofenaco puede inhibir la depuración del metotrexato en los túbulos renales, lo que conduce a un aumento de sus niveles. Se recomienda precaución cuando se administren AINE, incluido el diclofenaco, menos de 24 horas antes del tratamiento con metotrexato, ya que podría aumentar la concentración de metotrexato en sangre y su toxicidad. Se han registrado casos de toxicidad grave cuando el metotrexato y los AINE, incluido el diclofenaco, se administraron con un intervalo inferior a 24 horas. Esta interacción está mediada por la acumulación de metotrexato debido a la alteración de su excreción renal en presencia de AINE.

Ciclosporina y tacrolimus. El diclofenaco, como otros AINE, puede aumentar la nefrotoxicidad de la ciclosporina y el tacrolimus por su efecto sobre las prostaglandinas renales. Por ello, debe administrarse en dosis más bajas que en pacientes que no reciben ciclosporina o tacrolimus.

Antibacterianos quinolónicos. Existen datos aislados sobre convulsiones que podrían ser consecuencia de la administración concomitante de quinolonas y AINE. Esto puede ocurrir tanto en pacientes con antecedentes de epilepsia o convulsiones como en aquellos sin ellos. Por lo tanto, debe tenerse precaución al considerar el uso de quinolonas en pacientes que ya reciben AINE.

Fenitoína. Al administrar fenitoína junto con diclofenaco, se recomienda el monitoreo de la concentración plasmática de fenitoína debido al aumento esperado de la exposición a este fármaco.

Colestipol y colestiramina. Estos medicamentos pueden provocar un retraso o disminución de la absorción del diclofenaco. Por lo tanto, se recomienda administrar el diclofenaco al menos una hora antes o entre 4 y 6 horas después de la administración de colestipol/colestiramina.

Glucósidos cardíacos. La administración concomitante de glucósidos cardíacos y AINE puede agravar la insuficiencia cardíaca, disminuir la tasa de filtración glomerular y aumentar los niveles séricos de glucósidos.

Mifepristona. Los AINE no deben administrarse durante los 8–12 días posteriores a la administración de mifepristona, ya que los AINE podrían reducir su eficacia.

Inhibidores de CYP2C9. Se requiere precaución al administrar conjuntamente diclofenaco con inhibidores de CYP2C9 (por ejemplo, voriconazol). Esto podría provocar un aumento significativo de la concentración máxima en plasma y la exposición al diclofenaco.

Inductores de CYP2C9. Se requiere precaución al administrar conjuntamente diclofenaco con inductores de CYP2C9 (por ejemplo, rifampicina). Esto podría provocar una disminución significativa de la concentración plasmática y una reducción del efecto del diclofenaco.

Probenecid. Los medicamentos que contienen probenecid pueden retrasar la eliminación del diclofenaco.

Características de aplicación.

Los efectos indeseables se pueden minimizar mediante la administración de la dosis mínima eficaz durante el período más corto posible necesario para controlar los síntomas.

Debe evitarse la administración conjunta de diclofenaco con AINE sistémicos, incluidos los inhibidores selectivos de la ciclooxigenasa-2, debido a la ausencia de cualquier beneficio sinérgico y al riesgo potencial de desarrollar efectos adversos adicionales.

Estudios controlados con placebo han revelado un mayor riesgo de complicaciones trombóticas cardiovasculares y cerebrovasculares con el uso de ciertos inhibidores selectivos de la COX-2. Actualmente no se ha establecido una correlación directa entre este riesgo y la selectividad de cada AINE respecto a COX-1/COX-2. Debido a la falta de datos comparativos de estudios clínicos sobre el tratamiento a largo plazo con dosis máximas de diclofenaco, no puede descartarse un riesgo similar aumentado. Antes de utilizar diclofenaco, debe realizarse una evaluación cuidadosa del riesgo y beneficio en pacientes con enfermedad isquémica cardíaca confirmada clínicamente, trastornos cerebrovasculares, enfermedades oclusivas arteriales periféricas o factores de riesgo significativos (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus, tabaquismo). Debido a este riesgo, debe administrarse la dosis más baja eficaz durante el período de tratamiento más breve posible.

Los efectos de los AINE sobre los riñones incluyen retención de líquidos con edemas y/o hipertensión arterial. Por ello, el diclofenaco debe administrarse con precaución en pacientes con alteraciones de la función cardíaca y otros estados que favorezcan la retención de líquidos. También debe tenerse precaución al tratar pacientes que toman diuréticos o inhibidores de la ECA o que son propensos a la hipovolemia.

Debe tenerse precaución al prescribir el medicamento a pacientes de edad avanzada. En particular, para pacientes ancianos con salud frágil y para aquellos con bajo índice de masa corporal, se recomienda utilizar las dosis más bajas eficaces.

Al igual que con otros AINE, durante el uso de diclofenaco también pueden ocurrir reacciones alérgicas, incluyendo anafilácticas/anafilactoides. Las reacciones de hipersensibilidad pueden progresar al síndrome de Kounis, una reacción alérgica grave que puede provocar infarto de miocardio. Los síntomas de tales reacciones pueden incluir dolor torácico que aparece junto con una reacción alérgica al diclofenaco.

Al igual que otros AINE, Evipan puede enmascarar signos y síntomas de infección.

Debe seguirse estrictamente las instrucciones para la administración de inyecciones intramusculares con el fin de evitar reacciones adversas en el sitio de inyección, que pueden provocar debilidad muscular, parálisis muscular, hipestesia, embolia medicamentosa (síndrome de Nicolau) y necrosis en el sitio de inyección.

El metabisulfito sódico en la solución inyectable también puede provocar reacciones graves de hipersensibilidad individuales y broncoespasmo.

Reacciones en el sitio de inyección

Se han notificado reacciones en el sitio de inyección tras la administración intramuscular de diclofenaco, incluyendo necrosis en el sitio de inyección y embolia medicamentosa, también conocida como síndrome de Nicolau (especialmente tras la administración subcutánea accidental). Al administrar diclofenaco por vía intramuscular, debe seguirse una selección adecuada de la aguja y técnica de inyección (ver sección «Instrucciones de uso y dosis»).

Efectos sobre el tracto digestivo

Durante el uso de todos los AINE, incluyendo el diclofenaco, se han registrado casos de hemorragia gastrointestinal (vómitos con sangre, melena), formación de úlceras o perforación, que pueden ser mortales y ocurrir en cualquier momento durante el tratamiento, independientemente de la presencia de síntomas premonitorios o antecedentes de eventos graves gastrointestinales. Estos eventos generalmente tienen consecuencias más graves en pacientes ancianos. Si un paciente que recibe diclofenaco presenta hemorragia gastrointestinal o formación de úlceras, debe suspenderse el tratamiento.

El uso de AINE, incluyendo el diclofenaco, puede asociarse con un mayor riesgo de «fallo de anastomosis». Es necesario un seguimiento médico cuidadoso y precaución al usar diclofenaco, al igual que con todos los AINE, tras intervenciones quirúrgicas en órganos del tracto gastrointestinal.

Durante el uso de todos los AINE, incluyendo el diclofenaco, se requiere un seguimiento médico cuidadoso; debe tenerse especial precaución al prescribir diclofenaco a pacientes con síntomas que indiquen alteraciones gastrointestinales o con antecedentes de úlcera gástrica o intestinal, hemorragia o perforación (ver sección «Reacciones adversas»). El riesgo de hemorragia gastrointestinal, formación de úlceras o perforación aumenta con dosis más altas de AINE, incluyendo el diclofenaco, así como en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente con complicaciones como hemorragia o perforación, y en pacientes ancianos.

Los pacientes ancianos tienen una mayor frecuencia de reacciones adversas con el uso de AINE, especialmente hemorragia gastrointestinal y perforaciones, que pueden ser mortales.

Para reducir el riesgo de toxicidad gastrointestinal en pacientes con antecedentes de úlcera, especialmente con complicaciones como hemorragia o perforación, y en pacientes ancianos, el tratamiento debe iniciarse y mantenerse con las dosis más bajas eficaces.

Para estos pacientes, así como para aquellos que requieren tratamiento concomitante con medicamentos que contienen dosis bajas de ácido acetilsalicílico (AAS) u otros medicamentos que probablemente aumenten el riesgo de efectos adversos gastrointestinales, debe considerarse la terapia combinada con medicamentos protectores (por ejemplo, inhibidores de la bomba de protones o misoprostol).

Los pacientes con antecedentes de toxicidad gastrointestinal, especialmente ancianos, deben informar sobre cualquier síntoma abdominal inusual (especialmente hemorragia gastrointestinal). También se requiere precaución en pacientes que reciben medicamentos concomitantes que aumenten el riesgo de úlcera o hemorragia, tales como corticosteroides sistémicos, anticoagulantes (por ejemplo, warfarina), agentes antitrombóticos (por ejemplo, ácido acetilsalicílico) o inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efectos sobre el hígado

Se requiere un seguimiento médico cuidadoso si Evipan se administra a pacientes con función hepática comprometida, ya que su estado puede empeorar (ver sección «Reacciones adversas»).

Durante el uso de AINE, incluyendo el diclofenaco, los niveles de enzimas hepáticas pueden aumentar. Este fenómeno se observó muy frecuentemente en estudios clínicos con diclofenaco (aproximadamente en el 15 % de los pacientes), pero rara vez se asoció con síntomas clínicos. En general, el aumento de enzimas hepáticas fue leve. Con frecuencia (en el 2,5 % de los casos) se observó un aumento moderado (de ≥ 3 a < 8 veces por encima del límite superior normal), mientras que la frecuencia de aumentos significativos (≥ 8 veces por encima del límite superior normal) permaneció alrededor del 1 %. El aumento de enzimas hepáticas se asoció con daño hepático clínicamente evidente en el 0,5 % de los casos en los estudios clínicos mencionados. El aumento de concentración de enzimas fue generalmente reversible tras la suspensión del medicamento. En pacientes que reciben diclofenaco, enfermedades como hepatitis pueden progresar sin síntomas prodromales.

Si las alteraciones de la función hepática persisten o empeoran, si los signos o síntomas clínicos pueden relacionarse con enfermedades hepáticas progresivas o si se observan otros signos (por ejemplo, eosinofilia, erupción cutánea), debe suspenderse el uso del medicamento Evipan.

Debe tenerse precaución si se administra Evipan a pacientes con porfiria hepática, debido al riesgo potencial de desencadenar un ataque.

Efectos sobre los riñones

Debido a la importancia de las prostaglandinas en el mantenimiento del flujo sanguíneo renal, el tratamiento prolongado con dosis altas de AINE, incluyendo el diclofenaco, frecuentemente (1-10 %) conduce a edemas y hipertensión arterial.

Dado que se han notificado retención de líquidos y edemas con el tratamiento con AINE, incluyendo el diclofenaco, debe prestarse especial atención a pacientes con alteraciones de la función cardíaca o renal, hipertensión arterial en anamnesis, pacientes ancianos, pacientes que reciben terapia concomitante con diuréticos o medicamentos que afectan significativamente la función renal, y pacientes con reducción significativa del volumen extracelular por cualquier causa, por ejemplo antes o después de cirugía mayor (ver sección «Contraindicaciones»). En tales casos, como medida preventiva durante el uso del medicamento Evipan, se recomienda el monitoreo de la función renal. La suspensión del tratamiento generalmente conduce a la recuperación del estado previo al tratamiento.

Efectos sobre la piel

Debido al uso de AINE, incluyendo el medicamento Evipan, se han notificado muy raramente reacciones graves de la piel (algunas de ellas mortales), incluyendo dermatitis exfoliativa, síndrome de Stevens-Johnson y necrólisis epidérmica tóxica. Aparentemente, el mayor riesgo de estas reacciones ocurre al comienzo del tratamiento, en la mayoría de los casos durante el primer mes de tratamiento. El uso del medicamento Evipan debe suspenderse ante la primera aparición de erupciones cutáneas, lesiones de mucosas o cualquier otro signo de hipersensibilidad.

Lupus eritematoso sistémico (LES) y enfermedades mixtas del tejido conectivo

En pacientes con LES y enfermedades mixtas del tejido conectivo puede observarse un mayor riesgo de meningitis aséptica.

Efectos cardiovasculares y cerebrovasculares

El tratamiento con AINE, incluyendo el diclofenaco, especialmente en dosis altas y durante períodos prolongados, aumenta ligeramente el riesgo de eventos trombóticos cardiovasculares graves (incluyendo infarto de miocardio e ictus).

El tratamiento con el medicamento Evipan no se recomienda en pacientes con enfermedades cardiovasculares diagnosticadas (insuficiencia cardíaca, enfermedad isquémica del corazón, enfermedades arteriales periféricas) o hipertensión arterial no controlada. Si es necesario tratar a pacientes con enfermedades cardiovasculares diagnosticadas, hipertensión no controlada o factores de riesgo significativos de enfermedad cardiovascular (por ejemplo, hipertensión arterial, hiperlipidemia, diabetes mellitus y tabaquismo), Evipan debe administrarse solo tras una evaluación cuidadosa y únicamente en dosis de hasta 100 mg por día, si la duración del tratamiento excede las 4 semanas.

Dado que los riesgos cardiovasculares del diclofenaco pueden aumentar con la dosis y la duración del tratamiento, debe usarse durante el período más corto posible y en la dosis más baja eficaz. Debe revisarse periódicamente la necesidad del paciente de usar diclofenaco para aliviar los síntomas y la respuesta al tratamiento, especialmente cuando el tratamiento dura más de 4 semanas. Usar con precaución en pacientes mayores de 65 años.

Para pacientes con antecedentes de hipertensión arterial y/o insuficiencia cardíaca congestiva de grado leve o moderado, es necesario realizar un monitoreo adecuado y proporcionar recomendaciones, ya que se han notificado casos de retención de líquidos y edemas con el uso de AINE, incluyendo el diclofenaco.

Datos de estudios clínicos y datos epidemiológicos indican que el uso de diclofenaco, especialmente en dosis altas (150 mg/día) y durante períodos prolongados, puede estar asociado con un ligero aumento del riesgo de eventos trombóticos arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o ictus).

Los pacientes deben informarse sobre los signos y síntomas de eventos arteriales tromboembólicos graves (por ejemplo, dolor torácico, disnea, debilidad, alteraciones del habla), que pueden ocurrir sin síntomas premonitorios. En tal caso, debe buscarse atención médica inmediata.

Efectos sobre los parámetros hematológicos

Durante el uso prolongado del medicamento, al igual que con otros AINE, se recomienda el monitoreo del análisis de sangre.

Al igual que otros AINE, el diclofenaco puede inhibir temporalmente la agregación plaquetaria. Debe vigilarse cuidadosamente a pacientes con trastornos de la hemostasia, diatesis hemorrágica o trastornos hematológicos.

Efectos sobre el sistema respiratorio

En pacientes con asma bronquial, rinitis alérgica estacional, pacientes con edema de la mucosa nasal (pólipos nasales), enfermedades pulmonares obstructivas crónicas o infecciones respiratorias crónicas (especialmente asociadas con síntomas alérgicos similares a rinitis), las reacciones a AINE, similares a empeoramiento del asma (llamada intolerancia a analgésicos / asma analgésica), edema de Quincke o urticaria, ocurren con mayor frecuencia que en otros. Por ello, a estos pacientes se les recomiendan medidas preventivas especiales (disponibilidad para atención de emergencia). Esto también aplica a pacientes con alergia a otras sustancias que se manifiestan con reacciones cutáneas, prurito o urticaria.

Al igual que otros medicamentos que inhiben la actividad de la prostaglandina sintetasa, el diclofenaco sódico y otros AINE pueden provocar broncoespasmo en pacientes con asma bronquial o con antecedentes de asma bronquial.

Fertilidad en mujeres

El uso del medicamento Evipan puede provocar alteraciones de la fertilidad en mujeres y no se recomienda para mujeres que desean quedar embarazadas. Para mujeres que puedan tener dificultades para concebir o que están siendo evaluadas por infertilidad, debe considerarse la suspensión del medicamento Evipan.

Advertencias especiales sobre excipientes inactivos

Alcohol bencílico

Con uso prolongado en dosis altas, puede acumularse en el organismo y provocar reacciones adversas (llamado «acidosis metabólica»). El alcohol bencílico puede causar ligera irritación.

Metabisulfitos pueden provocar reacciones de tipo alérgico, incluyendo síntomas anafilácticos y broncoespasmo en personas sensibles, especialmente en aquellas con antecedentes de asma y alergia.

Propilenglicol

Debido a que se han notificado diversas reacciones adversas relacionadas con el propilenglicol, debe establecerse vigilancia médica en pacientes con alteraciones de la función renal o hepática.

Sodio

El medicamento contiene menos de 1 mmol (23 mg) de sodio por dosis, es decir, prácticamente libre de sodio.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El uso del medicamento Evipan a partir de la semana 20 de embarazo puede provocar oligohidramnios debido a disfunción renal fetal. Esto puede ocurrir poco después del inicio del tratamiento y generalmente es reversible tras la suspensión del medicamento.

Durante los trimestres I y II del embarazo, el medicamento Evipan solo puede administrarse si el beneficio esperado para la madre supera el riesgo potencial para el feto, únicamente en la dosis mínima eficaz, y la duración del tratamiento debe ser lo más breve posible. Al igual que otros AINE, el medicamento está contraindicado en el último trimestre del embarazo (posible supresión de la contractilidad uterina y cierre prematuro del conducto arterioso en el feto).

La inhibición de la síntesis de prostaglandinas puede tener efectos negativos sobre el embarazo y/o el desarrollo del embrión/feto. Datos epidemiológicos indican un mayor riesgo de aborto espontáneo y/o malformaciones cardíacas y gastrosquisis tras el uso de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas en las primeras etapas del embarazo.

El riesgo absoluto de malformaciones cardiovasculares aumentó de menos del 1 % a aproximadamente 1,5 %.

El riesgo aumenta con la dosis y la duración del tratamiento. En estudios en animales, la administración de un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas provocó un aumento de pérdidas pre y postimplantación y mortalidad del embrión/feto.

Además, en animales que recibieron un inhibidor de la síntesis de prostaglandinas durante el período de organogénesis, se observó una mayor frecuencia de diversas malformaciones, incluyendo malformaciones cardiovasculares. Si Evipan se administra a mujeres que desean quedar embarazadas o durante el primer o segundo trimestre del embarazo, la dosis del medicamento debe ser lo más baja posible y la duración del tratamiento lo más breve posible.

Debe considerarse un monitoreo prenatal de oligohidramnios tras exposición a Evipan durante varios días, a partir de la semana 20 de embarazo. El uso de Evipan debe suspenderse si se detecta oligohidramnios.

Durante el tercer trimestre del embarazo, todos los inhibidores de la síntesis de prostaglandinas pueden afectar al feto de la siguiente manera:

• toxicidad cardiopulmonar (con cierre prematuro del conducto arterioso e hipertensión pulmonar);
• alteración de la función renal, que puede progresar a insuficiencia renal con oligohidramnios.

Sobre la madre y el recién nacido, especialmente al final del embarazo:

• posible prolongación del tiempo de sangrado, efecto antiagregante que puede observarse incluso con dosis muy bajas;
• supresión de las contracciones uterinas, lo que puede provocar retraso o prolongación del parto.

Por lo tanto, Evipan está contraindicado durante el tercer trimestre del embarazo.

Período de lactancia

Al igual que otros antiinflamatorios no esteroideos, el diclofenaco atraviesa la leche materna en pequeñas cantidades. Por lo tanto, para evitar efectos indeseables en el lactante, Evipan no debe usarse durante la lactancia. Si el tratamiento se considera necesario, el niño debe pasar a alimentación artificial.

Fertilidad

Evipan puede afectar la fertilidad femenina. No se recomienda para mujeres que planean quedar embarazadas. Las mujeres con dificultades para concebir o que han sido evaluadas por infertilidad deben suspender el uso del medicamento Evipan.

Sobre la base de datos adecuados de estudios en animales, no puede descartarse alteración de la función reproductiva en machos. La relevancia de estos datos en humanos no está establecida.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos o manejar maquinaria.

Los pacientes que experimenten alteraciones visuales, mareo, vértigo, somnolencia u otras alteraciones del sistema nervioso central durante el tratamiento con el medicamento Evipan deben abstenerse de conducir vehículos y operar maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El medicamento debe administrarse en las dosis más bajas eficaces durante el período más breve posible, teniendo en cuenta el objetivo del tratamiento en cada paciente individual.

Adultos

El medicamento Evinopon, solución inyectable, no debe administrarse durante más de 2 días. Si es necesario, el tratamiento puede continuarse con diclofenaco en otra forma farmacéutica, por ejemplo tabletas o supositorios.

Inyección intramuscular

Para prevenir lesiones nerviosas u otros tejidos en el lugar de la inyección intramuscular, deben seguirse las siguientes instrucciones. Dichas lesiones pueden provocar debilidad muscular, parálisis muscular, hipostesia, embolia medicamentosa (síndrome de Nicolau) y necrosis en el sitio de inyección.

La dosis habitual es de 75 mg (1 ampolla) por día, administrada mediante inyección profunda en el cuadrante superior externo del músculo glúteo, utilizando técnica aséptica. En casos graves (por ejemplo, cólicos), la dosis diaria puede aumentarse hasta dos inyecciones de 75 mg, con un intervalo de varias horas entre ellas (una inyección en cada glúteo). Como alternativa a la solución inyectable de 75 mg, puede combinarse con otras formas farmacéuticas de diclofenaco (por ejemplo, tabletas o supositorios) hasta una dosis diaria máxima total de 150 mg de diclofenaco sódico.

En el tratamiento de crisis de migraña, la experiencia clínica es limitada y se basa en casos de administración inicial de una ampolla de 75 mg, seguida si es posible del uso inmediato de un supositorio de 75 mg el mismo día (si es necesario). La dosis diaria total no debe exceder los 175 mg el primer día.

No hay datos disponibles sobre el uso de diclofenaco para el tratamiento de crisis de migraña durante más de un día. Si el paciente requiere terapia adicional en días posteriores, la dosis diaria no debe exceder los 150 mg (en forma de dosis fraccionadas administradas como supositorios).

Infusiones intravenosas

Inmediatamente antes del inicio de la infusión intravenosa, el medicamento Evinopon debe diluirse en 100–500 ml de solución de cloruro de sodio al 0,9 % o solución de glucosa al 5 %. Ambas soluciones deben tamponarse previamente con solución de bicarbonato de sodio (0,5 ml de solución al 8,4 % o 1 ml de solución al 4,2 %). Solo deben usarse soluciones transparentes. Si la solución contiene cristales o precipitados, no debe utilizarse.

Evinopon, solución inyectable, no debe administrarse como inyección intravenosa en bolo.

Regímenes alternativos recomendados de dosificación para el medicamento Evinopon, solución inyectable:

• para el tratamiento del dolor postoperatorio moderado a severo: 75 mg deben administrarse mediante infusión continua durante 30 minutos a 2 horas; si es necesario, el tratamiento puede repetirse tras 4–6 horas, pero la dosis no debe exceder los 150 mg por día;
• para la prevención del dolor postoperatorio: entre 15 minutos y 1 hora después de la intervención quirúrgica, debe administrarse una dosis de carga de 25–50 mg, seguida de una infusión continua de aproximadamente 5 mg/hora, hasta una dosis diaria máxima de 150 mg.

Grupos de pacientes especiales

Pacientes de edad avanzada (a partir de 65 años).

Aunque la farmacocinética de Evinopon no se ve clínicamente afectada de forma significativa en pacientes de edad avanzada, los medicamentos antiinflamatorios no esteroideos deben usarse con especial precaución en estos pacientes, que generalmente son más susceptibles a reacciones adversas. En particular, se recomienda utilizar las dosis más bajas eficaces en pacientes ancianos debilitados o con bajo peso corporal (véase también la sección «Precauciones de uso»); asimismo, los pacientes deben ser evaluados para detectar posibles hemorragias gastrointestinales durante el tratamiento con AINE.

La dosis diaria máxima recomendada del medicamento Evinopon es de 150 mg.

Enfermedad cardiovascular confirmada o factores de riesgo cardiovascular graves.

El medicamento Evinopon generalmente no se recomienda en pacientes con enfermedad cardiovascular o hipertensión arterial no controlada. Si es necesario, Evinopon puede administrarse a pacientes con enfermedad cardiovascular, hipertensión arterial no controlada o factores de riesgo cardiovascular significativos solo tras una evaluación cuidadosa y únicamente en dosis de hasta 100 mg por día, si la duración del tratamiento excede las 4 semanas (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia renal.

Evinopon está contraindicado en pacientes con insuficiencia renal (TFG < 15 ml/min/1,73 m²; véase la sección «Contraindicaciones»).

No se han realizado estudios específicos en pacientes con alteración de la función renal, por lo que no es posible hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. Evinopon debe usarse con precaución en pacientes con alteración de la función renal (véase la sección «Precauciones de uso»).

Insuficiencia hepática.

Evinopon está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática (véase la sección «Contraindicaciones»).

No se han realizado estudios específicos en pacientes con alteración de la función hepática, por lo que no es posible hacer recomendaciones sobre el ajuste de la dosis. Evinopon debe usarse con precaución en pacientes con alteración hepática de leve a moderada (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños.

Evinopon en forma farmacéutica de solución inyectable está contraindicado en niños.

Sobredosis.

Síntomas. No existe un cuadro clínico típico característico de la sobredosis de diclofenaco. La sobredosis puede provocar síntomas como cefalea, náuseas, vómitos, dolor epigástrico, hemorragia gastrointestinal, diarrea, vértigo, desorientación, agitación, coma, somnolencia, acúfenos, pérdida de conciencia o convulsiones. En casos graves de intoxicación, puede producirse insuficiencia renal aguda y afectación hepática.

Tratamiento. El tratamiento de la intoxicación aguda por AINE es principalmente de soporte y sintomático, destinado a tratar complicaciones como hipotensión arterial, insuficiencia renal, convulsiones, alteraciones gastrointestinales y depresión respiratoria.

Medidas especiales, como diuresis forzada, diálisis o hemoperfusión, no garantizan la eliminación de AINE, incluyendo diclofenaco, debido a su elevada unión a las proteínas plasmáticas y su intenso metabolismo.

Reacciones adversas.

Las reacciones adversas al medicamento se indican según su frecuencia: muy frecuentes (≥1/10); frecuentes (≥1/100, <1/10); poco frecuentes (≥1/1000, <1/100); raras (≥1/10000, <1/10000); muy raras (<1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles).

Los efectos adversos indicados a continuación incluyen aquellos relacionados con la administración del medicamento Evipan en condiciones de uso a corto y largo plazo.

Infecciones e invasiones: muy raro – absceso en el lugar de inyección.

Sistema sanguíneo y linfático: muy raro – trombocitopenia, leucopenia, anemia (incluyendo anemia hemolítica y aplásica), agranulocitosis.

Sistema inmunológico: raro – hipersensibilidad, reacción anafiláctica y anafilactoide (incluyendo hipotensión arterial y shock); muy raro – edema angioneurótico (incluyendo edema facial).

Alteraciones psiquiátricas: muy raro – desorientación, depresión, insomnio, pesadillas nocturnas, irritabilidad y otros trastornos psíquicos.

Sistema nervioso: frecuente – cefalea, mareo; raro – somnolencia, fatiga; muy raro – parestesia, trastorno de la memoria, convulsiones, ansiedad, temblor, meningitis aséptica, alteración del gusto, accidente cerebrovascular; frecuencia desconocida – confusión, alucinaciones, alteración de la sensibilidad, malestar general.

Órganos de la vista: muy raro – trastornos visuales, visión borrosa, diplopía; frecuencia desconocida – neuritis óptica.

Órganos auditivos: frecuente – vértigo; muy raro – tinnitus, alteración de la audición.

Sistema cardiovascular: muy raro – palpitaciones, dolor torácico, insuficiencia cardíaca, infarto de miocardio; frecuente – hipertensión arterial; muy raro – hipotensión arterial, vasculitis; frecuencia desconocida – síndrome de Couinaud.

Sistema respiratorio: raro – asma (incluyendo disnea); muy raro – neumonitis.

Aparato digestivo: frecuente – náuseas, vómitos, diarrea, dispepsia, dolor abdominal, meteorismo, anorexia; raro – gastritis, hemorragia gastrointestinales, vómitos con sangre, diarrea hemorrágica, melena, úlcera gástrica o intestinal con o sin hemorragia, estenosis o perforación gastrointestinales (a veces con desenlace fatal, especialmente en pacientes de edad avanzada), que pueden provocar peritonitis; muy raro – colitis (incluyendo colitis hemorrágica, colitis isquémica y exacerbación de colitis ulcerosa o enfermedad de Crohn), estreñimiento, estomatitis (incluyendo estomatitis ulcerosa), glossitis, alteraciones del esófago, estrechamientos membranosos intestinales, pancreatitis.

Sistema hepatobiliar: frecuente – aumento de los niveles de transaminasas; raro – hepatitis, ictericia, alteración de la función hepática; muy raro – hepatitis fulminante, necrosis hepática, insuficiencia hepática.

Piel y tejidos subcutáneos: frecuente – erupciones cutáneas; raro – urticaria; muy raro – erupción ampollosa, eccema, eritema, eritema multiforme, síndrome de Stevens-Johnson, necrólisis epidérmica tóxica (síndrome de Lyell), dermatitis exfoliativa, pérdida de cabello, reacción de fotosensibilidad, púrpura, púrpura alérgica, prurito, púrpura de Schönlein-Henoch.

Sistema urinario: frecuente – retención de líquidos, edema; muy raro – daño renal agudo (insuficiencia renal aguda), hematuria, proteinuria, síndrome nefrótico, nefritis tubulointersticial, necrosis papilar renal.

Alteraciones generales y en el lugar de administración: frecuente – reacción en el lugar de inyección, dolor, endurecimiento; raro – edema, necrosis en el lugar de inyección; muy raro – absceso en el lugar de inyección; frecuencia desconocida – embolia medicamentosa (síndrome de Nicolau).

Sistema reproductivo: muy raro – impotencia.

Los datos de estudios clínicos y farmacoepidemiológicos indican un riesgo aumentado de complicaciones trombóticas arteriales (por ejemplo, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) asociadas con el uso de diclofenaco, especialmente a dosis terapéuticas altas (150 mg por día) y con un uso prolongado (ver sección «Precauciones de uso»).

Alteraciones visuales.

Alteraciones visuales como empeoramiento de la visión, visión borrosa y diplopía son efectos de clase de los AINE y, por lo general, son reversibles tras la interrupción del tratamiento. El mecanismo más probable de las alteraciones visuales es la inhibición de la síntesis de prostaglandinas y otras sustancias afines, que alteran la regulación del flujo sanguíneo retiniano y favorecen el desarrollo de alteraciones visuales. Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento con diclofenaco, debe realizarse un examen oftalmológico para descartar otras causas posibles.

Notificación de reacciones adversas sospechosas.

La notificación de reacciones adversas sospechosas tras la autorización del medicamento es de gran importancia, ya que permite una vigilancia continua de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales sanitarios deben informar de cualquier reacción adversa sospechosa a través del sistema nacional de notificación.

Período de validez. 5 años.

Las soluciones para perfusión preparadas deben usarse inmediatamente.

Condiciones de conservación.

Conservar en el envase original a una temperatura no superior a 25 °C.

Mantener fuera del alcance de los niños.

Incompatibilidades.

En general, Evipan, solución inyectable, no debe mezclarse con otras soluciones inyectables.

Las soluciones para perfusión de cloruro sódico 0,9 % o glucosa 5 % sin bicarbonato sódico como aditivo conllevan riesgo de sobresaturación, lo que puede provocar la formación de cristales o precipitado. No deben emplearse otras soluciones para perfusión distintas de las recomendadas.

Envase.

Solución inyectable, 25 mg/ml, 3 ml (75 mg) en ampollas, caja de cartón con 5 unidades.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

BROS LDT / BROS LTD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

Calle Augis y Galinis 15, Nea Kifisia (Ática) 145 64, Grecia / Augis & Galinis 15, Nea Kifisia (Attiki) 145 64, Greece.