Эверолимус-тева

ИНСТРУКЦИЯ ДЛЯ МЕДИЦИНСКОГО ПРИМЕНЕНИЯ ЛЕКАРСТВЕННОГО СРЕДСТВА Эверолимус-Тева (Everolimus-Teva)

Состав:

действующее вещество: эверолимус;

1 таблетка содержит эверолимуса 2,5 мг или 5 мг, или 10 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол (Е 321), гипромеллоза (тип 2910, 3 мПа·с), лактозы моногидрат (450 М), лактоза безводная, кросповидон (тип А), магния стеарат.

Лекарственная форма. Таблетки.

Основные физико-химические свойства:

Таблетки по 2,5 мг: белые продолговатые плоские таблетки с фаской, с маркировкой «EV» с одной стороны и «2.5» — с другой. Размер приблизительно 10 × 4 мм;

Таблетки по 5 мг: белые продолговатые плоские таблетки с фаской, с маркировкой «EV» с одной стороны и «5» — с другой. Размер приблизительно 12 × 5 мм;

Таблетки по 10 мг: белые продолговатые плоские таблетки с фаской, с маркировкой «EV» с одной стороны и «10» — с другой. Размер приблизительно 15 × 6 мм.

Фармакотерапевтическая группа. Противоопухолевые и иммуномодулирующие средства. Противоопухолевые средства. Ингибиторы протеинкиназ. Ингибиторы киназы мишени рапамицина у млекопитающих (mTOR). Эверолимус. Код АТХ L01E G02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Эверолимус — это селективный ингибитор mTOR (мишени рапамицина у млекопитающих). mTOR представляет собой ключевую серин-треонинкиназу, активируемую при развитии ряда онкологических заболеваний человека. Эверолимус связывается с внутриклеточным белком FKBP-12, образуя комплекс, который подавляет активность комплекса mTOR-1 (mTORC1). Ингибирование сигнального пути mTORC1 нарушает трансляцию и синтез белков за счёт снижения активности рибосомальной белковой киназы S6 (S6K1) и фактора элонгации эукариотического белка 4E-связывающего белка (4EBP-1), регулирующих белки, участвующие в клеточном цикле, ангиогенезе и гликолизе. Считается, что S6K1 фосфорилирует домен 1 функции активации эстрогенового рецептора, ответственный за лиганднезависимую активацию рецептора. Эверолимус снижает уровень фактора роста эндотелия сосудов (VEGF), способствующего процессу ангиогенеза в опухоли. Эверолимус является мощным ингибитором роста и пролиферации опухолевых клеток, эндотелиальных клеток, фибробластов и гладкомышечных клеток сосудов; он снижает гликолиз в солидных опухолях in vitro и in vivo.

Фармакокинетика.

Всасывание. У пациентов с запущенными стадиями солидных опухолей максимальная концентрация эверолимуса (Cmax) достигается за медиану времени, составляющую 1 час, при ежедневном приёме 5 мг или 10 мг эверолимуса натощак или с лёгкой нежирной пищей. Значения Cmax пропорциональны дозе в диапазоне от 5 мг до 10 мг. Эверолимус является субстратом и умеренным ингибитором Р-гликопротеина (PgP).

Влияние пищи. У здоровых добровольцев приём жирной пищи снижал площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) 10 мг эверолимуса на 22 %, а Cmax — на 54 %. Нежирная пища снижала AUC на 32 % и Cmax — на 42 %. Однако пища не влияла на AUC в постабсорбционной фазе.

Распределение. Соотношение кровь/плазма эверолимуса, зависящее от концентрации в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл, составляет 17–73 %. У пациентов с раком, получающих эверолимус в дозе 10 мг в сутки, около 20 % от общей концентрации эверолимуса в цельной крови находится в плазме. Связывание с белками плазмы крови составляет приблизительно 74 % как у здоровых добровольцев, так и у пациентов с умеренными нарушениями функции печени. У пациентов с прогрессирующими солидными опухолями средний равновесный объём распределения (Vd) составлял 191 л для видимого центрального компартмента и 517 л — для видимого периферического компартмента.

Биотрансформация. Эверолимус — субстрат CYP3A4 и PgP. После перорального приёма эверолимус является основным циркулирующим компонентом в крови человека. В крови человека было выявлено шесть основных метаболитов эверолимуса, включая три моногидроксилированных метаболита, два гидроксилированных продукта с открытым кольцом и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты также обнаружены у животных в исследованиях токсичности. Активность этих метаболитов приблизительно в 100 раз ниже, чем у эверолимуса. Следовательно, эверолимус играет главную роль в общей фармакологической активности.

Выведение. Средний оральный клиренс (CL/F) эверолимуса после суточной дозы 10 мг у пациентов с запущенными стадиями солидных опухолей составлял 24,5 л/ч. Средний период полувыведения эверолимуса составлял приблизительно 30 часов.

У онкологических пациентов специальные исследования выведения не проводились, однако имеются данные исследований с участием пациентов после трансплантации. После однократного приёма радиоактивно меченного эверолимуса в комбинации с циклоспорином 80 % радиоактивности обнаруживалось в кале, а 5 % выделялось с мочой. Исходное вещество в моче и кале не обнаруживалось.

Фармакокинетика в равновесном состоянии. После применения эверолимуса пациентам с запущенными стадиями солидных опухолей равновесная AUC0-τ была пропорциональна дозе в диапазоне от 5 до 10 мг в сутки. Равновесное состояние достигалось в течение 2 недель. Cmax пропорциональна дозе в диапазоне доз 5–10 мг. Время достижения максимальной концентрации (Тmax) наступает через 1–2 часа после приёма дозы. Наблюдалась значимая корреляция между AUC0-τ и минимальной концентрацией перед приёмом дозы в равновесном состоянии.

Особые группы пациентов

Нарушения функции печени. Безопасность, переносимость и фармакокинетику эверолимуса изучали в двух исследованиях однократной пероральной дозы таблеток эверолимуса с участием 8 и 34 пациентов с нарушениями функции печени по сравнению с лицами с нормальной функцией печени. В первом исследовании средняя AUC эверолимуса у 8 пациентов с умеренными нарушениями функции печени (класс В по Чайлду–Пью) была вдвое выше, чем у 8 лиц с нормальной функцией печени. Во втором исследовании с участием 34 лиц с различной степенью нарушения функции печени было зафиксировано повышение экспозиции (то есть AUC0-inf) в 1,6, 3,3 и 3,6 раза соответственно у лиц с лёгкими (класс А по Чайлду–Пью), умеренными (класс В по Чайлду–Пью) и тяжёлыми (класс С по Чайлду–Пью) нарушениями функции печени по сравнению со здоровыми добровольцами. Моделирование фармакокинетики при многократном применении свидетельствует в пользу рекомендаций по дозировке препарата лицам с нарушениями функции печени на основании их статуса по классификации Чайлда–Пью. На основании результатов этих двух исследований пациентам с нарушениями функции печени рекомендуется коррекция дозы.

Нарушения функции почек. При популяционном фармакокинетическом анализе у 170 пациентов с солидными опухолями на поздней стадии существенного влияния клиренса креатинина (25–178 мл/мин) на CL/F эверолимуса выявлено не было. Нарушения функции почек после трансплантации (диапазон клиренса креатинина 11–107 мл/мин) не влияли на фармакокинетику эверолимуса у пациентов после трансплантации.

Пациенты пожилого возраста. При популяционной оценке фармакокинетики у онкологических пациентов не было выявлено значимого влияния возраста (27–85 лет) на оральный клиренс эверолимуса.

Этническая принадлежность. Оральный клиренс (CL/F) одинаков у японских и европеоидных пациентов с одинаковой функцией печени. На основании популяционного анализа фармакокинетики установлено, что клиренс при пероральном применении CL/F у пациентов негроидной расы после трансплантации в среднем на 20 % выше, по сравнению с другими расами.

Клинические характеристики.

Показания.

Гормон-рецептор-позитивный прогрессирующий рак молочной железы

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения в комбинации с экземестаном гормон-рецептор-позитивного, HER2/neu-негативного прогрессирующего рака молочной железы у женщин в постменопаузе без симптоматического поражения внутренних органов при рецидиве или прогрессировании на фоне терапии нестероидными ингибиторами ароматазы.

Нейроэндокринные опухоли панкреатического происхождения

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения нерезектабельных или метастатических, хорошо или умеренно дифференцированных нейроэндокринных опухолей панкреатического происхождения у взрослых с прогрессирующим заболеванием.

Нейроэндокринные опухоли желудочно-кишечного тракта или легкого

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения нерезектабельных или метастатических, хорошо дифференцированных (степень 1 или степень 2) нефункциональных нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легкого у взрослых с прогрессирующим заболеванием.

Почечно-клеточная карцинома

Лекарственное средство Эверолимус-Тева показано для лечения пациентов с прогрессирующей почечно-клеточной карциномой, если заболевание прогрессирует на фоне или после применения таргетной терапии, направленной на VEGF.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу, другим производным рапамицина или к любому вспомогательному веществу препарата.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эверолимус является субстратом CYP3A4, а также субстратом и умеренным ингибитором PgP. Поэтому на всасывание и последующее выведение эверолимуса могут влиять вещества, действующие на CYP3A4 и/или PgP. In vitro эверолимус является конкурентным ингибитором CYP3A4 и смешанным ингибитором CYP2D6. Известные и теоретические взаимодействия с отдельными ингибиторами и индукторами CYP3A4 и PgP приведены в таблице 1.

Ингибиторы CYP3A4 и PgP, повышающие концентрацию эверолимуса. Вещества, являющиеся ингибиторами CYP3A4 или PgP, могут повышать концентрацию эверолимуса в крови за счёт снижения метаболизма или эффлюкса эверолимуса из кишечных клеток.

Индукторы CYP3A4 и PgP, снижающие концентрацию эверолимуса. Вещества, являющиеся индукторами CYP3A4 или PgP, могут снижать концентрацию эверолимуса в крови за счёт повышения метаболизма или эффлюкса эверолимуса из кишечных клеток.

Таблица 1

Влияние других действующих веществ на эверолимус

Препараты, плазменная концентрация которых может изменяться под влиянием эверолимуса. С учетом результатов in vitro, маловероятно, что системные концентрации, полученные после пероральных суточных доз 10 мг, приведут к ингибированию PgP, CYP3A4 и CYP2D6. Однако нельзя исключать ингибирование CYP3A4 и PgP в кишечнике. Исследование взаимодействия у здоровых добровольцев показало, что одновременный прием перорального мидазолама, чувствительного субстратного зонда CYP3A, с эверолимусом вызывал повышение Cmax мидазолама на 25 %, AUC(0-inf) — на 30 %. Такой эффект, вероятно, вызван ингибированием эверолимусом кишечного CYP3A4. Поэтому при одновременном применении эверолимус может влиять на биодоступность пероральных субстратов CYP3A4. Однако клинически значимое влияние на экспозицию субстратов CYP3A4 при системном применении не ожидается. Одновременное применение эверолимуса и октреотида депо увеличивало минимальную концентрацию (Cmin) октреотида со средним геометрическим соотношением (эверолимус/плацебо) 1,47. Клинически значимого влияния на эффективность ответа на эверолимус у пациентов с прогрессирующими нейроэндокринными опухолями установить не удалось. Одновременный прием эверолимуса с экземестаном повышал Cmin и C2h экземестана на 45 % и 64 % соответственно. Однако соответствующие уровни эстрадиола в равновесном состоянии (4 недели) между двумя группами лечения не различались. У пациенток с гормон-рецептор-позитивным прогрессирующим раком молочной железы, получавших такую комбинацию, не наблюдалось повышения частоты побочных реакций, связанных с экземестаном. Маловероятно, что повышение уровней экземестана повлияет на эффективность или безопасность.

Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (АПФ). Пациенты, одновременно принимающие ингибитор АПФ (например, рамиприл), имеют повышенный риск ангионевротического отека (см. раздел «Особенности применения»).

Вакцинация. Иммунный ответ на вакцины может быть изменен, поэтому во время лечения эверолимусом вакцинация может быть менее эффективной. Во время применения лекарственного средства Эверолимус-Тева следует избегать применения живых вакцин. Примеры живых вакцин: интраназальная вакцина против гриппа, вакцина против кори, паротита, краснухи, пероральная вакцина против полиомиелита, вакцина БЦЖ (бацилла Кальметта – Герена), вакцина против желтой лихорадки, ветряной оспы и вакцина против брюшного тифа TY21a.

Лучевая терапия. У пациентов, принимавших эверолимус, наблюдалось усиление токсичности лучевой терапии.

Особенности применения.

Неинфекционный пневмонит. Неинфекционный пневмонит является класс-специфическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. У пациентов, принимавших эверолимус, часто наблюдали неинфекционный пневмонит (включая интерстициальное заболевание легких). Некоторые случаи были тяжелыми и редко заканчивались летальным исходом. Диагноз неинфекционного пневмонита следует рассматривать у пациентов с неспецифическими респираторными симптомами и признаками, такими как гипоксия, плевральный выпот, кашель или одышка, если соответствующие исследования исключили инфекции, новообразования или другие немедикаментозные причины. При дифференциальной диагностике неинфекционного пневмонита необходимо исключить оппортунистические инфекции, такие как пневмония Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Пациентам следует рекомендовать немедленно сообщать о любых новых респираторных симптомах или ухудшении уже имеющихся. Пациенты с рентгенологическими изменениями, свидетельствующими о неинфекционном пневмоните, при отсутствии или незначительных симптомах могут продолжать прием препарата Эверолимус-Тева без коррекции дозы. При умеренных (степень 2) или тяжелых (степень 3) симптомах может быть показан прием кортикостероидов до исчезновения клинических симптомов. Пациентам, которым требуется прием кортикостероидов для лечения неинфекционного пневмонита, следует рассмотреть профилактику пневмонии Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Инфекции. Эверолимус обладает иммуносупрессивными свойствами и может способствовать развитию бактериальных, грибковых, вирусных или протозойных инфекций, включая инфекции оппортунистических патогенов. У пациентов, принимавших эверолимус, наблюдались местные и системные инфекции, включая пневмонию, другие бактериальные инфекции, инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез, кандидоз или пневмонию Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), а также вирусные инфекции, включая реактивацию вируса гепатита В. Некоторые из этих инфекций были тяжелыми (приводили к сепсису, дыхательной или печеночной недостаточности), а иногда — летальными. Врачи и пациенты должны помнить о повышенном риске развития инфекций при приеме эверолимуса. Инфекции, предшествующие применению эверолимуса, следует должным образом лечить. Их необходимо полностью вылечить до начала применения эверолимуса. При приеме лекарственного средства Эверолимус-Тева следует тщательно наблюдать за появлением симптомов и признаков инфекций. При диагностике инфекции необходимо немедленно начать соответствующее лечение и рассмотреть временное или постоянное прекращение приема эверолимуса. При выявлении инвазивной системной грибковой инфекции лечение эверолимусом следует немедленно и полностью прекратить, пациенту назначить соответствующую противогрибковую терапию. При применении эверолимуса наблюдались случаи пневмонии Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), иногда с летальным исходом. Развитие PJP/PCP может быть связано с одновременным приемом кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств. Если требуется одновременный прием кортикостероидов или других иммуносупрессивных средств, следует рассмотреть профилактику PJP/PCP.

Реакции гиперчувствительности. При применении эверолимуса наблюдались реакции гиперчувствительности, проявлявшиеся симптомами, включая, но не ограничиваясь, анафилаксией, диспноэ, приливами, болью в груди и ангионевротическим отеком (например, отек дыхательных путей или языка, с затруднением дыхания или без него).

Одновременный прием ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ). У пациентов, одновременно принимающих иАПФ (например, рамиприл), может повышаться риск ангионевротического отека (то есть отека дыхательных путей или языка, с затруднением дыхания или без него).

Стоматит. Стоматит, включая язвы во рту и оральный мукозит, является наиболее частой побочной реакцией у пациентов, получающих эверолимус. Стоматит наблюдался преимущественно в течение первых 8 недель лечения. Исследование одной группы пациенток в постменопаузе с раком молочной железы, получавших эверолимус и экземестан, показало, что безалкогольный кортикостероидный оральный раствор, используемый в качестве полоскания полости рта в течение первых 8 недель лечения, может снижать частоту и тяжесть стоматита. Поэтому лечение стоматита может включать профилактическое и/или терапевтическое применение местного лечения в виде безалкогольного орального раствора кортикостероидов в качестве полоскания полости рта. Однако следует избегать применения средств, содержащих спирт, перекись водорода, йод и производные шалфея, поскольку они могут усугублять это состояние. Рекомендуется мониторинг и лечение грибковых инфекций, особенно у пациентов, принимающих стероидные лекарственные средства. Противогрибковые средства не следует применять до диагностики грибковой инфекции.

Почечная недостаточность. У пациентов, принимавших эверолимус, отмечались случаи почечной недостаточности (включая острую почечную недостаточность), некоторые — с летальным исходом. Следует контролировать функцию почек, особенно если у пациента имеются дополнительные факторы риска, которые могут дополнительно ухудшить функцию почек.

Лабораторные тесты и мониторинг.

Функция почек. Отмечалось повышение сывороточного креатинина, обычно незначительное, а также протеинурию. Перед началом лечения эверолимусом и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг функции почек, включая измерение азота мочевины крови (BUN), белка мочи или сывороточного креатинина.

Глюкоза крови. Сообщалось о гипергликемии. Перед началом лечения препаратом Эверолимус-Тева и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг глюкозы сыворотки натощак. Более частый мониторинг рекомендуется при одновременном приеме лекарственного средства Эверолимус-Тева с другими лекарственными средствами, которые могут вызвать гипергликемию. По возможности, следует достичь оптимального контроля гликемии перед началом лечения препаратом Эверолимус-Тева.

Липиды крови. Сообщалось о дислипидемии (включая гиперхолестеринемию и гипертриглицеридемию). Перед началом лечения Эверолимус-Тева и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг уровней холестерина и триглицеридов крови, а также применение соответствующей медикаментозной терапии.

Гематологические параметры. Сообщалось о снижении гемоглобина, лимфоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов. Перед началом лечения эверолимусом и периодически в дальнейшем рекомендуется мониторинг общего анализа крови.

Функциональные карциноидные опухоли. В рандомизированном двойном слепом многоцентровом исследовании пациентов с функциональными карциноидными опухолями эверолимус плюс октреотид-депо сравнивали с плацебо плюс октреотид-депо. Это исследование не достигло первичной конечной точки эффективности (промежуточный анализ выживаемости без прогрессирования (PFS) и общей выживаемости (OS) численно показал преимущества в группе плацебо плюс октреотид-депо). Таким образом, безопасность и эффективность эверолимуса у пациентов с функциональными карциноидными опухолями не установлены.

Прогностические факторы для нейроэндокринных опухолей желудочно-кишечного тракта или легкого происхождения. У пациентов с нефункциональными нейроэндокринными опухолями желудочно-кишечного тракта или легкого происхождения и благоприятными исходными прогностическими факторами, то есть происхождением первичной опухоли из подвздошной кишки и нормальными значениями хромогранина А или отсутствием поражения костей, следует проводить индивидуальную оценку соотношения пользы/риска перед началом терапии лекарственным средством Эверолимус-Тева. В подгруппе пациентов с первичным происхождением опухоли из подвздошной кишки данные о пользе для выживаемости без прогрессирования были ограничены.

Взаимодействия. Следует избегать одновременного применения с ингибиторами и индукторами CYP3A4 и/или мультилекарственной эффлюксной помпы PgP. Если совместный прием с умеренным ингибитором или индуктором CYP3A4 и/или PgP избежать невозможно, следует внимательно контролировать клиническое состояние пациента. Можно рассмотреть коррекцию дозы лекарственного средства Эверолимус-Тева на основе прогнозируемой AUC. Одновременное лечение с сильными ингибиторами CYP3A4/PgP вызывает значительное повышение плазменных концентраций эверолимуса. В настоящее время недостаточно данных, чтобы дать рекомендации по дозировке в такой ситуации. Поэтому одновременный прием лекарственного средства Эверолимус-Тева и сильных ингибиторов не рекомендуется.

Следует с осторожностью применять лекарственное средство Эверолимус-Тева в комбинации с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом из-за возможных взаимодействий между препаратами. Если Эверолимус-Тева принимают одновременно с пероральными субстратами CYP3A4 с узким терапевтическим индексом (например, пимозидом, терфенадином, астемизолом, цизапридом, хинидином или производными алкалоидов спорыньи), за пациентом следует наблюдать на предмет возникновения побочных реакций, описанных в инструкциях для лекарственных средств — субстратов CYP3A4 для перорального применения.

Нарушения функции печени. Экспозиция эверолимуса увеличивалась у пациентов со слабыми (класс А по Child-Pugh), умеренными (класс В по Child-Pugh) и тяжелыми (класс С по Child-Pugh) нарушениями функции печени. Лекарственное средство Эверолимус-Тева рекомендуется применять пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по Child-Pugh) только в том случае, если ожидаемая польза превышает возможный риск. В настоящее время отсутствуют доступные данные о безопасности и эффективности для поддержки рекомендаций по дозировке при лечении тяжелых побочных реакций у пациентов с нарушениями функции печени.

Вакцинация. Во время лечения эверолимусом следует избегать применения живых вакцин.

Осложнения заживления ран. Ухудшение заживления ран является класс-специфическим эффектом производных рапамицина, включая эверолимус. Поэтому следует проявлять осторожность при приеме эверолимуса в периперационный период.

Осложнения лучевой терапии. При приеме эверолимуса во время или вскоре после лучевой терапии сообщали о серьезных и тяжелых лучевых реакциях (таких как лучевой эзофагит, лучевой пневмонит и лучевое поражение кожи), включая летальные случаи. Поэтому следует проявлять осторожность в отношении усиления лучевой токсичности у пациентов, принимающих эверолимус вблизи по времени от лучевой терапии.

Кроме того, сообщали о синдроме лучевого ожога (RRS) у пациентов, принимавших эверолимус и получавших лучевую терапию в прошлом. При развитии RRS следует рассмотреть временное прекращение или прекращение лечения эверолимусом.

Лактоза. Пациенты с редким наследственным расстройством непереносимости галактозы, полным дефицитом лактазы или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не должны принимать этот лекарственный препарат.

Любое неиспользованное лекарственное средство или отходы следует утилизировать в соответствии с местными требованиями.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного потенциала/контрацепция у мужчин и женщин. Женщины репродуктивного потенциала во время приема эверолимуса и в течение 8 недель после прекращения лечения должны использовать высокоэффективный метод контрацепции (например, пероральный, инъекционный или имплантируемый неэстрогеновый гормональный метод контрацепции, контрацептивы на основе прогестерона, гистерэктомию, перевязку маточных труб, полное воздержание от половых контактов, барьерные методы, внутриматочное устройство и/или женскую/мужскую стерилизацию). Для пациентов мужского пола нет препятствий для планирования отцовства.

Беременность. Достаточных данных о применении эверолимуса у беременных женщин нет. Исследования на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность, включая эмбриотоксичность и фетотоксичность. Потенциальный риск для взрослых неизвестен.

Эверолимус не рекомендуется во время беременности и женщинам репродуктивного возраста, которые не используют контрацепцию.

Кормление грудью. Неизвестно, выделяется ли эверолимус в грудное молоко человека. Однако эверолимус и/или его метаболиты легко проникают в молоко крыс. Поэтому женщины, принимающие эверолимус, не должны кормить грудью во время лечения и в течение 2 недель после приема последней дозы.

Фертильность. Потенциал эверолимуса вызывать бесплодие у пациентов женского и мужского пола неизвестен, однако у пациенток наблюдали аменорею (вторичную аменорею и другие нарушения менструаций) и связанное с ней нарушение соотношения лютеинизирующего гормона (ЛГ)/фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). Данные доклинических исследований свидетельствуют, что применение эверолимуса может нарушать мужскую и женскую фертильность.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эверолимус оказывает слабое или умеренное влияние на способность управлять автотранспортом или работать с другими механизмами. Если у пациентов во время лечения эверолимусом наблюдается повышенная утомляемость, им следует рекомендовать проявлять осторожность при управлении автомобилем или работе с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение препаратом Эверолимус-Тева должен начинать и контролировать врач, имеющий опыт применения противоопухолевой терапии.

Доза. Для различных режимов дозирования лекарственное средство Эверолимус-Тева доступно в форме таблеток по 2,5 мг, 5 мг и 10 мг. Рекомендуемая доза эверолимуса составляет 10 мг 1 раз в сутки. Лечение следует продолжать до тех пор, пока наблюдается клинический эффект, или до возникновения неприемлемой токсичности.

Если доза пропущена, пациенту не следует принимать дополнительную дозу, а вместо этого необходимо принять следующую назначенную дозу в обычное время.

Коррекция доз в результате побочных реакций. Лечение тяжелыми и/или непереносимыми предполагаемыми побочными реакциями может потребовать снижения дозы и/или временного прекращения терапии эверолимусом. При побочных реакциях степени 1 коррекция дозы, как правило, не требуется. Если необходима коррекция дозы, рекомендуемая доза составляет 5 мг в сутки, но не менее. В таблице 2 приведены рекомендации по коррекции дозы для отдельных побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»). Также представлены общие рекомендации по ведению пациентов. Клиническое заключение врача определяет план ведения каждого пациента на основе индивидуальной оценки соотношения польза/риск.

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы лекарственного средства Эверолимус-Тева

Пациенты пожилого возраста (≥65 лет). Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Нарушение функции печени.

• Легкие нарушения функции печени (класс А по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза — 7,5 мг в сутки.
• Умеренные нарушения функции печени (класс В по Чайлду – Пью): рекомендуемая доза — 5 мг в сутки.
• Тяжелые нарушения функции печени (класс С по Чайлду – Пью): применение эверолимуса рекомендуется только в том случае, если ожидаемая польза превышает потенциальный риск. В этом случае суточная доза не должна превышать 2,5 мг.

Дозу следует скорректировать, если состояние пациента по функции печени (по шкале Чайльда – Пью) изменяется в процессе лечения.

Способ применения. Препарат Эверолимус-Тева следует принимать перорально в одно и то же время ежедневно, постоянно с едой или без еды. Таблетки Эверолимус-Тева необходимо глотать целиком, запивая стаканом воды. Таблетки нельзя разжевывать или измельчать.

Дети.

Безопасность и эффективность применения эверолимуса у детей (в возрасте от 0 до 18 лет) не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Передозировка.

Имеющийся клинический опыт передозировки у человека крайне ограничен. Применялись однократные дозы до 70 мг с приемлемой острой переносимостью. При случаях любой передозировки следует проводить общие поддерживающие мероприятия.

Побочные реакции.

Резюме профиля безопасности. Профиль безопасности основан на объединенных данных по 2879 пациентам, получавшим эверолимус по утвержденным показаниям в одиннадцати клинических исследованиях, включавших пять рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследований фазы III и шесть исследований с открытым режимом фазы I и фазы II.

Наиболее частые побочные реакции (частота ≥ 1/10) на основании объединенных данных о безопасности (в порядке убывания): стоматит, сыпь, утомление, диарея, инфекции, тошнота, снижение аппетита, анемия, дисгевзия, пневмонит, периферические отеки, гипергликемия, астения, зуд, снижение массы тела, гиперхолестеринемия, носовое кровотечение, кашель и головная боль.

Наиболее частые побочные реакции 3–4 степени (частота от ≥ 1/100 до < 1/10): стоматит, анемия, гипергликемия, инфекции, утомление, диарея, пневмонит, астения, тромбоцитопения, нейтропения, одышка, протеинурия, лимфопения, кровотечение, гипофосфатемия, сыпь, гипертензия, пневмония, повышение уровня аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы (АСТ) и сахарный диабет. Степень тяжести соответствует CTCAE версии 3.0 и 4.03.

Ниже приведены побочные реакции по категориям частоты, отмеченные в объединенном анализе безопасности. Побочные реакции перечислены в соответствии с системами органов по MedDRA и категориями частоты.

Категории частоты обозначены следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (частоту невозможно оценить на основании имеющихся данных). В каждой группе частоты побочные реакции перечислены в порядке убывания тяжести.

Инфекции и инвазии. Очень часто: инфекцииa,*.

Заболевания крови и лимфатической системы. Очень часто: анемия. Часто: тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения, лимфопения. Нечасто: панцитопения. Редко: истинная эритроидная аплазия.

Со стороны иммунной системы. Нечасто: повышенная чувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания. Очень часто: снижение аппетита, гипергликемия, гиперхолестеринемия. Часто: гипертриглицеридемия, гипофосфатемия, сахарный диабет, гиперлипидемия, гипокалиемия, дегидратация, гипокальциемия.

Психические расстройства. Часто: бессонница.

Со стороны нервной системы. Очень часто: дисгевзия, головная боль. Нечасто: агевзия.

Со стороны органа зрения. Часто: отек век. Нечасто: конъюнктивит.

Со стороны сердца. Нечасто: застойная сердечная недостаточность.

Со стороны сосудов. Часто: кровотечениеb, гипертензия, лимфедемаg. Нечасто: приливы крови, тромбоз глубоких вен.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения. Очень часто: пневмонитc, эпистаксис, кашель. Часто: одышка. Нечасто: кровохарканье, легочная эмболия. Редко: острый респираторный дистресс-синдром.

Со стороны желудочно-кишечного тракта. Очень часто: стоматитd, диарея, тошнота. Часто: рвота, сухость во рту, боль в животе, воспаление слизистых оболочек, боль в полости рта, диспепсия, дисфагия.

Гепатобилиарные нарушения. Часто: повышение уровней аспартатаминотрансферазы и аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожных тканей. Очень часто: сыпь, зуд. Часто: сухость кожи, поражение ногтей, умеренная алопеция, акне, эритема, онихоклазия, синдром ладонно-подошвенного эритродизестезии, шелушение кожи, поражение кожи. Редко: ангионевротический отек*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. Часто: артралгия.

Со стороны почек и мочевыводящей системы. Часто: протеинурия*, повышение креатинина в крови, почечная недостаточность*. Нечасто: повышенное дневное мочеотделение, острая почечная недостаточность*.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез. Часто: нерегулярные менструацииe. Нечасто: аменореяe,*.

Общие расстройства и состояния в месте применения. Очень часто: утомление, астения, периферические отеки. Часто: лихорадка. Нечасто: боль в грудной клетке несердечного происхождения, нарушение заживления ран.

Лабораторные исследования. Очень часто: снижение массы тела.

Травмы, отравления и осложнения процедур. Частота неизвестна: синдром лучевого ожога (RRS), потенцирование реакции на облучениеf.

* См. также подраздел «Описание отдельных побочных реакций».

a Включает все реакции по системе органов «Инфекции и инвазии», включая (часто) пневмонию, инфекции мочевыводящих путей; (нечасто) бронхит, опоясывающий герпес, сепсис, абсцесс и отдельные случаи оппортунистических инфекций [например, аспергиллез, кандидоз, пневмония Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) и гепатит B (см. также раздел «Особенности применения»)] и (редко) вирусный миокардит.

b Включает различные случаи кровотечений в разных локализациях, которые не указаны отдельно.

c Включает (очень часто) пневмонит, (часто) интерстициальные заболевания легких, инфильтрацию легких и (редко) легочное альвеолярное кровотечение, легочную токсичность и альвеолит.

d Включает (очень часто) стоматит, (часто) афтозный стоматит, язвы полости рта и языка и (нечасто) боль в деснах, глоссодинию, глоссит.

e Частота основана на количестве женщин в возрасте от 10 до 55 лет в объединенных данных.

f Побочные реакции, выявленные в пострегистрационный период.

g Побочные реакции выявлены на основании пострегистрационных сообщений. Частота определена на основании объединенных данных безопасности в онкологических исследованиях.

Описание отдельных побочных реакций. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, эверолимус вызывал тяжелые случаи реактивации гепатита В, включая летальные исходы. Реактивация инфекции является ожидаемой побочной реакцией в период иммуносупрессии. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса ассоциировалось со случаями почечной недостаточности (включая летальный исход), протеинурией и повышением концентрации креатинина сыворотки крови. Рекомендуется мониторинг функции почек. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса сопровождалось случаями аменореи (вторичная аменорея и другие нарушения менструаций). По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, применение эверолимуса было связано со случаями пневмоцистной пневмонии, вызванной Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), некоторые из которых закончились летальным исходом. По данным клинических исследований и спонтанных сообщений в пострегистрационный период, отмечались случаи ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ, а также без них.

Пациенты пожилого возраста. В объединенных данных безопасности 37 % пациентов, получавших эверолимус, были в возрасте ≥ 65 лет. Количество пациентов с побочными реакциями, приведшими к отмене препарата, было выше среди пациентов ≥ 65 лет (20 % против 13 %). Чаще всего к отмене препарата приводили такие побочные явления, как пневмонит (включая интерстициальные заболевания легких), стоматит, утомление и одышка.

Сообщение о побочных реакциях. Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua/

Срок годности. 2,5 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 25 °С в оригинальной упаковке для защиты от воздействия света. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. Таблетки по 2,5 или 5 мг: по 10 таблеток в блистере; по 3 блистера в картонной коробке. Таблетки по 10 мг: по 5 таблеток в блистере; по 6 блистеров в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ПЛИВА Хрватска д.о.о.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности. Прилаш баруна Филиповича 25, 10000 Загреб, Хорватия.