Ewerolimus-Teva

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku Ewerolimus-Teva (Everolimus-Teva)

Skład:

substancja czynna: ewerolimus;

1 tabletka zawiera ewerolimusu 2,5 mg lub 5 mg, lub 10 mg;

substancje pomocnicze: butylohydroksytoluen (E 321), hydroksypropyloceluloza (typ 2910, 3 mPa·s), laktoza jednowodna (450 M), laktoza bezwodna, krospowidon (typ A), stearyna magnezu.

Postać farmaceutyczna. Tabletki.

Główne właściwości fizykochemiczne:

Tabletki 2,5 mg: białe, wydłużone, płaskie tabletki z ukośnym brzegiem, z odciskiem „EV” po jednej stronie i „2.5” po drugiej. Wielkość około 10 × 4 mm;

Tabletki 5 mg: białe, wydłużone, płaskie tabletki z ukośnym brzegiem, z odciskiem „EV” po jednej stronie i „5” po drugiej. Wielkość około 12 × 5 mm;

Tabletki 10 mg: białe, wydłużone, płaskie tabletki z ukośnym brzegiem, z odciskiem „EV” po jednej stronie i „10” po drugiej. Wielkość około 15 × 6 mm.

Grupa farmakoterapeutyczna. Leki przeciwnowotworowe i immunomodulujące. Leki przeciwnowotworowe. Inhibitory kinaz białkowych. Inhibitory kinazy docelowej rapamycyny u ssaków (mTOR). Ewerolimus. Kod ATC L01E G02.

Właściwości farmakologiczne.

Farmakodynamika.

Ewerolimus to selektywny inhibitor białka mTOR (target of rapamycin u ssaków). mTOR jest główną kinazą seryno-treoninową, która jest aktywowana w przypadku rozwoju szeregu nowotworów u ludzi. Ewerolimus wiąże się z białkiem wewnątrzkomórkowym FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje aktywność kompleksu mTORC1 (mTOR complex-1). Hamowanie szlaku sygnałowego mTORC1 zaburza translację i syntezę białek poprzez obniżenie aktywności rybosomalnej kinazy białkowej S6 (S6K1) oraz czynnika elongacji eukariotycznej białka wiążącego 4E (4EBP-1), co wpływa na białka zaangażowane w cykl komórkowy, angiogenezę i glikolizę. Przypuszcza się, że S6K1 fosforyluje domenę aktywacji receptora estrogenowego 1, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus obniża poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyń (VEGF), który sprzyja procesowi angiogenezy w guzach. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i proliferacji komórek nowotworowych, komórek śródbłonka, fibroblastów oraz mięśni gładkich naczyń krwionośnych; obniża glikolizę w guzach stałych in vitro oraz in vivo.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie. U pacjentów z zaawansowanymi stadiami guzów stałych maksymalne stężenie ewerolimusu (Cmax) osiągane jest po średnim czasie wynoszącym 1 godzinę po codziennym przyjmowaniu 5 mg lub 10 mg ewerolimusu na czczo lub z lekkim, niskotłuszczowym posiłkiem. Wartości Cmax są proporcjonalne do dawki w zakresie od 5 mg do 10 mg. Ewerolimus jest substratem oraz umiarkowanym inhibitorem glikoproteiny P (PgP).

Wpływ pokarmu. U zdrowych ochotników pokarm o wysokiej zawartości tłuszczu obniżał pole pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) dla 10 mg ewerolimusu o 22%, a Cmax – o 54%. Pokarm niskotłuszczowy obniżał AUC o 32% i Cmax o 42%. Jednakże pokarm nie wpływał na AUC w fazie postabsorpcyjnej.

Rozkład. Stosunek krew/plazma ewerolimusu, zależny od stężenia w zakresie od 5 do 5000 ng/ml, wynosi 17–73%. U pacjentów z nowotworami, którzy przyjmowali ewerolimus w dawce 10 mg na dobę, około 20% całkowitego stężenia ewerolimusu we krwi pełnej znajdowało się w osoczu. Wiązanie z białkami osocza krwi wynosi około 74% zarówno u zdrowych ochotników, jak i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby. U pacjentów z postępującymi guzami stałymi średni objętość rozkładu w stanie równowagi (Vd) wynosił 191 l dla pozornego kompartmentu centralnego i 517 l dla pozornego kompartmentu obwodowego.

Biotransformacja. Ewerolimus jest substratem CYP3A4 i PgP. Po doustnym przyjęciu ewerolimus jest głównym składnikiem krążącym we krwi człowieka. We krwi człowieka wykryto sześć głównych metabolitów ewerolimusu, w tym trzy monohydroksylowane metabolity, dwa produkty hydroksylacji z otwartym pierścieniem oraz koniugat fosfatydylocholinowy ewerolimusu. Te metabolity wykryto również u zwierząt w badaniach toksyczności. Aktywność tych metabolitów jest około 100 razy niższa niż ewerolimusu. Dlatego też ewerolimus odgrywa główną rolę w ogólnej aktywności farmakologicznej.

Wydalanie. Średni klirens doustny (CL/F) ewerolimusu po dawce dobowej 10 mg u pacjentów z zaawansowanymi stadiami guzów stałych wyniósł 24,5 l/h. Średni okres półtrwania ewerolimusu wynosił około 30 godzin.

U pacjentów onkologicznych specjalnych badań wydalania nie przeprowadzano, jednak istnieją dane z badań przeprowadzonych u pacjentów po przeszczepie. Po podaniu pojedynczej dawki znacznika radioaktywnego ewerolimusu wraz z cyklosporyną, 80% radioaktywności wykryto w kale, a 5% wydano z moczem. Nie wykryto substancji czynnej w moczu ani kale.

Farmakokinetyka w stanie równowagi. Po podaniu ewerolimusu pacjentom z zaawansowanymi stadiami guzów stałych AUC0-τ w stanie równowagi była proporcjonalna do dawki w zakresie od 5 do 10 mg na dobę. Stan równowagi osiągany był w ciągu 2 tygodni. Cmax była proporcjonalna do dawki w zakresie dawek 5–10 mg. Czas do osiągnięcia maksymalnego stężenia (Tmax) wynosił
1–2 godziny po podaniu dawki. Zaobserwowano istotną korelację między AUC0-τ a minimalnym stężeniem przed podaniem dawki w stanie równowagi.

Grupy specjalne pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby. Bezpieczeństwo, tolerancję i farmakokinetykę ewerolimusu badano w dwóch badaniach z pojedynczą doustną dawką tabletek ewerolimusu z udziałem 8 i 34 pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu z osobami o prawidłowej funkcji wątroby. W pierwszym badaniu średnie AUC ewerolimusu u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa B wg Childa-Pugh) było dwukrotnie wyższe niż u 8 osób z prawidłową funkcją wątroby. W drugim badaniu z udziałem 34 osób z różnym stopniem zaburzeń funkcji wątroby zaobserwowano wzrost ekspozycji (czyli AUC0-inf) odpowiednio o 1,6, 3,3 i 3,6 raza u osób z łagodnymi (klasa A wg Childa-Pugh), umiarkowanymi (klasa B wg Childa-Pugh) i ciężkimi (klasa C wg Childa-Pugh) zaburzeniami funkcji wątroby w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Modelowanie farmakokinetyki wielokrotnego stosowania świadczy za rekomendacją dostosowania dawki leku u osób z zaburzeniami funkcji wątroby na podstawie ich statusu wg klasyfikacji Childa-Pugh. Na podstawie wyników tych dwóch badań u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby zaleca się korektę dawki.

Zaburzenia funkcji nerek. W analizie farmakokinetyki populacyjnej u 170 pacjentów z zaawansowanymi guzami stałymi nie stwierdzono istotnego wpływu klirensu kreatyniny (25–178 ml/min) na CL/F ewerolimusu. Zaburzenia funkcji nerek po przeszczepie (zakres klirensu kreatyniny 11–107 ml/min) nie wpływały na farmakokinetykę ewerolimusu u pacjentów po przeszczepie.

Pacjenci w wieku podeszłym. W ocenie populacyjnej farmakokinetyki u pacjentów onkologicznych nie stwierdzono istotnego wpływu wieku (27–85 lat) na klirens doustny ewerolimusu.

Przynależność etniczna. Klirens doustny (CL/F) jest taki sam u pacjentów japońskich i kaukaskich o takiej samej funkcji wątroby. Na podstawie analizy populacyjnej farmakokinetyki ustalono, że klirens doustny CL/F u pacjentów po przeszczepie o rasie czarnoskórej jest średnio o 20% wyższy niż u innych ras.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Rak piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi, postępujący

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu w połączeniu z egzemestanem postępującego raka piersi z dodatnimi receptorami hormonalnymi, HER2/neu-negatywnego u kobiet w okresie popomenopauzalnym bez objawowego zaangażowania narządów wewnętrznych, u których doszło do nawrotu lub progresji choroby po terapii niesteroidowymi inhibitorami aromatazy.

Nowotwory neuroendokrynne pochodzenia trzustkowego

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze lub umiarkowanie zróżnicowanych nowotworów neuroendokrynnych pochodzenia trzustkowego u dorosłych z postępującą chorobą.

Nowotwory neuroendokrynne pochodzenia przewodu pokarmowego lub płuc

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub przerzutowych, dobrze zróżnicowanych (stopień 1 lub stopień 2) niefunkcjonalnych nowotworów neuroendokrynnych pochodzenia przewodu pokarmowego lub płuc u dorosłych z postępującą chorobą.

Choroba nowotworowa nerek

Lek Ewerolimus-Teva jest wskazany w leczeniu pacjentów z postępującym rakiem komórkowym nerek, u których choroba postępuje mimo terapii celowanej VEGF lub po jej zakończeniu.

Przeciwwskazania.

Nadwrażliwość na substancję czynną, inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą leku.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje oddziaływań.

Ewerolimus jest substancją podlegającą działaniu CYP3A4, a także substancją podlegającą działaniu i umiarkowanym inhibitorem PgP. Dlatego substancje działające na CYP3A4 i/lub PgP mogą wpływać na wchłanianie i późniejsze wydalanie ewerolimusu. In vitro ewerolimus jest inhibitorem konkurencyjnym CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Znane i teoretyczne interakcje z poszczególnymi inhibitorami i induktorami CYP3A4 i PgP przedstawiono w tabeli 1.

Inhibitory CYP3A4 i PgP, które zwiększają stężenie ewerolimusu. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zmniejszenie metabolizmu lub eflluksu ewerolimusu z komórek jelitowych.

Induktory CYP3A4 i PgP, które obniżają stężenie ewerolimusu. Substancje będące induktorami CYP3A4 lub PgP mogą obniżać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez zwiększenie metabolizmu lub eflluksu ewerolimusu z komórek jelitowych.

Tabela 1

Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus

Leki, których stężenie osoczowe może ulec zmianie pod wpływem ewerolimusu. Na podstawie wyników badań in vitro mało prawdopodobne jest, że stężenia systemowe osiągane po doustnych dawkach dziennych 10 mg prowadzą do inhibicji PgP, CYP3A4 oraz CYP2D6. Niemniej nie można wykluczyć inhibicji CYP3A4 i PgP w jelitach. Badania interakcji przeprowadzone u zdrowych ochotników wykazały, że jednoczesne podawanie doustne midazolamu, czułego substytutu sondy CYP3A, z ewerolimusem powodowało wzrost Cmax midazolamu o 25 %, AUC(0-inf) – o 30 %. Ten efekt jest najprawdopodobniej spowodowany inhibicją CYP3A4 jelitowego przez ewerolimus. Dlatego jednoczesne stosowanie może wpływać na biodostępność doustnych substratów CYP3A4. Jednak klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 po podaniu systemowym się nie spodziewa. Jednoczesne stosowanie ewerolimusu i depot oktretetydu zwiększyło minimalne stężenie (Cmin) oktretetydu, przy średnim geometrycznym stosunku (ewerolimus/placebo) wynoszącym 1,47. Nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu na skuteczność odpowiedzi na ewerolimus u pacjentów z postępującymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne stosowanie ewerolimusu z eksemetanem zwiększało Cmin i C2h eksemetanu odpowiednio o 45 % i 64 %. Jednak odpowiednie poziomy estradiolu w stanie równowagi (4 tygodnie) nie różniły się między dwiema grupami leczenia. U pacjentek z hormono-receptorododatnim, postępującym rakiem piersi, które otrzymywały tę kombinację, nie obserwowano zwiększenia częstości działań niepożądanych związanych z eksemetanem. Mało prawdopodobne jest, że wzrost poziomów eksemetanu wpłynie na skuteczność czy bezpieczeństwo.

Jednoczesne stosowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Pacjenci stosujący jednocześnie inhibitor ACE (np. ramipryl) mają zwiększone ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności stosowania”).

Szczepienia. Odpowiedź immunologiczna na szczepionki może ulec zmianie, dlatego podczas leczenia ewerolimusem szczepienia mogą być mniej skuteczne. Podczas stosowania leku Ewerolimus-Teva należy unikać stosowania szczepionek żywych. Przykłady szczepionek żywych: szczepionka do nosa przeciw grypie, szczepionka przeciw odrze, śwince i różyczce, szczepionka doustna przeciw polio, szczepionka BCG (pałeczka Calmetta – Guérina), szczepionka przeciw żółtej gorączce, ospie wietrznej oraz szczepionka przeciw tyfusowi TY21a.

Leczenie promieniowaniem. U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano nasilenie toksyczności terapii promieniowaniem.

Особliwości stosowania.

Nieinfekcyjny zapalenie płuc. Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem charakterystycznym dla pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano nieinfekcyjne zapalenie płuc (w tym chorobę śródmiąższową płuc). Niektóre przypadki były ciężkie i rzadko kończyły się śmiercią. Diagnozę nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami i objawami oddechowymi, takimi jak hipoksja, wylew opłucnowy, kaszel lub duszność, u których odpowiednie badania wykluczyły infekcje, nowotwory lub inne nielecznicze przyczyny. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć infekcje oportunistyczne, takie jak zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie wszelkich nowych objawów oddechowych lub pogorszenia istniejących objawów. Pacjenci z zmianami radiologicznymi wskazującymi na nieinfekcyjne zapalenie płuc, u których objawy są niewielkie lub nie występują, mogą kontynuować przyjmowanie leku Ewerolimus-Teva bez korekty dawki. W przypadku umiarkowanych (stopień 2) lub ciężkich (stopień 3) objawów może być wskazane stosowanie kortykosteroidów aż do ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów wymagających stosowania kortykosteroidów w celu leczenia nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infekcje. Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może powodować podatność na infekcje bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pasożytnicze, w tym infekcje patogenów oportunisticznych. U pacjentów przyjmujących ewerolimus obserwowano infekcje lokalne i systemowe, w tym zapalenie płuc, inne infekcje bakteryjne, inwazyjne infekcje grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), oraz infekcje wirusowe, w tym reaktywację wirusa zapalenia wątroby typu B. Niektóre z tych infekcji były ciężkie (prowadziły do sepsy, niewydolności oddechowej lub wątrobowej) i czasem kończyły się śmiercią. Lekarze i pacjenci powinni pamiętać o zwiększonym ryzyku wystąpienia infekcji podczas przyjmowania ewerolimusu. Infekcje poprzedzające stosowanie ewerolimusu należy odpowiednio leczyć. Należy je w pełni wyleczyć przed rozpoczęciem stosowania ewerolimusu. Podczas przyjmowania leku Ewerolimus-Teva należy dokładnie obserwować pojawienie się objawów i oznak infekcji. W przypadku rozpoznania infekcji należy natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie i rozważyć tymczasowe lub trwałe przerwanie przyjmowania ewerolimusu. W przypadku rozpoznania inwazyjnej systemowej infekcji grzybiczej należy natychmiast i całkowicie przerwać leczenie ewerolimusem i rozpocząć odpowiednią terapię przeciwgrzybiczą. Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano przypadki zapalenia płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), czasem zakończone śmiercią. Rozwój PJP/PCP może być związany ze współistniejącym przyjmowaniem kortykosteroidów lub innych środków immunosupresyjnych. W przypadku jednoczesnego przyjmowania kortykosteroidów lub innych środków immunosupresyjnych należy rozważyć profilaktykę PJP/PCP.

Reakcje nadwrażliwości. Podczas stosowania ewerolimusu obserwowano reakcje nadwrażliwości, które objawiały się objawami, w tym, ale nie tylko, anafilaksją, dusznością, zawrotami głowy, bólem w klatce piersiowej i obrzękiem naczynioruchowym (np. obrzękiem dróg oddechowych lub języka, z trudnością oddychania lub bez niej).

Jednoczesne przyjmowanie inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Pacjenci przyjmujący jednocześnie inhibitory ACE (np. ramipril) mogą mieć zwiększony ryzyko wystąpienia obrzęku naczynioruchowego (tj. obrzęku dróg oddechowych lub języka, z trudnością oddychania lub bez niej).

Stomatyt. Stomatyt, w tym owrzodzenia jamy ustnej i mukozyt jamy ustnej, jest najczęstszą reakcją niepożądaną u pacjentów leczonych ewerolimusem. Stomatyt występował głównie w pierwszych 8 tygodniach leczenia. Badanie jednej grupy pacjentek w okresie menopauzy z rakiem piersi, które otrzymywały ewerolimus i eksestestan, wykazało, że bezalkoholowy kortykosteroidowy roztwór doustny stosowany jako płukanka przez pierwsze 8 tygodni leczenia może zmniejszać częstość i nasilenie stomatytu. Dlatego leczenie stomatytu może obejmować zapobieganie i/lub leczenie miejscowe za pomocą bezalkoholowego roztworu kortykosteroidowego stosowanego jako płukanka doustna. Należy jednak unikać stosowania środków zawierających alkohol, wodór, jod i pochodne rumianku, ponieważ mogą one nasilać to stan. Zaleca się monitorowanie i leczenie infekcji grzybiczych, szczególnie u pacjentów przyjmujących leki steroidowe. Środków przeciwgrzybiczych nie należy stosować przed rozpoznaniem infekcji grzybiczej.

Niewydolność nerek. U pacjentów przyjmujących ewerolimus odnotowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrej niewydolności nerek), niektóre zakończone śmiercią. Należy monitorować funkcję nerek, szczególnie u pacjentów z dodatkowymi czynnikami ryzyka, które mogą dalsze pogorszyć funkcję nerek.

Badania laboratoryjne i monitorowanie.

Funkcja nerek. Zauważono wzrost stężenia kreatyniny w surowicy, zazwyczaj niewielki, oraz białkomocz. Przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem i okresowo później zaleca się monitorowanie funkcji nerek, w tym pomiaru azotu mocznika we krwi (BUN), białka w moczu lub kreatyniny w surowicy.

Glukoza we krwi. Zgłaszano hiperoglikemię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ewerolimus-Teva i okresowo później zaleca się monitorowanie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze monitorowanie zaleca się podczas jednoczesnego przyjmowania leku Ewerolimus-Teva z innymi lekami, które mogą powodować hiperoglikemię. Przed rozpoczęciem leczenia lekiem Ewerolimus-Teva należy, jeśli to możliwe, osiągnąć optymalną kontrolę glikemii.

Lipidy we krwi. Zgłaszano dyslipidemię (w tym hipercholesterolemię i hipertriglicerydiemię). Przed rozpoczęciem leczenia Ewerolimus-Teva i okresowo później zaleca się monitorowanie poziomów cholesterolu i trójglicerydów we krwi oraz stosowanie odpowiedniego leczenia farmakologicznego.

Parametry hematologiczne. Zgłaszano obniżenie stężenia hemoglobiny, limfocytów, neutrofili i płytek krwi. Przed rozpoczęciem leczenia ewerolimusem i okresowo później zaleca się monitorowanie morfologii krwi.

Nowotwory karcyoidowe czynne funkcjonalnie. W randomizowanym, podwójnym, ślepym, wieloośrodkowym badaniu pacjentów z czynnymi nowotworami karcyoidowymi porównywano ewerolimus plus oktreotyd-depo z placebo plus oktreotyd-depo. Badanie to nie osiągnęło pierwotnego punktu końcowego skuteczności (pomiędzy analizą przeżycia wolnego od progresji (PFS) i całkowitego przeżycia (OS) liczbowo zaobserwowano przewagę w grupie placebo plus oktreotyd-depo). Dlatego bezpieczeństwo i skuteczność ewerolimusu u pacjentów z czynnymi nowotworami karcyoidowymi nie są ustalone.

Czynniki prognostyczne dla neuroendokrynnych nowotworów przewodu pokarmowego lub płucnego pochodzenia. U pacjentów z niemiejowymi neuroendokrynnymi nowotworami przewodu pokarmowego lub płuc oraz korzystnymi czynnikami prognostycznymi, tj. pochodzeniem z jelita krętego i normalnymi wartościami chromograniny A lub brakiem zaangażowania kości, należy przeprowadzić indywidualną ocenę stosunku korzyści do ryzyka przed rozpoczęciem terapii lekiem Ewerolimus-Teva. W podgrupie pacjentów z pierwotnym pochodzeniem z jelita krętego dane dotyczące korzyści dla przeżycia wolnego od progresji były ograniczone.

Interakcje. Należy unikać jednoczesnego stosowania z inhibitorami i induktorami CYP3A4 i/lub pompy eflluksowej PgP. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego przyjmowania z umiarkowanym inhibitorym lub induktorem CYP3A4 i/lub PgP, należy dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Można rozważyć korektę dawki leku Ewerolimus-Teva na podstawie przewidywanej AUC. Jednoczesne leczenie z silnymi inhibitorami CYP3A4/PgP powoduje znaczne zwiększenie stężeń plazmatycznych ewerolimusu. Obecnie brakuje wystarczających danych, aby podać rekomendacje dotyczące dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne przyjmowanie leku Ewerolimus-Teva z silnymi inhibitorami jest niezalecane.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku Ewerolimus-Teva w połączeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym ze względu na możliwość interakcji między lekami. Jeśli Ewerolimus-Teva jest przyjmowany jednoczesnie z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozyd, terfenadyna, astemizol, cizapryd, chinidyna lub pochodne alkaloidów sporyszu), należy monitorować pacjenta pod kątem wystąpienia reakcji niepożądanych opisanych w instrukcjach dla leków – substratów CYP3A4 do stosowania doustnego.

Naruszenia funkcji wątroby. Ekspozycja na ewerolimus wzrastała u pacjentów z łagodnymi (klasa A wg skali Childa-Pugh), umiarkowanymi (klasa B wg skali Childa-Pugh) i ciężkimi (klasa C wg skali Childa-Pugh) zaburzeniami funkcji wątroby. Lek Ewerolimus-Teva może być stosowany u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa-Pugh) tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Obecnie brakuje dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności wspierających rekomendacje dotyczące dawkowania w leczeniu ciężkich reakcji niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby.

Szczepienia. Podczas leczenia ewerolimusem należy unikać stosowania szczepionek żywych.

Powikłania gojenia ran. Pogorszenie gojenia ran jest efektem charakterystycznym dla pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Dlatego należy zachować ostrożność podczas przyjmowania ewerolimusu w okresie okołochirurgicznym.

Powikłania radioterapii. Podczas przyjmowania ewerolimusu w trakcie lub wkrótce po radioterapii zgłaszano poważne i ciężkie reakcje promieniowe (takie jak zapalenie przełyku promieniowe, zapalenie płuc promieniowe i uszkodzenie skóry promieniowe), w tym przypadki śmiertelne. Dlatego należy zachować ostrożność w kwestii nasilenia toksyczności promieniowej u pacjentów przyjmujących ewerolimus w okresie bliskim radioterapii.

Ponadto zgłaszano zespół promieniowego oparzenia (RRS) u pacjentów przyjmujących ewerolimus i wcześniej poddanych radioterapii. W przypadku rozwoju RRS należy rozważyć tymczasowe odstawienie lub przerwanie leczenia ewerolimusem.

Laktoza. Pacjenci z rzadką dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym deficytem laktoazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.

Nie wykorzystany lek lub odpady należy utylizować zgodnie z lokalnymi przepisami.

Stosowanie w okresie ciąży lub karmienia piersią.

Kobiety w wieku rozrodczym/kontracepcja u mężczyzn i kobiet. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji (np. doustną, wstrzykiwaną lub implantowaną nieestrogenową hormonalną metodę antykoncepcji, kontracepcję opartą na progesteronie, histerektomię, ligaturę jajowodów, całkowite powstrzymanie się od stosunków seksualnych, metody barierowe, wkładkę wewnątrzmaciczną i/lub sterilizację kobiet/mężczyzn) przez okres przyjmowania ewerolimusu i przez 8 tygodni po zakończeniu leczenia. Dla pacjentów płci męskiej nie ma przeciwwskazań do planowania rodzicielstwa.

Ciąża. Brakuje wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u ciężarnych kobiet. Badania na zwierzętach wykazały toksyczność rozrodczą, w tym toksyczność embrionalną i fetotoksykność. Potencjalne ryzyko dla dorosłych jest nieznane.

Ewerolimus nie jest zalecany w czasie ciąży ani kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji.

Karmienie piersią. Nie wiadomo, czy ewerolimus wydzielany jest w mleku matki. Jednak ewerolimus i/lub jego metabolity łatwo przenikają do mleka szczurów. Dlatego kobiety przyjmujące ewerolimus nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tygodnie po przyjęciu ostatniej dawki.

Niepłodność. Potencjał ewerolimusu do powodowania bezpłodności u pacjentów płci żeńskiej i męskiej jest nieznany, jednak u pacjentek obserwowano amenoreę (wtórną amenoreę i inne zaburzenia menstruacji) oraz związaną z nią dysfunkcję hormonu LH/FSH. Dane badań przedklinicznych wskazują, że stosowanie ewerolimusu może zaburzać płodność u mężczyzn i kobiet.

Wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów.

Ewerolimus ma słaby lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi mechanizmów. Jeśli u pacjentów podczas leczenia ewerolimusem występuje zwiększona zmęczalność, należy zalecić ostrożność podczas prowadzenia samochodu lub pracy z innymi mechanizmami.

Sposób stosowania i dawki.

Leczenie lekiem Ewerolimus-Teva powinien rozpoczynać i kontrolować lekarz z doświadczeniem w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Dawka. W celu dostosowania dawek lek Ewerolimus-Teva jest dostępny w postaci tabletek o zawartości 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka ewerolimusu wynosi 10 mg raz dziennie. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak obserwuje się efekt kliniczny, lub do wystąpienia nieakceptowalnej toksyczności.

W przypadku pominięcia dawki pacjent nie powinien przyjmować dawki uzupełniającej, lecz kontynuować przyjmowanie kolejnych dawek według ustalonego harmonogramu.

Korekta dawki w wyniku działań niepożądanych. Ciężkie i/lub nieznośne podejrzewane działania niepożądane mogą wymagać zmniejszenia dawki i/lub tymczasowego przerwania terapii ewerolimusem. W przypadku działań niepożądanych stopnia 1 korekta dawki zazwyczaj nie jest wymagana. Jeśli konieczna jest korekta dawki, zalecaną dawką jest 5 mg dziennie, ale nie mniej. W tabeli 2 przedstawiono zalecane korekty dawki dla poszczególnych działań niepożądanych (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Podano również ogólne zalecenia dotyczące postępowania z pacjentami. Decyzję w sprawie sposobu postępowania z każdym pacjentem podejmuje lekarz na podstawie indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka.

Tabela 2

Zalecane korekty dawki leku Ewerolimus-Teva

Pacjenci w wieku podeszłym (≥65 lat). Korekta dawki nie jest wymagana.

Zaburzenia funkcji nerek. Korekta dawki nie jest wymagana.

Zaburzenia funkcji wątroby.

• Lekkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa A wg skali Childa–Pugha): zalecana dawka 7,5 mg na dobę.
• Umiarkowane zaburzenia funkcji wątroby (klasa B wg skali Childa–Pugha): zalecana dawka 5 mg na dobę.
• Ciężkie zaburzenia funkcji wątroby (klasa C wg skali Childa–Pugha): everolimus należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. W takim przypadku nie należy przekraczać dawki dobowej 2,5 mg.

Należy dostosować dawkę, jeśli stan pacjenta pod względem funkcji wątroby (według skali Childa–Pugha) zmienia się w trakcie leczenia.

Sposób stosowania. Lek Ewerolimus-Teva należy przyjmować doustnie o tej samej porze każdego dnia, niezależnie od posiłku. Tabletki Ewerolimus-Teva należy połykać całe, popijając szklanką wody. Nie należy żuć ani rozdrabniać tabletek.

Dzieci.

Bezpieczeństwo i skuteczność stosowania everolimusa u dzieci (w wieku od 0 do 18 lat) nie zostały ustalone. Brak odpowiednich danych.

Przedawkowanie.

Doświadczenie dotyczące przedawkowania u ludzi jest bardzo ograniczone. Stosowano dawki jednorazowe do 70 mg z akceptowalną tolerancją ostrej. W przypadku wszelkich przedawkowań należy podjąć ogólne działania wspierające.

Efekty uboczne.

Podsumowanie profilu bezpieczeństwa. Profil bezpieczeństwa opiera się na połączonych danych dotyczących 2879 pacjentów stosujących everolimus w ramach zatwierdzonych wskazań w jedenaściu badaniach klinicznych, w tym pięciu randomizowanych, podwójnie ślepych, placebo kontrolowanych badaniach fazy III oraz sześciu badaniach otwartych faz I i II.

Najczęstsze reakcje uboczne (częstość ≥ 1/10) na podstawie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa (w kolejności malejącej): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, infekcje, nudności, spadek apetytu, anemia, zaburzenia smaku, zapalenie płuc, obrzęk obwodowy, hiperglikemia, osłabienie, świąd, spadek masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy.

Najczęstsze reakcje uboczne stopnia 3–4 (częstość od ≥ 1/100 do < 1/10): zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, anemia, hiperglikemia, infekcje, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc, osłabienie, trombocytopenia, neutropenia, duszność, proteinuria, limfopenia, krwawienie, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc, podwyższenie stężenia alaninotransferazy (ALT), asparaginianotransferazy (AST) oraz cukrzyca. Stopień nasilenia zgodny z CTCAE wersja 3.0 i 4.03.

Poniżej wymieniono reakcje uboczne według kategorii częstości, zaobserwowane w połączonym analizie bezpieczeństwa. Reakcje uboczne wymieniono zgodnie z klasami narządów i układów oraz częstością MedDRA.

Kategorie częstości oznaczono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (≥ 1/100, < 1/10); rzadko (≥ 1/1000, < 1/100); niezwykle rzadko (≥ 1/10000, <1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można oszacować częstości na podstawie dostępnych danych). W każdej grupie częstości reakcje uboczne wymieniono w kolejności malejącej ciężkości.

Infekcje i inwazje. Bardzo często: infekcjea,*.

Zaburzenia układu krwi i chłonnego. Bardzo często: anemia. Często: trombocytopenia, neutropenia, leukopenia, limfopenia. Rzadko: pancytopenia. Bardzo rzadko: prawdziwa erytroblastyczna aplazja.

Zaburzenia układu odpornościowego. Rzadko: nadwrażliwość.

Zaburzenia przemiany materii i odżywiania. Bardzo często: spadek apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia. Często: hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia.

Zaburzenia psychiczne. Często: bezsenność.

Zaburzenia układu nerwowego. Bardzo często: zaburzenia smaku, ból głowy. Rzadko: agewzja.

Zaburzenia narządu wzroku. Często: obrzęk powiek. Rzadko: zapalenie spojówek.

Zaburzenia serca. Rzadko: niewydolność serca.

Zaburzenia naczyń. Często: krwawienieb, nadciśnienie tętnicze, limfedemag. Rzadko: napływy gorąca, zakrzepica żył głębokich.

Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia. Bardzo często: zapalenie płucc, epistaksis, kaszel. Często: duszność. Rzadko: krwawienie z dróg oddechowych, zakrzepica płucna. Bardzo rzadko: ostry zespół ostrej niewydolności oddechowej.

Zaburzenia przewodu pokarmowego. Bardzo często: zapalenie błony śluzowej jamy ustnejd, biegunka, nudności. Często: wymioty, suchość w ustach, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, wzdęcia, trudności z połykaniem.

Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych. Często: podwyższenie stężenia asparaginianotransferazy i alaninotransferazy.

Zaburzenia skóry i tkanek podskórnych. Bardzo często: wysypka, świąd. Często: suchość skóry, zmiany paznokci, łagodne wypadanie włosów, trądzik, zaczerwienienie, onychoklazja, zespół bólowy dłoniowo-podeszwowy, łuszczenie się skóry, zmiany skórne. Bardzo rzadko: obrzęk naczynioruchowy*.

Zaburzenia układu mięśniowo-szkieletowego i tkanki łącznej. Często: ból stawów.

Zaburzenia nerek i układu moczowego. Często: proteinuria*, podwyższenie stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek*. Rzadko: zwiększone oddawanie moczu, ostra niewydolność nerek*.

Zaburzenia układu rozrodczego i gruczołów mlekowych. Często: nieregularne miesiączkowaniee. Rzadko: amenoroea e,*.

Zaburzenia ogólne i w miejscu podania. Bardzo często: zmęczenie, osłabienie, obrzęk obwodowy. Często: gorączka. Rzadko: ból w klatce piersiowej niepochodzenia sercowego, zaburzenia gojenia ran.

Badania. Bardzo często: spadek masy ciała.

Urazy, zatrucia i powikłania proceduralne. Częstość nieznana: zespół oparzenia promieniowego (RRS), nasilenie reakcji na napromienienief.

* Zob. również podrozdział „Opis wybranych reakcji ubocznych”.

a Obejmuje wszystkie reakcje dla klasy narządów i układów „Infekcje i inwazje”, w tym (często) zapalenie płuc, infekcje dróg moczowych; (rzadko) zapalenie oskrzeli, opryszcz pospolity, sepsa, ropień oraz pojedyncze przypadki infekcji oportunistycznych [np. aspergiloza, kandydoza, zapalenie płuc Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zapalenie wątroby typu B (zob. również sekcję „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”)] oraz (bardzo rzadko) zapalenie mięśnia sercowego wirusowe.

b Obejmuje różne przypadki krwawień w różnych lokalizacjach, które nie są wymienione osobno.

c Obejmuje (bardzo często) zapalenie płuc, (często) choroby śródmiąższowe płuc, infiltrację płuc oraz (rzadko) krwawienie alveolarne płucne, toksyczność płuc i alweolit.

d Obejmuje (bardzo często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, (często) aftowe zapalenie jamy ustnej, owrzodzenia jamy ustnej i języka oraz (rzadko) ból dziąseł, glosodynię, zapalenie języka.

e Częstość obliczono na podstawie liczby kobiet w wieku 10–55 lat w połączonych danych.

f Reakcje uboczne zidentyfikowane w okresie po rejestracji.

g Reakcje uboczne zidentyfikowane na podstawie zgłoszeń po rejestracji. Częstość ustalono na podstawie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa w badaniach onkologicznych.

Opis wybranych reakcji ubocznych. Na podstawie danych z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych w okresie po rejestracji, everolimus wywołał ciężkie przypadki reaktywacji zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B, w tym zakończone śmiercią. Reaktywacja infekcji jest oczekiwaną reakcją uboczną w okresie immunosupresji. Na podstawie danych z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych w okresie po rejestracji, stosowanie everolimusu wiązało się z przypadkami niewydolności nerek (w tym zakończone śmiercią), proteinurią oraz podwyższonym stężeniem kreatyniny w surowicy krwi. Zaleca się monitorowanie funkcji nerek. Na podstawie danych z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych w okresie po rejestracji, stosowanie everolimusu wiązało się z przypadkami amenorrei (wtórna amenorrea i inne zaburzenia menstruacji). Na podstawie danych z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych w okresie po rejestracji, stosowanie everolimusu wiązało się z przypadkami pneumokystowej zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), niektóre zakończone śmiercią. Na podstawie danych z badań klinicznych oraz zgłoszeń spontanicznych w okresie po rejestracji, wystąpiły przypadki obrzęku naczynioruchowego przy współistniejącym stosowaniu inhibitorów ACE, jak i bez nich.

Pacjenci w podeszłym wieku. W połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa 37 % pacjentów stosujących everolimus miało co najmniej 65 lat. Liczba pacjentów z reakcjami ubocznymi prowadzącymi do odstawienia leku była wyższa wśród pacjentów w wieku ≥ 65 lat (20 % vs. 13 %). Najczęściej do odstawienia leku prowadziły następujące reakcje uboczne: zapalenie płuc (w tym choroby śródmiąższowe płuc), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zmęczenie i duszność.

Zgłaszanie reakcji ubocznych. Zgłaszanie reakcji ubocznych po rejestracji leku ma istotne znaczenie. Pozwala to na monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka w trakcie stosowania tego leku. Osoby medyczne i farmaceutyczne, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych reakcji ubocznych oraz braku skuteczności leku do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua/

Okres ważności. 2,5 roku.

Warunki przechowywania. Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C w oryginalnym opakowaniu w celu ochrony przed światłem. Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie. Tabletki 2,5 lub 5 mg: 10 tabletek w blisterze; 3 blistery w tekturowym pudełku. Tabletki 10 mg: 5 tabletek w blisterze; 6 blisterów w tekturowym pudełku.

Kategoria wydania. Na receptę.

Producent. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Miejsce produkcji i adres siedziby działalności. Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb, Chorwacja.