Everolimus-Teva

INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO Everolimus-Teva (Everolimus-Teva)

Composición:

Principio activo: everolimus;

Cada tableta contiene 2,5 mg, 5 mg o 10 mg de everolimus;

Excipientes: butilhidroxitolueno (E 321), hipromelosa (tipo 2910, 3 mPa·s), lactosa monohidrato (450 M), lactosa anhidra, crospovidona (tipo A), estearato de magnesio.

Forma farmacéutica. Tabletas.

Principales propiedades físico-químicas:

Tabletas de 2,5 mg: tabletas blancas, alargadas, planas, con borde biselado, marcadas con «EV» en un lado y «2.5» en el otro. Tamaño aproximado: 10 × 4 mm;

Tabletas de 5 mg: tabletas blancas, alargadas, planas, con borde biselado, marcadas con «EV» en un lado y «5» en el otro. Tamaño aproximado: 12 × 5 mm;

Tabletas de 10 mg: tabletas blancas, alargadas, planas, con borde biselado, marcadas con «EV» en un lado y «10» en el otro. Tamaño aproximado: 15 × 6 mm.

Grupo farmacoterapéutico. Agentes antineoplásicos e inmunomoduladores. Agentes antineoplásicos. Inhibidores de proteínas quinasas. Inhibidores de la quinasa mTOR (mammalian target of rapamycin). Everolimus. Código ATC L01E G02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Everolimus es un inhibidor selectivo de mTOR (la diana de la rapamicina en mamíferos). mTOR es una quinasa serina-treonina fundamental que se activa en una serie de enfermedades oncológicas humanas. Everolimus se une a la proteína intracelular FKBP-12, formando un complejo que inhibe la actividad del complejo mTOR-1 (mTORC1). La inhibición de la vía de señalización mTORC1 interrumpe la traducción y la síntesis de proteínas mediante la reducción de la actividad de la proteína quinasa ribosomal S6 (S6K1) y del factor de elongación eucariótico 4E-proteína de unión (4EBP-1), que regulan proteínas implicadas en el ciclo celular, la angiogénesis y la glucólisis. Se considera que S6K1 fosforila el dominio 1 de la función de activación del receptor de estrógenos, responsable de la activación del receptor independiente del ligando. Everolimus reduce los niveles del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), que favorece el proceso de angiogénesis en el tumor. Everolimus es un potente inhibidor del crecimiento y la proliferación de células tumorales, células endoteliales, fibroblastos y células musculares lisas de los vasos sanguíneos; reduce la glucólisis en tumores sólidos in vitro e in vivo.

Farmacocinética.

Absorción. En pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados, la concentración máxima de everolimus (Cmax) se alcanza a una mediana de tiempo de 1 hora tras la administración diaria de 5 mg o 10 mg de everolimus en ayunas o con una comida ligera y baja en grasas. Los valores de Cmax son proporcionales a la dosis en el rango de 5 mg a 10 mg. Everolimus es sustrato e inhibidor moderado de la glucoproteína P (PgP).

Efecto de los alimentos. En voluntarios sanos, una comida rica en grasas redujo el área bajo la curva farmacocinética concentración-tiempo (AUC) del everolimus 10 mg en un 22 % y la Cmax en un 54 %. Una comida baja en grasas redujo la AUC en un 32 % y la Cmax en un 42 %. Sin embargo, los alimentos no afectaron la AUC en la fase postabsortiva.

Distribución. La relación sangre/plasma de everolimus, dependiente de la concentración en el rango de 5 a 5000 ng/ml, oscila entre 17 y 73 %. En pacientes con cáncer que reciben everolimus a una dosis de 10 mg/día, aproximadamente el 20 % de la concentración total de everolimus en sangre total se encuentra en el plasma. El grado de unión a las proteínas plasmáticas es aproximadamente del 74 % tanto en voluntarios sanos como en pacientes con alteraciones hepáticas leves a moderadas. En pacientes con tumores sólidos progresivos, el volumen medio de distribución en estado de equilibrio (Vd) fue de 191 l para el compartimento central aparente y de 517 l para el compartimento periférico aparente.

Biotransformación. Everolimus es sustrato del CYP3A4 y de la PgP. Tras la administración oral, everolimus es el componente circulante principal en la sangre humana. En la sangre humana se han identificado seis metabolitos principales de everolimus, incluyendo tres metabolitos monohidroxilados, dos productos hidroxilados con anillo abierto y un conjugado de fosfatidilcolina de everolimus. Estos metabolitos también se han detectado en animales en estudios de toxicidad. La actividad de estos metabolitos es aproximadamente 100 veces menor que la de everolimus. Por lo tanto, everolimus desempeña el papel principal en la actividad farmacológica total.

Eliminación. El aclaramiento oral medio (CL/F) de everolimus tras una dosis diaria de 10 mg en pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados fue de 24,5 l/h. El periodo medio de eliminación (t½) medio de everolimus fue de aproximadamente 30 horas.

En pacientes oncológicos no se han realizado estudios específicos de eliminación, pero existen datos de estudios con pacientes tras trasplante. Tras la administración única de una dosis de everolimus marcado con isótopo radiactivo junto con ciclosporina, el 80 % de la radiactividad se excretó en heces y el 5 % en orina. No se detectó sustancia activa en orina ni en heces.

Farmacocinética en estado de equilibrio. Tras la administración de everolimus a pacientes con tumores sólidos en estadios avanzados, la AUC0-τ en estado de equilibrio fue proporcional a la dosis en el rango de 5 a 10 mg/día. Se alcanzó el estado de equilibrio en aproximadamente 2 semanas. La Cmax fue proporcional a la dosis en el rango de dosis de 5–10 mg. El tiempo para alcanzar la concentración máxima (Tmax) fue de 1–2 horas tras la administración de la dosis. Se observó una correlación significativa entre la AUC0-τ y la concentración mínima antes de la administración de la dosis en estado de equilibrio.

Grupos especiales de pacientes

Alteración de la función hepática. La seguridad, tolerabilidad y farmacocinética de everolimus se evaluaron en dos estudios con dosis única oral de tabletas de everolimus, con participación de 8 y 34 pacientes con alteración de la función hepática en comparación con individuos con función hepática normal. En el primer estudio, la AUC media de everolimus en 8 pacientes con alteración hepática moderada (clase B según Child-Pugh) fue el doble que en 8 individuos con función hepática normal. En el segundo estudio, que incluyó a 34 individuos con diversos grados de alteración hepática, se observó un aumento de la exposición (es decir, AUC0-inf) de 1,6, 3,3 y 3,6 veces, respectivamente, en individuos con alteración leve (clase A según Child-Pugh), moderada (clase B según Child-Pugh) y grave (clase C según Child-Pugh), en comparación con voluntarios sanos. La modelización farmacocinética tras dosis múltiples respalda la recomendación de ajuste posológico en pacientes con alteración de la función hepática según su clasificación Child-Pugh. Con base en los resultados de estos dos estudios, se recomienda el ajuste de la dosis en pacientes con alteración de la función hepática.

Alteración de la función renal. En un análisis farmacocinético poblacional en 170 pacientes con tumores sólidos en estadio avanzado, no se observó un efecto significativo del aclaramiento de creatinina (25–178 ml/min) sobre el CL/F de everolimus. La alteración de la función renal tras trasplante (rango de aclaramiento de creatinina 11–107 ml/min) no influyó en la farmacocinética de everolimus en pacientes trasplantados.

Pacientes de edad avanzada. En la evaluación poblacional de la farmacocinética en pacientes oncológicos, no se observó un efecto significativo de la edad (27–85 años) sobre el aclaramiento oral de everolimus.

Pertenencia étnica. El aclaramiento oral (CL/F) es similar en pacientes japoneses y caucásicos con función hepática comparable. Según el análisis poblacional farmacocinético, el aclaramiento oral CL/F en pacientes trasplantados de raza negra es, en promedio, un 20 % mayor que en otras razas.

Características clínicas.

Indicaciones.

Cáncer de mama progresivo, receptores hormonales positivos

El medicamento Everolimus-Teva está indicado en combinación con exemestano para el tratamiento del cáncer de mama progresivo, receptores hormonales positivos, HER2/neu-negativo, en mujeres posmenopáusicas sin enfermedad sintomática de órganos internos, en caso de recidiva o progresión tras tratamiento con inhibidores de la aromatasa no esteroideos.

Tumores neuroendocrinos de origen pancreático

El medicamento Everolimus-Teva está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos de origen pancreático, no resecables o metastásicos, bien o moderadamente diferenciados, en adultos con enfermedad progresiva.

Tumores neuroendocrinos de origen gastroenteropancreático o pulmonar

El medicamento Everolimus-Teva está indicado para el tratamiento de tumores neuroendocrinos no funcionales, no resecables o metastásicos, bien diferenciados (grado 1 o grado 2) de origen gastroenteropancreático o pulmonar, en adultos con enfermedad progresiva.

Carcinoma de células renales

El medicamento Everolimus-Teva está indicado para el tratamiento de pacientes con carcinoma de células renales progresivo en el que la enfermedad progrese durante o después de la terapia dirigida al VEGF.

Contraindicaciones.

Hipersensibilidad al principio activo, a otros derivados de la rapamicina o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

Everolimus es sustrato del CYP3A4 y también sustrato e inhibidor moderado del PgP. Por tanto, sustancias que actúan sobre el CYP3A4 y/o el PgP pueden influir en la absorción y eliminación posterior de everolimus. In vitro, everolimus es un inhibidor competitivo del CYP3A4 y un inhibidor mixto del CYP2D6. Las interacciones conocidas y teóricas con inhibidores e inductores específicos del CYP3A4 y del PgP se indican en la tabla 1.

Inhibidores del CYP3A4 y del PgP que aumentan la concentración de everolimus. Las sustancias que son inhibidores del CYP3A4 o del PgP pueden aumentar la concentración sanguínea de everolimus debido a una reducción del metabolismo o del eflujo de everolimus desde las células intestinales.

Inductores del CYP3A4 y del PgP que disminuyen la concentración de everolimus. Las sustancias que son inductores del CYP3A4 o del PgP pueden disminuir la concentración sanguínea de everolimus debido a un aumento del metabolismo o del eflujo de everolimus desde las células intestinales.

Tabla 1

Efecto de otras sustancias activas sobre everolimus

Fármacos cuya concentración plasmática puede verse alterada por el everolimus. Según los resultados in vitro, es poco probable que las concentraciones sistémicas obtenidas tras dosis orales diarias de 10 mg provoquen la inhibición de PgP, CYP3A4 y CYP2D6. Sin embargo, no puede descartarse la inhibición de CYP3A4 y PgP a nivel intestinal. Un estudio de interacción en voluntarios sanos mostró que la administración concomitante de midazolam oral, un sustrato sensible del CYP3A, junto con everolimus, provocó un aumento del 25 % en la Cmáx del midazolam y del 30 % en el AUC(0-inf). Este efecto se debe probablemente a la inhibición por parte del everolimus del CYP3A4 intestinal. Por tanto, cuando se administre simultáneamente, el everolimus podría afectar la biodisponibilidad de los sustratos orales del CYP3A4. No obstante, no se espera un efecto clínicamente relevante sobre la exposición de los sustratos del CYP3A4 tras administración sistémica. La administración concomitante de everolimus y octreótido en forma de depósito aumentó la concentración mínima (Cmin) de octreótido, con una razón geométrica media (everolimus/placebo) de 1,47. No se ha podido establecer un efecto clínicamente significativo sobre la eficacia de la respuesta al everolimus en pacientes con tumores neuroendocrinos progresivos. La administración simultánea de everolimus con exemestano aumentó la Cmin y la C2h del exemestano en un 45 % y un 64 %, respectivamente. Sin embargo, los niveles correspondientes de estradiol en estado de equilibrio (4 semanas) no mostraron diferencias entre los dos grupos de tratamiento. En pacientes con cáncer de mama progresivo, receptor hormonal positivo, que recibieron esta combinación, no se observó un aumento en la frecuencia de reacciones adversas relacionadas con el exemestano. Es poco probable que el aumento en los niveles de exemestano influya en la eficacia o seguridad.

Administración concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (ECA). Los pacientes que toman simultáneamente un inhibidor de la ECA (por ejemplo, ramipril) tienen un mayor riesgo de angioedema (ver sección «Precauciones de uso»).

Vacunación. La respuesta inmunitaria a las vacunas puede verse alterada; por tanto, durante el tratamiento con everolimus, la vacunación puede ser menos eficaz. Durante la administración del medicamento Everolimus-Teva, debe evitarse el uso de vacunas vivas. Ejemplos de vacunas vivas: vacuna intranasal contra la gripe, vacuna contra el sarampión, paperas y rubéola, vacuna oral contra la poliomielitis, vacuna BCG (bacilo de Calmette-Guérin), vacuna contra la fiebre amarilla, varicela y vacuna contra la fiebre tifoidea TY21a.

Terapia de radiación. En pacientes que recibieron everolimus se ha observado un aumento de la toxicidad asociada con la terapia de radiación.

Características de uso.

Neumonitis no infecciosa. La neumonitis no infecciosa es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, incluyendo everolimus. Con frecuencia se ha observado neumonitis no infecciosa (incluyendo enfermedad pulmonar intersticial) en pacientes que recibieron everolimus. Algunos casos fueron graves y rara vez con resultado letal. El diagnóstico de neumonitis no infecciosa debe considerarse en pacientes con signos y síntomas respiratorios inespecíficos, tales como hipoxia, derrame pleural, tos o disnea, en los que estudios adecuados hayan excluido infecciones, neoplasias u otras causas no medicamentosas. En el diagnóstico diferencial de la neumonitis no infecciosa debe descartarse infecciones oportunistas, como la neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). Los pacientes deben ser advertidos de informar inmediatamente sobre cualquier síntoma respiratorio nuevo o empeoramiento de síntomas existentes. Los pacientes con hallazgos radiológicos sugestivos de neumonitis no infecciosa, pero con pocos síntomas o asintomáticos, pueden continuar el tratamiento con Everolimus-Teva sin ajuste de dosis. Si los síntomas son moderados (grado 2) o graves (grado 3), puede estar indicado el uso de corticosteroides hasta la desaparición de los síntomas clínicos. En pacientes que requieran corticosteroides para el tratamiento de la neumonitis no infecciosa, debe considerarse la profilaxis contra la neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infecciones. Everolimus tiene propiedades inmunosupresoras y puede predisponer a infecciones bacterianas, fúngicas, virales o protozoarias, incluyendo infecciones por patógenos oportunistas. En pacientes que recibieron everolimus se han observado infecciones locales y sistémicas, incluyendo neumonía, otras infecciones bacterianas, infecciones fúngicas invasivas, como aspergilosis, candidiasis o neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), e infecciones virales, incluyendo reactivación del virus de la hepatitis B. Algunas de estas infecciones fueron graves (llevando a sepsis, insuficiencia respiratoria o hepática) y, en ocasiones, letales. Médicos y pacientes deben tener presente el riesgo aumentado de infecciones durante el tratamiento con everolimus. Las infecciones preexistentes deben tratarse adecuadamente y deben resolverse completamente antes de iniciar everolimus. Durante el tratamiento con Everolimus-Teva debe vigilarse cuidadosamente la aparición de signos y síntomas de infección. En caso de diagnosticar una infección, debe iniciarse tratamiento adecuado inmediatamente y debe considerarse la suspensión temporal o permanente de everolimus. Si se diagnostica una infección fúngica sistémica invasiva, el tratamiento con everolimus debe suspenderse inmediata y completamente, y debe iniciarse terapia antifúngica adecuada. Se han reportado casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) durante el uso de everolimus, a veces con resultado letal. El desarrollo de PJP/PCP puede estar asociado con el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores. Si se requiere el uso concomitante de corticosteroides u otros agentes inmunosupresores, debe considerarse la profilaxis contra PJP/PCP.

Reacciones de hipersensibilidad. Durante el uso de everolimus se han observado reacciones de hipersensibilidad, manifestadas con síntomas que incluyen, aunque no se limitan a, anafilaxia, disnea, sofocos, dolor torácico y angioedema (por ejemplo, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria).

Uso concomitante de inhibidores de la enzima convertidora de angiotensina (IECA). Los pacientes que toman IECA (por ejemplo, ramipril) pueden tener un riesgo aumentado de angioedema (es decir, edema de las vías respiratorias o de la lengua, con o sin dificultad respiratoria).

Estomatitis. La estomatitis, incluyendo úlceras bucales y mucositis oral, es la reacción adversa más frecuente en pacientes tratados con everolimus. La estomatitis se observó principalmente durante las primeras 8 semanas de tratamiento. Un estudio en un grupo de mujeres posmenopáusicas con cáncer de mama que recibieron everolimus y exemestano mostró que un enjuague bucal con solución corticoide sin alcohol, utilizado durante las primeras 8 semanas de tratamiento, puede reducir la frecuencia y gravedad de la estomatitis. Por lo tanto, el tratamiento de la estomatitis puede incluir el uso profiláctico y/o terapéutico de un tratamiento tópico con solución oral corticoide sin alcohol, como enjuague bucal. Sin embargo, deben evitarse productos que contengan alcohol, peróxido de hidrógeno, yodo o derivados del tomillo, ya que pueden empeorar esta condición. Se recomienda monitorear y tratar infecciones fúngicas, especialmente en pacientes que reciben medicamentos esteroideos. No deben usarse agentes antifúngicos antes del diagnóstico de infección fúngica.

Insuficiencia renal. En pacientes que usaron everolimus se han registrado casos de insuficiencia renal (incluyendo insuficiencia renal aguda), algunos con resultado letal. Debe controlarse la función renal, especialmente si el paciente tiene factores de riesgo adicionales que puedan empeorar aún más la función renal.

Pruebas de laboratorio y monitorización.

Función renal. Se ha observado aumento de la creatinina sérica, generalmente leve, así como proteinuria. Se recomienda monitorear la función renal antes del inicio del tratamiento con everolimus y periódicamente después, incluyendo medición de nitrógeno ureico en sangre (BUN), proteína urinaria o creatinina sérica.

Glucosa sanguínea. Se ha informado hiperglucemia. Se recomienda monitorear la glucosa sérica en ayunas antes del inicio del tratamiento con Everolimus-Teva y periódicamente después. Se recomienda un monitoreo más frecuente cuando Everolimus-Teva se administra concomitantemente con otros medicamentos que puedan causar hiperglucemia. Siempre que sea posible, debe lograrse un control óptimo de la glucemia antes de iniciar el tratamiento con Everolimus-Teva.

Lípidos sanguíneos. Se ha informado dislipidemia (incluyendo hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia). Se recomienda monitorear los niveles de colesterol y triglicéridos en sangre antes del inicio del tratamiento con Everolimus-Teva y periódicamente después, así como iniciar terapia medicamentosa adecuada.

Parámetros hematológicos. Se ha informado disminución de hemoglobina, linfocitos, neutrófilos y plaquetas. Se recomienda monitorear el hemograma completo antes del inicio del tratamiento con everolimus y periódicamente después.

Tumores carcinoides funcionales. En un estudio aleatorizado, doble ciego, multicéntrico en pacientes con tumores carcinoides funcionales, everolimus más octreotido-depó se comparó con placebo más octreotido-depó. Este estudio no alcanzó el punto final primario de eficacia (el análisis intermedio de supervivencia libre de progresión (PFS) y supervivencia global (OS) mostró numéricamente ventaja en el grupo de placebo más octreotido-depó). Por lo tanto, la seguridad y eficacia de everolimus en pacientes con tumores carcinoides funcionales no están establecidas.

Factores pronósticos para tumores neuroendocrinos gastrointestinales o pulmonares. En pacientes con tumores neuroendocrinos no funcionales gastrointestinales o pulmonares y factores pronósticos basales favorables, es decir, origen primario del tumor en el intestino delgado distal y valores normales de cromogranina A o ausencia de afectación ósea, debe realizarse una evaluación individual del balance beneficio/riesgo antes de iniciar la terapia con Everolimus-Teva. En el subgrupo de pacientes con origen primario del tumor en el intestino delgado distal, los datos sobre beneficio en supervivencia libre de progresión fueron limitados.

Interacciones. Debe evitarse la administración concomitante con inhibidores e inductores de CYP3A4 y/o de la bomba de eflujo P-gp. Si no puede evitarse la coadministración con un inhibidor o inductor moderado de CYP3A4 y/o P-gp, debe vigilarse cuidadosamente el estado clínico del paciente. Puede considerarse un ajuste de la dosis de Everolimus-Teva basado en la AUC predicha. El tratamiento concomitante con inhibidores potentes de CYP3A4/P-gp provoca un aumento significativo de las concentraciones plasmáticas de everolimus. Actualmente no hay suficientes datos para recomendar ajustes de dosis en esta situación. Por lo tanto, no se recomienda la administración concomitante de Everolimus-Teva con inhibidores potentes de CYP3A4/P-gp.

Debe usarse con precaución Everolimus-Teva en combinación con sustratos orales de CYP3A4 con estrecho índice terapéutico debido al riesgo de interacciones entre medicamentos. Si Everolimus-Teva se administra concomitantemente con sustratos orales de CYP3A4 con estrecho índice terapéutico (por ejemplo, pimozida, terfenadina, astemizol, cisaprida, quinidina o derivados de alcaloides del cornezuelo), debe vigilarse al paciente por aparición de reacciones adversas descritas en las instrucciones de los medicamentos sustratos de CYP3A4 para uso oral.

Alteración de la función hepática. La exposición a everolimus aumenta en pacientes con alteración hepática leve (clase A de Child-Pugh), moderada (clase B de Child-Pugh) y grave (clase C de Child-Pugh). Everolimus-Teva se recomienda para su uso en pacientes con alteración hepática grave (clase C de Child-Pugh) solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. Actualmente no hay datos disponibles sobre la seguridad y eficacia que permitan recomendar ajustes de dosis para el tratamiento de reacciones adversas graves en pacientes con alteración de la función hepática.

Vacunación. Durante el tratamiento con everolimus debe evitarse el uso de vacunas vivas.

Complicaciones en la cicatrización de heridas. El deterioro de la cicatrización de heridas es un efecto de clase de los derivados de la rapamicina, incluyendo everolimus. Por lo tanto, debe tenerse precaución al usar everolimus durante el período perioperatorio.

Complicaciones de la radioterapia. Durante el uso de everolimus, durante o poco después de la radioterapia, se han reportado reacciones por radiación graves y severas (como esofagitis por radiación, neumonitis por radiación y lesión cutánea por radiación), incluyendo casos letales. Por lo tanto, debe tenerse precaución respecto al aumento de la toxicidad por radiación en pacientes que toman everolimus cercano en el tiempo a la radioterapia.

Además, se ha informado sobre el síndrome de quemadura por radiación (RRS) en pacientes que tomaron everolimus y que recibieron radioterapia previamente. En caso de desarrollarse RRS, debe considerarse la suspensión temporal o permanente del tratamiento con everolimus.

Lactosa. Los pacientes con trastornos hereditarios raros de intolerancia a la galactosa, déficit total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa no deben tomar este medicamento.

Cualquier medicamento no utilizado o residuos deben eliminarse de acuerdo con los requisitos locales.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Mujeres en edad fértil/anticoncepción en hombres y mujeres. Las mujeres en edad fértil deben usar un método anticonceptivo de alta eficacia durante el tratamiento con everolimus y durante 8 semanas después de la interrupción del tratamiento (por ejemplo, método hormonal anticonceptivo no estrogénico oral, inyectable o implantable, anticonceptivos basados en progestágenos, histerectomía, ligadura de trompas, abstinencia total de relaciones sexuales, métodos de barrera, dispositivo intrauterino y/o esterilización femenina/masculina). No existen impedimentos para la planificación de la paternidad en pacientes de sexo masculino.

Embarazo. No hay datos suficientes sobre el uso de everolimus en mujeres embarazadas. Estudios en animales han demostrado toxicidad reproductiva, incluyendo embriotoxicidad y fetotoxicidad. El riesgo potencial para el adulto es desconocido.

Everolimus no se recomienda durante el embarazo ni en mujeres en edad fértil que no usen anticoncepción.

Lactancia. No se sabe si everolimus se excreta en la leche materna humana. Sin embargo, everolimus y/o sus metabolitos atraviesan fácilmente la leche en ratas. Por lo tanto, las mujeres que toman everolimus no deben amamantar durante el tratamiento y durante 2 semanas después de la última dosis.

Fertilidad. No se conoce el potencial de everolimus para causar infertilidad en pacientes de ambos sexos, aunque en pacientes femeninas se ha observado amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos menstruales) y desequilibrio asociado de la hormona luteinizante (LH)/hormona foliculoestimulante (FSH). Datos de estudios preclínicos indican que el uso de everolimus puede alterar la fertilidad masculina y femenina.

Capacidad para conducir y operar maquinaria.

Everolimus tiene un efecto leve o moderado sobre la capacidad para conducir automóviles o manejar maquinaria. Si los pacientes experimentan fatiga durante el tratamiento con everolimus, se debe recomendar precaución al conducir vehículos o trabajar con maquinaria.

Vía de administración y dosis.

El tratamiento con Everolimus-Teva debe ser iniciado y supervisado por un médico con experiencia en terapia antineoplásica.

Dosis. Para diferentes regímenes de dosificación, el medicamento Everolimus-Teva está disponible en forma de comprimidos de 2,5 mg, 5 mg y 10 mg. La dosis recomendada de everolimus es de 10 mg una vez al día. El tratamiento debe continuarse mientras se observe un beneficio clínico o hasta la aparición de toxicidad inaceptable.

Si se omite una dosis, el paciente no debe tomar una dosis adicional, sino tomar la siguiente dosis programada a la hora habitual.

Modificación de la dosis debido a reacciones adversas. El manejo de reacciones adversas graves y/o insoportables puede requerir una reducción de la dosis y/o la interrupción temporal del tratamiento con everolimus. Para reacciones adversas de grado 1, generalmente no se requiere ajuste de la dosis. Si es necesario ajustar la dosis, la dosis recomendada es de 5 mg al día, pero no menor. En la Tabla 2 se indican las recomendaciones para el ajuste de la dosis en función de reacciones adversas específicas (ver sección «Precauciones de uso»). También se proporcionan recomendaciones generales para el manejo de los pacientes. La decisión clínica del médico determinará el plan de manejo para cada paciente, basado en la evaluación individual del balance beneficio/riesgo.

Tabla 2

Recomendaciones para el ajuste de la dosis del medicamento Everolimus-Teva

Pacientes de edad avanzada (≥65 años). No se requiere ajuste de la dosis.

Alteraciones de la función renal. No se requiere ajuste de la dosis.

Alteraciones de la función hepática.

• Alteraciones leves de la función hepática (Clase A según Child-Pugh): dosis recomendada de 7,5 mg al día.
• Alteraciones moderadas de la función hepática (Clase B según Child-Pugh): dosis recomendada de 5 mg al día.
• Alteraciones graves de la función hepática (Clase C según Child-Pugh): el uso de everolimus solo se recomienda cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. En este caso, no se debe superar una dosis diaria de 2,5 mg.

Debe ajustarse la dosis si cambia el estado del paciente respecto a la función hepática (según la clasificación de Child-Pugh) durante el tratamiento.

Vía de administración. El medicamento Everolimus-Teva debe tomarse por vía oral, todos los días a la misma hora, ya sea con o sin alimentos. Las tabletas de Everolimus-Teva deben tragarse enteras, acompañadas de un vaso de agua. No se deben masticar ni triturar las tabletas.

Pacientes pediátricos.

La seguridad y eficacia del uso de everolimus en niños (de 0 a 18 años de edad) no han sido establecidas. No existen datos adecuados disponibles.

Sobredosis.

La experiencia disponible sobre sobredosis en humanos es muy limitada. Se han administrado dosis únicas de hasta 70 mg con tolerabilidad aguda aceptable. En caso de sobredosis, deben aplicarse medidas generales de soporte.

Reacciones adversas.

Resumen del perfil de seguridad. El perfil de seguridad se basa en datos combinados de 2879 pacientes que recibieron everolimus según las indicaciones aprobadas en once estudios clínicos, incluyendo cinco estudios aleatorizados doble ciego controlados con placebo de Fase III y seis estudios abiertos de Fases I y II.

Las reacciones adversas más frecuentes (frecuencia ≥ 1/10), según los datos combinados de seguridad (en orden descendente): estomatitis, erupción cutánea, fatiga, diarrea, infecciones, náuseas, disminución del apetito, anemia, disgeusia, neumonitis, edema periférico, hiperglucemia, astenia, prurito, pérdida de peso, hipercolesterolemia, epistaxis, tos y cefalea.

Las reacciones adversas más frecuentes de grado 3-4 (frecuencia de ≥ 1/100 a < 1/10): estomatitis, anemia, hiperglucemia, infecciones, fatiga, diarrea, neumonitis, astenia, trombocitopenia, neutropenia, disnea, proteinuria, linfopenia, hemorragia, hipofosfatemia, erupción cutánea, hipertensión, neumonía, aumento de alaninaminotransferasa (ALT), aspartato aminotransferasa (AST) y diabetes mellitus. El grado de severidad corresponde a la versión CTCAE 3.0 y 4.03.

A continuación se indican las reacciones adversas clasificadas por categorías de frecuencia, observadas en el análisis combinado de seguridad. Las reacciones adversas se presentan según las categorías de clasificación de órganos y sistemas MedDRA y frecuencia.

Las categorías de frecuencia se definen como sigue: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (≥ 1/100, < 1/10); poco frecuentes (≥ 1/1000, < 1/100); raras (≥ 1/10000, < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede estimarse con los datos disponibles). Dentro de cada grupo de frecuencia, las reacciones adversas se enumeran en orden descendente de gravedad.

Infecciones e infestaciones. Muy frecuentes: infeccionesa,*.

Trastornos de la sangre y del sistema linfático. Muy frecuentes: anemia. Frecuentes: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia. Poco frecuentes: pancitopenia. Raras: aplasia eritroide verdadera.

Trastornos del sistema inmunitario. Poco frecuentes: hipersensibilidad.

Trastornos del metabolismo y nutrición. Muy frecuentes: disminución del apetito, hiperglucemia, hipercolesterolemia. Frecuentes: hipertrigliceridemia, hipofosfatemia, diabetes mellitus, hiperlipidemia, hipopotasemia, deshidratación, hipocalcemia.

Trastornos psiquiátricos. Frecuentes: insomnio.

Trastornos del sistema nervioso. Muy frecuentes: disgeusia, cefalea. Poco frecuentes: ageusia.

Trastornos de la vista. Frecuentes: edema de párpados. Poco frecuentes: conjuntivitis.

Trastornos cardíacos. Poco frecuentes: insuficiencia cardíaca congestiva.

Trastornos vasculares. Frecuentes: hemorragia^b, hipertensión, linfedema^g. Poco frecuentes: sofocos, trombosis venosa profunda.

Trastornos respiratorios, torácicos y mediastínicos. Muy frecuentes: neumonitis^c, epistaxis, tos. Frecuentes: disnea. Poco frecuentes: hemoptisis, embolia pulmonar. Raras: síndrome de distrés respiratorio agudo.

Trastornos gastrointestinales. Muy frecuentes: estomatitis^d, diarrea, náuseas. Frecuentes: vómitos, sequedad bucal, dolor abdominal, inflamación de mucosas, dolor bucal, dispepsia, disfagia.

Trastornos hepatobiliares. Frecuentes: aumento de aspartato aminotransferasa y alanina aminotransferasa.

Trastornos de la piel y tejidos subcutáneos. Muy frecuentes: erupción cutánea, prurito. Frecuentes: sequedad de la piel, alteraciones ungueales, alopecia moderada, acné, eritema, onicólisis, síndrome eritrodisestésico palmo-plantar, descamación de la piel, lesiones cutáneas. Raras: angioedema*.

Trastornos del sistema musculoesquelético y del tejido conectivo. Frecuentes: artralgia.

Trastornos renales y urinarios. Frecuentes: proteinuria*, aumento de creatinina en sangre, insuficiencia renal*. Poco frecuentes: poliuria, insuficiencia renal aguda*.

Trastornos del sistema reproductivo y de las glándulas mamarias. Frecuentes: menstruaciones irregulares^e. Poco frecuentes: amenorrea^e,*.

Trastornos generales y condiciones en el sitio de administración. Muy frecuentes: fatiga, astenia, edema periférico. Frecuentes: fiebre. Poco frecuentes: dolor torácico de origen no cardíaco, alteración en la cicatrización de heridas.

Exploraciones complementarias. Muy frecuentes: pérdida de peso.

Lesiones, intoxicaciones y complicaciones procedimentales. Frecuencia desconocida: síndrome de radiación (RRS), potenciación de la reacción a la radiación^f.

* Véase también la sección «Descripción de reacciones adversas individuales».

^a Incluye todas las reacciones del sistema de órganos «Infecciones e infestaciones», incluyendo (frecuentes) neumonía, infecciones del tracto urinario; (poco frecuentes) bronquitis, herpes zóster, sepsis, absceso e infecciones oportunistas aisladas [por ejemplo, aspergilosis, candidiasis, neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) y hepatitis B (véase también la sección «Instrucciones especiales»)] y (raras) miocarditis vírica.

^b Incluye diversos casos de hemorragia en distintas localizaciones, no especificados por separado.

^c Incluye (muy frecuentes) neumonitis, (frecuentes) enfermedad pulmonar intersticial, infiltración pulmonar y (raras) hemorragia alveolar pulmonar, toxicidad pulmonar y alveolitis.

^d Incluye (muy frecuentes) estomatitis, (frecuentes) estomatitis aftosa, úlceras bucales y linguales y (poco frecuentes) dolor gingival, glossodinia, glossitis.

^e Frecuencia basada en el número de mujeres de 10 a 55 años en los datos combinados.

^f Reacciones adversas identificadas en el período poscomercialización.

^g Reacciones adversas identificadas a partir de notificaciones poscomercialización. La frecuencia se determinó según los datos combinados de seguridad en estudios oncológicos.

Descripción de reacciones adversas individuales. Según estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el everolimus ha provocado casos graves de reactivación de hepatitis B, incluyendo desenlaces fatales. La reactivación de la infección es una reacción adversa esperada durante el período de inmunosupresión. Según estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el uso de everolimus se ha asociado con casos de insuficiencia renal (incluyendo desenlaces fatales), proteinuria y aumento de la concentración sérica de creatinina. Se recomienda el monitoreo de la función renal. Según estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el uso de everolimus ha estado acompañado de casos de amenorrea (amenorrea secundaria y otros trastornos menstruales). Según estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, el uso de everolimus se ha relacionado con casos de neumonía por Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), algunos con desenlace fatal. Según estudios clínicos y notificaciones espontáneas en el período poscomercialización, han ocurrido casos de angioedema concomitante con el uso de inhibidores de la ECA y también sin ellos.

Pacientes de edad avanzada. En los datos combinados de seguridad, el 37 % de los pacientes que recibieron everolimus tenían ≥ 65 años. La proporción de pacientes con reacciones adversas que llevaron a la interrupción del medicamento fue mayor entre los pacientes ≥ 65 años (20 % frente a 13 %). Las reacciones adversas que más frecuentemente condujeron a la suspensión del fármaco fueron neumonitis (incluyendo enfermedades pulmonares intersticiales), estomatitis, fatiga y disnea.

Notificación de reacciones adversas. La notificación de reacciones adversas tras la comercialización del medicamento es de gran importancia. Permite realizar el seguimiento continuo de la relación beneficio-riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar de todos los casos sospechosos de reacciones adversas y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua/

Periodo de validez. 2,5 años.

Condiciones de conservación. Conservar a una temperatura no superior a 25 °C, en el envase original para protegerlo de la luz. Mantener fuera del alcance de los niños.

Envase. Tabletas de 2,5 o 5 mg: 10 tabletas en blíster; 3 blísteres en caja de cartón. Tabletas de 10 mg: 5 tabletas en blíster; 6 blísteres en caja de cartón.

Categoría de dispensación. Bajo receta médica.

Fabricante. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Dirección del fabricante y lugar de actividad. Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagreb, Croacia.