Everolimus Teva

ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE Everolimus Teva

Composizione:

Principio attivo: everolimus;

1 compressa contiene 2,5 mg o 5 mg o 10 mg di everolimus;

Eccipienti: butilidrossitoluene (E 321), idrossipropilmetilcellulosa (tipo 2910, 3 mPa·s), lattosio monoidrato (450 M), lattosio anidro, crospovidone (tipo A), magnesio stearato.

Forma farmaceutica. Compresse.

Principali caratteristiche fisico-chimiche:

Compresse da 2,5 mg: compresse allungate, piatte, bianche, con bordi smussati, con impresso «EV» su un lato e «2.5» sull'altro. Dimensioni approssimative: 10 × 4 mm;

Compresse da 5 mg: compresse allungate, piatte, bianche, con bordi smussati, con impresso «EV» su un lato e «5» sull'altro. Dimensioni approssimative: 12 × 5 mm;

Compresse da 10 mg: compresse allungate, piatte, bianche, con bordi smussati, con impresso «EV» su un lato e «10» sull'altro. Dimensioni approssimative: 15 × 6 mm.

Categoria farmacoterapeutica. Agenti antineoplastici e immunomodulanti. Agenti antineoplastici. Inibitori delle proteinkinasi. Inibitori della kinasi della proteina mTOR (mammalian target of rapamycin). Everolimus. Codice ATC L01E G02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Everolimus è un inibitore selettivo di mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR è una principale chinasi serina-treonina che viene attivata in diverse neoplasie umane. Everolimus si lega a una proteina intracellulare, FKBP-12, formando un complesso che inibisce l'attività del complesso mTOR-1 (mTORC1). L'inibizione della via di segnalazione mTORC1 altera la traduzione e la sintesi proteica riducendo l'attività della chinasi ribosomiale delle proteine S6 (S6K1) e del fattore di allungamento eucariotico 4E-binding protein (4EBP-1), regolando così proteine coinvolte nel ciclo cellulare, nell'angiogenesi e nella glicolisi. Si ritiene che S6K1 fosforili il dominio di attivazione funzionale del recettore degli estrogeni, responsabile dell'attivazione del recettore indipendente dal ligando. Everolimus riduce i livelli del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), che favorisce il processo di angiogenesi nel tumore. Everolimus è un potente inibitore della crescita e della proliferazione delle cellule tumorali, delle cellule endoteliali, dei fibroblasti e delle cellule muscolari lisce dei vasi sanguigni; riduce inoltre la glicolisi nei tumori solidi in vitro e in vivo.

Farmacocinetica.

Assorbimento. Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, la concentrazione massima di everolimus (Cmax) viene raggiunta in una mediana di tempo pari a 1 ora dopo somministrazione orale giornaliera di 5 mg o 10 mg di everolimus a digiuno o con un pasto leggero e povero di grassi. I valori di Cmax sono proporzionali alla dose nell’intervallo da 5 mg a 10 mg. Everolimus è un substrato e un inibitore moderato della glicoproteina-P (PgP).

Effetto del cibo. In volontari sani, un pasto ricco di grassi riduce l’area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di 10 mg di everolimus del 22% e la Cmax del 54%. Un pasto povero di grassi riduce l’AUC del 32% e la Cmax del 42%. Tuttavia, il cibo non influenza l’AUC nella fase post-assorbimento.

Distribuzione. Il rapporto sangue/plasma di everolimus, dipendente dalla concentrazione nell’intervallo da 5 a 5000 ng/ml, è compreso tra il 17% e il 73%. Nei pazienti oncologici che assumono everolimus alla dose di 10 mg al giorno, circa il 20% della concentrazione totale di everolimus nel sangue intero si trova nel plasma. Il legame alle proteine plasmatiche è di circa il 74% sia in volontari sani che in pazienti con compromissione epatica moderata. Nei pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, il volume medio di distribuzione allo stato stazionario (Vd) è di 191 l per il compartimento centrale apparente e di 517 l per il compartimento periferico apparente.

Biotrasformazione. Everolimus è un substrato del CYP3A4 e della PgP. Dopo somministrazione orale, everolimus è il principale componente circolante nel sangue umano. Nel sangue umano sono stati identificati sei metaboliti principali di everolimus, inclusi tre metaboliti monoidrossilati, due prodotti idrossilati con anello aperto e un coniugato fosfatidilcolinico di everolimus. Questi metaboliti sono stati riscontrati anche negli animali negli studi di tossicità. L’attività di questi metaboliti è circa 100 volte inferiore rispetto a quella di everolimus. Pertanto, everolimus svolge il ruolo principale nell’attività farmacologica complessiva.

Eliminazione. Il chiarimento orale medio (CL/F) di everolimus dopo una dose giornaliera di 10 mg in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato è stato di 24,5 l/ora. Il periodo di emivita medio di everolimus è di circa 30 ore.

Negli oncologici non sono stati condotti studi specifici sull’eliminazione, ma sono disponibili dati da studi su pazienti dopo trapianto. Dopo somministrazione orale di una dose singola di everolimus marcati radioattivamente in concomitanza con ciclosporina, l’80% della radioattività è stata ritrovata nelle feci e il 5% nell’urina. La sostanza invariata non è stata rilevata nell’urina né nelle feci.

Farmacocinetica allo stato stazionario. Dopo somministrazione di everolimus a pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, l’AUC0-τ allo stato stazionario è risultata proporzionale alla dose nell’intervallo da 5 a 10 mg al giorno. Lo stato stazionario viene raggiunto entro 2 settimane. La Cmax è proporzionale alla dose nell’intervallo da 5 a 10 mg. Il tempo per raggiungere la concentrazione massima (Tmax) è di 1–2 ore dopo la somministrazione. È stata osservata una correlazione significativa tra AUC0-τ e la concentrazione minima prima della somministrazione della dose allo stato stazionario.

Popolazioni speciali

Compromissione epatica. La sicurezza, la tollerabilità e la farmacocinetica di everolimus sono state valutate in due studi con dose singola orale di compresse di everolimus, con 8 e 34 pazienti con compromissione epatica, rispetto a soggetti con funzionalità epatica normale. Nel primo studio, l’AUC media di everolimus in 8 pazienti con compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh) era circa il doppio rispetto a quella di 8 soggetti con funzionalità epatica normale. Nel secondo studio, con 34 soggetti con diversi gradi di compromissione epatica, è stato osservato un aumento dell’esposizione (cioè AUC0-inf) rispettivamente di 1,6, 3,3 e 3,6 volte in soggetti con compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh), moderata (classe B secondo Child-Pugh) e grave (classe C secondo Child-Pugh), rispetto a volontari sani. La modellizzazione della farmacocinetica dopo somministrazione ripetuta supporta la raccomandazione di aggiustamento della dose in base allo stato epatico secondo la classificazione di Child-Pugh. Sulla base dei risultati di questi due studi, si raccomanda un aggiustamento della dose per i pazienti con compromissione epatica.

Compromissione renale. In un’analisi farmacocinetica di popolazione effettuata su 170 pazienti con tumori solidi in stadio avanzato, non è stato osservato un effetto clinicamente significativo della clearance della creatinina (25–178 ml/min) sul CL/F di everolimus. La compromissione renale post-trapianto (intervallo di clearance della creatinina 11–107 ml/min) non ha influenzato la farmacocinetica di everolimus nei pazienti trapiantati.

Pazienti anziani. Nell’analisi di popolazione della farmacocinetica in pazienti oncologici, non è stato osservato un effetto significativo dell’età (27–85 anni) sul chiarimento orale di everolimus.

Appartenenza etnica. Il chiarimento orale (CL/F) è simile in pazienti giapponesi ed europei con uguale funzionalità epatica. Sulla base di un’analisi di popolazione della farmacocinetica, si è osservato che il chiarimento orale CL/F in pazienti di razza nera post-trapianto è mediamente del 20% superiore rispetto ad altre razze.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Carcinoma mammario ormonorecettore-positivo in evoluzione

Il medicinale Everolimus Teva è indicato in associazione con exemestane per il trattamento del carcinoma mammario ormonorecettore-positivo, HER2/neu-negativo, in evoluzione, in donne in postmenopausa senza malattia sintomatica a carico degli organi interni, in caso di recidiva o progressione dopo terapia con inibitori non steroidei dell'aromatasi.

Tumori neuroendocrini di origine pancreatica

Il medicinale Everolimus Teva è indicato per il trattamento dei tumori neuroendocrini non resecabili o metastatici, ben differenziati o moderatamente differenziati, di origine pancreatica, in adulti con malattia in evoluzione.

Tumori neuroendocrini di origine gastrointestinale o polmonare

Il medicinale Everolimus Teva è indicato per il trattamento dei tumori neuroendocrini non funzionanti, non resecabili o metastatici, ben differenziati (grado 1 o grado 2), di origine gastrointestinale o polmonare, in adulti con malattia in evoluzione.

Carcinoma del rene

Il medicinale Everolimus Teva è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma del rene in evoluzione, che progredisce durante o dopo una terapia mirata al VEGF.

Controindicazioni.

Ipersensibilità al principio attivo, ad altri derivati della rapamicina o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

Interazioni con altri medicinali e altre forme di interazione.

Everolimus è un substrato del CYP3A4 e anche un substrato e un inibitore moderato del PgP. Pertanto, l'assorbimento e il successivo smaltimento di everolimus possono essere influenzati da sostanze che agiscono sul CYP3A4 e/o sul PgP. In vitro, everolimus è un inibitore competitivo del CYP3A4 e un inibitore misto del CYP2D6. Nella tabella 1 sono riportate le interazioni note e teoriche con singoli inibitori e induttori del CYP3A4 e del PgP.

Inibitori del CYP3A4 e del PgP che aumentano la concentrazione di everolimus. Sostanze che sono inibitori del CYP3A4 o del PgP possono aumentare la concentrazione ematica di everolimus riducendo il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Induttori del CYP3A4 e del PgP che riducono la concentrazione di everolimus. Sostanze che sono induttori del CYP3A4 o del PgP possono ridurre la concentrazione ematica di everolimus aumentando il metabolismo o l'efflusso di everolimus dalle cellule intestinali.

Tabella 1

Effetto di altre sostanze attive su everolimus

Medicinali la cui concentrazione plasmatica può essere modificata dall'everolimus. Sulla base dei risultati in vitro, è poco probabile che le concentrazioni sistemiche ottenute dopo dosi orali giornaliere di 10 mg portino all'inibizione di PgP, CYP3A4 e CYP2D6. Tuttavia, non si può escludere l'inibizione di CYP3A4 e PgP a livello intestinale. Uno studio sull'interazione in volontari sani ha mostrato che l'assunzione concomitante di midazolam per os, un sensibile substrato-probe per CYP3A, con everolimus ha causato un aumento della Cmax del midazolam del 25% e dell'AUC(0-inf) del 30%. Questo effetto è probabilmente dovuto all'inibizione da parte dell'everolimus del CYP3A4 intestinale. Pertanto, quando somministrato contemporaneamente, l'everolimus può influenzare la biodisponibilità dei substrati orali di CYP3A4. Tuttavia, non si prevede un impatto clinicamente rilevante sull'esposizione dei substrati di CYP3A4 dopo somministrazione sistemica. L'assunzione concomitante di everolimus e octreotide depot ha aumentato la concentrazione minima (Cmin) di octreotide, con un rapporto geometrico medio (everolimus/placebo) di 1,47. Non è stato possibile stabilire un impatto clinicamente significativo sull'efficacia della risposta all'everolimus nei pazienti con tumori neuroendocrini in progressione. L'assunzione concomitante di everolimus con exemestane ha aumentato la Cmin e la C2h di exemestane rispettivamente del 45% e del 64%. Tuttavia, i corrispondenti livelli di estradiolo a stato stazionario (4 settimane) non differivano tra i due gruppi di trattamento. In pazienti con carcinoma mammario ormono-ricettore-positivo in progressione trattati con questa combinazione, non è stata osservata un'aumentata frequenza di reazioni avverse associate a exemestane. È poco probabile che l'aumento dei livelli di exemestane influenzi l'efficacia o la sicurezza.

Assunzione concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). I pazienti che assumono contemporaneamente un inibitore dell'ACE (ad esempio ramipril) hanno un rischio aumentato di angioedema (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni particolari di impiego»).

Vaccinazione. La risposta immunitaria ai vaccini può essere alterata; pertanto, durante il trattamento con everolimus, la vaccinazione potrebbe essere meno efficace. Durante l'uso del medicinale Everolimus Teva, si deve evitare l'uso di vaccini vivi. Esempi di vaccini vivi: vaccino intranasale contro l'influenza, vaccino contro morbillo, parotite e rosolia, vaccino orale contro la poliomielite, vaccino BCG (bacillo di Calmette-Guérin), vaccino contro la febbre gialla, varicella e vaccino antitifoideo TY21a.

Terapia radiante. In pazienti che assumevano everolimus è stata osservata un'esacerbazione della tossicità della terapia radiante.

Caratteristiche particolari di impiego.

Pneumonite non infettiva. La pneumonite non infettiva è un effetto di classe dei derivati del rapamicina, compreso l'everolimus. Nei pazienti trattati con everolimus si è spesso osservata pneumonite non infettiva (compresa la malattia interstiziale polmonare). Alcuni casi sono stati gravi e raramente con esito letale. La diagnosi di pneumonite non infettiva deve essere presa in considerazione nei pazienti con sintomi respiratori aspecifici, come ipossia, versamento pleurico, tosse o dispnea, nei quali indagini appropriate abbiano escluso infezioni, neoplasie o altre cause non farmacologiche. Nella diagnosi differenziale della pneumonite non infettiva devono essere escluse infezioni opportuniste, come la pneumonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP). I pazienti devono essere istruiti a segnalare immediatamente qualsiasi nuovo sintomo respiratorio o il peggioramento di sintomi esistenti. I pazienti con alterazioni radiologiche indicative di pneumonite non infettiva, ma con sintomi lievi o assenti, possono continuare il trattamento con Everolimus Teva senza aggiustamento della dose. In caso di sintomi di grado moderato (grado 2) o grave (grado 3), può essere indicato il trattamento con corticosteroidi fino alla scomparsa dei sintomi clinici. Nei pazienti che richiedono corticosteroidi per il trattamento della pneumonite non infettiva, deve essere considerata la profilassi della pneumonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP).

Infezioni. L'everolimus ha proprietà immunosoppressive e può favorire l'insorgenza di infezioni batteriche, fungine, virali o protozoarie, comprese infezioni da patogeni opportunisti. Nei pazienti trattati con everolimus sono state osservate infezioni locali e sistemiche, inclusi polmonite, altre infezioni batteriche, infezioni fungine invasive come aspergillosi, candidosi o pneumonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), e infezioni virali, compresa la riattivazione del virus dell'epatite B. Alcune di queste infezioni sono state gravi (con sepsi, insufficienza respiratoria o epatica) e talvolta letali. Medici e pazienti devono essere consapevoli del rischio aumentato di infezioni durante il trattamento con everolimus. Eventuali infezioni preesistenti devono essere adeguatamente trattate e completamente risolte prima di iniziare l'everolimus. Durante il trattamento con Everolimus Teva, è necessario monitorare attentamente l'insorgenza di segni e sintomi di infezione. In caso di diagnosi di infezione, deve essere iniziato immediatamente un trattamento appropriato e deve essere considerata la sospensione temporanea o definitiva dell'everolimus. In caso di infezione fungina sistemica invasiva, il trattamento con everolimus deve essere interrotto immediatamente e completamente, e deve essere avviata una terapia antifungina adeguata. Sono stati riportati casi di pneumonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) durante il trattamento con everolimus, talvolta con esito letale. L'insorgenza di PJP/PCP può essere correlata all'uso concomitante di corticosteroidi o di altri agenti immunosoppressori. Se è necessario l'uso concomitante di corticosteroidi o di altri agenti immunosoppressori, deve essere considerata la profilassi di PJP/PCP.

Reazioni di ipersensibilità. Durante il trattamento con everolimus sono state osservate reazioni di ipersensibilità, manifestate con sintomi che includono, ma non si limitano a, anafilassi, dispnea, vampate, dolore toracico ed edema angioneurotico (ad esempio, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratoria).

Uso concomitante di inibitori dell'enzima convertitore dell'angiotensina (ACE). I pazienti che assumono contemporaneamente inibitori dell'ACE (ad esempio, ramipril) possono avere un rischio aumentato di edema angioneurotico (cioè, edema delle vie aeree o della lingua, con o senza difficoltà respiratoria).

Stomatite. La stomatite, inclusa l'ulcerazione orale e il mughetto orale, è la reazione avversa più comune nei pazienti in trattamento con everolimus. La stomatite si verifica prevalentemente entro le prime 8 settimane di trattamento. Uno studio su un gruppo di pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario in trattamento con everolimus ed exemestane ha dimostrato che un collutorio orale a base di corticosteroidi senza alcol, utilizzato durante le prime 8 settimane di trattamento, può ridurre la frequenza e la gravità della stomatite. Pertanto, il trattamento della stomatite può includere l'uso profilattico e/o terapeutico di un collutorio orale a base di corticosteroidi senza alcol. Tuttavia, devono essere evitati prodotti contenenti alcol, perossido di idrogeno, iodio o derivati del timo, poiché possono aggravare questa condizione. Si raccomanda il monitoraggio e il trattamento delle infezioni fungine, specialmente nei pazienti in trattamento con farmaci steroidei. I farmaci antifungini non devono essere utilizzati prima della diagnosi di infezione fungina.

Insufficienza renale. Nei pazienti trattati con everolimus sono stati riportati casi di insufficienza renale (inclusa l'insufficienza renale acuta), alcuni con esito letale. La funzionalità renale deve essere monitorata, specialmente nei pazienti con ulteriori fattori di rischio che possono peggiorare ulteriormente la funzione renale.

Esami di laboratorio e monitoraggio.

Funzionalità renale. Sono stati osservati aumenti del livello sierico di creatinina, generalmente lievi, e proteinuria. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale prima dell'inizio del trattamento con everolimus e periodicamente in seguito, inclusa la misurazione dell'azoto ureico nel sangue (BUN), delle proteine urinarie o della creatinina sierica.

Glicemia. È stata riportata iperglicemia. Si raccomanda il monitoraggio della glicemia a digiuno prima dell'inizio del trattamento con Everolimus Teva e periodicamente in seguito. Un monitoraggio più frequente è raccomandato in caso di trattamento concomitante con Everolimus Teva e altri farmaci che possono indurre iperglicemia. Ove possibile, si raccomanda di raggiungere un controllo ottimale della glicemia prima dell'inizio del trattamento con Everolimus Teva.

Lipidi ematici. Sono stati riportati casi di dislipidemia (inclusa ipercolesterolemia e ipertrigliceridemia). Si raccomanda il monitoraggio dei livelli ematici di colesterolo e trigliceridi prima dell'inizio del trattamento con Everolimus Teva e periodicamente in seguito, nonché l'uso di una terapia medica appropriata.

Parametri ematologici. Sono stati riportati cali di emoglobina, linfociti, neutrofili e piastrine. Si raccomanda il monitoraggio dell'emocromo completo prima dell'inizio del trattamento con everolimus e periodicamente in seguito.

Tumori carcinoidei funzionali. In uno studio randomizzato, in doppio cieco, multicentrico su pazienti con tumori carcinoidei funzionali, everolimus più octreotide-depot è stato confrontato con placebo più octreotide-depot. Lo studio non ha raggiunto il suo endpoint primario di efficacia (l'analisi intermedia della sopravvivenza libera da progressione (PFS) e della sopravvivenza globale (OS) ha mostrato un vantaggio numerico nel gruppo placebo più octreotide-depot). Pertanto, la sicurezza e l'efficacia dell'everolimus nei pazienti con tumori carcinoidei funzionali non sono state stabilite.

Fattori prognostici per tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari. Nei pazienti con tumori neuroendocrini gastrointestinali o polmonari non funzionali e con fattori prognostici favorevoli, cioè origine primaria del tumore dal colon ileale e valori normali di cromogranina A o assenza di coinvolgimento osseo, si raccomanda una valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio prima di iniziare il trattamento con Everolimus Teva. In un sottogruppo di pazienti con tumore di origine ileale, i dati sull'efficacia in termini di sopravvivenza libera da progressione sono limitati.

Interazioni. Deve essere evitato l'uso concomitante con inibitori e induttori del CYP3A4 e/o della pompa di efflusso multitransportatore PgP. Se non è possibile evitare l'associazione con un moderato inibitore o induttore del CYP3A4 e/o PgP, lo stato clinico del paziente deve essere monitorato attentamente. Può essere considerato un aggiustamento della dose di Everolimus Teva in base all'AUC prevista. Il trattamento concomitante con potenti inibitori del CYP3A4/PgP determina un aumento significativo delle concentrazioni plasmatiche di everolimus. Attualmente non ci sono dati sufficienti per fornire raccomandazioni sul dosaggio in questa situazione. Pertanto, l'uso concomitante di Everolimus Teva con potenti inibitori è sconsigliato.

Everolimus Teva deve essere usato con cautela in combinazione con substrati orali del CYP3A4 con indice terapeutico stretto, a causa della possibilità di interazioni tra farmaci. Se Everolimus Teva viene assunto contemporaneamente a substrati orali del CYP3A4 con indice terapeutico stretto (ad esempio, pimozide, terfenadina, astemizolo, cisapride, chinidina o derivati degli alcaloidi del rafano), il paziente deve essere monitorato per l'insorgenza di reazioni avverse descritte nel foglio illustrativo dei farmaci substrato del CYP3A4 per uso orale.

Alterazioni della funzionalità epatica. L'esposizione all'everolimus aumenta nei pazienti con compromissione epatica lieve (classe A di Child-Pugh), moderata (classe B di Child-Pugh) e grave (classe C di Child-Pugh). Everolimus Teva è raccomandato nei pazienti con compromissione epatica grave (classe C di Child-Pugh) solo quando il beneficio previsto supera il rischio potenziale. Attualmente non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia sufficienti a supportare raccomandazioni sul dosaggio nel trattamento di reazioni avverse gravi in pazienti con compromissione epatica.

Vaccinazione. Durante il trattamento con everolimus, deve essere evitato l'uso di vaccini vivi.

Complicazioni nella guarigione delle ferite. Il ritardo nella guarigione delle ferite è un effetto di classe dei derivati del rapamicina, compreso l'everolimus. Pertanto, si deve prestare cautela nell'assunzione di everolimus nel periodo perioperatorio.

Complicazioni della radioterapia. Durante l'assunzione di everolimus durante o subito dopo la radioterapia sono state riportate gravi reazioni da radiazione (come esofagite da radiazioni, pneumonite da radiazioni e lesioni cutanee da radiazioni), inclusi casi letali. Pertanto, si deve prestare cautela riguardo al potenziamento della tossicità da radiazioni nei pazienti che assumono everolimus in prossimità del trattamento radioterapico.

Inoltre, sono stati riportati casi di sindrome da radiazione ritardata (RRS) in pazienti che hanno assunto everolimus e hanno ricevuto radioterapia in passato. In caso di sviluppo di RRS, deve essere considerata la sospensione temporanea o definitiva del trattamento con everolimus.

Lattosio. I pazienti con rari disturbi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Qualsiasi farmaco non utilizzato o rifiuti devono essere smaltiti in conformità con i requisiti locali.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Donne in età fertile/metodi contraccettivi per uomini e donne. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad esempio, metodo ormonale non estrogenico contraccettivo orale, iniettabile o impiantabile, contraccettivi a base di progesterone, isterectomia, legatura delle tube, astinenza totale dai rapporti sessuali, metodi barriera, dispositivo intrauterino e/o sterilizzazione femminile/maschile) durante il trattamento con everolimus e per 8 settimane dopo l'interruzione della terapia. Per i pazienti di sesso maschile non ci sono impedimenti alla pianificazione della paternità.

Gravidanza. Non esistono dati sufficienti sull'uso di everolimus in donne in gravidanza. Studi sugli animali hanno dimostrato tossicità riproduttiva, compresa embriotossicità e fetotossicità. Il rischio potenziale per l'uomo adulto è sconosciuto.

L'everolimus non è raccomandato durante la gravidanza e nelle donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento. Non è noto se everolimus sia escreto nel latte materno umano. Tuttavia, everolimus e/o i suoi metaboliti passano facilmente nel latte delle ratti. Pertanto, le donne che assumono everolimus non devono allattare durante il trattamento e per 2 settimane dopo l'assunzione dell'ultima dose.

Fertilità. Il potenziale di everolimus di causare infertilità negli uomini e nelle donne non è noto, ma nelle pazienti sono state osservate amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi mestruali) e squilibrio associato tra ormone luteinizzante (LH) e ormone follicolo-stimolante (FSH). Dati preclinici indicano che l'uso di everolimus può alterare la fertilità maschile e femminile.

Capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari.

Everolimus ha un effetto debole o moderato sulla capacità di guidare veicoli a motore o di usare macchinari. Se durante il trattamento con everolimus si osserva stanchezza eccessiva, si deve raccomandare ai pazienti di prestare cautela nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Modalità e dosi di somministrazione.

Il trattamento con Everolimus Teva deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nell'uso di terapie antineoplastiche.

Dosaggio. Everolimus Teva è disponibile in compresse da 2,5 mg, 5 mg e 10 mg per adattarsi a diversi regimi posologici. La dose raccomandata di everolimus è di 10 mg una volta al giorno. Il trattamento deve proseguire finché persiste un beneficio clinico oppure fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile.

Se una dose viene dimenticata, il paziente non deve assumere una dose supplementare, ma deve assumere la dose successiva nel momento previsto.

Aggiustamento della dose in seguito a reazioni avverse. La gestione di reazioni avverse gravi e/o non tollerate può richiedere una riduzione della dose e/o la sospensione temporanea della terapia con everolimus. Per le reazioni avverse di grado 1, in genere non è necessario alcun aggiustamento posologico. Se necessario, la dose raccomandata è di 5 mg al giorno, ma non inferiore. Nella Tabella 2 sono riportate le raccomandazioni per l'aggiustamento della dose in relazione a specifiche reazioni avverse (vedere la sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»). Sono inoltre fornite raccomandazioni generali sulla gestione dei pazienti. La decisione clinica del medico determinerà il piano di gestione per ciascun paziente, sulla base di una valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio.

Tabella 2

Raccomandazioni per l’aggiustamento della dose di Everolimus Teva

Pazienti di età avanzata (≥65 anni). Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione renale. Non è necessaria alcuna correzione della dose.

Compromissione epatica.

• Compromissione epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh): dose raccomandata di 7,5 mg al giorno.
• Compromissione epatica moderata (classe B secondo Child-Pugh): dose raccomandata di 5 mg al giorno.
• Compromissione epatica grave (classe C secondo Child-Pugh): l'everolimus deve essere utilizzato solo se il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In tal caso, la dose giornaliera non deve superare 2,5 mg.

La dose deve essere adeguata qualora lo stato del paziente in relazione alla funzionalità epatica (secondo la classificazione di Child-Pugh) dovesse cambiare durante il trattamento.

Modalità di somministrazione. Il medicinale Everolimus Teva deve essere assunto per via orale alla stessa ora ogni giorno, sempre con o senza cibo. Le compresse di Everolimus Teva devono essere inghiottite intere con un bicchiere d'acqua. Le compresse non devono essere masticate né frantumate.

Pediatria.

La sicurezza e l'efficacia dell'everolimus nei bambini (età compresa tra 0 e 18 anni) non sono state stabilite. Non sono disponibili dati adeguati.

Sovradosaggio.

L'esperienza umana riguardo al sovradosaggio è molto limitata. Sono state somministrate dosi singole fino a 70 mg con tollerabilità acuta accettabile. In caso di sovradosaggio, devono essere adottate misure di supporto generali.

Effetti indesiderati.

Riassunto del profilo di sicurezza. Il profilo di sicurezza si basa sui dati aggregati di 2879 pazienti che hanno assunto everolimus per indicazioni approvate in undici studi clinici, compresi cinque studi randomizzati in doppio cieco controllati con placebo di Fase III e sei studi di Fase I e Fase II con disegno aperto.

Gli effetti indesiderati più comuni (frequenza ≥ 1/10), basati sui dati aggregati di sicurezza (in ordine decrescente): stomatite, rash cutaneo, affaticamento, diarrea, infezioni, nausea, riduzione dell'appetito, anemia, disgeusia, pneumonite, edema periferico, iperglicemia, astenia, prurito, perdita di peso, ipercolesterolemia, epistassi, tosse e cefalea.

Gli effetti indesiderati più comuni di grado 3–4 (frequenza da ≥ 1/100 a < 1/10): stomatite, anemia, iperglicemia, infezioni, affaticamento, diarrea, pneumonite, astenia, trombocitopenia, neutropenia, dispnea, proteinuria, linfopenia, emorragia, ipofosfatemia, rash cutaneo, ipertensione, polmonite, aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (ALT), aspartato aminotransferasi (AST) e diabete mellito. Il grado di gravità corrisponde alla versione CTCAE 3.0 e 4.03.

Di seguito sono riportati gli effetti indesiderati per categoria di frequenza, osservati nell'analisi aggregata di sicurezza. Gli effetti indesiderati sono elencati secondo le categorie di classificazione MedDRA per sistemi e organi e per frequenza.

Le categorie di frequenza sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1000, < 1/100); raro (≥ 1/10000, <1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stimata sulla base dei dati disponibili). All'interno di ogni categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni e infestazioni. Molto comune: infezionia,*.

Disturbi del sangue e del sistema linfatico. Molto comune: anemia. Comune: trombocitopenia, neutropenia, leucopenia, linfopenia. Non comune: pancitopenia. Raro: aplasia eritroide vera.

Sistema immunitario. Non comune: ipersensibilità.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione. Molto comune: riduzione dell'appetito, iperglicemia, ipercolesterolemia. Comune: ipertrigliceridemia, ipofosfatemìa, diabete mellito, iperlipidemia, ipokaliemia, disidratazione, ipocalcemia.

Disturbi psichiatrici. Comune: insonnia.

Sistema nervoso. Molto comune: disgeusia, cefalea. Non comune: ageusia.

Organi della vista. Comune: edema palpebrale. Non comune: congiuntivite.

Apparato cardiaco. Non comune: scompenso cardiaco congestizio.

Apparato vascolare. Comune: emorragia^b, ipertensione, linfedema^g. Non comune: vampate di calore, trombosi venosa profonda.

Apparato respiratorio, torace e mediastino. Molto comune: pneumonite^c, epistassi, tosse. Comune: dispnea. Non comune: emottisi, embolia polmonare. Raro: sindrome da distress respiratorio acuto.

Apparato gastrointestinale. Molto comune: stomatite^d, diarrea, nausea. Comune: vomito, secchezza orale, dolore addominale, mucosite, dolore orale, dispepsia, disfagia.

Disturbi epatobiliari. Comune: aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi e alanina aminotransferasi.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo. Molto comune: rash cutaneo, prurito. Comune: secchezza cutanea, lesioni ungueali, alopecia moderata, acne, eritema, onicoclasia, sindrome mano-piede eritrodosica, desquamazione cutanea, lesioni cutanee. Raro: angioedema*.

Apparato muscoloscheletrico e connettivo. Comune: artralgia.

Apparato urinario e reni. Comune: proteinuria*, aumento della creatinina ematica, insufficienza renale*. Non comune: poliuria, insufficienza renale acuta*.

Sistema riproduttivo e seni. Comune: irregolarità mestruali^e. Non comune: amenorrea^e,*.

Condizioni generali e locali in sede di somministrazione. Molto comune: affaticamento, astenia, edema periferico. Comune: piressia. Non comune: dolore toracico di origine non cardiaca, alterata guarigione delle ferite.

Esami diagnostici. Molto comune: perdita di peso.

Traumi, avvelenamenti e complicanze procedurali. Frequenza non nota: sindrome da radiazione (RRS), potenziamento della reazione all'irradiazione^f.

* Vedere anche la sezione «Descrizione di specifici effetti indesiderati».

^a Include tutte le reazioni della categoria di organi «Infezioni e infestazioni», comprese (comune) polmonite, infezioni del tratto urinario; (non comune) bronchite, herpes zoster, sepsi, ascessi e singoli casi di infezioni opportuniste [ad esempio aspergillosi, candidosi, pneumonite da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) e epatite B (vedere anche la sezione «Precauzioni particolari di impiego»)] e (raro) miocardite virale.

^b Include vari episodi di emorragia in diverse sedi, non specificati separatamente.

^c Include (molto comune) pneumonite, (comune) malattia polmonare interstiziale, infiltrazione polmonare e (rado) emorragia alveolare polmonare, tossicità polmonare e alveolite.

^d Include (molto comune) stomatite, (comune) stomatite aftosa, ulcere orali e della lingua e (non comune) dolore gengivale, glossodinia, glossite.

^e Frequenza basata sul numero di donne di età compresa tra 10 e 55 anni nei dati aggregati.

^f Effetti indesiderati identificati nel periodo post-commercializzazione.

^g Effetti indesiderati identificati sulla base di segnalazioni post-commercializzazione. La frequenza è stata determinata sulla base dei dati aggregati di sicurezza negli studi oncologici.

Descrizione di specifici effetti indesiderati. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, everolimus ha causato casi gravi di riattivazione dell'epatite B, inclusi esiti letali. La riattivazione dell'infezione è un effetto indesiderato atteso durante il periodo di immunosoppressione. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, l'uso di everolimus è stato associato a casi di insufficienza renale (inclusi esiti letali), proteinuria e aumento della concentrazione ematica di creatinina. Si raccomanda il monitoraggio della funzionalità renale. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, l'uso di everolimus è stato associato a casi di amenorrea (amenorrea secondaria e altri disturbi mestruali). Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, l'uso di everolimus è stato associato a casi di pneumocistosi polmonare causata da Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), alcuni con esito letale. Sulla base di studi clinici e segnalazioni spontanee nel periodo post-commercializzazione, sono stati segnalati casi di angioedema in concomitanza con l'uso di inibitori dell'ACE, ma anche in assenza di questi.

Pazienti anziani. Nei dati aggregati di sicurezza, il 37% dei pazienti che assumevano everolimus aveva un'età ≥ 65 anni. La percentuale di pazienti con effetti indesiderati che hanno portato all'interruzione del trattamento era più elevata nei pazienti ≥ 65 anni (20% contro il 13%). Gli effetti indesiderati che più frequentemente hanno portato all'interruzione del trattamento sono stati pneumonite (inclusa la malattia polmonare interstiziale), stomatite, affaticamento e dispnea.

Segnalazione degli effetti indesiderati. La segnalazione degli effetti indesiderati dopo l'immissione in commercio del medicinale è di fondamentale importanza. Permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Personale medico e farmaceutico, nonché pazienti o loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di effetti indesiderati e mancata efficacia del medicinale al Centro di Esperto di Stato del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua/

Durata della validità. 2,5 anni.

Condizioni di conservazione. Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C, nell'imballaggio originale per proteggere dal contatto con la luce. Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento. Compresse da 2,5 o 5 mg: 10 compresse in un blister; 3 blister in una scatola di cartone. Compresse da 10 mg: 5 compresse in un blister; 6 blister in una scatola di cartone.

Categoria di prescrizione. Sotto prescrizione medica.

Produttore. PLIVA Hrvatska d.o.o.

Indirizzo del produttore e sede operativa. Prilaz baruna Filipovića 25, 10000 Zagabria, Croazia.