Еуфиллин

ИНСТРУКЦИЯ по применению лекарственного средства ЭУФИЛЛИН (EuphyllinE)

Состав:

действующее вещество: теофиллин;

1 мл раствора содержит теофиллина 20 мг;

вспомогательные вещества: натрия ацетат тригидрат, натрия гидроксид, вода для инъекций.

Лекарственная форма. Раствор для инъекций.

Основные физико-химические свойства: прозрачная бесцветная жидкость.

Фармакотерапевтическая группа. Средства для системного применения при обструктивных заболеваниях дыхательных путей. Ксантины. Теофиллин. Код АТХ R03D A04.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Механизм действия теофиллина до конца не изучен. Ингибирование фосфодиэстеразы с повышением внутриклеточного цАМФ приводит лишь к части эффектов в концентрациях на верхней границе терапевтического диапазона.

Другие возможные механизмы, которые ставились под сомнение, — это антагонизм аденозиновых рецепторов, антагонизм простагландинов и внутриклеточная транслокация кальция. Однако эти эффекты наблюдаются также при применении высоких доз теофиллина.

Фармакодинамические эффекты.

Широкий спектр действия включает:

Влияние на дыхательную систему

• Расслабление гладкой мускулатуры бронхов и лёгочных сосудов;
• Улучшение мукоцилиарного клиренса;
• Подавление высвобождения медиаторов из тучных клеток и других воспалительных клеток;
• Ослабление бронхоконстрикции;
• Ослабление немедленной и отсроченной астматической реакции;
• Усиление сокращения диафрагмы.

Внелёгочные эффекты

• Уменьшение чувствительности к одышке;
• Вазодилатация (расширение сосудов);
• Расслабление гладкой мускулатуры (например, желчного пузыря, желудочно-кишечного тракта);
• Подавление сократимости матки;
• Положительное инотропное и хронотропное действие на сердце;
• Стимуляция скелетных мышц;
• Увеличение диуреза;
• Стимуляция эндокринной и экзокринной функции (например, увеличение секреции соляной кислоты в желудке, увеличение секреции катехоламинов надпочечниками).

Фармакокинетика.

Всасывание

После парентерального введения эффект проявляется через несколько минут, когда уровень теофиллина в сыворотке крови достигает примерно 5 мг/л.

Распределение

Бронхолитическое (бронходилатирующее) действие теофиллина прямо пропорционально его концентрации в плазме крови; при концентрациях в плазме 5–20 мг/л достигается оптимальный терапевтический эффект с небольшим приемлемым риском развития побочных эффектов (см. раздел «Способ применения и дозы»). Следует избегать концентраций выше 20 мг/л для снижения риска возникновения побочных реакций.

Связывание теофиллина с белками плазмы крови составляет приблизительно 40–60 %, однако это связывание снижается у новорождённых и у взрослых с заболеваниями печени.

С током крови он распределяется по всем органам, за исключением жировой ткани.

Метаболизм или биотрансформация

Основными метаболитами теофиллина являются 1,3-диметилмочевая кислота (примерно 40 %), 3-метилксантин (примерно 36 %) и 1-метилмочевая кислота (примерно 17 %). Из них 3-метилксантин является фармакологически активным, хотя и в меньшей степени, чем теофиллин.

Выведение (элиминация)

Теофиллин выводится путём почечной экскреции и биотрансформации в печени. У взрослых 7–13 % вещества выводится в неизменённом виде с мочой. У новорождённых, напротив, 50 % выводится в неизменённом виде, а также значительная часть в виде кофеина.

Скорость метаболизма теофиллина в печени значительно различается у разных пациентов и, как следствие, приводит к подобным изменениям клиренса, концентрации в сыворотке крови и периода полувыведения.

Наиболее важными факторами, влияющими на клиренс теофиллина, являются возраст, масса тела, питание, курение (метаболизм теофиллина значительно ускоряется у курильщиков), применение некоторых лекарственных средств, заболевания и/или другие функциональные нарушения сердца, лёгких или печени, вирусные инфекции.

У некоторых пациентов с нарушением функции почек может происходить накопление метаболитов теофиллина (в некоторых случаях фармакологически активных). Кроме того, клиренс теофиллина снижается при физической нагрузке и выраженном гипотиреозе, а также повышается при тяжёлом псориазе.

Скорость клиренса сначала зависит от концентрации, но при концентрациях в сыворотке крови на верхней границе терапевтического диапазона клиренс подвергается эффекту насыщения, соответственно даже незначительное увеличение дозы может привести к непропорциональному увеличению концентрации теофиллина.

Особые группы населения

Период полувыведения теофиллина из плазмы крови также значительно варьирует: 7–9 часов у взрослых астматиков, не курящих, без других сопутствующих патологий; 4–5 часов у курильщиков; 3–5 часов у детей и более 24 часов у недоношенных новорождённых и у пациентов с заболеваниями лёгких, сердца и печени.

Объём распределения теофиллина может увеличиваться с ростом срока беременности, что приводит к снижению связывания с белками плазмы крови и клиренса теофиллина, что может потребовать снижения дозы для предотвращения побочных эффектов.

Теофиллин проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Некоторые клинические исследования сообщают о соотношении молоко/плазма 0,6–0,89, что, в зависимости от скорости клиренса у ребёнка и концентрации в плазме крови матери, может быть достаточным для накопления теофиллина у новорождённых.

Клинические характеристики.

Показания.

Лечение острых приступов бронхиальной астмы и обратимых бронхоспастических состояний, связанных с хроническим бронхитом или эмфиземой.

Теофиллин не следует применять в качестве терапии первой линии для лечения астмы у детей.

В составе комплексного лечения пароксизмальной одышки, острого отека легких и других проявлений сердечной недостаточности.

Противопоказания.

Повышенная индивидуальная чувствительность к любому из компонентов лекарственного средства, острая тахиаритмия, недавно перенесенный инфаркт миокарда, дети в возрасте до 3 лет.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Во время лечения не следует употреблять алкогольные напитки, большое количество пищи и напитков, содержащих метилксантин (кофе, чай, какао, шоколад, кока-кола и аналогичные тонизирующие напитки), лекарственные средства, сходные с теофиллином (кофеин, теобромин, пентоксифиллин), α- и β-адренергические агонисты (селективные и неселективные), глюкагон, поскольку эти вещества могут усиливать стимулирующее действие теофиллина на ЦНС.

Теофиллин может ослаблять действие карбоната лития и бета-блокаторов при их одновременном применении.

Бета-блокаторы и теофиллин могут оказывать антагонистические фармакологические эффекты. Кроме того, бета-блокаторы снижают элиминацию теофиллина.

Уровень теофиллина в сыворотке крови может повышаться (с высоким риском передозировки и возникновения побочных эффектов) вследствие снижения скорости выведения при одновременном применении: оральных контрацептивов, макролидных антибиотиков (эритромицин, тролеандомицин, кларитромицин, джозамицин и спирамицин), хинолонов (ингибиторов ДНК-гиразы, особенно ципрофлоксацин, эноксацин и пефлоксацин; (см. ниже)), имипенема (особенно побочные эффекты со стороны ЦНС, такие как судороги), изониазида, тиабендазола, антагонистов кальция (например, верапамила и дилтиазема), пропранолола, мексилетина, пропафенона, тиклопидина, циметидина, ранитидина, аллопуринола, фебуксостата, флуоксамина, интерферона альфа, пегинтерферона альфа-2, зафирлукаста, вакцин против гриппа, этинтидина, идроциламида, зилеутона. В этих случаях может потребоваться снижение дозы теофиллина. Пациенты, принимающие эти препараты одновременно с теофиллином, должны находиться под тщательным наблюдением с целью предотвращения возможной передозировки.

При одновременном применении теофиллина с ципрофлоксацином дозу теофиллина следует снизить не более чем до 60 % от рекомендованной дозы, а при одновременном применении теофиллина с эноксацином дозу теофиллина следует снизить до не более чем 30 % от рекомендованной дозы. Другие хинолоны (например, перфлоксацин и пипемидовая кислота) также могут потенцировать действие препаратов, содержащих теофиллин. В связи с этим необходимо тщательно и часто контролировать уровни теофиллина при одновременном лечении хинолонами.

Распад теофиллина может ускоряться и/или снижаться его биодоступность и эффективность при одновременном применении следующих лекарственных средств: барбитураты, особенно фенобарбитал, пентобарбитал и примидон; карбамазепин, фенитоин и фосфенитоин, рифампицин и рифапентин, сульфинпиразон, препараты зверобоя, а также у пациентов, которые курят. Поэтому в этих случаях может возникнуть необходимость в увеличении дозы теофиллина.

Поскольку взаимодействие не может быть достоверно исключено, следует тщательно контролировать уровень теофиллина у пациентов, одновременно получающих ранитидин и теофиллин.

Теофиллин может усиливать токсичность наперстянки.

В сочетании с резерпином может вызывать тахикардию.

У пациентов, которые курят, увеличивается печеночная элиминация теофиллина, поэтому для достижения одинаковых уровней в плазме крови этим пациентам могут потребоваться дозы на 50–100 % выше, чем некурящим.

При одновременном применении с теофиллином могут усиливаться действие и риск возникновения побочных эффектов следующих лекарственных средств: диуретики, например, фуросемид. Калийсберегающий эффект теофиллина и фуросемида может быть аддитивным.

Введение галотана пациентам, получающим теофиллин, может вызвать тяжелые нарушения сердечного ритма.

Особенности применения.

Перед введением раствор необходимо нагреть до температуры тела.

Теофиллин следует применять с осторожностью и только при строгих показаниях при наличии нестабильной стенокардии, склонности к тахиаритмии, тяжелой артериальной гипертензии, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии, гипертиреозе, эпилепсии, язве желудка и/или двенадцатиперстной кишки, порфирии.

Теофиллин также следует применять с осторожностью и с индивидуальным подбором дозы (см. раздел «Способ применения и дозы») при печеночной и почечной недостаточности.

Применение теофиллина у пожилых пациентов, пациентов с множественными патологиями/заболеваниями, тяжелобольных и/или пациентов, находящихся на интенсивной терапии, связано с повышенным риском интоксикации, поэтому за ними необходимо вести контроль с помощью терапевтического лекарственного мониторинга (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение температуры тела снижает клиренс теофиллина. Может возникнуть необходимость уменьшить дозу, чтобы избежать интоксикации.

При отсутствии достаточного эффекта при применении рекомендованной дозы, а также при возникновении побочных реакций следует контролировать концентрацию теофиллина в плазме крови.

Появление желудочно-кишечных симптомов (тошнота, рвота и т.д.) или неврологических симптомов (раздражительность, бессонница) не является достоверным признаком передозировки. Наиболее надежным методом мониторинга является измерение уровня теофиллина в плазме крови. Дозы, которые плохо переносятся пациентом, поддерживать не следует.

Особое значение имеет соблюдение адекватного режима дозирования, особенно интервалов между приемами.

Следует учитывать, что у пациентов с печеночной недостаточностью, застойной сердечной недостаточностью и у пациентов в возрасте старше 65 лет теофиллин выводится медленнее, чем в норме, поэтому следует применять более низкие терапевтические дозы.

У пациентов, которые курят, повышена печеночная элиминация теофиллина, поэтому таким пациентам могут потребоваться более высокие дозы препарата и/или более короткие интервалы между приемами.

Внутривенную инъекцию следует вводить пациенту в положении лежа и особенно медленно (примерно в течение 5 минут).

Применение в период беременности или лактации.

Беременность

Поскольку опыт применения теофиллина в I триместре беременности еще недостаточно изучен, следует избегать применения теофиллина в этот период.

Применение препарата во II и III триместрах беременности следует проводить только в тех случаях, когда ожидаемая польза от его применения превышает возможный риск для плода, и только под тщательным медицинским наблюдением, поскольку теофиллин проникает через плаценту и может вызывать симпатомиметические эффекты у плода.

Во время беременности связывание с белками плазмы крови и клиренс теофиллина могут снижаться, и для предотвращения побочных эффектов может потребоваться снижение дозы.

У пациенток на поздних сроках беременности, получающих теофиллин, может угнетаться сократительная деятельность матки. Следует тщательно наблюдать за влиянием теофиллина на новорожденных, подвергшихся пренатальному воздействию препарата.

Лактация

Теофиллин проникает в грудное молоко, поэтому концентрации в сыворотке крови у младенца могут достигать терапевтических уровней. По этой причине поддерживающую дозу теофиллина у пациенток, кормящих грудью, следует поддерживать на максимально низком уровне, а при возможности кормление грудью следует проводить непосредственно перед приемом препарата.

Необходимо тщательно контролировать влияние теофиллина на младенца. При необходимости применения более высоких доз теофиллина кормление грудью следует прекратить.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами.

С учетом того, что даже при применении доз, соответствующих инструкции по медицинскому применению, теофиллин может снижать скорость реакции, в период применения лекарственного средства следует воздержаться от управления транспортными средствами, другими механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания.

Способ применения и дозы.

Дозирование

Лекарственное средство вводить внутривенно.

Дозу лекарственного средства следует подбирать индивидуально с учётом различного индивидуального метаболизма теофиллина и терапевтической дозы, а также контролировать уровень теофиллина в плазме крови.

У взрослых терапевтический диапазон составляет 8–20 мг/л; у детей — 5–12 мг/л.

В некоторых случаях для достижения эффективности может потребоваться достижение концентрации в плазме крови до 20 мг/л. Следует избегать концентраций выше 20 мг/л, чтобы снизить риск возникновения побочных реакций. Концентрацию теофиллина в сыворотке крови также следует контролировать при снижении эффективности или возникновении побочных эффектов. Определение теофиллина следует проводить с помощью всех методов титрования теофиллина в биологических жидкостях (хроматографических, иммунологических, ферментативных), обычно используемых в клинических лабораториях.

При определении начальной дозы (см. ниже) следует учитывать наличие предыдущего лечения теофиллином или его компонентами с целью уменьшения дозы.

Для снижения риска возникновения побочных эффектов при внутривенном введении теофиллина не следует вводить дозу выше 16,5 мг в минуту.

Дозу теофиллина следует рассчитывать на основе идеальной массы тела, поскольку теофиллин не диффундирует в жировую ткань.

Особые группы пациентов

Из-за более быстрого выведения курильщики требуют более высоких доз теофиллина на единицу массы тела, чем пациенты, не курящие. Однако у пожилых людей (старше 60 лет) выведение теофиллина замедляется. Дозирование для пациентов, прекративших курить, следует подбирать с особой тщательностью из-за повышения концентрации теофиллина.

Выделение теофиллина часто замедляется у пациентов с сердечной недостаточностью, тяжёлой гипоксией, нарушениями функции печени, пневмонией или вирусными инфекциями (особенно гриппом), у пожилых пациентов, а также при одновременном лечении другими лекарственными средствами (см. «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). При тяжёлых нарушениях функции почек метаболиты теофиллина могут накапливаться. В таких случаях требуются более низкие дозы, а повышение дозы следует проводить с особой осторожностью. Кроме того, сообщалось о снижении выведения теофиллина после вакцинации против туберкулёза и гриппа, поэтому при сопутствующем лечении может потребоваться снижение дозы.

Дети

Максимальные дозы для детей. Внутривенно: разовая — 3 мг/кг массы тела.

Детям в возрасте от 14 лет: внутривенно капельно в дозе 2–3 мг/кг массы тела. Максимальная суточная доза для детей в возрасте от 14 лет — 3 мг/кг массы тела.

От 16 лет: доза такая же, как и для взрослых.

Рекомендуемые дозы

Начальная доза

В экстренных случаях, когда предыдущая терапия теофиллином неизвестна и концентрации теофиллина в плазме крови недоступны, начальная доза 2,0–2,5 мг теофиллина на кг массы тела может быть введена внутривенно в течение 20–30 минут с относительно низким риском передозировки.

Поддерживающая доза

Способ применения

Обычно содержимое одной ампулы следует вводить внутривенно 1–3 раза в сутки. При необходимости лекарственное средство Эуфиллин также можно вводить в виде внутривенной инфузии или — в особых случаях — принимать перорально.

При острой одышке можно применять 1–2 ампулы препарата. Между двумя последовательными дозами должен быть интервал не менее 8 часов.

Внутривенную инъекцию вводить особенно медленно (в течение приблизительно 5 минут) пациенту в положении лёжа.

При инфузионном введении содержимое ампулы можно развести совместимым с препаратом раствором (например, физиологическим раствором, раствором электролита или раствором глюкозы).

В случае неотложной помощи пациент может перорально принять разбавленное содержимое 1–2 ампул лекарственного средства Эуфиллин. Между двумя последовательными приёмами должен быть интервал не менее 8 часов.

Следует обращать внимание на pH растворов, которые смешивают.

После инъекции или инфузии пациент должен отдохнуть в течение короткого времени под наблюдением.

Если известно о предшествующем лечении лекарственными средствами, содержащими метилксантины, или его невозможно исключить, инфузию или инъекцию следует проводить под тщательным наблюдением врача и прекратить при появлении любых симптомов непереносимости.

Дети.

Лекарственное средство не применять для внутривенного введения детям в возрасте до 3 лет.

Детям в возрасте от 3 лет применение лекарственного средства возможно по жизненным показаниям, но не дольше 14 дней.

Передозировка.

Симптомы интоксикации: при терапевтических концентрациях теофиллина в плазме крови до 20 мг/л известны такие побочные эффекты, как желудочно-кишечные расстройства (тошнота, боль в желудке, рвота, диарея), возбуждение ЦНС (беспокойство, головная боль, бессонница, головокружение) и сердечные расстройства (нарушения сердечного ритма). Как правило, они являются лёгкими или умеренными, в зависимости от индивидуальной переносимости.

При терапевтических концентрациях теофиллина в плазме крови выше 20 мг/л обычно наблюдаются те же симптомы, но с большей интенсивностью. При концентрации выше 25 мг/л могут возникать тяжёлые нарушения со стороны сердца и ЦНС, такие как судороги, тяжёлые нарушения сердечного ритма и остановка сердца. Этим реакциям не обязательно предшествует появление более лёгких побочных эффектов. Передозировка может привести к рабдомиолизу.

Пациенты с высокой индивидуальной чувствительностью к теофиллину могут испытывать тяжёлые симптомы передозировки даже при указанных выше концентрациях в плазме крови.

Лечение.

При слабых симптомах передозировки:

применение препарата необходимо прекратить и определить концентрацию теофиллина в плазме крови. Если лечение будет возобновлено, дозу следует соответствующим образом уменьшить.

Медленное высвобождение теофиллина из лекарственных средств с замедленным высвобождением означает, что следует также учитывать возможность длительного проявления симптомов интоксикации и возможного дальнейшего повышения концентрации теофиллина в плазме крови. Поэтому приведённые ниже меры заслуживают особого внимания у пациентов, получающих препараты с контролируемым высвобождением.

При возникновении реакций со стороны ЦНС (таких как беспокойство и судороги):

• диазепам внутривенно 0,1–0,3 мг/кг массы тела, до 15 мг. Применение барбитуратов нецелесообразно.

При угрозе жизни пациента:

• мониторинг жизненно важных функций;
• обеспечение проходимости дыхательных путей (интубация);
• подача кислорода (вентиляция лёгких);
• при необходимости — внутривенная замена объёма плазмы с помощью плазмозаменителей;
• контроль и, при необходимости, коррекция водно-электролитного баланса;
• гемоперфузия (см. ниже).

При опасных для жизни нарушениях сердечного ритма:

внутривенное введение пропранолола неастматикам (1 мг взрослым, 0,02 мг/кг массы тела детям); эту дозу можно повторять каждые 5–10 минут до нормализации сердечного ритма, до максимальной дозы 0,1 мг/кг.

Предостережение: пропранолол может вызывать тяжёлый бронхоспазм у больных астмой, поэтому в таких случаях следует применять верапамил. Дальнейшее лечение зависит от степени передозировки и течения интоксикации, а также от наличия симптомов.

В особо тяжёлых случаях отравления, не поддающихся адекватному лечению, а также у пациентов с очень высокой концентрацией теофиллина в плазме крови быстрая и полная детоксикация может быть достигнута с помощью гемоперфузии или гемодиализа. В большинстве случаев в этом нет необходимости, поскольку метаболизм теофиллина достаточно быстрый.

Другие варианты лечения интоксикации теофиллином могут быть рассмотрены в зависимости от степени тяжести, клинического течения и симптомов пациента.

Побочные реакции.

Побочные реакции приведены по классам систем органов и классифицируются по следующей частоте: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10000, <1/1000), очень редко (<1/10000), частота неизвестна (частоту нельзя оценить на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто − тахикардия, аритмии, ощущение сердцебиения, гипотензия.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто − тошнота, рвота, диарея, ослабление мышечного тонуса нижнего пищеводного сфинктера, что может усиливать имеющийся ночной гастроэзофагеальный рефлюкс.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна − реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ, метаболизма: очень часто − гипокалиемия, гиперкальциемия, гиперурикемия, гипергликемия, нарушение кислотно-щелочного равновесия крови.

Со стороны нервной системы: очень часто − возбуждение, головная боль, тремор, нервозность, бессонница; частота неизвестна − судороги.

Со стороны почек и мочевыделительной системы: очень часто − повышение диуреза, повышение уровня креатинина в сыворотке крови.

Побочные эффекты могут быть более выраженными при повышенной чувствительности к теофиллину или передозировке (концентрация теофиллина в плазме крови выше 20 мг/л).

В частности, уровень теофиллина в плазме крови более 25 мг/л может вызывать токсические побочные эффекты, такие как судороги, внезапное снижение артериального давления, желудочковые аритмии и тяжелые желудочно-кишечные эффекты (например, желудочно-кишечное кровотечение).

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 2 года.

Условия хранения.

Хранить в оригинальной упаковке при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Несовместимость.

Не применять в одном шприце с другими инъекционными лекарственными средствами, за исключением 0,9 % раствора натрия хлорида, в связи с фармацевтической несовместимостью. Лекарственное средство нельзя применять с растворами глюкозы, фруктозы и левулозы.

Следует учитывать рН растворов, применяемых совместно с теофиллином: фармацевтически лекарственное средство несовместимо с кислыми растворами.

Упаковка.

По 5 мл или по 10 мл в полиэтиленовой ампуле. По 10 ампул в картонной пачке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ООО «ФАРМАСЕЛ».

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Украина, 07408, Киевская обл., Броварский р-н, с. Квітневе, ул. Прорізна, 3.