Эзол

ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭСЗОЛ (ESZOL®)

Состав:

действующее вещество: itraconazole;

1 таблетка содержит итраконазола 100 мг;

вспомогательные вещества: сахар сферический, гидроксипропилметилцеллюлоза, лактозы моногидрат, целлюлоза микрокристаллическая, натрия кроскармеллоза, повидон К 30, гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная, натрия крахмалгликолят (тип А), кремния диоксид коллоидный безводный, магния стеарат, покрытие Opadry II 85G54039 розового цвета: частично гидролизованный спирт поливиниловый, тальк, титана диоксид (Е 171), полиэтиленгликоль, лецитин, оксид железа красный (Е 172).

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: капсуловидные таблетки, покрытые оболочкой розового цвета, с логотипом «ITR 100» с одной стороны.

Фармакотерапевтическая группа.

Противогрибковые препараты для системного применения. Код АТХ J02А С02.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия

Итраконазол ингибирует грибковую 14α-деметилазу, что приводит к истощению эргостерола и нарушению синтеза мембран грибковыми клетками.

Взаимосвязь фармакокинетики и фармакодинамики для итраконазола, как и для триазолов в целом, изучена недостаточно.

Механизмы резистентности

Резистентность к азолам развивается медленно и обычно является результатом нескольких генетических мутаций. Описаны следующие механизмы:

• избыточная экспрессия гена ERG11, кодирующего 14α-деметилазу (фермент-мишень);
• точечные мутации в ERG11, приводящие к снижению аффинности 14α-деметилазы к итраконазолу;
• избыточная экспрессия транспортного белка, в результате чего повышается выведение итраконазола из грибковых клеток (то есть удаление итраконазола от его мишени);
• перекрёстная резистентность между лекарственными средствами, представителями класса азолов, наблюдавшаяся у различных видов Candida. Однако наличие резистентности к одним представителям азолов не обязательно означает её наличие к другим азолам.

Пороговые значения

Пороговые значения для итраконазола были установлены Европейским комитетом по тестированию чувствительности к противомикробным препаратам (EUCAST), версия 10.0, действующая с 2020-02-04.

* Минимальная ингибирующая концентрация (МИК).

На данный момент недостаточно данных для установления клинических граничных значений для Candida glabrata 3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans и микроорганизмов, не относящихся к Candida.

Также отсутствуют достаточные доказательства для установления клинических граничных значений для Aspergillus niger4,5 и видов, не связанных с Aspergillus spp. 5.

1 Рекомендуется мониторинг концентраций азолов у пациентов, получающих лечение от грибковой инфекции.

2 Зона технической неопределенности (ATU) — это 2. Сообщать как R со следующим комментарием: «В некоторых клинических ситуациях (неинвазивные формы инфекций) итраконазол может применяться при условии обеспечения достаточной экспозиции».

3 Эпидемиологические пороговые показатели (ECOFF) для этих видов, как правило, выше, чем для C. albicans.

4 Эпидемиологические пороговые показатели (ECOFF) для этих видов обычно на одну степень разведения выше, чем для A. fumigatus.

5 Значения МИК для изолятов A. niger и A. versicolor в целом выше, чем для A. fumigatus. Приводит ли это к худшему клиническому ответу, неизвестно.

Для видов Candida и плесневых грибов не установлены интерпретационные граничные значения для итраконазола (при использовании методов тестирования чувствительности дрожжей к противогрибковым препаратам).

Распространенность приобретенной резистентности может варьироваться в зависимости от географического региона и времени для отдельных видов, поэтому желательно иметь местную информацию о резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. При необходимости следует проконсультироваться со специалистами, если местная распространенность резистентности такова, что эффективность итраконазола по меньшей мере для некоторых типов инфекций вызывает сомнения.

Чувствительность грибов к итраконазолу in vitro зависит от размера инокулята, температуры инкубации, фазы роста грибов и используемой питательной среды. По этим причинам МИК итраконазола может значительно варьировать. Чувствительность, указанная в таблице ниже, основана на МИК90 < 1 мг итраконазола/л. Корреляция между чувствительностью in vitro и клинической эффективностью отсутствует.

1 Эти микроорганизмы могут встречаться у пациентов, которые вернулись из поездок за пределы Европы.

2 Сообщалось о штаммах Aspergillus fumigatus, устойчивых к итраконазолу.

3 Естественная промежуточная чувствительность.

Фармакокинетика.

Общие фармакокинетические характеристики

Максимальная концентрация в плазме крови (Сmax) после перорального применения итраконазола достигается в течение 2–5 часов. Из-за нелинейной фармакокинетики итраконазол кумулируется в плазме крови после многократного применения. Состояние равновесных концентраций обычно достигается в течение 15 дней со значениями Сmax
0,5 мкг/мл, 1,1 мкг/мл и 2,0 мкг/мл после применения 100 мг 1 раз в сутки, 200 мг 1 раз в сутки и 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Конечный период полувыведения итраконазола варьирует от 16 до 28 часов после однократной дозы и увеличивается до 34–42 часов после применения нескольких доз. После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения. Средний плазменный клиренс итраконазола после внутривенного введения составляет 278 мл/мин. Благодаря насыщаемому печеночному метаболизму при более высоких дозах клиренс итраконазола снижается.

Всасывание

Итраконазол быстро всасывается после перорального применения. Сmax после приема внутрь достигается в течение 2–5 часов. Абсолютная биологическая доступность итраконазола составляет 55 %. Максимальная биодоступность при пероральном применении наблюдается при употреблении высококалорийной пищи сразу после приема препарата.

Всасывание итраконазола в таблетках снижено у пациентов со сниженной кислотностью желудка, у пациентов, принимающих препараты — супрессоры секреции желудочной кислоты (антагонисты Н2-рецепторов, ингибиторы протонной помпы), или у пациентов с ахлоргидрией, вызванной определенными заболеваниями (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). Всасывание итраконазола натощак у таких пациентов увеличивается, если таблетки Эзол применять с напитками с повышенной кислотностью (например, с обычной колой). При применении итраконазола в разовой дозе 200 мг натощак с обычной колой после применения ранитидина, антагониста Н2-рецепторов, его всасывание было сопоставимо с таковым после применения итраконазола отдельно (см. также раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Экспозиция итраконазола ниже при применении таблеток по сравнению с применением перорального раствора в той же дозе (см. раздел «Особенности применения»).

Распределение

Большая часть итраконазола связывается с белками плазмы крови (99,8 %), причем альбумин является основным связывающим компонентом (99,6 % для гидроксиметаболита). Кроме того, итраконазол обладает высокой аффинностью к жирам. Только 0,2 % итраконазола в крови остается в виде несвязанного вещества. Объем распределения итраконазола достаточно велик
(> 700 л), что позволяет предположить его обширное распределение в тканях: концентрация в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах была в 2–3 раза выше, чем в плазме крови. Накопление итраконазола в кератинизированных тканях, особенно в коже, превышало таковое в плазме крови в 4 раза. Концентрация в спинномозговой жидкости значительно ниже, чем в плазме крови, однако была продемонстрирована эффективность против инфекций, локализующихся в спинномозговой жидкости.

Биотрансформация

Итраконазол интенсивно метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов. Одним из таких метаболитов является гидроксиитраконазол, обладающий сопоставимым с итраконазолом противогрибковым действием in vitro. Концентрация гидроксиитраконазола в плазме крови примерно в 2 раза выше, чем концентрация итраконазола.

Выведение

Приблизительно 35 % итраконазола выводится в виде неактивных метаболитов с мочой и около 54 % — с калом в течение одной недели после перорального приема дозы раствора. Почечная экскреция итраконазола и активного метаболита гидроксиитраконазола составляет менее 1 % от внутривенной дозы. Исходя из пероральной радиоактивно меченой дозы, экскреция неизмененного вещества с калом варьирует от 3 % до 18 %. Поскольку перераспределение итраконазола из кератинизированных тканей незначительно, выведение итраконазола из этих тканей связано с регенерацией эпидермиса. В отличие от плазмы крови, концентрация в коже сохраняется в течение 2–4 недель после прекращения 4-недельного курса лечения, а в кератине ногтей, где итраконазол можно обнаружить уже через 1 неделю после начала лечения, — в течение не менее 6 месяцев после окончания 3-месячного периода лечения.

Особые категории пациентов

Печеночная недостаточность

Итраконазол метаболизируется преимущественно в печени. Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 100 мг итраконазола проводилось с участием 6 здоровых добровольцев и 12 пациентов с циррозом печени. У пациентов с циррозом наблюдалось клинически значимое снижение средней Сmax (на 47 %) и увеличение в 2 раза периода полувыведения итраконазола (37 ± 17 против 16 ± 5 часов) по сравнению со здоровыми добровольцами, хотя общие концентрации итраконазола на основе площади под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) были сопоставимы в обеих группах.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с циррозом печени.

Почечная недостаточность

Данные о применении перорального итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены.

Фармакокинетическое исследование с применением однократной дозы 200 мг итраконазола проводилось в трех группах пациентов с почечной недостаточностью (уремия: n = 7; гемодиализ:
n = 7; непрерывный амбулаторный перитонеальный диализ: n = 5). У пациентов с уремией со средним значением клиренса креатинина 13 мл/мин × 1,73 м² концентрация на основе AUC была несколько ниже по сравнению с параметрами у здоровых добровольцев. Данное исследование не продемонстрировало какого-либо существенного влияния гемодиализа или непрерывного амбулаторного перитонеального диализа на фармакокинетику итраконазола (Tmax, Cmax, AUC0-8ч). Плазменные концентрации во временных профилях показали значительную межсубъектную вариабельность во всех трех группах.

После однократного внутривенного введения средний конечный период полувыведения итраконазола у пациентов с легкими (определены в этом исследовании как СКФ 50–79 мл/мин), умеренными (определены в этом исследовании как СКФ 20–49 мл/мин) и тяжелыми нарушениями функции почек (определены в этом исследовании как СКФ < 20 мл/мин) были сопоставимы с таковыми у здоровых добровольцев (диапазон значений 42–49 часов против 48 часов у пациентов с почечной недостаточностью и здоровых добровольцев соответственно). Общая экспозиция итраконазола по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, определенной на основе AUC, была снижена у пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции почек примерно на 30 % и 40 % соответственно.

Нет доступных данных о длительном применении итраконазола пациентам с нарушениями функции почек. Диализ не влияет на полувыведение или клиренс итраконазола или гидроксиитраконазола (см. также раздел «Способ применения и дозы»).

Дети

Данные о пероральном применении итраконазола детям ограничены. Клинические фармакокинетические исследования с участием детей и подростков в возрасте от 5 месяцев до 17 лет проводились с применением итраконазола для перорального применения или для внутривенного введения. Индивидуальные дозы варьировали от 1,5 до 12,5 мг/кг/сут, режим дозирования — 1 или 2 раза в сутки.

При одинаковой суточной дозе двукратное введение по сравнению с однократным обеспечивало пиковые и минимальные концентрации, сопоставимые с однократной суточной дозой у взрослых.

Значимой зависимости AUC итраконазола и общего клиренса от возраста пациента выявлено не было, однако отмечалась слабая связь между возрастом пациента, объемом распределения, Cmax и конечным выведением итраконазола. Ожидаемый клиренс и объем распределения зависели от массы тела пациента.

Клинические характеристики.

Показания.

• Вульвовагинальный кандидоз;
• отрубевидный лишай;
• дерматомикозы, вызванные чувствительными к итраконазолу возбудителями (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), например, микоз стоп, паховый дерматомикоз, дерматофития туловища, дерматофития кистей рук;
• орофарингеальный кандидоз;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжами;
• гистоплазмоз;
• системные микозы (в случаях, когда противогрибковая терапия первой линии не может быть применена или при неэффективности лечения другими противогрибковыми препаратами, что может быть обусловлено сопутствующей патологией, нечувствительностью патогена или токсичностью препарата):
• аспергиллез и кандидоз;
• криптококкоз (включая криптококковый менингит): лечение иммунокомпрометированных пациентов с криптококкозом и всех пациентов с поражением центральной нервной системы (ЦНС);
• поддерживающая терапия у пациентов с СПИДом с целью предотвращения рецидива имеющейся грибковой инфекции.

Итраконазол следует назначать для профилактики грибковой инфекции у пациентов с длительной нейтропенией в случаях, когда стандартная терапия является недостаточной.

Противопоказания.

Лекарственное средство Эзол противопоказано пациентам с известной гиперчувствительностью к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата.

Противопоказано одновременное применение лекарственного средства Эзол и субстратов CYP3A4 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий» и «Особенности применения»). К ним относятся:

Лекарственное средство Эзол не следует назначать пациентам с признаками дисфункции желудочков, такими как застойная сердечная недостаточность (настоящая или в анамнезе), за исключением лечения инфекций, угрожающих жизни, или других серьезных инфекций (см. раздел «Особенности применения»).

Лекарственное средство Эзол не следует применять во время беременности (за исключением случаев, угрожающих жизни (см. раздел «Применение в период беременности или кормления грудью»).

Женщинам репродуктивного возраста, принимающим лекарственное средство Эзол, следует использовать эффективные методы контрацепции во время лечения ираконазолом, а также до конца менструального цикла после окончания терапии.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Итраконазол преимущественно метаболизируется цитохромом CYP3A4. Другие препараты, которые метаболизируются этим путем или модифицируют активность CYP3A4, могут влиять на фармакокинетику итраконазола. Итраконазол является мощным ингибитором CYP3A4 и
P-гликопротеина, а также ингибитором белка резистентности рака молочной железы (BCRP).

Итраконазол может изменять фармакокинетику других веществ, которые совместно используют этот метаболический путь или пути транспортировки белка.

Примеры препаратов, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови, приведены по классам препаратов в таблице 1.

Примеры препаратов, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол, представлены в таблице 2. Из-за количества взаимодействий потенциальные изменения безопасности или эффективности взаимодействующих препаратов не учитываются. Необходимо ознакомиться с информацией о назначении взаимодействующего препарата для получения дополнительной информации.

Взаимодействия, описанные в таблицах 1 и 2, классифицируются как противопоказанные, не рекомендуемые или такие, которые следует применять с осторожностью с итраконазолом, учитывая степень повышения концентрации и профиль безопасности взаимодействующего препарата (см. также разделы «Противопоказания» и «Особенности применения» для получения дополнительной информации). Потенциал взаимодействия перечисленных препаратов оценивался на основе фармакокинетических исследований итраконазола и/или фармакокинетических исследований человека с другими сильными ингибиторами CYP3A4 (например, с кетоконазолом) и/или данных in vitro :

Противопоказано: ни в коем случае не применять одновременно или ранее чем через 2 недели после окончания лечения итраконазолом.

Не рекомендуется: применение этих лекарственных средств одновременно и в течение 2 недель после прекращения лечения итраконазолом следует избегать, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от лечения превышает возможный риск возникновения побочных реакций. Если одновременное применение избежать невозможно, таких пациентов следует тщательно обследовать на появление признаков или симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать уровень концентрации итраконазола в плазме крови.

Применять с осторожностью: тщательный мониторинг рекомендован в случае одновременного применения с итраконазолом. Таких пациентов следует тщательно обследовать на предмет симптомов увеличения или пролонгации фармакологического эффекта итраконазола и при необходимости уменьшать дозу итраконазола. Рекомендуется контролировать концентрацию итраконазола в плазме крови.

Взаимодействия, приведенные в этих таблицах, были охарактеризованы в исследованиях, проводившихся с рекомендованными дозами итраконазола. Однако степень взаимодействия может зависеть от введенной дозы итраконазола. Более сильное взаимодействие может возникнуть при более высокой дозе или при меньшем интервале дозирования . Экстраполяцию результатов на другие сценарии дозирования или различные препараты следует проводить с осторожностью.

После прекращения лечения концентрация итраконазола снижается до уровня, который почти не определяется в плазме крови, в течение 7–14 дней, в зависимости от дозы и продолжительности лечения.

У пациентов с циррозом печени или у здоровых добровольцев, получающих ингибиторы CYP3A4, снижение концентрации в плазме крови может быть еще более постепенным. Это особенно важно в начале терапии препаратами, на метаболизм которых влияет итраконазол (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Таблица 1

Примеры лекарственных средств, которые могут влиять на концентрацию итраконазола в плазме крови

Таблица 2

Примеры лекарственных средств, на концентрацию которых в плазме крови может влиять итраконазол

Особенности применения.

Перекрестная гиперчувствительность

Отсутствуют данные о перекрестной чувствительности между итраконазолом и другими азоловыми противогрибковыми средствами. Следует соблюдать осторожность при назначении итраконазола пациентам с гиперчувствительностью к другим азолам.

Влияние на сердце

В исследованиях итраконазола для внутривенного введения отмечалось транзиторное асимптоматическое снижение фракции выброса левого желудочка, которое проходило до следующей инфузии. Клиническая значимость этих данных для пероральных форм не установлена.

Известно, что итраконазол оказывает негативный инотропный эффект. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с его применением. Среди спонтанных сообщений частота возникновения застойной сердечной недостаточности была выше при общей суточной дозе 400 мг в сутки, чем при применении меньшей суточной дозы. Следовательно, риск сердечной недостаточности может возрастать в зависимости от общей суточной дозы итраконазола.

Лекарственное средство Эсзол не следует применять пациентам с застойной сердечной недостаточностью или с анамнезом этого заболевания, за исключением случаев, когда ожидаемая польза значительно превышает потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения польза/риск следует учитывать такие факторы, как тяжесть диагноза, режим дозирования и продолжительность лечения (общая суточная доза), а также индивидуальные факторы риска развития застойной сердечной недостаточности. Эти факторы риска включают наличие сердечных заболеваний, таких как ишемическая болезнь сердца или поражение клапанов; тяжелые заболевания легких, в частности хроническую обструктивную болезнь легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов следует информировать о симптомах застойной сердечной недостаточности, лечение следует проводить с осторожностью и контролировать симптомы застойной сердечной недостаточности. При появлении этих симптомов во время курса лечения применение препарата необходимо прекратить.

Блокаторы кальциевых каналов могут оказывать негативный инотропный эффект, что может усиливать аналогичный эффект итраконазола. Кроме того, итраконазол может угнетать метаболизм блокаторов кальциевых каналов. Поэтому следует соблюдать осторожность при одновременном применении итраконазола и блокаторов кальциевых каналов из-за увеличения риска развития застойной сердечной недостаточности (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Влияние на печень

При применении итраконазола очень редко сообщалось о тяжелой гепатотоксичности, включая острую печеночную недостаточность со смертельным исходом. В большинстве случаев эти события наблюдались у пациентов с заболеваниями печени в анамнезе, которые лечились по системным показаниям, имели другие серьезные заболевания и/или принимали другие гепатотоксичные препараты. У некоторых пациентов не было очевидных факторов риска заболеваний печени. Некоторые из этих случаев наблюдались в течение первого месяца лечения, в том числе в течение первой недели. Поэтому желательно проводить мониторинг функции печени у пациентов, принимающих итраконазол. Пациентов необходимо предупредить о необходимости срочного обращения к врачу при появлении симптомов гепатита: анорексии, тошноте, рвоте, повышенной утомляемости, боли в животе или потемнении мочи. При наличии этих симптомов необходимо немедленно прекратить лечение и провести исследование функции печени.

Данные о применении пероральных форм итраконазола пациентам с печеночной недостаточностью ограничены. Следует с осторожностью применять это лекарственное средство данной категории пациентов. Рекомендуется тщательный мониторинг состояния пациентов с нарушениями функции печени, принимающих итраконазол. При принятии решения о лечении другими лекарственными средствами, метаболизирующимися CYP3A4, рекомендуется учитывать удлиненный период полувыведения итраконазола, наблюдавшийся в клинических исследованиях у пациентов с циррозом, которым применяли однократные дозы таблеток итраконазола.

Пациентам с повышенным или аномальным уровнем печеночных ферментов, активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности в результате применения других препаратов применение итраконазола категорически не рекомендуется, за исключением серьезных или угрожающих жизни ситуаций, только при условии, что ожидаемый результат превышает риск поражения печени. В таких случаях необходим мониторинг функций печени у пациентов с активным заболеванием печени или с проявлениями гепатотоксичности от применения других лекарственных средств (см. также раздел «Фармакокинетика»).

Снижение кислотности желудка

При снижении кислотности желудка абсорбция итраконазола из таблеток ухудшается. Пациентам со сниженной кислотностью желудочного сока вследствие заболевания (например, ахлоргидрии) или одновременно с итраконазолом применяющим препараты, снижающие кислотность желудочного сока, рекомендуется принимать итраконазол, запивая его кислым напитком (например, недиетической колой). Следует проводить мониторинг противогрибковой активности и при необходимости увеличить дозу итраконазола (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные о применении итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Лекарственное средство не следует применять пациентам пожилого возраста, если только ожидаемая польза от применения не превышает потенциальный риск. В целом при подборе дозы итраконазола для пациентов пожилого возраста рекомендуется учитывать наличие у них более высокой частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также сопутствующих заболеваний или терапии другими лекарственными средствами.

Нарушение функции почек

Данные о применении итраконазола перорально пациентам с нарушением функции почек ограничены. Следует соблюдать осторожность при применении препарата этой категории пациентов. Биодоступность итраконазола при пероральном применении у пациентов с почечной недостаточностью может быть снижена. В этом случае следует рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Потеря слуха

Сообщалось о случаях временной или стойкой потери слуха у пациентов, принимавших итраконазол. В некоторых случаях потеря слуха происходила на фоне одновременного применения с хинидином, который противопоказан (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). Слух обычно восстанавливается после окончания терапии итраконазолом, однако у некоторых пациентов потеря слуха является необратимой.

Пациенты с иммунной недостаточностью

У некоторых пациентов с иммунной недостаточностью (например, у пациентов с нейтропенией, СПИДом или трансплантированными органами) пероральная биодоступность итраконазола может быть снижена.

Пациенты с системными грибковыми инфекциями, непосредственно угрожающими жизни

Из-за фармакокинетических свойств (см. раздел «Фармакокинетика») таблетки итраконазола не рекомендуется применять для первичной терапии неотложных состояний, вызванных системными грибковыми инфекциями.

Пациенты, больные СПИДом

Для пациентов, больных СПИДом, которым лечили системную грибковую инфекцию, такую как споротрихоз, бластомикоз, гистоплазмоз или криптококкоз (менингеальный или неменингеальный), и у которых существует угроза рецидива, врач должен оценить необходимость поддерживающей терапии.

Нейропатия

При возникновении нейропатии, связанной с применением итраконазола, следует прекратить прием лекарственного средства.

Муковисцидоз

У пациентов с муковисцидозом при пероральном применении раствора итраконазола в дозе 2,5 мг/кг 2 раза в сутки наблюдали вариабельность терапевтических уровней итраконазола при достижении состояния равновесных концентраций. Концентрация итраконазола > 250 нг/мл в этом состоянии была достигнута примерно у 50 % пациентов в возрасте от 16 лет, но ни у одного из пациентов в возрасте до 16 лет. Если пациент не имеет клинического ответа на итраконазол, следует рассмотреть возможность перехода на альтернативную терапию.

Перекрестная резистентность

Если при заболевании системным кандидозом подозревается, что виды грибов Candida, вызывающие заболевание, устойчивы к флуконазолу, нельзя утверждать, что они будут чувствительны к итраконазолу. Поэтому необходимо выполнить тест на чувствительность перед началом лечения итраконазолом.

Взаимозаменяемость

Не рекомендуется взаимно заменять итраконазол — таблетки и раствор оральный. Это связано с тем, что при приеме одной и той же дозы препарата экспозиция препарата выше при приеме раствора для перорального применения, чем при применении таблеток.

Потенциал взаимодействия

Одновременное применение итраконазола и определенных лекарственных средств может привести к изменению эффективности итраконазола и/или лекарственного средства, применяемого одновременно с ним, побочных реакций, которые могут угрожать жизни, и/или внезапного летального исхода. Лекарственные средства, которые противопоказаны, не рекомендованы или рекомендованы к применению с осторожностью одновременно с итраконазолом, приведены в разделах «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий».

Вспомогательные вещества

Препарат содержит сахар и лактозу. При установленной непереносимости некоторых сахаров следует проконсультироваться с врачом, прежде чем принимать это лекарственное средство.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Итраконазол не следует назначать беременным, кроме состояний, угрожающих жизни, когда потенциальная польза для беременной превышает возможный риск негативного влияния на плод (см. раздел «Противопоказания»).

В исследованиях на животных итраконазол проявлял репродуктивную токсичность.

Имеются ограниченные данные о применении итраконазола в период беременности. Сообщалось о случаях аномалий развития (пороки развития скелета, мочеполовой системы, сердечно-сосудистой системы и органов зрения, а также хромосомные аномалии и множественные пороки развития). Однако причинная связь с итраконазолом не была установлена. Эпидемиологические данные о влиянии итраконазола в I триместре беременности (преимущественно у пациенток, применявших его для кратковременного лечения вульвовагинального кандидоза) не выявили увеличения риска пороков развития по сравнению с женщинами, не применявшими препараты с тератогенным эффектом.

Женщины репродуктивного возраста

Женщинам репродуктивного возраста, которые принимают итраконазол, следует применять надежные средства контрацепции на протяжении всего курса лечения до наступления первой менструации после его завершения.

Период кормления грудью

Незначительные количества итраконазола выделяются в грудное молоко. Поэтому в период кормления грудью необходимо сопоставить возможный риск для ребенка с ожидаемой пользой от лечения препаратом для матери. При необходимости женщине следует прекратить кормление грудью.

Фертильность

У крыс итраконазол не влиял на фертильность самцов или самок в дозах, которые проявляли признаки общей токсичности. Влияние на человека неизвестно.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Исследований о влиянии препарата на скорость реакции при управлении автотранспортом или работе с другими механизмами не проводили. Следует помнить о возможности возникновения таких побочных реакций, как головокружение, нарушения зрения и потеря слуха (см. раздел «Побочные реакции»), что может привести к негативным последствиям во время управления автотранспортом или работы с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Таблетки применять перорально сразу после еды для обеспечения максимальной абсорбции препарата. Таблетки следует глотать целиком.

Таблица 3

Схемы лечения взрослых для каждого показания

Таблица 4

Рекомендации по дозировке в зависимости от типа инфекции

Дети

Безопасность и эффективность применения итраконазола детям и подросткам в возрасте до 18 лет не установлены. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделах «Фармакокинетика» и «Побочные реакции», однако никакие рекомендации по применению не могут быть предоставлены.

Пациенты пожилого возраста

Клинические данные по применению итраконазола пациентам пожилого возраста ограничены. Данным пациентам итраконазол рекомендуется применять только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает потенциальный риск. В целом, подбор дозы у пациентов пожилого возраста следует проводить с учетом более высокой частоты снижения функции печени, почек или сердца, а также наличия сопутствующих заболеваний или другой медикаментозной терапии (см. раздел «Особенности применения»).

Пациенты с нарушениями функции почек

Клинические данные по применению пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции почек ограничены. Биодоступность препарата при пероральном применении может быть снижена у пациентов с почечной недостаточностью. При применении данного лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность и рассмотреть вопрос о коррекции дозы.

Пациенты с нарушениями функции печени

Клинические данные по применению пероральных форм итраконазола пациентам с нарушениями функции печени ограничены. При применении данного лекарственного средства таким пациентам следует соблюдать осторожность (см. раздел «Фармакокинетика»).

Дети.

Применение препарата детям не рекомендуется.

Передозировка.

Симптомы и признаки

В целом, побочные реакции, о которых сообщалось при передозировке, имели схожий профиль с побочными реакциями, возникающими при приеме итраконазола (см. раздел «Побочные реакции»).

Лечение

В случае передозировки следует применять поддерживающие мероприятия. Если это оправдано, можно назначить активированный уголь. Вывести итраконазол путем гемодиализа невозможно. Специфического антидота нет.

Рекомендуется обратиться в токсикологический центр для получения последних рекомендаций по лечению передозировки.

Побочные реакции.

Краткое описание профиля безопасности

Наиболее часто сообщаемыми побочными реакциями при применении итраконазола, о которых сообщалось в ходе исследований и в спонтанных сообщениях, были головная боль, боль в животе и тошнота. Наиболее серьезными побочными реакциями были аллергические реакции, сердечная недостаточность/застойная сердечная недостаточность/отек легких, панкреатит, тяжелая гепатотоксичность (включая несколько случаев острой печеночной недостаточности со смертельным исходом) и тяжелые реакции со стороны кожи. Частота побочных реакций и другие побочные реакции приведены ниже. Дополнительную информацию о других серьезных эффектах см. в разделе «Особенности применения».

Побочные реакции, приведенные ниже, были получены в результате открытых и двойных слепых клинических исследований с применением капсул референтного лекарственного средства с участием 8499 пациентов при лечении дерматомикозов или онихомикозов, а также из спонтанных сообщений.

Побочные реакции, приведенные ниже, сгруппированы по системам органов, внутри каждой группы по системам органов указаны по частоте. Частота определяется как очень часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100, < 1/10), нечасто (≥ 1/1000, < 1/100), редко (≥ 1/10 000, < 1/1000), очень редко (< 1/10 000), частота неизвестна (не может быть определена на основании имеющихся данных).

* См. раздел «Особенности применения».

Описание отдельных побочных реакций

Ниже приведены побочные реакции, связанные с применением итраконазола, о которых сообщалось в ходе клинических исследований раствора для приема внутрь и раствора для внутривенного введения, за исключением воспаления в месте инъекции, поскольку данная побочная реакция является специфичной только для раствора для внутривенного введения.

Со стороны крови и лимфатической системы: гранулоцитопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: анафилактоидные реакции.

Со стороны метаболизма: гипергликемия, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипомагниемия.

Со стороны психики: спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия*, головокружение, сонливость.

Со стороны сердца: сердечная недостаточность, недостаточность левого желудочка, тахикардия.

Со стороны сосудистой системы: артериальная гипертензия, артериальная гипотензия.

Со стороны дыхательной системы и органов средостения: отек легких, дисфония, кашель.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны гепатобилиарной системы: печеночная недостаточность*, гепатит, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: эритематозные высыпания, гипергидроз.

Со стороны мышечно-скелетной системы: миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нарушение функции почек, недержание мочи.

Общие расстройства и реакции в месте введения: генерализованный отек, отек лица, боль в грудной клетке, лихорадка, боль, утомление, озноб.

Лабораторные исследования: повышение уровня аланинаминотрансферазы, повышение уровня аспартатаминотрансферазы, повышение уровня щелочной фосфатазы, повышение уровня лактатдегидрогеназы, повышение уровня гамма-глутамилтрансферазы, повышение уровня печеночных ферментов, отклонения в результатах анализа мочи.

Дети

Безопасность применения капсул итраконазола изучалась у 165 педиатрических пациентов в возрасте от 1 до 17 лет, участвовавших в 14 клинических исследованиях (4 двойных слепых плацебо-контролируемых исследования; 9 открытых исследований; 1 исследование с открытой фазой, за которой следовала двойная слепая фаза). Эти пациенты получали по меньшей мере одну дозу капсул итраконазола для лечения грибковых инфекций, собирались данные о безопасности.

На основании сводных данных о безопасности, полученных в этих клинических исследованиях, побочными реакциями, о которых часто сообщалось у детей, были: головная боль (3,0 %), рвота (3,0 %), боль в животе (2,4 %), диарея (2,4 %), нарушение функции печени (1,2 %), артериальная гипотензия (1,2 %), тошнота (1,2 %) и крапивница (1,2 %). В целом профиль побочных реакций у детей схож с теми, которые наблюдаются у взрослых, но с более высокой частотой.

Сообщение о подозреваемых побочных реакциях

Сообщение о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеет важное значение. Это позволяет проводить мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства в Государственный экспертный центр МОЗ Украины по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности.

3 года.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 4 или по 10 таблеток в блистере; по 1 блистеру в картонной упаковке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

КУСУМ ХЕЛТХКЕР ПВТ ЛТД/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

СП-289 (A), РИИКО Промышленная зона, Чопанки, Бхивади, р-н Алвар (Раджастан), Индия/

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.