Esol

INSTRUCCIONES para uso médico del medicamento ESZOL (ESZOL®)

Composición:

Principio activo: itraconazol;

1 tableta contiene 100 mg de itraconazol;

Sustancias auxiliares: sacarosa esférica, hidroxipropilmetilcelulosa, monohidrato de lactosa, celulosa microcristalina, carboximetilcelulosa sódica, povidona K 30, hidroxipropilcelulosa de bajo grado de sustitución, croscarmelosa sódica (tipo A), dióxido de silicio coloidal anhidro, estearato de magnesio, recubrimiento Opadry II 85G54039 de color rosa: alcohol polivinílico parcialmente hidrolizado, talco, dióxido de titanio (E 171), polietilenglicol, lecitina, óxido de hierro rojo (E 172).

Forma farmacéutica. Tabletas recubiertas con película.

Propiedades físico-químicas principales: tabletas en forma de cápsula, recubiertas con película de color rosa, con el logotipo «ITR 100» en un lado.

Grupo farmacoterapéutico.

Medicamentos antifúngicos para uso sistémico. Código ATC J02A C02.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

Mecanismo de acción

El itraconazol inhibe la 14α-demetilasa fúngica, lo que provoca la disminución del ergosterol y la alteración de la síntesis de las membranas por parte de los hongos.

La relación entre la farmacocinética y la farmacodinámica del itraconazol, al igual que para los triazoles en general, no está suficientemente estudiada.

Mecanismos de resistencia

La resistencia a los azoles se desarrolla lentamente y generalmente es el resultado de múltiples mutaciones genéticas. Se han descrito los siguientes mecanismos:

• sobreexpresión del gen ERG11, que codifica la 14α-demetilasa (enzima diana);
• mutaciones puntuales en ERG11, que provocan una reducción en la afinidad de la 14α-demetilasa por el itraconazol;
• sobreexpresión de un transportador, lo que resulta en un aumento del bombeo expulsivo del itraconazol desde las células fúngicas (es decir, eliminación del itraconazol de su diana);
• resistencia cruzada entre medicamentos del grupo de los azoles, observada entre diferentes especies de Candida. Sin embargo, la existencia de resistencia a un determinado azol no implica necesariamente resistencia a otros azoles.

Valores de corte

Los valores de corte para el itraconazol han sido establecidos por el Comité Europeo para la Prueba de Susceptibilidad a Agentes Antimicrobianos (EUCAST), versión 10.0, vigente desde el 04-02-2020.

* Concentración inhibitoria mínima (CIM).

Actualmente hay evidencia insuficiente para establecer valores de corte clínicos para Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondii³, Cryptococcus neoformans y para microorganismos no relacionados con Candida.

También existe actualmente evidencia insuficiente para establecer valores de corte clínicos para Aspergillus niger^4,5 y para especies no relacionadas con Aspergillus spp.⁵.

1 Se recomienda el monitoreo de las concentraciones de azoles en pacientes que reciben tratamiento por infección fúngica.

2 Zona de incertidumbre técnica (ATU): es 2. Informar como R con el siguiente comentario: «En algunas situaciones clínicas (formas no invasivas de infección) puede utilizarse itraconazol siempre que se garantice una exposición adecuada».

3 Los puntos de corte epidemiológicos (ECOFF) para estas especies son generalmente más altos que para C. albicans.

4 Los puntos de corte epidemiológicos (ECOFF) para estas especies suelen ser un dilución doble (2-dilución) más altos que para A. fumigatus.

5 Los valores de CIM para aislamientos de A. niger y A. versicolor son generalmente más altos que para A. fumigatus. No se sabe si esto conlleva una peor respuesta clínica.

Para especies de Candida y hongos filamentosos, no se han establecido valores de interpretación de corte para itraconazol (en caso de utilización de métodos de prueba de sensibilidad de levaduras a agentes antifúngicos).

La prevalencia de resistencia adquirida puede variar geográficamente y con el tiempo para especies específicas; por lo tanto, es deseable disponer de información local sobre resistencia, especialmente en el tratamiento de infecciones graves. Cuando sea necesario, se debe consultar con expertos, especialmente si la prevalencia local de resistencia hace dudosa la utilidad de itraconazol al menos para ciertos tipos de infecciones.

La sensibilidad de los hongos a itraconazol in vitro depende del tamaño del inóculo, la temperatura de incubación, la fase de crecimiento de los hongos y el medio de cultivo utilizado. Por estas razones, la CIM de itraconazol puede variar considerablemente. La sensibilidad indicada en la tabla siguiente se basa en una CIM₉₀ < 1 mg de itraconazol/l. No existe correlación entre la sensibilidad in vitro y la eficacia clínica.

1 Estos microorganismos pueden encontrarse en pacientes que han regresado de viajes fuera de Europa.

2 Se han notificado cepas de Aspergillus fumigatus resistentes al itraconazol.

3 Sensibilidad intermedia natural.

Farmacocinética.

Características farmacocinéticas generales

La concentración máxima en plasma (Cmáx) tras la administración oral de itraconazol se alcanza entre 2 y 5 horas. Debido a la farmacocinética no lineal, el itraconazol se acumula en plasma tras la administración repetida. Generalmente, se alcanza el estado de equilibrio en aproximadamente 15 días, con valores de Cmáx de 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml y 2,0 µg/ml tras la administración de 100 mg una vez al día, 200 mg una vez al día y 200 mg dos veces al día, respectivamente. El período de semivida final del itraconazol varía entre 16 y 28 horas tras una dosis única, y aumenta hasta 34-42 horas tras la administración múltiple. Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma en un período de 7-14 días, dependiendo de la dosis y la duración del tratamiento. El aclaramiento plasmático medio del itraconazol tras la administración intravenosa es de 278 ml/min. Debido al metabolismo hepático saturable, el aclaramiento del itraconazol disminuye a dosis más altas.

Absorción

El itraconazol se absorbe rápidamente tras la administración oral. La Cmáx tras la administración oral se alcanza entre 2 y 5 horas. La biodisponibilidad absoluta del itraconazol es del 55 %. La biodisponibilidad máxima tras la administración oral se observa cuando se toma junto con alimentos ricos en calorías inmediatamente después de la dosis.

La absorción del itraconazol en tabletas está reducida en pacientes con disminución de la acidez gástrica, en aquellos que toman medicamentos supresores de la secreción de ácido gástrico (antagonistas de los receptores H2, inhibidores de la bomba de protones) o en pacientes con aclorhidria causada por ciertas enfermedades (véase las secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). La absorción en ayunas de itraconazol en estos pacientes aumenta si se administran las tabletas de Esol con bebidas ácidas (por ejemplo, cola no dietética). Tras la administración de una dosis única de 200 mg en ayunas con cola no dietética tras la administración previa de ranitidina, un antagonista de los receptores H2, la absorción fue comparable a la observada tras la administración de itraconazol solo (véase también la sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La exposición al itraconazol es menor tras la administración de tabletas que tras la administración del formulación oral líquida a la misma dosis (véase la sección «Precauciones de uso»).

Distribución

La mayor parte del itraconazol se une a las proteínas plasmáticas (99,8 %), siendo la albúmina el componente principal de unión (99,6 % para el metabolito hidroximetabolito). Además, el itraconazol tiene una alta afinidad por las grasas. Solo el 0,2 % del itraconazol en sangre permanece como sustancia no unida. El volumen de distribución aparente del itraconazol es muy elevado (> 700 l), lo que sugiere una amplia distribución en tejidos: las concentraciones en pulmón, riñón, hígado, hueso, estómago, bazo y músculo fueron de 2 a 3 veces superiores a las concentraciones en plasma. La acumulación de itraconazol en los tejidos queratinizados, especialmente en la piel, fue 4 veces superior a la del plasma. La concentración en el líquido cefalorraquídeo es considerablemente más baja que en plasma, aunque se ha demostrado eficacia frente a infecciones localizadas en el líquido cefalorraquídeo.

Biotransformación

El itraconazol se metaboliza ampliamente en el hígado, produciendo numerosos metabolitos. Uno de ellos es el hidroxiiitraconazol, que presenta una actividad antifúngica comparable al itraconazol in vitro. La concentración de hidroxiiitraconazol en plasma es aproximadamente dos veces superior a la del itraconazol.

Eliminación

Aproximadamente el 35 % del itraconazol se excreta como metabolitos inactivos por orina y aproximadamente el 54 % por heces durante la semana posterior a la administración oral de una dosis en forma de solución. La excreción renal del itraconazol y del metabolito activo hidroxiiitraconazol es inferior al 1 % de la dosis intravenosa. A partir de la dosis oral radiomarcada, la excreción de sustancia inalterada por heces varía entre el 3 % y el 18 %. Debido a que el redistribución del itraconazol desde los tejidos queratinizados es mínima, la eliminación desde estos tejidos está relacionada con la regeneración del epidermis. A diferencia del plasma, la concentración en la piel persiste durante 2-4 semanas tras finalizar un tratamiento de 4 semanas, y en la queratina de las uñas, donde el itraconazol puede detectarse ya a la semana de iniciar el tratamiento, permanece durante al menos 6 meses tras finalizar un período de tratamiento de 3 meses.

Categorías especiales de pacientes

Insuficiencia hepática

El itraconazol se metaboliza principalmente en el hígado. Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 100 mg de itraconazol en 6 sujetos sanos y 12 pacientes con cirrosis hepática. En los pacientes con cirrosis se observó una reducción clínicamente significativa en la Cmáx media (47 %) y un aumento del doble en el período de semivida del itraconazol (37 ± 17 frente a 16 ± 5 horas) en comparación con voluntarios sanos, aunque las concentraciones totales de itraconazol basadas en el área bajo la curva farmacocinética «concentración-tiempo» (AUC) fueron comparables en ambos grupos.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con cirrosis hepática.

Insuficiencia renal

Los datos sobre la administración oral de itraconazol en pacientes con disfunción renal son limitados.

Se realizó un estudio farmacocinético con una dosis única de 200 mg de itraconazol en tres grupos de pacientes con insuficiencia renal (uremia: n = 7; hemodiálisis: n = 7; diálisis peritoneal ambulatoria continua: n = 5). En pacientes con uremia, con un aclaramiento medio de creatinina de 13 ml/min × 1,73 m², la concentración basada en AUC fue ligeramente inferior a la de voluntarios sanos. Este estudio no demostró ningún efecto importante de la hemodiálisis o de la diálisis peritoneal ambulatoria continua sobre la farmacocinética del itraconazol (Tmáx, Cmáx, AUC0-8h). Los perfiles plasmáticos de concentración mostraron una variabilidad interindividual considerable en los tres grupos.

Tras la administración intravenosa única, el período medio de semivida final del itraconazol en pacientes con alteraciones renales leves (definidas en este estudio como ClCr 50-79 ml/min), moderadas (definidas como ClCr 20-49 ml/min) y graves (definidas como ClCr < 20 ml/min) fue similar al de voluntarios sanos (rango de valores 42-49 horas frente a 48 horas en pacientes con insuficiencia renal y voluntarios sanos, respectivamente). La exposición total al itraconazol, en comparación con pacientes con función renal normal, basada en AUC, fue reducida aproximadamente en un 30 % y 40 % en pacientes con disfunción renal moderada y grave, respectivamente.

No hay datos disponibles sobre el uso prolongado de itraconazol en pacientes con disfunción renal. La diálisis no afecta al período de semivida ni al aclaramiento del itraconazol o del hidroxiiitraconazol (véase también la sección «Posología y forma de administración»).

Pacientes pediátricos

Los datos sobre la administración oral de itraconazol en niños son limitados. Se han realizado estudios farmacocinéticos clínicos en niños y adolescentes de entre 5 meses y 17 años con itraconazol para administración oral o intravenosa. Las dosis individuales variaron entre 1,5 y 12,5 mg/kg/día, con regímenes de dosificación de 1 o 2 veces al día.

Con la misma dosis diaria, la administración dos veces al día, en comparación con una sola dosis, produjo concentraciones máximas y mínimas comparables a las de una dosis diaria única en adultos.

No se observó una dependencia significativa de la AUC del itraconazol ni del aclaramiento total respecto a la edad del paciente, aunque se observó una ligera relación entre la edad del paciente, el volumen de distribución, la Cmáx y la eliminación final del itraconazol. El aclaramiento aparente y el volumen de distribución dependieron del peso corporal del paciente.

Características clínicas.

Indicaciones.

• Candidiasis vulvovaginal;
• Tiña versicolor;
• Dermatofitoses causadas por microorganismos sensibles a itraconazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), por ejemplo, tiña de los pies, dermatofitosis inguinal, dermatofitosis del tronco, tiña de las manos;
• Candidiasis orofaríngea;
• Onicomicosis causadas por dermatofitos y/o levaduras;
• Histoplasmosis;
• Micosis sistémicas (en casos en que el tratamiento antifúngico de primera línea no pueda aplicarse o en caso de ineficacia del tratamiento con otros medicamentos antifúngicos, lo cual puede deberse a la patología presente, resistencia del patógeno o toxicidad del fármaco):
• aspergilosis y candidiasis;
• criptococosis (incluyendo meningitis criptocócica): tratamiento de pacientes inmunodeprimidos con criptococosis y de todos los pacientes con criptococosis del sistema nervioso central (SNC);
• terapia de mantenimiento en pacientes con SIDA con el fin de prevenir la recurrencia de infecciones fúngicas existentes.

Itraconazol debe administrarse para la profilaxis de infecciones fúngicas en pacientes con neutropenia prolongada cuando la terapia estándar sea insuficiente.

Contraindicaciones.

El medicamento Esol está contraindicado en pacientes con hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento.

Está contraindicado el uso concomitante del medicamento Esol con sustratos del CYP3A4 (ver secciones «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción» y «Precauciones de uso»). Estos incluyen:

El medicamento Esol no debe administrarse a pacientes con signos de disfunción ventricular, como insuficiencia cardíaca congestiva (presente o en antecedentes), excepto en el tratamiento de infecciones que pongan en peligro la vida u otras infecciones graves (ver sección «Precauciones de uso»).

El medicamento Esol no debe administrarse durante el embarazo (excepto en casos que pongan en peligro la vida (ver sección «Uso durante el embarazo o la lactancia»)).

Las mujeres en edad fértil que tomen el medicamento Esol deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el tratamiento con itraconazol y hasta el final del ciclo menstrual tras finalizar el tratamiento.

Interacción con otros medicamentos y otros tipos de interacciones.

La itraconazol se metaboliza principalmente por el citocromo CYP3A4. Otros fármacos que se metabolizan por esta vía o que modifican la actividad de CYP3A4 pueden influir en la farmacocinética de la itraconazol. La itraconazol es un inhibidor potente de CYP3A4 y de la
glucoproteína P, así como también un inhibidor de la proteína de resistencia del cáncer de mama (BCRP).

La itraconazol puede alterar la farmacocinética de otras sustancias que comparten esta vía metabólica o las vías de transporte proteico.

Ejemplos de medicamentos que pueden influir en la concentración plasmática de itraconazol se presentan por clases de fármacos en la tabla 1.

Ejemplos de medicamentos cuya concentración plasmática puede verse afectada por la itraconazol se muestran en la tabla 2. Debido al número de interacciones, los posibles cambios en la seguridad o eficacia de los medicamentos que interactúan no se detallan aquí. Es necesario consultar la información de prescripción del medicamento que interactúa para obtener más detalles.

Las interacciones descritas en las tablas 1 y 2 se clasifican como contraindicadas, no recomendadas o aquellas que deben usarse con precaución junto con itraconazol, según el grado de aumento de concentración y el perfil de seguridad del medicamento que interactúa (ver también las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso» para obtener más información). El potencial de interacción de los medicamentos enumerados se evaluó sobre la base de estudios farmacocinéticos de itraconazol y/o estudios farmacocinéticos en humanos con otros inhibidores potentes de CYP3A4 (por ejemplo, con ketoconazol) y/o datos in vitro:

Contraindicado: en ningún caso administrar simultáneamente ni antes de 2 semanas tras finalizar el tratamiento con itraconazol.

No recomendado: debe evitarse la administración conjunta de estos medicamentos y durante 2 semanas tras la interrupción del tratamiento con itraconazol, excepto cuando el beneficio esperado del tratamiento supere el riesgo potencial de reacciones adversas. Si no puede evitarse la administración simultánea, debe realizarse un seguimiento cuidadoso de los pacientes para detectar signos o síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico de la itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración de itraconazol en plasma sanguíneo.

Usar con precaución: se recomienda un monitoreo cuidadoso en caso de administración concomitante con itraconazol. Dichos pacientes deben examinarse cuidadosamente en busca de síntomas de aumento o prolongación del efecto farmacológico de la itraconazol y, si es necesario, reducir la dosis de itraconazol. Se recomienda controlar la concentración de itraconazol en plasma sanguíneo.

Las interacciones indicadas en estas tablas fueron caracterizadas en estudios realizados con las dosis recomendadas de itraconazol. Sin embargo, el grado de interacción puede depender de la dosis administrada de itraconazol. Una interacción más fuerte puede ocurrir con una dosis más alta o con un intervalo de dosificación menor. La extrapolación de los resultados a otros escenarios de dosificación o a diferentes fármacos debe realizarse con precaución.

Tras la interrupción del tratamiento, la concentración de itraconazol disminuye hasta niveles casi indetectables en plasma sanguíneo en un período de 7 a 14 días, dependiendo de la dosis y duración del tratamiento.

En pacientes con cirrosis hepática o voluntarios sanos que reciben inhibidores de CYP3A4, la disminución de la concentración plasmática puede ser aún más lenta. Esto es especialmente importante al iniciar el tratamiento con fármacos cuyo metabolismo se ve afectado por la itraconazol (ver sección «Propiedades farmacológicas»).

Tabla 1

Ejemplos de medicamentos que pueden influir en la concentración plasmática de itraconazol

Tabla 2

Ejemplos de medicamentos cuya concentración en plasma sanguíneo puede verse afectada por el itraconazol

Características de uso.

Hipersensibilidad cruzada

No existen datos sobre la sensibilidad cruzada entre el itraconazol y otros antifúngicos azólicos. Debe tenerse precaución al administrar itraconazol a pacientes con hipersensibilidad a otros azoles.

Efecto sobre el corazón

En estudios con itraconazol administrado por vía intravenosa, se observó una disminución transitoria y asintomática de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo, que desaparecía antes de la siguiente infusión. La relevancia clínica de estos datos para las formas orales no ha sido determinada.

Se sabe que el itraconazol tiene un efecto inotrópico negativo. Se han notificado casos de insuficiencia cardíaca congestiva asociada a su uso. En los informes espontáneos, la frecuencia de aparición de insuficiencia cardíaca congestiva fue mayor con una dosis diaria total de 400 mg al día, en comparación con dosis diarias menores. Por lo tanto, el riesgo de insuficiencia cardíaca puede aumentar en función de la dosis diaria total de itraconazol.

El medicamento Eszol no debe administrarse a pacientes con insuficiencia cardíaca congestiva presente o antecedentes de esta enfermedad, excepto cuando el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En la evaluación individual del balance beneficio/riesgo deben considerarse factores como la gravedad del diagnóstico, el régimen de dosificación y la duración del tratamiento (dosis diaria total), así como factores de riesgo individuales para desarrollar insuficiencia cardíaca congestiva. Estos factores de riesgo incluyen enfermedades cardíacas preexistentes, como cardiopatía isquémica o enfermedad valvular; enfermedades pulmonares graves, especialmente enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); insuficiencia renal u otras enfermedades asociadas con edema. A estos pacientes se les debe informar sobre los síntomas de insuficiencia cardíaca congestiva, el tratamiento debe administrarse con precaución y se debe controlar la aparición de tales síntomas. Si aparecen estos síntomas durante el tratamiento, el uso del medicamento debe interrumpirse.

Los bloqueadores de los canales de calcio pueden tener un efecto inotrópico negativo, lo que puede potenciar el mismo efecto del itraconazol. Además, el itraconazol puede inhibir el metabolismo de los bloqueadores de los canales de calcio. Por lo tanto, debe tenerse precaución al administrar itraconazol junto con bloqueadores de los canales de calcio debido al aumento del riesgo de insuficiencia cardíaca congestiva (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Efecto sobre el hígado

Muy raramente se han notificado casos de hepatotoxicidad grave con itraconazol, incluyendo insuficiencia hepática aguda con desenlace fatal. En general, estos casos se observaron en pacientes con antecedentes de enfermedad hepática, que recibían tratamiento por indicaciones sistémicas, que tenían otras enfermedades graves y/o que tomaban otros medicamentos hepatotóxicos. En algunos pacientes no se identificaron factores de riesgo evidentes para enfermedad hepática. Algunos de estos casos ocurrieron durante el primer mes de tratamiento, incluso durante la primera semana. Por lo tanto, se recomienda realizar un monitoreo de la función hepática en pacientes que toman itraconazol. Los pacientes deben ser advertidos sobre la necesidad de consultar inmediatamente al médico si presentan síntomas de hepatitis: anorexia, náuseas, vómitos, fatiga excesiva, dolor abdominal o orina oscura. En caso de presentarse estos síntomas, el tratamiento debe interrumpirse inmediatamente y debe realizarse un estudio de la función hepática.

Los datos sobre el uso de formas orales de itraconazol en pacientes con insuficiencia hepática son limitados. Este medicamento debe usarse con precaución en esta categoría de pacientes. Se recomienda un monitoreo cuidadoso de los pacientes con alteraciones de la función hepática que toman itraconazol. Al tomar decisiones sobre el tratamiento con otros medicamentos metabolizados por CYP3A4, se recomienda considerar el periodo de semivida prolongado del itraconazol observado en estudios clínicos en pacientes con cirrosis que recibieron dosis únicas de tabletas de itraconazol.

No se recomienda el tratamiento con itraconazol en pacientes con niveles elevados o anormales de enzimas hepáticas, enfermedad hepática activa o manifestaciones de hepatotoxicidad debidas al uso de otros medicamentos, excepto en situaciones graves o potencialmente mortales, y solo si el beneficio esperado supera el riesgo de daño hepático. En tales casos, es necesario realizar un monitoreo de la función hepática en pacientes con enfermedad hepática activa o manifestaciones de hepatotoxicidad por el uso de otros medicamentos (ver también sección «Farmacocinética»).

Disminución de la acidez gástrica

La absorción del itraconazol a partir de tabletas se reduce con la disminución de la acidez gástrica. A los pacientes con disminución de la acidez gástrica debido a enfermedad (por ejemplo, aclorhidria) o que toman simultáneamente medicamentos que reducen la acidez gástrica, se recomienda tomar itraconazol con una bebida ácida (por ejemplo, refresco no dietético). Se debe realizar un monitoreo de la actividad antifúngica y aumentar la dosis de itraconazol si es necesario (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. El medicamento no debe administrarse a pacientes de edad avanzada a menos que el beneficio esperado supere claramente el riesgo potencial. En general, al seleccionar la dosis de itraconazol en pacientes de edad avanzada, se debe considerar la mayor frecuencia de disminución de la función hepática, renal o cardíaca, así como enfermedades concomitantes o terapia con otros medicamentos.

Alteración de la función renal

Los datos sobre el uso oral de itraconazol en pacientes con alteración de la función renal son limitados. Debe tenerse precaución al administrar el medicamento a esta categoría de pacientes. La biodisponibilidad oral de itraconazol en pacientes con insuficiencia renal puede estar reducida. En este caso, debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pérdida auditiva

Se han notificado casos de pérdida auditiva temporal o permanente en pacientes que toman itraconazol. En algunos casos, la pérdida auditiva ocurrió con el uso concomitante de quinidina, que está contraindicada (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»). La audición generalmente se recupera tras finalizar el tratamiento con itraconazol, aunque en algunos pacientes la pérdida auditiva es irreversible.

Pacientes con inmunodeficiencia

En algunos pacientes con inmunodeficiencia (por ejemplo, pacientes con neutropenia, SIDA o trasplantes de órganos), la biodisponibilidad oral de itraconazol puede estar reducida.

Pacientes con infecciones fúngicas sistémicas que amenazan la vida

Debido a las propiedades farmacocinéticas (ver sección «Farmacocinética»), las tabletas de itraconazol no se recomiendan para el tratamiento primario de estados de emergencia causados por infecciones fúngicas sistémicas.

Pacientes con SIDA

En pacientes con SIDA que han sido tratados por infecciones fúngicas sistémicas, como esporotricosis, blastomicosis, histoplasmosis o criptococosis (meníngea o no meníngea), y que tienen riesgo de recurrencia, el médico debe evaluar la necesidad de un tratamiento de mantenimiento.

Neuropatía

Si se desarrolla neuropatía asociada al uso de itraconazol, debe suspenderse la administración del medicamento.

Fibrosis quística

En pacientes con fibrosis quística, con la administración oral de la solución de itraconazol a una dosis de 2,5 mg/kg dos veces al día, se observó variabilidad en los niveles terapéuticos de itraconazol en estado de equilibrio. Se alcanzó una concentración de itraconazol > 250 ng/ml en aproximadamente el 50 % de los pacientes de 16 años o más, pero en ninguno de los pacientes menores de 16 años. Si un paciente no responde clínicamente al itraconazol, debe considerarse la posibilidad de cambiar a una terapia alternativa.

Resistencia cruzada

Si se sospecha que las especies de Candida responsables de una candidiasis sistémica son resistentes a fluconazol, no puede asumirse que sean sensibles a itraconazol. Por lo tanto, debe realizarse una prueba de sensibilidad antes de iniciar el tratamiento con itraconazol.

Interchangeabilidad

No se recomienda intercambiar tabletas de itraconazol y solución oral de itraconazol. Esto se debe a que, al administrar la misma dosis, la exposición al fármaco es mayor con la solución oral que con las tabletas.

Potencial de interacción

La administración concomitante de itraconazol con ciertos medicamentos puede provocar cambios en la eficacia del itraconazol y/o del medicamento concomitante, reacciones adversas potencialmente mortales y/o muerte súbita. Los medicamentos que están contraindicados, no recomendados o que deben usarse con precaución junto con itraconazol se detallan en las secciones «Contraindicaciones» y «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción».

Sustancias auxiliares

El medicamento contiene azúcar y lactosa. En caso de intolerancia a ciertos azúcares, debe consultarse con el médico antes de tomar este medicamento.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

El itraconazol no debe administrarse durante el embarazo, salvo en situaciones que amenacen la vida, cuando el beneficio potencial para la madre supere el riesgo potencial de efectos adversos sobre el feto (ver sección «Contraindicaciones»).

En estudios en animales, el itraconazol mostró toxicidad reproductiva.

Los datos sobre el uso de itraconazol durante el embarazo son limitados. Se han notificado casos de anomalías congénitas (malformaciones esqueléticas, del tracto urinario y genital, del sistema cardiovascular y de los órganos de la visión, así como anomalías cromosómicas y malformaciones múltiples). Sin embargo, no se ha establecido una relación causal con el itraconazol. Los datos epidemiológicos sobre el uso de itraconazol durante el primer trimestre del embarazo (principalmente en pacientes que lo usaron para el tratamiento a corto plazo de candidiasis vulvovaginal) no mostraron un aumento del riesgo de malformaciones congénitas en comparación con mujeres que no tomaron medicamentos con efecto teratogénico.

Mujeres en edad fértil

Las mujeres en edad fértil que toman itraconazol deben utilizar métodos anticonceptivos confiables durante todo el tratamiento y hasta la primera menstruación después de finalizarlo.

Lactancia

Pequeñas cantidades de itraconazol se excretan en la leche materna. Por lo tanto, durante la lactancia, debe evaluarse el riesgo potencial para el lactante frente al beneficio esperado del tratamiento para la madre. Si es necesario, la madre debe suspender la lactancia.

Fertilidad

En ratas, el itraconazol no afectó la fertilidad de machos ni hembras en dosis que mostraron signos de toxicidad general. El efecto en humanos es desconocido.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o manejar maquinaria.

No se han realizado estudios sobre el efecto del medicamento en la velocidad de reacción al conducir vehículos de motor o al trabajar con maquinaria. Debe tenerse en cuenta la posibilidad de reacciones adversas como mareo, trastornos visuales y pérdida auditiva (ver sección «Reacciones adversas»), que podrían tener consecuencias negativas durante la conducción de vehículos o el manejo de maquinaria.

Vía de administración y dosis.

Las tabletas deben administrarse por vía oral inmediatamente después de las comidas para garantizar la máxima absorción del medicamento. Las tabletas deben tragarse enteras.

Tabla 3

Esquemas de tratamiento en adultos para cada indicación

Tabla 4
Recomendaciones sobre la dosificación según el tipo de infección

Niños

La seguridad y eficacia del uso de itraconazol en niños y adolescentes menores de 18 años no han sido establecidas. Los datos disponibles hasta la fecha se describen en las secciones «Farmacocinética» y «Reacciones adversas», pero no pueden darse recomendaciones sobre su uso.

Pacientes de edad avanzada

Los datos clínicos sobre el uso de itraconazol en pacientes de edad avanzada son limitados. Se recomienda el uso de itraconazol en estos pacientes solo cuando el beneficio esperado supere el riesgo potencial. En general, se recomienda ajustar la dosis en pacientes de edad avanzada teniendo en cuenta la mayor frecuencia de alteraciones en la función hepática, renal o cardíaca, así como enfermedades concomitantes u otros tratamientos medicamentosos (véase la sección «Precauciones de uso»).

Pacientes con alteraciones de la función renal

Los datos clínicos sobre el uso de formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función renal son limitados. La biodisponibilidad del medicamento por vía oral puede estar reducida en pacientes con insuficiencia renal. Debe tenerse precaución al usar este medicamento en tales pacientes y debe considerarse la posibilidad de ajustar la dosis.

Pacientes con alteraciones de la función hepática

Los datos clínicos sobre el uso de formas orales de itraconazol en pacientes con alteraciones de la función hepática son limitados. Debe tenerse precaución al usar este medicamento en tales pacientes (véase la sección «Farmacocinética»).

Niños.

No se recomienda el uso del medicamento en niños.

Sobredosis.

Síntomas y signos

En general, las reacciones adversas notificadas en caso de sobredosis presentaron un perfil similar al de las reacciones adversas que ocurren con el uso de itraconazol (véase la sección «Reacciones adversas»).

Tratamiento

En caso de sobredosis, deben adoptarse medidas de soporte. Si está indicado, puede administrarse carbón activado. Itraconazol no puede eliminarse mediante hemodiálisis. No existe un antídoto específico.

Se recomienda contactar con un centro de toxicología para obtener las últimas recomendaciones sobre el tratamiento de la sobredosis.

Reacciones adversas.

Descripción breve del perfil de seguridad

Las reacciones adversas más frecuentes notificadas durante los estudios clínicos y en informes espontáneos con itraconazol fueron cefalea, dolor abdominal y náuseas. Las reacciones adversas más graves fueron reacciones alérgicas, insuficiencia cardíaca/insuficiencia cardíaca congestiva/edema pulmonar, pancreatitis, hepatotoxicidad grave (incluyendo varios casos de insuficiencia hepática aguda con desenlace letal) y reacciones cutáneas graves. La frecuencia de las reacciones adversas y otras reacciones adversas se indican más adelante. Para obtener información adicional sobre otros efectos graves, véase la sección «Precauciones de uso».

Las reacciones adversas que se indican a continuación se obtuvieron de estudios clínicos abiertos y doble ciego con cápsulas del medicamento de referencia en 8499 pacientes tratados por dermatomicosis u onicomicosis, así como de notificaciones espontáneas.

Las reacciones adversas que se indican a continuación se agrupan por sistemas orgánicos; dentro de cada grupo por sistemas orgánicos, se enumeran según la frecuencia. La frecuencia se define como: muy frecuente (≥ 1/10), frecuente (≥ 1/100, < 1/10), poco frecuente (≥ 1/1000, < 1/100), rara (≥ 1/10 000, < 1/1000), muy rara (< 1/10 000) y frecuencia desconocida (no puede determinarse con los datos disponibles).

* Véase la sección «Características de uso».

Descripción de reacciones adversas individuales

A continuación se indican las reacciones adversas asociadas con el uso de itraconazol, notificadas durante estudios clínicos con solución oral y solución para perfusión, excepto la inflamación en el lugar de inyección, ya que esta reacción adversa es específica únicamente de la solución para administración intravenosa.

Desde el punto de vista de la sangre y del sistema linfático: granulocitopenia, trombocitopenia.

Desde el punto de vista del sistema inmunitario: reacciones anafilactoides.

Desde el punto de vista del metabolismo: hiperglucemia, hiperpotasemia, hipopotasemia, hipomagnesemia.

Desde el punto de vista de la psique: confusión mental.

Desde el punto de vista del sistema nervioso: neuropatía periférica*, mareo, somnolencia.

Desde el punto de vista del corazón: insuficiencia cardíaca, insuficiencia del ventrículo izquierdo, taquicardia.

Desde el punto de vista del sistema vascular: hipertensión arterial, hipotensión arterial.

Desde el punto de vista del sistema respiratorio y órganos del mediastino: edema pulmonar, disfonía, tos.

Desde el punto de vista del sistema digestivo: trastornos gastrointestinales.

Desde el punto de vista del sistema hepatobiliar: insuficiencia hepática*, hepatitis, ictericia.

Desde el punto de vista de la piel y del tejido subcutáneo: erupciones eritematosas, hiperhidrosis.

Desde el punto de vista del sistema músculo-esquelético: mialgia, artralgia.

Desde el punto de vista del sistema urinario: alteración de la función renal, incontinencia urinaria.

Alteraciones generales y reacciones en el lugar de administración: edema generalizado, edema facial, dolor en el pecho, fiebre, dolor, fatiga, escalofríos.

Análisis de laboratorio: aumento del nivel de alanina aminotransferasa, aumento del nivel de aspartato aminotransferasa, aumento del nivel de fosfatasa alcalina, aumento del nivel de lactato deshidrogenasa, aumento del nivel de gamma-glutamil transferasa, aumento del nivel de enzimas hepáticos, alteraciones en los resultados del análisis de orina.

Pacientes pediátricos

La seguridad del uso de cápsulas de itraconazol fue evaluada en 165 pacientes pediátricos de 1 a 17 años de edad, que participaron en 14 estudios clínicos (4 estudios doble ciego controlados con placebo; 9 estudios abiertos; 1 estudio con fase abierta seguida de una fase doble ciego). Estos pacientes recibieron al menos una dosis de cápsulas de itraconazol para el tratamiento de infecciones fúngicas, y se recopilaron datos sobre seguridad.

Con base en los datos reunidos sobre seguridad obtenidos en estos estudios clínicos, las reacciones adversas notificadas con mayor frecuencia en niños fueron: cefalea (3,0 %), vómitos (3,0 %), dolor abdominal (2,4 %), diarrea (2,4 %), alteración de la función hepática (1,2 %), hipotensión arterial (1,2 %), náuseas (1,2 %) y urticaria (1,2 %). En general, el perfil de reacciones adversas en niños es similar al observado en adultos, aunque con mayor frecuencia.

Notificación de reacciones adversas sospechosas

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite continuar con el control de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben notificar cualquier caso sospechoso de reacción adversa y de falta de eficacia del medicamento al Centro Estatal de Expertos del Ministerio de Salud de Ucrania a través del enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez.

3 años.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 °C.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

4 ó 10 comprimidos por blíster; 1 blíster por envase de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a receta médica.

Fabricante.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Dirección del fabricante y lugar de actividad.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.