Esol

INSTRUKCJA dotyczaca stosowania leku ESZOL (ESZOL®)

Skład:

substancja czynna: itraconazol;

1 tabletka zawiera itraconazolu 100 mg;

substancje pomocnicze: cukier sferyczny, hydroksypropylometyloceluloza, laktoza monohydrat, celuloza mikrokryształowa, sodowa kroskarboksymetyloceluloza, povidon K 30, hydroksypropyloceluloza o niskim stopniu zastępczym, sodowy glikolan skrobi (typ A), dwutlenek krzemu koloidalny bezwodny, stearynian magnezu, powłoka Opadry II 85G54039 różowa: częściowo zhydrolizowany alkohol poliwinylowy, talk, dwutlenek tytanu (E 171), glikol polietylenowy, lecytyna, tlenek żelaza czerwony (E 172).

Postać leku. Tabletka powlekana.

Główne właściwości fizyko-chemiczne: tabletka powlekana w kształcie kapsułki, różowego koloru, z logo „ITR 100” po jednej stronie.

Grupa farmakoterapeutyczna.

Leki przeciwpasożytnicze do stosowania systemowego. Kod ATC J02A C02.

Właściwości farmakodynamiczne.

Mechanizm działania

Itrakonazol hamuje grzybiczą 14α-demetylazę, co prowadzi do wyczerpania ergosterolu i zaburzenia syntezy błon przez grzyby.

Związek farmakokinetyki z farmakodynamiką itrakonazolu, podobnie jak w przypadku triazoli w ogóle, jest słabo poznany.

Mechanizmy oporności

Oporność na azole rozwija się powoli i zazwyczaj jest wynikiem kilku mutacji genetycznych. Opisano następujące mechanizmy:

• nadmierna ekspresja genu ERG11, kodującego 14α-demetylazę (enzym-cel);
• mutacje punktowe w ERG11 prowadzące do obniżenia powinowactwa 14α-demetylazy do itrakonazolu;
• nadmierna ekspresja białka transportowego, w wyniku czego zwiększa się odpływ itrakonazolu z komórek grzybów (czyli usunięcie itrakonazolu z miejsca jego działania);
• oporność krzyżowa między lekami należącymi do klasy azoli, obserwowana u różnych gatunków Candida. Jednak występowanie oporności na jeden z leków azolowych nie oznacza koniecznie obecności oporności na inne azole.

Wartości progowe

Wartości progowe dla itrakonazolu zostały ustalone przez Europejski Komitet ds. Testowania wrażliwości na środki przeciwdrobnoustrojowe (EUCAST), wersja 10.0, obowiązująca od 2020-02-04.

* Minimalna stężenie hamujące (MIC).

Dotychczas brakuje wystarczających dowodów, aby ustalić kliniczne wartości odcięcia dla Candida glabrata³, C. krusei³, C. guilliermondii³, Cryptococcus neoformans oraz dla mikroorganizmów niezwiązanych z Candida.

Obecnie również brakuje wystarczających dowodów, aby ustalić kliniczne wartości odcięcia dla Aspergillus niger^4,5 oraz dla gatunków niezwiązanych z Aspergillus spp.⁵.

1 Zaleca się monitorowanie stężenia azoli u pacjentów leczonych z powodu infekcji grzybiczych.

2 Strefa niepewności technicznej (ATU) wynosi 2. Zgłaszać jako R z następującym komentarzem: „W niektórych sytuacjach klinicznych (formy infekcji nieinwazyjne) itrakonazol może być stosowany pod warunkiem zapewnienia wystarczającej ekspozycji”.

3 Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) dla tych gatunków są ogólnie wyższe niż dla C. albicans.

4 Epidemiologiczne wartości odcięcia (ECOFF) dla tych gatunków są zazwyczaj o jedno rozcieńczenie wyższe niż dla A. fumigatus.

5 Wartości MIC dla izolatów A. niger oraz A. versicolor są ogólnie wyższe niż dla A. fumigatus. Nie wiadomo, czy prowadzi to do gorszej odpowiedzi klinicznej.

Dla gatunków Candida oraz grzybów strzelistych nie ustalono interpretacyjnych wartości odcięcia dla itrakonazolu (w przypadku stosowania metod testowania wrażliwości drożdżopodobnych grzybów na leki przeciwgrzybicze).

Rozprzestrzenienie oporności nabytej może się różnić geograficznie i w czasie dla poszczególnych gatunków, dlatego pożądane jest posiadanie lokalnych informacji na temat oporności, szczególnie przy leczeniu ciężkich infekcji. W razie potrzeby należy skonsultować się z ekspertami, jeśli lokalne rozpowszechnienie oporności jest takie, że przydatność itrakonazolu przynajmniej w przypadku niektórych typów infekcji jest wątpliwa.

Wrażliwość grzybów na itrakonazol in vitro zależy od wielkości inokulum, temperatury inkubacji, fazy wzrostu grzybów oraz użytego podłoża odżywczego. Z tych powodów wartości MIC itrakonazolu mogą się znacznie różnić. Wrażliwość podana w poniższej tabeli oparta jest na MIC₉₀ < 1 mg itrakonazolu/l. Korelacja między wrażliwością in vitro a skutecznością kliniczną nie została potwierdzona.

1 Te mikroorganizmy mogą występować u pacjentów powracających z podróży poza Europę.

2 Donoszono o szczepach Aspergillus fumigatus opornych na itrakonazol.

3 Wrodzona wrażliwość pośrednia.

Farmakokinetyka.

Ogólne cechy farmakokinetyczne

Maksymalne stężenie w osoczu krwi (Cmax) po doustnym podaniu itrakonazolu osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Wskutek nieliniowej farmakokinetyki itrakonazol kumuluje się w osoczu krwi po wielokrotnym podawaniu. Stan stężenia równowagi osiągany jest zazwyczaj w ciągu 15 dni ze wartościami Cmax
0,5 μg/ml, 1,1 μg/ml oraz 2,0 μg/ml po podaniu 100 mg raz na dobę, 200 mg raz na dobę oraz 200 mg dwa razy na dobę odpowiednio. Okres półwyladowania itrakonazolu waha się od 16 do 28 godzin po pojedynczej dawce i wydłuża się do 34–42 godzin po podawaniu wielu dawek. Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu obniża się do poziomu niemal niewykrywalnego w osoczu krwi w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości trwania leczenia. Średni klirens osoczowy itrakonazolu po wstrzyknięciu dożylnej wynosi 278 ml/min. Ze względu na nasycenie metabolizmu w wątrobie przy wyższych dawkach klirens itrakonazolu zmniejsza się.

Absorpcja

Itrakonazol szybko wchłania się po doustnym podaniu. Cmax po przyjęciu doustnym osiągane jest w ciągu 2–5 godzin. Bezwzględna dostępność biologiczna itrakonazolu wynosi 55%. Maksymalna dostępność biologiczna po podaniu doustnym obserwowana jest po spożyciu kalorycznego posiłku bezpośrednio po przyjęciu leku.

Absorpcja itrakonazolu w tabletkach jest obniżona u pacjentów z obniżonym poziomem kwasowości żołądka, u pacjentów stosujących leki supresyjne wydzielania kwasu żołądkowego (antagonisty receptora H2, inhibitory pompy protonowej) lub u pacjentów z achlorhydrią spowodowaną pewnymi chorobami (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”). Absorpcja itrakonazolu na czczo u tych pacjentów zwiększa się, jeśli tabletki Esol podaje się z napojami o podwyższonej kwasowości (np. z nie-dietetyczną coli). Po podaniu itrakonazolu w dawce pojedynczej 200 mg na czczo z nie-dietetyczną coli po zastosowaniu ranitydyny, antagonisty receptora H2, jego absorpcja była porównywalna z absorpcją po podaniu itrakonazolu oddzielnie (patrz również sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”). Eksposycja na itrakonazol jest niższa po podaniu tabletek niż po podaniu roztworu doustnego w tej samej dawce (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przed zastosowaniem”).

Rozkład

Większość itrakonazolu wiąże się z białkami osocza krwi (99,8%), przy czym albumina jest głównym składnikiem wiążącym (99,6% dla metabolitu hydroksy). Itrakonazol wykazuje również wysoką powinność do tłuszczów. Tylko 0,2% itrakonazolu w krwi pozostaje w formie niezwiązanej substancji. Wyglądalny wolumen rozkładu itrakonazolu jest bardzo duży
(> 700 l), co sugeruje jego szerokie rozprowadzenie w tkankach: stężenie w płucach, nerkach, wątrobie, kościach, żołądku, śledzionie i mięśniach było 2–3 razy wyższe niż stężenie w osoczu krwi. Kształtowanie się itrakonazolu w tkankach keratynowych, szczególnie w skórze, przekraczało stężenie w osoczu krwi o 4 razy. Stężenie w płynie mózgowo-rdzeniowym jest znacznie niższe niż w osoczu krwi, jednak wykazano skuteczność wobec infekcji lokalizujących się w płynie mózgowo-rdzeniowym.

Biotransformacja

Itrakonazol jest szeroko metabolizowany w wątrobie z powstawaniem dużej liczby metabolitów. Jednym z tych metabolitów jest hydroksyitrakonazol, który wykazuje działanie przeciwbakteryjne porównywalne z itrakonazolem in vitro. Stężenie hydroksyitrakonazolu w osoczu krwi jest około 2 razy wyższe niż stężenie itrakonazolu.

Wydalanie

Około 35% itrakonazolu wydala się w postaci nieaktywnych metabolitów z moczem i około 54% – z kałem w ciągu jednego tygodnia po doustnym przyjęciu dawki roztworu. Wydalanie itrakonazolu i aktywnego metabolitu hydroksyitrakonazolu z moczem wynosi mniej niż 1% od dawki dożylnej. Na podstawie doustnej dawki znaczonej radioaktywnie wydalanie niezmienionej substancji z kałem waha się od 3% do 18%. Ponieważ ponowne rozprowadzenie itrakonazolu z tkanek keratynowych jest nieznaczne, wydalanie itrakonazolu z tych tkanek związane jest z regeneracją nabłonka. W przeciwieństwie do osocza krwi, stężenie w skórze utrzymuje się przez 2–4 tygodnie po zakończeniu 4-tygodniowego cyklu leczenia, a w keratynie paznokci, gdzie itrakonazol można wykryć już po 1 tygodniu od rozpoczęcia leczenia, – przez co najmniej 6 miesięcy po zakończeniu 3-miesięcznego okresu leczenia.

Szczególne grupy pacjentów

Zaburzenia funkcji wątroby

Itrakonazol jest głównie metabolizowany w wątrobie. Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 100 mg itrakonazolu u 6 zdrowych ochotników i 12 pacjentów z marskością wątroby. U pacjentów z marskością zaobserwowano klinicznie istotne zmniejszenie średniego Cmax (47%) oraz dwukrotne wydłużenie okresu półwyladowania itrakonazolu (37 ± 17 kontra 16 ± 5 godzin) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami, mimo że całkowite stężenia itrakonazolu na podstawie pola pod krzywą farmakokinetyczną „stężenie-czas” (AUC) były porównywalne w obu grupach.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z marskością wątroby.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane dotyczące stosowania doustnego itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone.

Przeprowadzono badanie farmakokinetyczne z zastosowaniem pojedynczej dawki 200 mg itrakonazolu u trzech grup pacjentów z niewydolnością nerek (uremia: n = 7; hemodializa:
n = 7; ciągła ambulatoryjna dializa otrzewnowa: n = 5). U pacjentów z uremią ze średnią wartością klirensu kreatyniny 13 ml/min × 1,73 m² stężenie na podstawie AUC było nieco niższe w porównaniu z parametrami u zdrowych ochotników. Badanie to nie wykazało istotnego wpływu hemodializy ani ciągłej ambulatoryjnej dializy otrzewnowej na farmakokinetykę itrakonazolu (Tmax, Cmax, AUC0-8h). Profil stężenia w osoczu wykazał istotną międzyosobniczą zmienność we wszystkich trzech grupach.

Po pojedynczym wstrzyknięciu dożylnej średnie okresy półwyladowania itrakonazolu u pacjentów z łagodnymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 50–79 ml/min), umiarkowanymi (określonymi w tym badaniu jako CrCl 20–49 ml/min) i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek (określonymi w tym badaniu jako CrCl < 20 ml/min) były podobne do tych u zdrowych ochotników (zakres wartości 42–49 godzin kontra 48 godzin u pacjentów z niewydolnością nerek i zdrowych ochotników odpowiednio). Całkowita ekspozycja na itrakonazol, w porównaniu z pacjentami z normalną funkcją nerek, określona na podstawie AUC, była zmniejszona u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami funkcji nerek o około 30% i 40% odpowiednio.

Brak dostępnych danych dotyczących długotrwałego stosowania itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek. Dializa nie wpływa na półwyladowanie ani klirens itrakonazolu ani hydroksyitrakonazolu (patrz również sekcja „Sposób stosowania i dawki”).

Dzieci

Dane dotyczące doustnego stosowania itrakonazolu dzieciom są ograniczone. Przeprowadzono kliniczne badania farmakokinetyczne z udziałem dzieci i nastolatków w wieku od 5 miesięcy do 17 lat z zastosowaniem itrakonazolu do stosowania doustnego lub do wstrzykiwania dożylnej. Indywidualne dawki wahały się od 1,5 do 12,5 mg/kg/dobę, schemat dawkowania – 1 lub 2 razy na dobę.

Podawanie dwukrotne w porównaniu z jednokrotnym przy tej samej dobowej dawce dawało stężenia szczytowe i minimalne porównywalne z jednorazową dobową dawką u dorosłych.

Nie stwierdzono istotnej zależności AUC itrakonazolu i całkowitego klirensu od wieku pacjenta, jednak zaobserwowano słaby związek między wiekiem pacjenta, objętością rozkładu, Cmax a końcowym wydaleniem itrakonazolu. Wyglądalny klirens i objętość rozkładu zależały od masy ciała pacjenta.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

• Kandydoza pochwowo-wargowa;
• Łupież pstrzy;
• Dermatomikozy wywołane przez czynniki etiologiczne wrażliwe na itrakonazol (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), np. grzybica stóp, grzybica pachwin, grzybica tułowia, grzybica rąk;
• Kandydoza jamy ustnej i gardła;
• Onichomikozy wywołane dermatofitami i/lub drożdżakami;
• Histoplazmoza;
• Grzybice układowe (w przypadkach, gdy niemożliwe jest zastosowanie leczenia przeciwdrożdżycowego pierwszego rzutu lub w przypadku nieskuteczności leczenia innymi lekami przeciwdrożdżycowymi, co może być spowodowane istniejącą patologią, opornością patogenu lub toksycznością leku):
• Aspergiloza i kandydoza;
• Kryptokokoza (w tym kryptokokowy zapalenie opon mózgowo-rdzeniowych): leczenie pacjentów z osłabionym układem odpornościowym z kryptokozą oraz wszystkich pacjentów z kryptokozą ośrodkowego układu nerwowego (OUN);
• Leczenie podtrzymujące u pacjentów z AIDS w celu zapobiegania nawrotom istniejącej infekcji grzybiczej.

Itrakonazol należy stosować w celu zapobiegania infekcji grzybiczej u pacjentów z długotrwałą neutropenią w przypadkach, gdy standardowa terapia jest niewystarczająca.

Przeciwwskazania.

Lek Esol jest przeciwwskazany u pacjentów ze znaną nadwrażliwością na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych leku.

Przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie leku Esol i substratów CYP3A4 (patrz sekcje „Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności przy stosowaniu”). Obejmują one:

Lek Esol nie należy stosować u pacjentów z objawami dysfunkcji komor serca, takimi jak niewydolność serca (obecna lub w wywiadzie), z wyjątkiem leczenia zagrażających życiu infekcji lub innych ciężkich infekcji (patrz dział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Lek Esol nie należy stosować w czasie ciąży (z wyjątkiem przypadków zagrażających życiu (patrz dział „Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią”)).

Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym lek Esol należy stosować skuteczne metody antykoncepcji w czasie leczenia itrakonazolem oraz aż do końca cyklu menstruacyjnego po zakończeniu leczenia.

Interakcje z innymi lekami oraz inne rodzaje interakcji.

Itrakonazol jest metabolizowany głównie przez cytochrom CYP3A4. Inne leki, które są metabolizowane tą drogą lub wpływają na aktywność CYP3A4, mogą wpływać na farmakokinetykę itrakonazolu. Itrakonazol jest silnym inhibitorem CYP3A4 i
P-glikoproteiny, a także inhibitorem białka oporności na raka piersi (BCRP).

Itrakonazol może wpływać na farmakokinetykę innych substancji, które współużywają tę samą drogę metaboliczną lub drogi transportu białek.

Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu, przedstawiono według klas leków w tabeli 1.

Przykłady leków, na stężenie których w osoczu może wpływać itrakonazol, przedstawiono w tabeli 2. Ze względu na liczbę interakcji potencjalne zmiany bezpieczeństwa lub skuteczności leków oddziałujących wzajemnie nie są uwzględnione. Należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania oddziałującego leku w celu uzyskania dodatkowych informacji.

Interakcje opisane w tabelach 1 i 2 sklasyfikowane są jako przeciwwskazane, niezalecane lub takie, które należy stosować z ostrożnością z itrakonazolem, biorąc pod uwagę stopień wzrostu stężenia oraz profil bezpieczeństwa oddziałującego leku (patrz również działy „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania” w celu uzyskania dodatkowych informacji). Potencjał interakcji wymienionych leków oceniano na podstawie badań farmakokinetycznych itrakonazolu oraz/lub badań farmakokinetycznych u ludzi z innymi silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. z ketokonazolem) i/lub danych in vitro:

Przeciwwskazane: nie stosować w żadnym wypadku jednoczesnie ani wcześniej niż 2 tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem.

Niezalecane: należy unikać stosowania tych leków jednoczesnie oraz przez 2 tygodnie po zakończeniu leczenia itrakonazolem, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść z leczenia przeważa nad możliwym ryzykiem wystąpienia działań niepożądanych. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, pacjentów należy dokładnie monitorować pod kątem wystąpienia objawów lub symptomów nasilenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zalecane jest monitorowanie stężenia itrakonazolu w osoczu.

Stosować z ostrożnością: dokładne monitorowanie zalecane jest w przypadku jednoczesnego stosowania z itrakonazolem. Pacjentów należy dokładnie obserwować pod kątem objawów nasilenia lub przedłużenia działania farmakologicznego itrakonazolu i w razie potrzeby zmniejszyć dawkę itrakonazolu. Zalecane jest monitorowanie stężenia itrakonazolu w osoczu.

Interakcje przedstawione w tych tabelach zostały scharakteryzowane w badaniach przeprowadzonych z zalecanymi dawkami itrakonazolu. Jednak stopień interakcji może zależeć od podanej dawki itrakonazolu. Silniejsza interakcja może wystąpić przy wyższej dawce lub przy krótszym przedziale dawkowania. Ekstrapolację wyników na inne scenariusze dawkowania lub inne leki należy przeprowadzać z ostrożnością.

Po zakończeniu leczenia stężenie itrakonazolu obniża się do poziomu, który niemalże nie wykrywa się w osoczu, w ciągu 7–14 dni, w zależności od dawki i długości trwania leczenia.

U pacjentów z marskością wątroby lub u zdrowych ochotników przyjmujących inhibitory CYP3A4, obniżenie stężenia w osoczu może być jeszcze bardziej stopniowe. Ma to szczególne znaczenie na początku terapii lekami, których metabolizm jest wpływany przez itrakonazol (patrz dział „Właściwości farmakologiczne”).

Tabela 1

Przykłady leków, które mogą wpływać na stężenie itrakonazolu w osoczu krwi

Tabela 2

Przykłady leków, na stężenie których w osoczu może wpływać itrakonazol

Szczególne środki ostrożności.

Wrażliwość krzyżowa

Brak danych dotyczących wrażliwości krzyżowej między itrakonazolem a innymi lekami przeciwgrzybiczymi z grupy azoli. Należy zachować ostrożność podczas stosowania itrakonazolu u pacjentów z nadwrażliwością na inne azole.

Wpływ na serce

W badaniach z itrakonazolem stosowanym do wstrzykiwań dożylnych obserwowano przemijające, bezobjawowe zmniejszenie frakcji wyrzutu lewej komory, które ustępowało przed kolejną infuzją. Kliniczne znaczenie tych danych dla form doustnych nie jest znane.

Wiadomo, że itrakonazol wykazuje negatywny efekt inotropowy. Opisywano przypadki niewydolności serca związane ze stosowaniem tego leku. W spontanicznych zgłoszeniach częstotliwość występowania niewydolności serca była wyższa przy całkowitej dobowej dawce 400 mg dziennie niż przy niższych dawkach. Zatem ryzyko niewydolności serca może wzrastać wraz z całkowitą dobową dawką itrakonazolu.

Lek Esol nie powinien być stosowany u pacjentów z niewydolnością serca lub z wywiadem takiej choroby, z wyjątkiem przypadków, gdy oczekiwana korzyść znacznie przewyższa potencjalne ryzyko. Podczas indywidualnej oceny stosunku korzyści do ryzyka należy wziąć pod uwagę takie czynniki jak ciężkość rozpoznania, schemat dawkowania i długość leczenia (całkowita dobową dawkę), a także indywidualne czynniki ryzyka wystąpienia niewydolności serca. Do czynników ryzyka należą: choroby serca, takie jak choroba niedokrwienna serca lub uszkodzenia zastawkowe; ciężkie choroby płuc, w tym przewlekła obturacyjna choroba płuc; niewydolność nerek lub inne choroby towarzyszone obrzękami. Takich pacjentów należy poinformować o objawach niewydolności serca, leczenie należy prowadzić z ostrożnością i kontrolować występowanie objawów niewydolności serca. W przypadku pojawienia się tych objawów w trakcie leczenia należy przerwać stosowanie leku.

Blokery kanałów wapniowych mogą wykazywać negatywny efekt inotropowy, który może nasilać ten sam efekt itrakonazolu. Ponadto itrakonazol może hamować metabolizm blokerów kanałów wapniowych. Dlatego należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu itrakonazolu i blokerów kanałów wapniowych ze względu na zwiększone ryzyko wystąpienia niewydolności serca (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Wpływ na wątrobę

Podczas stosowania itrakonazolu bardzo rzadko zgłaszano ciężką hepatotoksyczność, w tym ostre niewydolności wątroby zakończone śmiercią. Zazwyczaj przypadki te dotyczyły pacjentów z wywiadem chorób wątroby, leczonych z powodów systemowych, z innymi poważnymi chorobami i/lub przyjmujących inne leki hepatotoksyczne. U niektórych pacjentów nie stwierdzono oczywistych czynników ryzyka chorób wątroby. Niektóre z tych przypadków wystąpiły w ciągu pierwszego miesiąca leczenia, w tym w pierwszym tygodniu. Dlatego zaleca się monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów przyjmujących itrakonazol. Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby: anoreksji, nudności, wymiotów, zwiększonego zmęczenia, bólu brzucha lub ciemnienia moczu. W przypadku wystąpienia tych objawów należy natychmiast przerwać leczenie i przeprowadzić badania funkcji wątroby.

Dane dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z niewydolnością wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu tego leku u tej grupy pacjentów. Zaleca się staranne monitorowanie stanu pacjentów z zaburzeniami funkcji wątroby przyjmujących itrakonazol. Przy podejmowaniu decyzji o leczeniu innymi lekami metabolizowanymi przez CYP3A4, należy wziąć pod uwagę przedłużony okres półtrwania itrakonazolu obserwowany w badaniach klinicznych u pacjentów z marskością wątroby, którym podawano jednorazowe dawki tabletek itrakonazolu.

Pacjentom z podwyższonym lub nieprawidłowym poziomem enzymów wątrobowych, aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności wywołanymi przez inne leki nie zaleca się stosowania itrakonazolu, z wyjątkiem poważnych lub zagrażających życiu sytuacji, jedynie wtedy, gdy oczekiwany efekt przewyższa ryzyko uszkodzenia wątroby. W takich przypadkach konieczne jest monitorowanie funkcji wątroby u pacjentów z aktywną chorobą wątroby lub objawami hepatotoksyczności wywołanymi przez inne leki (zob. również sekcję „Farmakokinetyka”).

Obniżona kwasowość żołądka

Przy obniżonej kwasowości żołądka wchłanianie itrakonazolu z tabletek jest gorsze. Pacjentom z obniżoną kwasowością soku żołądkowego spowodowaną chorobą (np. achlorhydrią) lub stosującym jednocześnie leki obniżające kwasowość soku żołądkowego, zaleca się przyjmowanie itrakonazolu z napojem kwaśnym (np. zwykłą coli). Należy prowadzić monitorowanie aktywności przeciwgrzybiczej i w razie potrzeby zwiększyć dawkę itrakonazolu (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”).

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. Leku nie należy stosować pacjentom w podeszłym wieku, chyba że oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Ogólnie zaleca się, aby przy doborze dawki itrakonazolu u pacjentów w podeszłym wieku uwzględniać częstsze występowanie u nich obniżonej funkcji wątroby, nerek lub serca, a także współistniejące choroby lub terapię innymi lekami.

Zaburzenia funkcji nerek

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu doustnie u pacjentów z zaburzeniami funkcji nerek są ograniczone. Należy zachować ostrożność przy stosowaniu leku u tej grupy pacjentów. Biodostępność itrakonazolu po doustnym podaniu u pacjentów z niewydolnością nerek może być obniżona. W takim przypadku należy rozważyć korektę dawki.

Utrata słuchu

Zgłaszano przypadki tymczasowej lub trwałej utraty słuchu u pacjentów przyjmujących itrakonazol. W niektórych przypadkach utrata słuchu występowała na tle jednoczesnego stosowania z chinidyną, której stosowanie jest przeciwwskazane (zob. sekcję „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”). Słuch zazwyczaj wraca po zakończeniu leczenia itrakonazolem, jednak u niektórych pacjentów utrata słuchu jest nieodwracalna.

Pacjenci z niedoborem odporności

U niektórych pacjentów z niedoborem odporności (np. z neutropenią, zakażeniem HIV lub przeszczepionymi organami) biodostępność doustna itrakonazolu może być obniżona.

Pacjenci z zakażeniami grzybiczymi układowymi bezpośrednio zagrażającymi życiu

Ze względu na właściwości farmakokinetyczne (zob. sekcję „Farmakokinetyka”) tabletki itrakonazolu nie powinny być stosowane jako leczenie pierwotne stanów nagłych spowodowanych zakażeniami grzybiczymi układowymi.

Pacjenci zakażeni HIV

U pacjentów zakażonych HIV, którzy leczono układowe zakażenia grzybicze, takie jak sporotrykoza, blastomikoza, histoplazmoza lub kryptokokoza (meningialna lub niemeningialna), i u których istnieje ryzyko nawrotu, lekarz powinien ocenić potrzebę leczenia podtrzymującego.

Neuropatia

W przypadku wystąpienia neuropatii związanej ze stosowaniem itrakonazolu należy przerwać przyjmowanie leku.

Mukowiscydoza

U pacjentów z mukowiscydozą przy doustnym stosowaniu roztworu itrakonazolu w dawce 2,5 mg/kg 2 razy dziennie obserwowano zmienność terapeutycznych stężeń itrakonazolu w stanie równowagi. Stężenie itrakonazolu > 250 ng/ml w tym stanie osiągnięto u około 50% pacjentów powyżej 16. roku życia, ale u żadnego z pacjentów poniżej 16. roku życia. Jeśli pacjent nie odpowiada klinicznie na itrakonazol, należy rozważyć przejście na terapię alternatywną.

Odporność krzyżowa

W przypadku podejrzenia, że gatunki grzybów Candida powodujące układowe zakażenie drożdżakowym są oporne na flukenazol, nie można zakładać, że będą wrażliwe na itrakonazol. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia itrakonazolem należy wykonać test wrażliwości.

Wzajemna zastępowalność

Nie zaleca się wzajemnego zastępowania itrakonazolu – tabletek i roztworu doustnego. Wynika to z faktu, że przy przyjmowaniu tej samej dawki ekspozycja na lek jest większa po przyjmowaniu roztworu doustnego niż po stosowaniu tabletek.

Potencjał interakcji

Jednoczesne stosowanie itrakonazolu i niektórych leków może prowadzić do zmiany skuteczności itrakonazolu i/lub leku stosowanego jednocześnie, powikłań ubocznych zagrażających życiu oraz/lub nagłej śmierci. Leki, które są przeciwwskazane, nie zalecane lub zalecane do stosowania z ostrożnością jednocześnie z itrakonazolem, wymieniono w sekcjach „Przeciwwskazania” oraz „Interakcje z innymi lekami i inne formy oddziaływań”.

Składniki pomocnicze

Lek zawiera cukier i laktozę. W przypadku stwierdzonej nietolerancji niektórych cukrów należy skonsultować się z lekarzem przed przyjęciem tego leku.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Itrakonazolu nie należy przepisywać kobietom w ciąży, z wyjątkiem stanów zagrażających życiu, gdy potencjalna korzyść dla matki przewyższa możliwe ryzyko negatywnego wpływu na płód (zob. sekcję „Przeciwwskazania”).

W badaniach na zwierzętach itrakonazol wykazywał toksyczność reprodukcyjną.

Dane dotyczące stosowania itrakonazolu w czasie ciąży są ograniczone. Zgłaszano przypadki wad rozwojowych (wady szkieletu, układu moczowo-płciowego, układu sercowo-naczyniowego i narządów wzroku, a także anomalie chromosomowe i wielokrotne wady rozwojowe). Jednak związek przyczynowy z itrakonazolem nie został potwierdzony. Dane epidemiologiczne dotyczące wpływu itrakonazolu w I trymestrze ciąży (głównie u pacjentek stosujących go krótkoterminowo w leczeniu kandydozy pochwy i szyjki macicy) nie wykazały zwiększonego ryzyka wad rozwojowych w porównaniu z kobietami, które nie stosowały leków o działaniu teratogennym.

Kobiety w wieku rozrodczym

Kobietom w wieku rozrodczym przyjmującym itrakonazol należy stosować skuteczne środki antykoncepcyjne przez cały okres leczenia aż do pierwszej miesiączki po jego zakończeniu.

Okres karmienia piersią

Niewielkie ilości itrakonazolu wydzielają się w mleku matki. Dlatego w okresie karmienia piersią należy porównać potencjalne ryzyko dla dziecka z oczekiwaną korzyścią z leczenia matki. W razie potrzeby kobieta powinna przerwać karmienie piersią.

Plodność

U szczurów itrakonazol nie wpływał na płodność samców ani samic w dawkach, które wykazywały objawy toksyczności ogólnej. Wpływ na ludzi nie jest znany.

Możliwość wpływu na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na szybkość reakcji przy prowadzeniu pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami. Należy pamiętać o możliwości wystąpienia takich działań ubocznych jak zawroty głowy, zaburzenia widzenia i utrata słuchu (zob. sekcję „Działania uboczne”), które mogą prowadzić do negatywnych skutków podczas prowadzenia pojazdów lub pracy z innymi urządzeniami.

Sposób stosowania i dawki.

Tabletki stosować doustnie bezpośrednio po posiłku w celu zapewnienia maksymalnej absorpcji leku. Tabletki należy połykać w całości.

Tabela 3

Schematy leczenia dorosłych dla każdego wskazania

Tabela 4

Zalecenia dawkowania w zależności od typu infekcji

Dzieci

Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania itrakonazolu u dzieci i młodzieży w wieku do 18 roku życia. Dotychczasowe dane opisano w sekcjach „Farmakokinetyka” i „Reakcje niepożądane”, jednak nie można podać żadnych rekomendacji dotyczących stosowania.

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane kliniczne dotyczące stosowania itrakonazolu u pacjentów w podeszłym wieku są ograniczone. U tych pacjentów itrakonazol należy stosować tylko wtedy, gdy oczekiwana korzyść przewyższa potencjalne ryzyko. Ogólnie zaleca się dobrać dawkę dla pacjentów w podeszłym wieku z uwzględnieniem większego prawdopodobieństwa wystąpienia zaburzeń czynności wątroby, nerek lub serca oraz współistniejących chorób lub innej terapii lekowej (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek są ograniczone. Biodostępność leku w przypadku doustnego stosowania może być obniżona u pacjentów z niewydolnością nerek. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u takich pacjentów i rozważyć korektę dawki.

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

Dane kliniczne dotyczące stosowania doustnych form itrakonazolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby są ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tego leku u takich pacjentów (patrz sekcja „Farmakokinetyka”).

Dzieci.

Stosowanie leku u dzieci nie jest zalecane.

Przedawkowanie.

Objawy i oznaki

Ogólnie reakcje niepożądane zgłaszane w przypadku przedawkowania miały podobny profil do reakcji niepożądanych występujących podczas stosowania itrakonazolu (patrz sekcja „Reakcje niepożądane”).

Leczenie

W przypadku przedawkowania należy podjąć działania wspomagające. Jeżeli jest to uzasadnione, można podać węgiel aktywowany. Itrakonazolu nie można usunąć za pomocą hemodializy. Nie ma specyficznego antydotum.

Zaleca się skontaktowanie się z ośrodkiem toksykologicznym w celu uzyskania najnowszych rekomendacji dotyczących leczenia przedawkowania.

Efekty uboczne.

Krótki opis profilu bezpieczeństwa

Najczęstszymi efektami ubocznymi zgłaszanymi podczas badań klinicznych oraz w spontanicznych doniesieniach dotyczącymi stosowania itrakonazolu były ból głowy, ból brzucha i nudności. Najpoważniejszymi efektami ubocznymi były reakcje alergiczne, niewydolność serca/niewydolność serca z zastojem/obrzęk płuc, zapalenie trzustki, ciężka hepatotoksyczność (w tym kilka przypadków ostrej niewydolności wątrody zakończonych śmiercią) oraz ciężkie reakcje skórne. Częstotliwość występowania efektów ubocznych oraz inne efekty uboczne podano poniżej. Dodatkowe informacje dotyczące innych poważnych skutków ubocznych znajdują się w sekcji „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Efekty uboczne wymienione poniżej pochodzą z otwartych i podwójnie ślepych badań klinicznych z udziałem 8499 pacjentów leczonych kapsułkami leku referencyjnego w terapii grzybicy skóry lub grzybicy paznokci oraz ze spontanicznych doniesień.

Poniżej wymienione efekty uboczne pogrupowano według układów narządów; w obrębie każdej grupy układów narządów podano je według częstości występowania. Częstotliwość określa się jako: bardzo często (≥ 1/10), często (≥ 1/100, < 1/10), nieczęsto (≥ 1/1000, < 1/100), rzadko (≥ 1/10 000, < 1/1000), bardzo rzadko (˂ 1/10 000), częstość nieznana (nie można określić na podstawie dostępnych danych).

* Див. rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”.

Opis poszczególnych działań niepożądanych

Poniżej wymieniono działania niepożądane związane ze stosowaniem itrakonazolu, o których zgłaszano podczas badań klinicznych z udziałem doustnego roztworu oraz roztworu do wstrzykiwań dożylnych, z wyjątkiem stanu zapalnego w miejscu wstrzyknięcia, ponieważ jest to działanie niepożądane specyficzne wyłącznie dla roztworu do wstrzykiwań dożylnych.

Ze strony krwi i układu limfatycznego: granulocytopenia, trombocytopenia.

Ze strony układu odpornościowego: reakcje anafilaktyczne.

Ze strony metabolizmu: hiperglikemia, hiperkaliemia, hipokaliemia, hipomagnezemia.

Ze strony psychiki: dezorientacja.

Ze strony układu nerwowego: neuropatia obwodowa*, zawroty głowy, senność.

Ze strony serca: niewydolność serca, niewydolność lewej komory, tachykardia.

Ze strony układu naczyniowego: nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie tętnicze.

Ze strony układu oddechowego i narządów śródpiersia: obrzęk płuc, dysfonia, kaszel.

Ze strony przewodu pokarmowego: zaburzenia żołądkowo-jelitowe.

Ze strony układu wątrobowo-żółciowego: niewydolność wątroby*, zapalenie wątroby, żółtaczka.

Ze strony skóry i tkanki podskórnej: zaczerwienienia, nadmierne potnienie.

Ze strony układu mięśniowo-szkieletowego: mialgie, artrologie.

Ze strony układu moczowego: zaburzenia funkcji nerek, nietrzymanie moczu.

Ogólne zaburzenia i reakcje w miejscu podania: obrzęk ogólny, obrzęk twarzy, ból w klatce piersiowej, gorączka, ból, zmęczenie, dreszcze.

Badania laboratoryjne: podwyższenie poziomu alaninotransaminazy, podwyższenie poziomu asparaginianotransaminazy, podwyższenie poziomu fosfatazy alkalicznej, podwyższenie poziomu dehydrogenazy mleczanowej, podwyższenie poziomu gamma-glutamylotranspeptydazy, podwyższenie poziomu enzymów wątrobowych, odchylenia w wynikach badań moczu.

Dzieci

Bezpieczeństwo stosowania kapsułek itrakonazolu oceniano u 165 pacjentów pediatrycznych w wieku od 1 do 17 lat uczestniczących w 14 badaniach klinicznych (4 podwójne ślepe, kontrolowane placebo badania; 9 badań otwartych; 1 badanie z fazą otwartą, po której następowała faza podwójna ślepa). Pacjenci ci otrzymali co najmniej jedną dawkę kapsułek itrakonazolu w celu leczenia infekcji grzybiczych, zebrano dane dotyczące bezpieczeństwa.

Na podstawie połączonych danych dotyczących bezpieczeństwa uzyskanych w tych badaniach klinicznych, częstymi działaniami niepożądanymi u dzieci były: ból głowy (3,0%), wymioty (3,0%), ból brzucha (2,4%), biegunka (2,4%), zaburzenia funkcji wątroby (1,2%), niedociśnienie tętnicze (1,2%), nudności (1,2%) oraz pokrzywka (1,2%). Ogólnie profil działań niepożądanych u dzieci był podobny do obserwowanego u dorosłych, ale z wyższą częstością występowania.

Zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych

Zgłaszanie działań niepożądanych po rejestracji produktu leczniczego ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego produktu leczniczego. Osoby pracujące w zawodach medycznych i farmaceutycznych, a także pacjenci lub ich ustawowe przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności produktu leczniczego do Państwowego Centrum Ekspertyz Ministerstwa Zdrowia Ukrainy pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności.

3 lata.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

Po 4 lub po 10 tabletów w blisterze; po 1 blisterze w opakowaniu kartonowym.

Kategoria wydania.

Na receptę.

Producent.

KUSUM HЕLТНСАRЕ РVТ LТD/

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Adres producenta i miejsce prowadzenia działalności.

SP-289 (A), RІІКО Іndustrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.