Eszol

ISTRUZIONE per l'uso medicinale del medicinale ESZOL (ESZOL®)

Composizione:

principio attivo: itraconazolo;

1 compressa contiene itraconazolo 100 mg;

eccipienti: saccarosio sferico, idrossipropilmetilcellulosa, lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio croscarmellosa, povidone K 30, idrossipropilcellulosa a basso grado di sostituzione, sodio carbossimetilamido (tipo A), biossido di silicio colloidale anidro, magnesio stearato, rivestimento Opadry II 85G54039 rosa: alcool polivinilico parzialmente idrolizzato, talco, biossido di titanio (E 171), glicole polietilenico, lecitina, ossido di ferro rosso (E 172).

Forma farmaceutica. Compresse rivestite.

Principali proprietà fisico-chimiche: compresse rivestite di forma capsulare, di colore rosa, con il logo «ITR 100» su un lato.

Gruppo farmacoterapeutico.

Farmaci antifungini per uso sistemico. Codice ATC J02A C02.

Proprietà farmacologiche.

Farmacodinamica.

Mecanismo d'azione

L'itraconazolo inibisce la 14α-demetilasi fungina, causando un'esaurimento dell'ergosterolo e un'alterazione della sintesi delle membrane fungine.

La relazione tra farmacocinetica e farmacodinamica per l'itraconazolo, come per i triazoli in generale, non è stata sufficientemente studiata.

Meccanismi di resistenza

La resistenza agli azoli si sviluppa lentamente ed è solitamente il risultato di diverse mutazioni genetiche. I meccanismi descritti includono:

• sovraespressione del gene ERG11, che codifica per la 14α-demetilasi (l'enzima bersaglio);
• mutazioni puntiformi in ERG11, che portano a una ridotta affinità della 14α-demetilasi per l'itraconazolo;
• sovraespressione di un trasportatore, con conseguente aumento dell'efflusso dell'itraconazolo dalle cellule fungine (ovvero rimozione dell'itraconazolo dal suo bersaglio);
• resistenza crociata tra farmaci appartenenti alla classe degli azoli, osservata tra diversi ceppi di Candida. Tuttavia, la presenza di resistenza verso alcuni azoli non implica necessariamente resistenza verso altri azoli.

Valori di soglia

I valori di soglia per l'itraconazolo sono stati stabiliti dal Comitato europeo per i test di suscettibilità agli agenti antimicrobici (EUCAST), versione 10.0, in vigore dal 04/02/2020.

* Concentrazione inibitoria minima (MIC).

Attualmente non vi sono prove sufficienti per stabilire valori soglia clinici per Candida glabrata 3, C. krusei3, C. guilliermondi3, Cryptococcus neoformans e per microrganismi non appartenenti al genere Candida.

Allo stato attuale, non vi sono inoltre prove sufficienti per stabilire valori soglia clinici per Aspergillus niger4,5 e per specie non appartenenti al genere Aspergillus spp. 5.

1 Si raccomanda il monitoraggio delle concentrazioni degli azoli nei pazienti in trattamento per infezioni fungine.

2 Zona di incertezza tecnica (ATU) – è 2. Riportare come R con il seguente commento: «In alcune situazioni cliniche (forme di infezione non invasive) l’itraconazolo può essere utilizzato a condizione che sia garantita un’esposizione adeguata».

3 I valori epidemiologici di cutoff (ECOFF) per queste specie sono generalmente più elevati rispetto a quelli di C. albicans.

4 I valori epidemiologici di cutoff (ECOFF) per queste specie sono solitamente superiori di due diluizioni rispetto a quelli di A. fumigatus.

5 I valori di MIC per gli isolati di A. niger e A. versicolor sono generalmente più elevati rispetto a quelli di A. fumigatus. Non è noto se ciò comporti una risposta clinica peggiore.

Per le specie del genere Candida e per i funghi filamentosi non sono stati stabiliti valori soglia interpretativi per l’itraconazolo (in caso di utilizzo di metodi di saggio della sensibilità dei lieviti agli agenti antifungini).

La diffusione della resistenza acquisita può variare geograficamente e nel tempo per ciascuna specie; pertanto è auspicabile disporre di informazioni locali sulla resistenza, specialmente nel trattamento di infezioni gravi. Se necessario, si dovrebbe consultare un esperto, qualora la diffusione locale della resistenza sia tale da rendere discutibile l’utilità dell’itraconazolo almeno per alcuni tipi di infezione.

La sensibilità in vitro dei funghi all’itraconazolo dipende dalla dimensione del materiale seminato, dalla temperatura di incubazione, dalla fase di crescita dei funghi e dal terreno di coltura utilizzato. Per questi motivi, la MIC dell’itraconazolo può variare ampiamente. La sensibilità riportata nella tabella sottostante si basa su una MIC90 < 1 mg di itraconazolo/l. Non esiste una correlazione tra sensibilità in vitro ed efficacia clinica.

1 Questi microrganismi possono essere riscontrati in pazienti tornati da viaggi fuori dall'Europa.

2 Sono stati segnalati ceppi di Aspergillus fumigatus resistenti all'itraconazolo.

3 Sensibilità intermedia naturale.

Farmacocinetica.

Caratteristiche farmacocinetiche generali

La concentrazione massima nel plasma (Cmax) dopo somministrazione orale di itraconazolo viene raggiunta tra 2 e 5 ore. A causa della farmacocinetica non lineare, l'itraconazolo si accumula nel plasma dopo somministrazione ripetuta. Lo stato di concentrazione di equilibrio viene generalmente raggiunto entro 15 giorni, con valori di Cmax di 0,5 µg/ml, 1,1 µg/ml e 2,0 µg/ml dopo somministrazione di 100 mg una volta al giorno, 200 mg una volta al giorno e 200 mg due volte al giorno, rispettivamente. Il periodo di emivita finale dell'itraconazolo varia da 16 a 28 ore dopo una singola dose e aumenta a 34-42 ore dopo somministrazione di più dosi. Dopo l'interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento. Il clearance plasmatico medio dell'itraconazolo dopo somministrazione endovenosa è di 278 ml/min. A causa del metabolismo epatico saturabile, il clearance dell'itraconazolo diminuisce a dosi più elevate.

Assorbimento

L'itraconazolo viene rapidamente assorbito dopo somministrazione orale. La Cmax dopo assunzione per via orale viene raggiunta entro 2-5 ore. La biodisponibilità assoluta dell'itraconazolo è del 55%. La massima biodisponibilità con somministrazione orale si osserva quando il farmaco viene assunto immediatamente dopo un pasto ricco di calorie.

L'assorbimento dell'itraconazolo in compresse è ridotto nei pazienti con acidità gastrica ridotta, nei pazienti che assumono farmaci inibitori della secrezione acida gastrica (antagonisti dei recettori H2, inibitori della pompa protonica) o nei pazienti con acloridria causata da determinate malattie (vedi sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»). L'assorbimento a digiuno in questi pazienti aumenta se le compresse di Eszol vengono assunte con bevande ad alta acidità (ad esempio cola non dietetica). Dopo somministrazione di una dose singola di 200 mg a digiuno con cola non dietetica, successivamente all'assunzione di ranitidina, un antagonista dei recettori H2, l'assorbimento dell'itraconazolo è risultato paragonabile a quello osservato dopo somministrazione di itraconazolo da solo (vedi anche sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'esposizione all'itraconazolo è inferiore con le compresse rispetto alla soluzione orale alla stessa dose (vedi sezione «Informazioni importanti sull'uso del medicinale»).

Distribuzione

La maggior parte dell'itraconazolo è legata alle proteine plasmatiche (99,8%), con l'albumina come principale componente legante (99,6% per il metabolita idrossi). L'itraconazolo presenta inoltre un'elevata affinità per i grassi. Solo lo 0,2% dell'itraconazolo nel sangue rimane nella forma non legata. Il volume apparente di distribuzione dell'itraconazolo è molto elevato (> 700 l), suggerendo una vasta distribuzione nei tessuti: concentrazioni nei polmoni, reni, fegato, ossa, stomaco, milza e muscoli sono risultate da 2 a 3 volte superiori rispetto a quelle nel plasma. L'accumulo di itraconazolo nei tessuti cheratinizzati, in particolare nella pelle, è risultato quattro volte superiore rispetto al plasma. La concentrazione nel liquido cerebrospinale è significativamente più bassa rispetto al plasma, tuttavia è stata dimostrata efficacia contro infezioni localizzate nel liquido cerebrospinale.

Biotrasformazione

L'itraconazolo viene ampiamente metabolizzato nel fegato, producendo numerosi metaboliti. Uno di questi metaboliti è l'idrossiitraconazolo, che possiede un'attività antifungina comparabile a quella dell'itraconazolo in vitro. La concentrazione plasmatica di idrossiitraconazolo è circa due volte superiore rispetto a quella dell'itraconazolo.

Eliminazione

Circa il 35% dell'itraconazolo viene escreto come metaboliti inattivi nelle urine e circa il 54% nelle feci entro una settimana dopo l'assunzione orale della dose in forma di soluzione. L'escrezione renale di itraconazolo e del metabolita attivo idrossiitraconazolo è inferiore all'1% della dose endovenosa. Sulla base di una dose orale marcata radioattivamente, l'escrezione della sostanza inalterata nelle feci varia dal 3% all'18%. Poiché il ripartizionamento dell'itraconazolo dai tessuti cheratinizzati è trascurabile, l'eliminazione da questi tessuti è legata alla rigenerazione dell'epidermide. A differenza del plasma, la concentrazione cutanea persiste per 2-4 settimane dopo la sospensione di un trattamento di quattro settimane, mentre nell'unghia, dove l'itraconazolo è rilevabile già una settimana dopo l'inizio della terapia, la concentrazione persiste per almeno 6 mesi dopo la fine di un trattamento di tre mesi.

Categorie speciali di pazienti

Insufficienza epatica

L'itraconazolo viene principalmente metabolizzato nel fegato. Uno studio farmacocinetico con dose singola di 100 mg di itraconazolo è stato condotto su 6 soggetti sani e 12 pazienti con cirrosi epatica. Nei pazienti con cirrosi si è osservata una riduzione clinicamente significativa della Cmax media (47%) e un raddoppio del periodo di emivita dell'itraconazolo (37 ± 17 contro 16 ± 5 ore) rispetto ai volontari sani, sebbene le concentrazioni totali di itraconazolo, basate sull'area sotto la curva farmacocinetica concentrazione-tempo (AUC), fossero paragonabili nei due gruppi.

Non sono disponibili dati sull'uso prolungato di itraconazolo nei pazienti con cirrosi epatica.

Insufficienza renale

I dati sull'uso di itraconazolo orale in pazienti con compromissione renale sono limitati.

Uno studio farmacocinetico con dose singola di 200 mg di itraconazolo è stato condotto in tre gruppi di pazienti con insufficienza renale (uremia: n = 7; emodialisi: n = 7; dialisi peritoneale ambulatoriale continua: n = 5). Nei pazienti con uremia e clearance della creatinina media di 13 ml/min × 1,73 m², la concentrazione basata sull'AUC era leggermente inferiore rispetto ai parametri nei soggetti sani. Lo studio non ha evidenziato alcun effetto significativo dell'emodialisi o della dialisi peritoneale ambulatoriale continua sulla farmacocinetica dell'itraconazolo (Tmax, Cmax, AUC0-8h). I profili plasmatici nel tempo hanno mostrato una marcata variabilità intersoggetto in tutti e tre i gruppi.

Dopo somministrazione endovenosa singola, il periodo medio di emivita finale dell'itraconazolo nei pazienti con compromissione renale lieve (definita nello studio come CrCl 50-79 ml/min), moderata (definita come CrCl 20-49 ml/min) e grave (definita come CrCl < 20 ml/min) è risultato simile a quello dei volontari sani (intervallo di valori 42-49 ore contro 48 ore nei pazienti con insufficienza renale e nei volontari sani, rispettivamente). L'esposizione totale all'itraconazolo, rispetto ai pazienti con funzione renale normale, calcolata sull'AUC, era ridotta del circa 30% e 40% rispettivamente nei pazienti con compromissione renale moderata e grave.

Non sono disponibili dati sull'uso prolungato di itraconazolo in pazienti con compromissione renale. La dialisi non influenza l'emivita o il clearance di itraconazolo o idrossiitraconazolo (vedi anche sezione «Modalità di somministrazione e posologia»).

Pediatria

I dati sull'uso orale di itraconazolo in età pediatrica sono limitati. Studi clinici farmacocinetici in bambini e adolescenti di età compresa tra 5 mesi e 17 anni sono stati condotti con itraconazolo per somministrazione orale o endovenosa. Le dosi individuali variavano da 1,5 a 12,5 mg/kg/die, con schemi di somministrazione una o due volte al giorno.

Con la stessa dose giornaliera, la somministrazione due volte al giorno, rispetto a quella singola, ha prodotto concentrazioni massime e minime paragonabili a quelle della dose giornaliera singola negli adulti.

Non è stata osservata una dipendenza significativa dell'AUC dell'itraconazolo e del clearance totale dall'età del paziente, ma è stato osservato un debole legame tra l'età del paziente, il volume di distribuzione, la Cmax e l'eliminazione finale dell'itraconazolo. Il clearance apparente e il volume di distribuzione dipendevano dal peso corporeo del paziente.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

• Candidosi vulvovaginale;
• tinea versicolor;
• dermatomicosi causate da agenti patogeni sensibili all’itraconazolo (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum), ad esempio tigna dei piedi, dermatofitosi inguinale, tigna del tronco, tigna delle mani;
• candidosi orofaringea;
• onicomicosi causate da dermatofiti e/o lieviti;
• istoplasmosi;
• micosi sistemiche (nei casi in cui la terapia antifungina di prima linea non possa essere utilizzata o in caso di inefficacia del trattamento con altri agenti antifungini, che può essere determinata da patologia concomitante, resistenza del patogeno o tossicità del farmaco):
• aspergillosi e candidosi;
• criptococcosi (incluso meningite da criptococco): trattamento di pazienti immunocompromessi con criptococcosi e di tutti i pazienti con criptococcosi del sistema nervoso centrale (SNC);
• terapia di mantenimento nei pazienti con AIDS al fine di prevenire la ricaduta di infezioni fungine preesistenti.

L’itraconazolo deve essere somministrato per la profilassi delle infezioni fungine in pazienti con neutropenia prolungata quando la terapia standard risulti insufficiente.

Controindicazioni.

Il medicinale Eszol è controindicato nei pazienti con nota ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale.

È controindicato l’uso concomitante del medicinale Eszol e dei substrati del CYP3A4 (vedere le sezioni «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione» e «Precauzioni per l’uso»). Tali substrati comprendono:

Il medicinale Eszol non deve essere somministrato ai pazienti con segni di disfunzione ventricolare, come scompenso cardiaco congestizio (attuale o anamnestico), tranne che per il trattamento di infezioni potenzialmente letali o altre infezioni gravi (vedere il paragrafo «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso»).

Il medicinale Eszol non deve essere utilizzato durante la gravidanza (tranne che in casi di rischio per la vita (vedere il paragrafo «Uso in gravidanza e allattamento»)).

Alle donne in età fertile che assumono il medicinale Eszol deve essere raccomandato di utilizzare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con itraconazolo e fino al termine del ciclo mestruale successivo alla fine della terapia.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

L’itraconazolo è metabolizzato principalmente dal citocromo CYP3A4. Altri farmaci che sono metabolizzati attraverso questa via o che modificano l’attività del CYP3A4 possono influenzare la farmacocinetica dell’itraconazolo. L’itraconazolo è un potente inibitore del CYP3A4 e della
P-glicoproteina, nonché un inibitore della proteina di resistenza al cancro della mammella (BCRP).

L’itraconazolo può alterare la farmacocinetica di altre sostanze che condividono questo percorso metabolico o i percorsi di trasporto proteico.

Esempi di farmaci che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo sono riportati per classe di farmaci nella Tabella 1.

Esempi di farmaci la cui concentrazione plasmatica può essere influenzata dall’itraconazolo sono riportati nella Tabella 2. A causa del numero di interazioni, i potenziali cambiamenti nella sicurezza o nell’efficacia dei farmaci coinvolti non sono tutti elencati. È necessario consultare le informazioni sul medicinale in questione per ulteriori dettagli.

Le interazioni descritte nelle Tabelle 1 e 2 sono classificate come controindicazioni, non raccomandate o da utilizzare con cautela insieme all’itraconazolo, in base al grado di aumento della concentrazione e al profilo di sicurezza del farmaco coinvolto (vedere anche i paragrafi «Controindicazioni» e «Speciali avvertenze e precauzioni per l’uso» per ulteriori informazioni). Il potenziale di interazione dei farmaci elencati è stato valutato sulla base di studi farmacocinetici con itraconazolo e/o studi farmacocinetici umani con altri inibitori forti del CYP3A4 (ad esempio, chetoconazolo) e/o dati in vitro:

Controindicato: non somministrare in nessun caso contemporaneamente o entro 2 settimane dal termine del trattamento con itraconazolo.

Non raccomandato: si deve evitare la somministrazione contemporanea e nei 2 settimane successive all’interruzione del trattamento con itraconazolo, tranne nei casi in cui il beneficio terapeutico atteso supera il rischio potenziale di reazioni avverse. Se non è possibile evitare la somministrazione contemporanea, tali pazienti devono essere attentamente monitorati per la comparsa di segni o sintomi di aumento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio del livello plasmatico di itraconazolo.

Da utilizzare con cautela: è raccomandato un attento monitoraggio nel caso di somministrazione contemporanea con itraconazolo. Tali pazienti devono essere attentamente controllati per sintomi di aumento o prolungamento dell’effetto farmacologico dell’itraconazolo e, se necessario, la dose di itraconazolo deve essere ridotta. Si raccomanda il monitoraggio della concentrazione plasmatica di itraconazolo.

Le interazioni riportate in queste tabelle sono state caratterizzate in studi condotti con le dosi raccomandate di itraconazolo. Tuttavia, il grado di interazione può dipendere dalla dose di itraconazolo somministrata. Un’interazione più forte può verificarsi con dosi più elevate o con un intervallo di somministrazione più breve. L’estrapolazione dei risultati ad altri scenari di dosaggio o a diversi farmaci deve essere effettuata con cautela.

Dopo l’interruzione del trattamento, la concentrazione di itraconazolo diminuisce fino a livelli quasi non rilevabili nel plasma entro 7-14 giorni, a seconda della dose e della durata del trattamento.

Nei pazienti con cirrosi epatica o in volontari sani che assumono inibitori del CYP3A4, la riduzione della concentrazione plasmatica può essere ancora più lenta. Ciò è particolarmente importante all’inizio della terapia con farmaci il cui metabolismo è influenzato dall’itraconazolo (vedere il paragrafo «Proprietà farmacologiche»).

Tabella 1

Esempi di medicinali che possono influenzare la concentrazione plasmatica di itraconazolo

Tabella 2

Esempi di medicinali di cui la concentrazione plasmatica può essere influenzata dall’itraconazolo

Caratteristiche particolari di impiego.

Ipersensibilità crociata

Non sono disponibili dati sull'ipersensibilità crociata tra itraconazolo e altri agenti antifungini azolici. Si raccomanda cautela nell'impiego di itraconazolo in pazienti con ipersensibilità ad altri azoli.

Effetti sul cuore

Negli studi con itraconazolo per somministrazione endovenosa è stata osservata una riduzione transitoria e asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro, che si risolveva prima della successiva infusione. L'importanza clinica di questi dati per le formulazioni orali non è nota.

È noto che l'itraconazolo esercita un effetto inotropo negativo. Sono stati riportati casi di insufficienza cardiaca congestizia associata al suo impiego. Nelle segnalazioni spontanee, la frequenza di insufficienza cardiaca congestizia è risultata maggiore con dosi giornaliere totali di 400 mg rispetto a dosi giornaliere inferiori. Pertanto, il rischio di insufficienza cardiaca potrebbe aumentare in base alla dose giornaliera totale di itraconazolo.

Il medicinale Eszol non deve essere assunto da pazienti con insufficienza cardiaca congestizia o con anamnesi di tale patologia, salvo nei casi in cui il beneficio atteso superi significativamente il rischio potenziale. Nella valutazione individuale del rapporto beneficio/rischio, si devono considerare fattori quali la gravità della diagnosi, il regime posologico e la durata del trattamento (dose giornaliera totale), nonché i fattori di rischio individuali per lo sviluppo di insufficienza cardiaca congestizia. Tali fattori di rischio comprendono la presenza di malattie cardiache, come cardiopatia ischemica o malattie valvolari; gravi malattie polmonari, in particolare la broncopneumopatia cronica ostruttiva; insufficienza renale o altre condizioni associate a edemi. Questi pazienti devono essere informati sui sintomi di insufficienza cardiaca congestizia e il trattamento deve essere condotto con cautela, monitorando i sintomi. In caso di comparsa di tali sintomi durante il trattamento, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta.

I bloccanti dei canali del calcio possono esercitare un effetto inotropo negativo, che potrebbe potenziare l'effetto analogo dell'itraconazolo. Inoltre, l'itraconazolo può inibire il metabolismo dei bloccanti dei canali del calcio. Pertanto, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di itraconazolo e bloccanti dei canali del calcio, a causa dell'aumentato rischio di insufficienza cardiaca congestizia (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Effetti sul fegato

Durante l'impiego di itraconazolo sono stati riportati molto raramente casi di epatotossicità grave, inclusa insufficienza epatica acuta con esito fatale. La maggior parte di questi casi si è verificata in pazienti con anamnesi di malattia epatica, trattati per indicazioni sistemiche, con altre gravi patologie e/o in terapia con altri farmaci epatotossici. In alcuni pazienti non erano presenti fattori di rischio evidenti per malattia epatica. Alcuni di questi casi si sono verificati entro il primo mese di trattamento, inclusa la prima settimana. È pertanto consigliabile effettuare un monitoraggio della funzionalità epatica nei pazienti in trattamento con itraconazolo. I pazienti devono essere informati della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di comparsa di sintomi di epatite: anoressia, nausea, vomito, stanchezza eccessiva, dolore addominale o urine scure. In presenza di tali sintomi, il trattamento deve essere interrotto immediatamente e deve essere effettuato un esame della funzionalità epatica.

I dati sull'impiego di formulazioni orali di itraconazolo in pazienti con insufficienza epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in questa categoria di pazienti. Si raccomanda un attento monitoraggio dei pazienti con alterazioni della funzionalità epatica in trattamento con itraconazolo. Nella decisione terapeutica con altri medicinali metabolizzati dal CYP3A4, si raccomanda di considerare il prolungato emivita plasmatica dell'itraconazolo osservato negli studi clinici in pazienti con cirrosi trattati con dosi singole di compresse di itraconazolo.

L'impiego di itraconazolo non è raccomandato in pazienti con livelli elevati o anomali di enzimi epatici, malattia epatica attiva o manifestazioni di epatotossicità dovute all'uso di altri farmaci, salvo in situazioni gravi o potenzialmente letali, e solo se il beneficio atteso supera il rischio di danno epatico. In tali casi è necessario monitorare la funzionalità epatica in pazienti con malattia epatica attiva o con manifestazioni di epatotossicità da altri medicinali (vedere anche sezione «Farmacocinetica»).

Ridotta acidità gastrica

In caso di ridotta acidità gastrica, l'assorbimento dell'itraconazolo dalle compresse è ridotto. Ai pazienti con ridotta acidità gastrica dovuta a patologia (ad esempio acloridria) o che assumono contemporaneamente farmaci che riducono l'acidità gastrica, si raccomanda di assumere itraconazolo insieme a una bevanda acida (ad esempio cola non dietetica). Si raccomanda di monitorare l'attività antifungina e di aumentare la dose di itraconazolo se necessario (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Pazienti anziani

I dati clinici sull'impiego di itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Il medicinale non deve essere impiegato in pazienti anziani a meno che il beneficio atteso non superi il rischio potenziale. In generale, nella scelta della dose di itraconazolo per pazienti anziani, si raccomanda di considerare la maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché la presenza di patologie concomitanti o terapie concomitanti con altri medicinali.

Alterazioni della funzionalità renale

I dati sull'impiego orale di itraconazolo in pazienti con alterazioni della funzionalità renale sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in questa categoria di pazienti. La biodisponibilità orale di itraconazolo in pazienti con insufficienza renale può essere ridotta. In tal caso, si deve considerare l'adeguamento della dose.

Perdita dell'udito

Sono stati riportati casi di perdita dell'udito temporanea o permanente in pazienti in trattamento con itraconazolo. In alcuni casi, la perdita dell'udito si è verificata in concomitanza con l'assunzione di chinidina, che è controindicata (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»). L'udito generalmente si ripristina dopo la fine del trattamento con itraconazolo, ma in alcuni pazienti la perdita dell'udito è irreversibile.

Pazienti con immunodeficienza

In alcuni pazienti con immunodeficienza (ad esempio pazienti con neutropenia, AIDS o trapiantati d'organo), la biodisponibilità orale di itraconazolo può essere ridotta.

Pazienti con infezioni fungine sistemiche potenzialmente letali

A causa delle proprietà farmacocinetiche (vedere sezione «Farmacocinetica»), le compresse di itraconazolo non sono raccomandate per la terapia primaria di emergenza causata da infezioni fungine sistemiche.

Pazienti con AIDS

Per i pazienti con AIDS che hanno ricevuto trattamento per infezioni fungine sistemiche come lo sporotricosi, la blastomicosi, l'istoplasmosi o la criptococcosi (meningea o non meningea) e nei quali sussiste il rischio di recidiva, il medico deve valutare la necessità di un trattamento di mantenimento.

Neuropatia

In caso di insorgenza di neuropatia associata all'impiego di itraconazolo, l'assunzione del medicinale deve essere interrotta.

Mucoviscidosi

In pazienti con mucoviscidosi, con l'assunzione orale della soluzione di itraconazolo alla dose di 2,5 mg/kg due volte al giorno, si è osservata una variabilità nei livelli terapeutici di itraconazolo allo stato stazionario. Una concentrazione di itraconazolo > 250 ng/ml in questo stato è stata raggiunta in circa il 50% dei pazienti di età pari o superiore a 16 anni, ma in nessun paziente di età inferiore a 16 anni. Se il paziente non risponde clinicamente all'itraconazolo, si deve considerare la possibilità di passare a una terapia alternativa.

Resistenza crociata

Nel caso di sospetta candidiasi sistemica causata da ceppi di Candida resistenti al fluconazolo, non si può presumere che siano sensibili all'itraconazolo. Pertanto, è necessario effettuare un test di sensibilità prima di iniziare il trattamento con itraconazolo.

Interconvertibilità

Non è raccomandata la sostituzione reciproca tra itraconazolo – compresse e soluzione orale. Ciò è dovuto al fatto che, alla stessa dose, l'esposizione al farmaco è maggiore con la soluzione orale rispetto alle compresse.

Potenziale di interazione

L'uso concomitante di itraconazolo e di alcuni medicinali può portare a modifiche dell'efficacia di itraconazolo e/o del medicinale concomitante, reazioni avverse potenzialmente letali e/o esito fatale improvviso. I medicinali controindicati, non raccomandati o da usare con cautela concomitante all'itraconazolo sono indicati nelle sezioni «Controindicazioni» e «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione».

Sostanze ausiliarie

Il medicinale contiene zucchero e lattosio. In caso di accertata intolleranza ad alcuni zuccheri, si deve consultare il medico prima di assumere questo medicinale.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

L'itraconazolo non deve essere somministrato alle donne in stato di gravidanza, salvo in condizioni potenzialmente letali quando il beneficio potenziale per la madre supera il rischio di effetti negativi sul feto (vedere sezione «Controindicazioni»).

Negli studi sugli animali, l'itraconazolo ha mostrato tossicità riproduttiva.

I dati sull'uso di itraconazolo durante la gravidanza sono limitati. Sono stati riportati casi di anomalie congenite (malformazioni scheletriche, del tratto genito-urinario, del sistema cardiovascolare e degli organi della vista, nonché anomalie cromosomiche e malformazioni multiple). Tuttavia, non è stato stabilito un nesso causale con l'itraconazolo. I dati epidemiologici sull'effetto dell'itraconazolo nel primo trimestre di gravidanza (principalmente in pazienti che lo hanno usato per il trattamento a breve termine della candidosi vulvovaginale) non hanno evidenziato un aumento del rischio di malformazioni rispetto alle donne che non hanno assunto farmaci con effetto teratogeno.

Donne in età fertile

Alle donne in età fertile che assumono itraconazolo si raccomanda di usare metodi contraccettivi affidabili per tutta la durata del trattamento e fino alla prima mestruazione successiva alla sua interruzione.

Allattamento

Piccole quantità di itraconazolo sono escrete nel latte materno. Pertanto, durante l'allattamento, si deve valutare il possibile rischio per il neonato rispetto al beneficio atteso dal trattamento per la madre. Se necessario, la madre deve interrompere l'allattamento.

Fertilità

Negli studi sui ratti, l'itraconazolo non ha influenzato la fertilità dei maschi o delle femmine alle dosi che hanno mostrato segni di tossicità generale. L'effetto nell'uomo non è noto.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari.

Non sono stati condotti studi sull'effetto del medicinale sulla velocità di reazione nella guida di veicoli a motore o nell'uso di macchinari. Si deve tenere presente la possibilità di reazioni avverse come vertigini, disturbi visivi e perdita dell'udito (vedere sezione «Effetti indesiderati»), che potrebbero avere conseguenze negative durante la guida di veicoli a motore o l'uso di macchinari.

Modalità e dosaggio.

Assumere le compresse per via orale immediatamente dopo il pasto per garantire un'assorbimento ottimale del farmaco. Le compresse devono essere inghiottite intere.

Tabella 3

Regimi terapeutici per adulti per ciascuna indicazione

Tabella 4

Raccomandazioni per il dosaggio in base al tipo di infezione

Pazienti pediatrici

La sicurezza e l'efficacia dell'itraconazolo nei bambini e negli adolescenti di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite. I dati disponibili finora sono descritti nelle sezioni «Farmacocinetica» e «Effetti indesiderati», ma non possono essere fornite raccomandazioni sull'uso.

Pazienti anziani

I dati clinici sull'uso dell'itraconazolo nei pazienti anziani sono limitati. Questi pazienti devono ricevere itraconazolo solo quando il beneficio atteso supera il rischio potenziale. In generale, si raccomanda di adattare la dose nei pazienti anziani, tenendo conto della maggiore frequenza di riduzione della funzionalità epatica, renale o cardiaca, nonché della presenza di malattie concomitanti o di altre terapie farmacologiche (vedere sezione «Informazioni importanti sull’uso del medicinale»).

Pazienti con compromissione della funzionalità renale

I dati clinici sull'uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione della funzionalità renale sono limitati. La biodisponibilità del farmaco per via orale può risultare ridotta nei pazienti con insufficienza renale. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in tali pazienti e si dovrà considerare la possibilità di aggiustare la dose.

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica

I dati clinici sull'uso delle formulazioni orali di itraconazolo nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica sono limitati. Si raccomanda cautela nell'uso di questo medicinale in tali pazienti (vedere sezione «Farmacocinetica»).

Pazienti pediatrici

L'uso del medicinale nei bambini non è raccomandato.

Sovradosaggio.

Sintomi e segni

In generale, gli effetti indesiderati riportati in caso di sovradosaggio presentano un profilo simile a quello degli effetti indesiderati osservati con l'assunzione di itraconazolo (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Trattamento

In caso di sovradosaggio, si devono adottare misure di supporto. Se indicato, si può somministrare carbone attivo. L'itraconazolo non può essere eliminato mediante emodialisi. Non esiste un antidoto specifico.

Si raccomanda di contattare un centro tossicologico per ottenere le indicazioni più aggiornate sul trattamento del sovradosaggio.

Effetti indesiderati.

Descrizione sintetica del profilo di sicurezza

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici e nelle segnalazioni spontanee con l'uso di itraconazolo sono stati cefalea, dolore addominale e nausea. Gli effetti indesiderati più gravi sono state reazioni allergiche, insufficienza cardiaca/scompenso cardiaco congestizio/edema polmonare, pancreatite, epatotossicità grave (inclusi alcuni casi di insufficienza epatica acuta con esito fatale) e gravi reazioni cutanee. La frequenza degli effetti indesiderati e altri effetti indesiderati sono riportati di seguito. Ulteriori informazioni su altri effetti gravi sono riportate nella sezione «Speciali avvertenze e precauzioni per l'uso».

Gli effetti indesiderati riportati di seguito derivano da studi clinici aperti e in doppio cieco con capsule del medicinale di riferimento, condotti su 8499 pazienti trattati per micosi cutanee o onicomicosi, nonché da segnalazioni spontanee.

Gli effetti indesiderati riportati di seguito sono raggruppati per sistemi e organi; all'interno di ciascun gruppo per sistemi e organi sono elencati in ordine di frequenza. La frequenza è definita come: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1000), molto raro (< 1/10 000), frequenza non nota (non può essere determinata sulla base dei dati disponibili).

* V. sezione «Caratteristiche particolari di impiego».

Descrizione di singole reazioni avverse

Di seguito sono riportate le reazioni avverse associate all'impiego di itraconazolo, segnalate durante studi clinici con soluzione orale e soluzione per uso endovenoso, ad eccezione della reazione di infiammazione nel sito di iniezione, poiché tale reazione avversa è specifica solo per la soluzione per somministrazione endovenosa.

Apparato emolinfopoietico: granulocitopenia, trombocitopenia.

Sistema immunitario: reazioni anafilattoidi.

Metabolismo e nutrizione: iperglicemia, iperkaliemia, ipokaliemia, ipomagnesemia.

Sistema nervoso psichico: confusione mentale.

Sistema nervoso: neuropatia periferica*, capogiri, sonnolenza.

Apparato cardiaco: insufficienza cardiaca, insufficienza del ventricolo sinistro, tachicardia.

Apparato vascolare: ipertensione arteriosa, ipotensione arteriosa.

Apparato respiratorio, torace e mediastino: edema polmonare, disfonia, tosse.

Apparato gastrointestinale: disturbi gastrointestinali.

Apparato epatobiliare: insufficienza epatica*, epatite, ittero.

Tessuto cutaneo e sottocutaneo: eruzioni eritematose, iperidrosi.

Apparato muscoloscheletrico: mialgia, artralgia.

Apparato urinario: alterazione della funzione renale, incontinenza urinaria.

Condizioni generali e reazioni nel sito di somministrazione: edema generalizzato, edema del volto, dolore toracico, febbre, dolore, affaticamento, brividi.

Esami di laboratorio: aumento dei livelli di alanina aminotransferasi, aumento dei livelli di aspartato aminotransferasi, aumento dei livelli di fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di lattato deidrogenasi, aumento dei livelli di gamma-glutamiltransferasi, aumento dei livelli degli enzimi epatici, alterazioni nei risultati dell'analisi delle urine.

Popolazione pediatrica

La sicurezza delle capsule di itraconazolo è stata valutata in 165 pazienti pediatrici di età compresa tra 1 e 17 anni, arruolati in 14 studi clinici (4 studi in doppio cieco, controllati con placebo; 9 studi aperti; 1 studio con fase aperta seguita da una fase in doppio cieco). A questi pazienti è stata somministrata almeno una dose di capsule di itraconazolo per il trattamento di infezioni fungine ed è stata raccolta la documentazione relativa alla sicurezza.

Sulla base dei dati aggregati di sicurezza ottenuti in questi studi clinici, le reazioni avverse più frequentemente segnalate nei bambini sono state: cefalea (3,0%), vomito (3,0%), dolore addominale (2,4%), diarrea (2,4%), alterazione della funzionalità epatica (1,2%), ipotensione arteriosa (1,2%), nausea (1,2%) ed eruzione orticaria (1,2%). Nel complesso, il profilo delle reazioni avverse nei bambini è simile a quello osservato negli adulti, ma con una frequenza maggiore.

Segnalazione delle reazioni avverse sospette

La segnalazione delle reazioni avverse sospette dopo l'autorizzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di continuare a monitorare il rapporto beneficio/rischio del medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare qualsiasi caso sospetto di reazione avversa o mancata efficacia del medicinale al Centro Statale di Esperto del Ministero della Salute dell'Ucraina tramite il seguente link: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità.

3 anni.

Conservazione.

Conservare a una temperatura non superiore a 25 °C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Confezionamento.

4 o 10 compresse in blister; 1 blister per confezione di cartone.

Categoria di rilascio.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

KUSUM HEALTHCARE PVT LTD.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell'attività.

SP-289 (A), RIICO Industrial area, Chopanki, Bhiwadi, Dist. Alwar (Rajasthan), India.