ИНСТРУКЦИЯ для медицинского применения лекарственного средства ЭСТРАКЛИН (OESTRACLIN)

Состав:

действующее вещество: эстрадиол;

1 г геля содержит 0,6 мг эстрадиола в виде эстрадиола гемигидрата;

вспомогательные вещества: карбомер, триэтаноламин, этанол 96 %, вода очищенная.

Лекарственная форма. Гель.

Основные физико-химические свойства: полупрозрачный бесцветный гель без видимых частиц.

Фармакотерапевтическая группа. Гормоны половых желез и препараты, применяемые при патологии половой сферы. Эстрогены. Простые препараты природных и полусинтетических эстрогенов.

Код АТХ G03C A03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Действующее вещество препарата — эстрадиол — химически и биологически идентично эндогенному эстрадиолу человека. Эстрадиол компенсирует прекращение выработки эстрогенов в период менопаузы и устраняет симптомы менопаузы. Эстрогены предотвращают потерю массы костной ткани, обусловленную наступлением менопаузы или овариэктомией.

Исследования показали, что у женщин с интактной маткой добавление прогестагена в течение 10 или более дней цикла приёма эстрогенов значительно снижает риск эстроген-индуцированной гиперплазии эндометрия.

Информация о результатах клинических исследований

Устранение симптомов дефицита эстрогенов

Устранение симптомов менопаузы наблюдается уже после первых нескольких недель лечения.

Профилактика остеопороза

Связанный с менопаузой дефицит эстрогенов сопровождается повышенным метаболизмом костной ткани и снижением её массы. Влияние эстрогенов на минеральную плотность костей является дозозависимым. Профилактика остеопороза с помощью эстрогенов эффективна на протяжении всего периода лечения. После прекращения гормональной заместительной терапии (ГЗТ) потеря костной массы происходит с той же скоростью, что и у женщин, не проходивших лечение.

Данные, полученные в исследовании WHI (Women’s Health Initiative — Инициатива ради здоровья женщин) и метаанализах клинических исследований, свидетельствуют о том, что применение ГЗТ — как в виде монотерапии, так и в комбинации с прогестагеном (преимущественно у здоровых женщин) — снижает риск переломов позвоночника, бедренной кости и других переломов, связанных с остеопорозом. ГЗТ может также предотвращать переломы у женщин с низкой минеральной плотностью костей и/или установленным остеопорозом, хотя доказательства в этом случае ограничены.

Фармакокинетика.

Трансдермальная абсорбция составляет около 10 % от введённой дозы. Одна доза, нанесённая аппликатором (2,5 г геля), соответствует высвобождению 150 мкг эстрадиола.

Эстрадиол временно накапливается в роговом слое эпидермиса.

Происходит медленная системная диффузия эстрадиола через дермальную сосудистую сеть.

Средняя концентрация эстрадиола в плазме, полученная у женщин в менопаузе при применении количества геля, наносимого одним аппликатором (2,5 г геля) в день, составляет 80 пг/мл, при этом соотношение эстрон/эстрадиол аналогично значению, наблюдаемому у женщин в периоде половой активности. Наружное нанесение позволяет избежать «первого прохождения» через печень. Это минимизирует побочные эффекты, присущие пероральной терапии эстрогенами, и одновременно обеспечивает общую эстрогенизацию.

Клинические характеристики.

Показания.

Эстроклин предназначен для применения взрослым женщинам с целью:

лечения признаков и симптомов естественного или вызванного хирургическими вмешательствами дефицита эстрогенов, обусловленного наступлением менопаузы, таких как приливы, нарушения сна и урогенитальная атрофия, резкие изменения настроения, астения и потеря костной массы;
профилактики остеопороза после наступления менопаузы у женщин с высоким риском переломов костей в случае непереносимости или наличия противопоказаний к применению других альтернативных мер профилактики остеопороза.

Опыт применения у женщин в возрасте старше 65 лет ограничен.

Противопоказания.

Повышенная чувствительность к действующему веществу или к любому из вспомогательных компонентов препарата;
рак молочной железы (в анамнезе или при подозрении);
наличие или подозрение на злокачественные эстрогензависимые опухоли (например, рак эндометрия);
вагинальные кровотечения неустановленной этиологии;
необработанная гиперплазия эндометрия;
идиопатическая венозная тромбоэмболия (ВТЭ) в настоящее время или в анамнезе (например, тромбоз глубоких вен, эмболия лёгочной артерии);
известные тромбофилические расстройства (например, дефицит протеина С, протеина S или антитромбина);
острый или недавно перенесённый артериальный тромбоэмболический инсульт (например, стенокардия, инфаркт миокарда);
острые заболевания печени или заболевания печени в анамнезе, если показатели функции печени не нормализовались;
порфирия.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Метаболизм эстрогенов (и прогестагенов) может усиливаться при одновременном применении индукторов ферментов, участвующих в метаболизме лекарственных средств, в частности ферментов цитохрома P450, таких как противосудорожные средства (например, фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин), мепробамат, фенилбутазон и противомикробные средства (например, рифампицин, рифабутин, невирапин, эфавиренз).

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении с ингибиторами протеазы (в частности, с ритонавиром и нелфинавиром), которые являются сильными ингибиторами ферментов цитохрома P450, но также обладают индуцирующими свойствами при одновременном применении со стероидными гормонами.

Растительные препараты, содержащие зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), также могут усиливать метаболизм эстрогенов (и прогестагенов).

С клинической точки зрения, усиление метаболизма эстрогенов (и прогестагенов) может приводить к ослаблению их эффекта и изменению характера вагинальных кровотечений.

Влияние ЗГТ с применением эстрогенов на другие лекарственные средства

Показано, что гормональные контрацептивы, содержащие эстрогены, значительно снижают концентрацию ламотриджина в плазме крови при одновременном применении из-за индукции глюкуронидации ламотриджина. Это может снижать эффективность контроля судорог. Хотя потенциальные взаимодействия между ЗГТ и ламотриджином не изучались, ожидается, что подобное взаимодействие существует и может приводить к снижению эффективности контроля судорог у женщин, одновременно принимающих ЗГТ и ламотриджин.

Фармакодинамические взаимодействия

В ходе клинических исследований при применении комбинированной схемы лечения вирусного гепатита С (HCV) с использованием омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него, повышение уровней трансаминаз (АЛТ) до значений, превышающих верхнюю границу нормы (ВГН) в 5 раз, наблюдалось значительно чаще у женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). У женщин, принимавших лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота случаев повышения уровня АЛТ была сопоставима с частотой у женщин, не получавших никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, принимавших такие другие эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также схемы лечения с гликапревиром/пибрентасвиром (см. раздел «Особенности применения»).

Поскольку при трансдермальном применении ЗГТ отсутствует эффект первого прохождения через печень, индукторы ферментов оказывают меньшее влияние на эстрогены, чем на гормоны при пероральном приёме.

Особенности применения.

При лечении симптомов менопаузы ЗГТ можно начинать только тогда, когда такие симптомы негативно влияют на качество жизни женщины. Тщательную оценку рисков и пользы ЗГТ необходимо проводить не реже одного раза в год, а лечение можно продолжать только в случае, если польза превышает риски.

Данные о рисках, связанных с ЗГТ, при лечении преждевременной менопаузы ограничены. Однако благодаря низкому уровню абсолютного риска у женщин младшего возраста соотношение пользы и рисков у таких женщин является более благоприятным, чем у женщин старшего возраста.

Перед началом или возобновлением ЗГТ врач должен собрать полный личный и семейный клинический анамнез пациентки, провести полное медицинское обследование (включая обследование молочных желез и органов малого таза) с учетом клинического анамнеза и противопоказаний и предостережений для применения ЗГТ.

Во время лечения необходимо проводить регулярные медицинские обследования, объем и частота которых должны подбираться для каждой пациентки индивидуально. Женщин следует информировать о том, какие изменения в состоянии молочных желез они должны сообщать своему врачу или медсестре. Необходимо регулярно проводить обследования, включая маммографию, согласно официальным клиническим протоколам, адаптируя их к каждому клиническому случаю.

Всегда следует учитывать применение наименьших возможных доз в течение кратчайшего периода лечения.

Женщины после проведенной гистерэктомии, которым требуется постменопаузальная гормонотерапия, должны принимать заместительную терапию с применением только эстрогенов, если у них не диагностирован эндометриоз.

Поскольку клинический опыт трансдермального применения эстрадиола до сих пор ограничен, рекомендуется с осторожностью назначать препарат при следующих заболеваниях:

сердечно-сосудистые заболевания: вальвулопатии, нарушения сердечного ритма, тромбообразование;
цереброваскулярные расстройства;
заболевания глаз сосудистого генеза.

Во время лечения данным лекарственным средством возможны рецидивы или ухудшение состояний, перечисленных ниже. Если любое из этих состояний возникло во время лечения или наблюдалось ранее и/или ухудшилось в период беременности или во время гормонального лечения, пациентка должна находиться под тщательным наблюдением:

лейомиома (фиброма матки) или эндометриоз;
тромбоэмболические расстройства в анамнезе или факторы риска в настоящее время (см. ниже);
факторы риска развития эстрогензависимых опухолей, например, первая степень наследственной предрасположенности к раку молочной железы;
артериальная гипертензия;
печеночные расстройства (например, аденома печени);
почечные расстройства;
сахарный диабет с сосудистыми осложнениями или без них;
желчнокаменная болезнь;
мигрень или (сильная) головная боль;
системная красная волчанка (СКВ);
гиперплазия эндометрия в анамнезе (см. ниже);
эпилепсия;
бронхиальная астма;
отосклероз;
зуд.

Если во время проведения ЗГТ наблюдается ухудшение или появились подозрения на развитие любого из состояний, перечисленных выше, следует провести повторную оценку рисков и пользы ЗГТ и определить целесообразность продолжения лечения.

Необходимо немедленно прекратить лечение в случае развития желтухи или нарушения функции печени, значительного повышения артериального давления, появления мигренеподобной головной боли, в случае наступления беременности, а также в случае появления любого состояния, описанного в разделе «Противопоказания».

Гиперплазия и рак эндометрия

У женщин с интактной маткой, которые длительное время принимают только эстрогены, повышается риск развития гиперплазии и рака эндометрия. Риск развития рака эндометрия возрастал в 2−12 раз у женщин, которые принимали только эстроген, по сравнению с теми, кто не принимал эстроген, в зависимости от продолжительности лечения и дозы эстрогена (см. раздел «Побочные реакции»). После прекращения лечения риск может оставаться повышенным в течение по крайней мере 10 лет.

Добавление прогестагенов циклически в течение минимум 12 дней в месяц/28-дневный цикл или непрерывная комбинированная терапия эстрогеном и прогестагеном у женщин с интактной маткой предотвращает повышение риска, связанного с ЗГТ только эстрогеном. В течение первых месяцев лечения могут наблюдаться прорывные кровотечения или кровянистые выделения. Если прорывные кровотечения или кровянистые выделения появляются через некоторое время после начала лечения или сохраняются после отмены терапии, для выявления причины необходимо провести обследование, которое может включать биопсию эндометрия для исключения злокачественных новообразований эндометрия.

Стимуляция только эстрогенами может привести к предраковому или злокачественному перерождению остаточных очагов эндометриоза. Поэтому для женщин после проведенной гистерэктомии по поводу эндометриоза следует рассмотреть вопрос о добавлении прогестагена к терапии, особенно при наличии остаточного эндометриоза.

Рак молочной железы

Контролируемые клинические исследования WHI и другие эпидемиологические исследования показали повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, которые принимают ЗГТ с применением комбинации эстроген-прогестаген или ЗГТ с применением только эстрогена, который зависит от продолжительности ЗГТ.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Рандомизированное плацебо-контролируемое исследование WHI и метаанализ проспективных эпидемиологических исследований независимо показали повышенный риск развития рака молочной железы у женщин, которые применяли комбинированную эстроген-прогестагеновую ЗГТ, который проявляется примерно через 3 (1−4) года (см. раздел «Побочные реакции»).

Монотерапия только эстрогеном

В исследовании WHI не было установлено повышенного риска рака молочной железы у женщин после гистерэктомии при применении ЗГТ только эстрогеном. В большинстве обсервационных исследований сообщалось о несколько повышенном риске диагностики рака молочной железы, который был значительно ниже, чем риск у женщин, которые принимали прогестагены вместе с эстрогенами (см. раздел «Побочные реакции»).

Результаты масштабного метаанализа показали, что после прекращения лечения повышенный риск будет уменьшаться со временем, а время, необходимое для возвращения к базовым показателям, зависит от продолжительности предыдущей ЗГТ. Если ЗГТ продолжалась более 5 лет, риск может сохраняться в течение 10 лет или дольше.

При ЗГТ, особенно при комбинированном применении эстрогена и прогестагена, наблюдается увеличение маммографической плотности на снимках, что может осложнять рентгенологическую диагностику рака молочной железы.

Венозная тромбоэмболия

ЗГТ связана с увеличением в 1,3−3 раза риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЕ), то есть тромбоза глубоких вен или эмболии легочной артерии. Развитие такого явления является более вероятным в течение первого года ЗГТ, чем в дальнейшем (см. раздел «Побочные реакции»).

Одно рандомизированное контролируемое исследование и несколько эпидемиологических исследований установили, что у пациенток, проходивших лечение, риск в 2−3 раза выше по сравнению с таковым у не леченных пациенток. По оценке у не леченных женщин количество случаев ВТЕ, наблюдаемых в течение любого 5-летнего периода, составляет приблизительно 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50−59 лет и 8 случаев на 1000 женщин в возрасте 60−69 лет. По оценке количество дополнительных случаев ВТЕ в течение любого 5-летнего периода у здоровых женщин, применяющих ЗГТ в течение 5 лет, составляет 2−6 случаев (наиболее точная оценка 4) на 1000 женщин в возрасте 50−59 лет и 5−15 случаев (наиболее точная оценка 9) на 1000 женщин в возрасте 60−69 лет. Развитие ВТЕ наиболее вероятно в течение первого года ЗГТ (см. раздел «Побочные реакции»).

Общеизвестные факторы риска развития ВТЕ включают личный или семейный анамнез, тяжелую форму ожирения (индекс массы тела > 30 кг/м²) и системную красную волчанку (СКВ), прием эстрогенов, пожилой возраст, обширные хирургические вмешательства, длительную иммобилизацию, беременность/послеродовой период и рак. Не существует единого мнения относительно возможного влияния варикозного расширения вен на развитие ВТЕ.

Пациентки с диагностированными тромбофилическими состояниями имеют повышенный риск развития ВТЕ, а проведение ЗГТ может дополнительно увеличить этот риск. Таким образом, проведение ЗГТ противопоказано этим пациенткам (см. раздел «Противопоказания»).

У пациенток, имеющих факторы риска развития ВТЕ, которые не являются противопоказаниями, необходимо тщательно оценивать соотношение риска/пользы ЗГТ.

Для исключения возможной предрасположенности к тромбофилии необходимо определить наличие личного или семейного анамнеза тромбоэмболических состояний или привычного выкидня. До проведения тщательной оценки тромбофилических факторов и начала антикоагулянтной терапии проведение ЗГТ для этой группы пациенток считается противопоказанным. Перед началом лечения необходимо тщательно оценить соотношение рисков и пользы ЗГТ у женщин, которые уже получают постоянную антикоагулянтную терапию. Женщинам без ВТЕ в анамнезе, у которых родственники первой степени родства перенесли тромбоз в молодом возрасте, можно предложить проведение скрининга после тщательного обсуждения его ограничений (при скрининге выявляют только часть тромбофилических расстройств).

Если идентифицировано тромбофилическое расстройство, которое сопровождается тромбозом, у члена семьи или если расстройство является тяжелым (например, недостаточность антитромбина, протеина S или протеина C или комбинация расстройств), то проведение ЗГТ противопоказано.

Риск ВТЕ может временно увеличиться при длительной иммобилизации и после серьезных травм и обширных хирургических вмешательств. Пациенткам после хирургических процедур, как и всем послеоперационным пациентам, следует уделять особое внимание профилактическим мерам для предотвращения развития ВТЕ. Если длительная иммобилизация ожидается после плановых хирургических вмешательств, рекомендуется временно прекратить лечение за 4−6 недель до хирургической процедуры, особенно на брюшной полости или при ортопедических операциях на нижних конечностях. Лечение можно возобновить после полного восстановления подвижности пациентки.

Лечение необходимо прекратить в случае появления симптомов ВТЕ. Женщинам следует посоветовать немедленно обратиться к врачу, если у них появились любые симптомы, которые могут свидетельствовать о развитии тромбоэмболических явлений (например, болезненный отек ног, внезапная боль в грудной клетке, одышка).

Ишемическая болезнь сердца

В рандомизированных контролируемых исследованиях не было получено доказательств, что ЗГТ (только эстроген или эстроген в комбинации с прогестагеном) защищает от развития инфаркта миокарда у женщин с ишемической болезнью сердца или без нее.

Комбинированная эстроген-прогестагеновая терапия

Данные, полученные в рандомизированных контролируемых клинических исследованиях, не показывают каких-либо преимуществ для сердечно-сосудистой системы при проведении длительной комбинированной терапии с применением конъюгированных эстрогенов и медроксипрогестерона ацетата (МПА). Два масштабных клинических исследования WHI и HERS (Исследование влияния заместительной терапии эстрогеном/прогестином на сердце) показали возможное увеличение риска сердечно-сосудистых заболеваний в первый год терапии и отсутствие общей пользы.

В большом рандомизированном клиническом исследовании WHI как дополнительный результат было выявлено увеличение риска инсульта у здоровых женщин во время длительной комбинированной терапии конъюгированными эстрогенами и МПА. По оценке количество случаев инсульта в течение любого 5-летнего периода у не леченных женщин, которые не применяли ЗГТ, составляет приблизительно 3 случая на 1000 женщин в возрасте 50−59 лет и 11 случаев на 1000 женщин в возрасте 60−69 лет. По оценке количество дополнительных случаев у женщин, которые принимают конъюгированные эстрогены и МПА, в течение 5 лет будет составлять 0−3 случая (наиболее точная оценка 1) на 1000 женщин в возрасте 50−59 лет и 1−9 случаев (наиболее точная оцен 4) на 1000 женщин в возрасте 60−69 лет.

Относительный риск развития ишемической болезни сердца при применении комбинированной эстроген-прогестагеновой ЗГТ несколько возрастает. Поскольку исходный абсолютный риск развития ишемической болезни сердца значительно зависит от возраста пациентки, количество дополнительных случаев ишемической болезни сердца в результате применения комбинации эстрогена и прогестагена является очень малым у здоровых женщин, возраст которых приближается к менопаузе, но увеличивается у пожилых женщин.

Монотерапия только эстрогеном

В рандомизированных контролируемых исследованиях не наблюдалось повышенного риска развития ишемической болезни сердца у женщин после гистерэктомии, которые получали лечение только эстрогеном.

До настоящего времени не было проведено рандомизированных контролируемых исследований, которые бы оценивали риск связанных с ЗГТ сердечно-сосудистых заболеваний и смерти или случаев инсульта для других препаратов, применяемых для ЗГТ. Для препарата Эстраклин не существует данных, которые бы свидетельствовали о другой частоте сердечно-сосудистых явлений или инсульта.

Ишемический инсульт

Лечение комбинацией эстрогена и прогестагена и лечение только эстрогеном связаны с увеличением до 1,5 раза риска ишемического инсульта. Относительный риск не зависит от возраста пациентки или времени, прошедшего после наступления менопаузы. Однако, поскольку базовый риск развития инсульта значительно зависит от возраста, общий риск инсульта у женщин при применении ЗГТ будет увеличиваться с возрастом (см. раздел «Побочные реакции»).

Рак яичников

Рак яичников развивается реже, чем рак молочной железы.

Эпидемиологические данные большого метаанализа позволяют предположить наличие несколько повышенного риска у женщин, проходящих ЗГТ с применением только эстрогенов или комбинации эстрогенов-прогестагенов, который проявляется после 5 лет лечения и снижается со временем после прекращения лечения.

Некоторые другие исследования, включая WHI, позволяют предположить, что применение комбинированной ЗГТ может быть связано с подобным или несколько меньшим риском (см. раздел «Побочные реакции»).

Другие состояния

Пациентки с расстройствами функции почек или сердца во время лечения должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку эстрогены могут вызывать задержку жидкости. Пациентки с терминальной стадией почечной недостаточности также должны находиться под тщательным контролем, поскольку вероятно увеличение уровней прогестерона в плазме крови.

Во время заместительной терапии эстрогенами или другими гормонами женщины с имеющейся гиперглицеридемией должны находиться под тщательным наблюдением, поскольку существуют отдельные сообщения о заметном увеличении уровня триглицеридов в плазме крови, которое может приводить к развитию панкреатита во время лечения таких пациенток пероральными препаратами эстрогенов.

Хотя современные данные позволяют предположить, что эстрогены не влияют на метаболизм углеводов, женщины с сахарным диабетом в начале лечения должны находиться под наблюдением, пока не будет получена дополнительная информация.

ЗГТ нельзя применять для улучшения когнитивных функций или для профилактики нарушений когнитивных функций, поскольку эффективность по этому показанию не была продемонстрирована. Данные исследования WHI показывают увеличение риска возможной деменции у женщин, которые начинают непрерывную комбинированную терапию конъюгированными эстрогенами лошадей и МПА после 65 лет. Неизвестно, касаются ли эти факты более молодых женщин в период менопаузы и распространяются ли на другие препараты, применяемые для ЗГТ.

Экзогенные эстрогены могут индуцировать или усиливать симптомы наследственного и приобретенного ангионевротического отека.

Эстрогены увеличивают уровень тироксинсвязывающего глобулина (ТСГ), что приводит к увеличению уровней тиреоидного гормона в крови, определяемого по уровню связанного с белком йода, уровням T4 (измеренным методом хроматографии или радиоиммунного анализа) или уровням T3 (измеренным методом радиоиммунного анализа). Обратное захватывание T3 уменьшается, что отражает увеличение уровней ТСГ. Концентрации свободных T3 и T4 не изменяются. Сывороточные концентрации других связывающих белков, включая кортикостероидсвязывающий глобулин (КСГ) и глобулин, связывающий половые гормоны (ГСПГ), также могут изменяться, что приведет к увеличению сывороточных уровней кортикостероидов и стероидов соответственно. Концентрации свободных или биологически активных гормонов не изменяются. Также могут увеличиваться уровни других белков в плазме крови, таких как субстрат ренина/ангиотензина, альфа-1-антитрипсин и церулоплазмин.

Следует предупредить женщин, что Эстраклин не является средством контрацепции и не применяется для восстановления фертильности.

У женщин с интактной маткой прием эстрогенов всегда должен сопровождаться последовательным введением прогестагена.

Повышение уровня АЛТ

В ходе клинических исследований при применении комбинированной схемы лечения вирусного гепатита С (HCV) с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него повышение уровней АЛТ до значений, которые в 5 раз превышали верхнюю границу нормы (ВГН), значительно чаще наблюдалось у женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие этинилэстрадиол, такие как комбинированные гормональные контрацептивы (КГК). Кроме того, у женщин, которые применяли глекапревир/пирентасвир, также наблюдалось повышение уровня АЛТ, если они применяли препараты, содержащие этинилэстрадиол, такие как КГК. У женщин, которые применяли лекарственные средства, содержащие другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола, такие как эстрадиол, частота случаев повышения уровня АЛТ была подобной частоте у тех женщин, которые не получали никаких эстрогенов. Однако из-за ограниченного количества женщин, которые принимали такие другие эстрогены, следует соблюдать осторожность при одновременном применении комбинированной схемы лечения с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром с дасабувиром или без него, а также схемы лечения с глекапревиром/пирентасвиром (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Возможная передача эстрадиола детям

Гель эстрадиола может быть случайно передан детям с участка кожи, на который он наносился.

В пострегистрационной практике есть сообщения о случаях формирования грудей и уплотнения в грудях у девочек препубертатного возраста, преждевременного полового созревания, гинекомастии и уплотнения в грудях у мальчиков препубертатного возраста, которые появились после непреднамеренной вторичной экспозиции спреем/гелем эстрадиола. В большинстве случаев проблему удалось решить прекращением экспозиции.

Пациенткам следует дать следующие инструкции:

Пациенткам не следует позволять другим людям, особенно детям, контактировать с участками кожи, на которые наносился лекарственный препарат, и при необходимости закрывать место нанесения одеждой. В случае контакта следует как можно скорее промыть кожу ребенка водой с мылом.
Пациенткам следует обратиться к врачу в случае появления признаков и симптомов (развитие грудей или другие изменения половых органов) у ребенка, который мог случайно подвергнуться воздействию геля эстрадиола.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Беременность

Эстраклин нельзя применять в период беременности. В случае наступления беременности лечение препаратом Эстраклин необходимо немедленно прекратить. Результаты большинства эпидемиологических исследований, проведенных до настоящего времени, в которых сообщалось о случайном применении эстрогена во время беременности, показали отсутствие тератогенных или фетотоксических эффектов.

Кормление грудью

Эстраклин не показан для применения в период кормления грудью.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Эстраклин не влияет на способность управлять автомобилем и работать с другими механизмами.

Способ применения и дозы.

Гормональную заместительную терапию (ГЗТ) можно продолжать только в том случае, когда польза для пациентки превышает риски.
Для лечения симптомов менопаузы во всех случаях следует применять минимальную эффективную дозу в течение кратчайшего периода времени.

Дозы

Суточные дозы подбираются индивидуально в соответствии с назначением врача.

Обычно применяемая доза составляет 2,5 г геля/сутки: наносят дозу, измеренную аппликатором, в течение 21–31 дня в месяц.

Дозирование может быть циклическим, когда эстроген применяют циклически с перерывом в лечении: обычно такой режим включает 21 день лечения и 7 дней перерыва. Обычно в течение 12–14 дней цикла дополнительно применяют прогестаген.

Дозирование может быть последовательным и непрерывным, когда эстроген применяют непрерывно. Обычно дополнительно последовательно применяют прогестаген в течение как минимум 12–14 дней 28-дневного цикла.

Дозирование может быть непрерывным и комбинированным, когда эстроген и прогестаген применяют ежедневно без перерыва.

Необходимо скорректировать дозирование во втором или третьем цикле лечения на основании нижеперечисленных клинических признаков.

Избыточный эффект:

ощущение напряжения в молочных железах;
ощущение растяжения в абдоминальной/тазовой области;
тревожность, раздражительность, агрессивность.

В таких случаях дозу следует уменьшить. Применяют количество геля, соответствующее половине дозы (1,25 г), как указано на аппликаторе.

Недостаточный эффект:

стойкие приливы;
вагинальная сухость;
головная боль и нарушения сна;
астения;
склонность к депрессии.

В таких случаях дозу следует увеличить. Применяют количество геля, соответствующее одной целой дозе и половине дозы (2,5 г + 1,25 г) или двум дозам (2,5 г + 2,5 г), как указано на аппликаторе, в сутки.

Особенно в течение последних 12–14 дней цикла рекомендуется сочетать лечение Эстраклином с приемом микронизированного прогестагена или прогестерона перорально.

Добавление прогестерона не рекомендуется женщинам после гистерэктомии, если у них ранее не был диагностирован эндометриоз.

Эффект прогестагена в профилактике рака эндометрия не изучался при дозах, превышающих 1,25 мг эстрогена в сутки (стандартная доза Эстраклина, соответствующая 2,5 г геля — количество, содержащее 1,5 мг эстрадиола, из которых 10 %, или 150 мкг эстрадиола, абсорбируется).

Способ применения

Для нанесения на кожу (трансдермальное применение).

Распределите гель на большой поверхности кожи. Рекомендуется наносить препарат на следующие участки: шея, плечи и внутренняя поверхность рук, живот, внутренняя поверхность бедра.

Гель нельзя наносить на следующие участки:

молочные железы (существует риск развития отека и боли);
вульво-вагинальную слизистую оболочку (из-за раздражения и зуда).

Гель лучше наносить после мытья, утром или вечером. Обработанный участок не следует тереть или массировать.

Перед одеванием следует оставить гель для высыхания на 1 или 2 минуты.

Эстраклин не имеет запаха и не окрашивает одежду. Поскольку основой геля является 45°-смесь воды и спирта, препарат нельзя наносить непосредственно на слизистые оболочки.

Во время каждого периода перерыва в лечении может возникать кровотечение отмены.

Если пациентка забыла нанести дозу препарата за 12 часов и более до нанесения следующей дозы, следует нанести пропущенную дозу и вернуться к обычному режиму лечения. Если до нанесения следующей дозы осталось менее 12 часов, лучше подождать и нанести следующую дозу в обычное время. Пациентке следует посоветовать не наносить одновременно две дозы.

Если пациентка забывает применить препарат, это может повысить вероятность возникновения прорывных кровотечений и мажущих выделений.

Пациенток следует проинформировать, что дети не должны контактировать с участками тела, на которые наносился препарат (см. раздел «Особенности применения»).

Дети.

Лекарственное средство не следует применять детям.

Передозировка.

При передозировке наблюдались следующие эффекты (см. раздел «Способ применения и дозы»):

ощущение напряжения в молочных железах;
ощущение растяжения в абдоминальной/тазовой области;
тревожность, раздражительность, агрессивность.

Эти симптомы обычно исчезают после отмены лечения или уменьшения дозы.

Специфического антидота не существует. Лечение симптоматическое. Гель следует смыть.

Побочные реакции

Не наблюдалось никаких побочных реакций с частотой 10 % или выше.

Другие побочные реакции, о которых сообщалось при применении пациентками Эстраклина или других препаратов эстрадиола в различных лекарственных формах, за исключением форм для перорального приема, перечислены ниже по частоте и системным органам. Категории частоты побочных реакций определяются как: очень часто (≥ 1/10); часто (от ≥ 1/100 до < 1/10); нечасто (от ≥ 1/1000 до < 1/100); редко (от ≥ 1/10000 до < 1/1000); очень редко (< 1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны нервной системы

Часто: увеличение или уменьшение либидо, раздражительность, изменения настроения, мигрень.

Редко: депрессия, головокружение, обострение эпилепсии.

Со стороны сосудов

Нечасто: артериальная гипертензия.

Редко: обострение варикоза вен.

Желудочно-кишечные расстройства

Часто: тошнота, метеоризм.

Нечасто: вздутие живота, спазмы в животе.

Редко: желчнокаменная болезнь, холестатическая желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: акне, зуд.

Редко: крапивница.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Часто: неожиданные кровотечения, мажущие выделения, сухость влагалища, усиление секреции из шейки матки, мастодиния.

Нечасто: дисменорея, гиперплазия эндометрия, доброкачественные опухоли молочных желез, рак молочной железы.

Редко: увеличение размеров фибромы матки, галакторея.

Общие расстройства и реакции в месте введения

Часто: головная боль, раздражение глаз, связанное с ношением контактных линз.

Нечасто: задержка жидкости и электролитов, отек, увеличение или уменьшение массы тела, головокружение, астения, судороги нижних конечностей.

Были получены сообщения о редких случаях хлоазмы и мелазмы, которые могут приобретать стойкий характер, многоформной эритемы, узловатой эритемы, а также аденомы печени (которая может привести к внутрибрюшному кровотечению) у женщин, получавших эстрогены.

У пациенток, принимающих ЗГТ, венозные тромбоэмболические расстройства, включая тромбоз глубоких вен и эмболию легочной артерии, встречаются чаще, чем у тех, кто не применяет ЗГТ. Дополнительную информацию см. в разделах «Противопоказания» и «Особенности применения».

Рак молочной железы

Сообщалось об увеличении риска развития рака молочной железы в 2 раза или менее у женщин, принимавших комбинированную терапию эстрогенами-прогестагенами в течение более чем 5 лет. У женщин, получающих терапию только эстрогенами, риск развития рака молочной железы возрастает в меньшей степени по сравнению с женщинами, получающими комбинированную терапию эстрогенами-прогестагенами. Степень риска зависит от продолжительности лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Оценка абсолютного риска, рассчитанная на основании результатов крупнейшего рандомизированного плацебо-контролируемого исследования WHI и крупнейшего метаанализа проспективных эпидемиологических исследований, представлена в таблицах 1–3.

Таблица 1

Оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 5 лет применения ЗГТ женщинами с индексом массы тела (ИМТ) 27 кг/м²

Возраст на момент начала ЗГТ (лет)	Частота на 1000 женщин, никогда ранее не применявших ЗГТ, за 5-летний период (50–54 года)*	Относительный риск	Дополнительные случаи на 1000 женщин, применяющих ЗГТ, за 5 лет
ЗГТ только эстрогенами
50	13,3	1,2	2,7
Комбинация эстроген-прогестаген
50	13,3	1,6	8,0

* Значение получено на основании базовой частоты, установленной в 2015 году в Англии для женщин с ИМТ 27 кг/м².

Примечание: Поскольку базовая частота случаев рака молочной железы различается в разных странах, количество дополнительных случаев рака молочной железы также будет пропорционально изменяться.

Таблица 2

Оценка дополнительного риска развития рака молочной железы после 10 лет применения ЗГТ женщинами с ИМТ 27 кг/м²

Возраст на момент начала ЗГТ (лет)	Частота на 1000 женщин, никогда ранее не применявших ЗГТ, в течение 10-летнего периода (50–59 лет)*	Относительный риск	Дополнительные случаи на 1000 женщин, применяющих ЗГТ, за 10 лет
ЗГТ только эстрогеном
50	26,6	1,3	7,1
Комбинация эстроген-прогестаген
50	26,6	1,8	20,8

* Значение получено на основании базовой частоты, установленной в 2015 году в Англии для женщин с ИМТ 27 кг/м2.

Таблица 3

Исследование WHI в США: дополнительный риск развития рака молочной железы после 5 лет лечения

Возраст на момент начала ЗГТ (лет)	Частота на 1000 женщин, принимавших плацебо, за 5 лет	Относительный риск и 95 % ДИ	Дополнительные случаи на 1000 женщин, принимавших ЗГТ, за 5 лет (95 % ДИ)
КЕЕ# только эстрогеном
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6 – 0)*
ККЕ# + МПА##, эстроген-прогестаген‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)

ДИ – доверительный интервал

* У женщин без матки исследование WHI не продемонстрировало повышенного риска развития рака молочной железы.

‡ Когда анализ был ограничен женщинами, которые не применяли ЗГТ до начала исследования, в течение первых 5 лет лечения повышения риска не наблюдалось; через 5 лет риск был выше по сравнению с таковым у женщин, которые не применяют ЗГТ.

ККЭ – конъюгированный лошадиный эстроген.

МПА – медроксипрогестерона ацетат.

Рак эндометрия

Риск развития рака эндометрия составляет приблизительно 5 случаев на каждые 1000 женщин с маткой, которые не применяют ЗГТ.

Женщинам с маткой применение ЗГТ только с эстрогенами не рекомендуется, поскольку это повышает риск развития рака эндометрия (см. раздел «Особенности применения»).

В зависимости от продолжительности лечения только эстрогенами и дозы эстрогена увеличение риска развития рака эндометрия по данным эпидемиологических исследований варьировало от 5 до 55 дополнительных случаев на 1000 женщин в возрасте от 50 до 65 лет.

Добавление прогестагена к ЗГТ с эстрогенами в течение по меньшей мере 12 дней цикла может предотвратить такое повышение риска. В исследовании WHI применение комбинированной (последовательной или непрерывной) ЗГТ в течение пяти лет не увеличивало риск развития рака эндометрия [относительный риск (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Рак яичников

ЗГТ с применением только эстрогенов или комбинации эстроген-прогестаген была связана с несколько более высоким риском развития рака яичников (см. раздел «Особенности применения»).

Метаанализ 52 эпидемиологических исследований показал более высокий риск развития рака яичников у женщин, принимавших ЗГТ, по сравнению с женщинами, которые никогда не принимали ЗГТ (относительный риск (RR) 1,43, ДИ 95 %, 1,31−1,56). У женщин в возрасте 50–54 лет, которые в течение 5 лет принимали ЗГТ, наблюдался 1 дополнительный случай рака яичников на 2000 женщин. У женщин в возрасте 50–54 лет, которые не принимали ЗГТ, в течение 5-летнего периода наблюдалось приблизительно 2 случая рака яичников на 2000 женщин.

Риск венозной тромбоэмболии

ЗГТ связана с 1,3–3-кратным ростом риска развития венозной тромбоэмболии (ВТЭ), например тромбоза глубоких вен или эмболии лёгочной артерии. Возникновение таких явлений наиболее вероятно в первый год применения ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»). Результаты исследования WHI представлены в таблице 4.

Таблица 4

Исследование WHI: дополнительный риск развития ВТЭ после 5 лет применения

Возрастной диапазон (лет)	Частота на 1000 женщин, принимавших плацебо, в течение 5-летнего периода	Относительный риск и 95 % ДИ	Дополнительные случаи на 1000 женщин, принимавших ЗГТ
ЗГТ только эстрогеном перорально*
50−59	7	1,2 (0,6−2,4)	1 (-3−10)
Комбинация эстроген-прогестаген перорально
50−59	4	2,3 (1,2−4,3)	5 (1−13)

* Исследование с участием женщин после гистерэктомии.

Риск развития ишемической болезни сердца

Риск развития ишемической болезни сердца несколько повышается у пациенток в возрасте от 60 лет, которые применяют комбинированную эстроген-прогестагенную ЗГТ (см. раздел «Особенности применения»).

Риск развития ишемического инсульта

При применении монотерапии эстрогенами и комбинированной терапии эстрогеном и прогестагеном относительный риск ишемического инсульта возрастает в 1,5 раза. Риск геморрагического инсульта при ЗГТ не повышается.

Этот относительный риск не зависит от возраста пациентки или продолжительности лечения. Однако, поскольку исходный риск в значительной степени зависит от возраста, общий риск развития инсульта у пациенток, применяющих ЗГТ, будет возрастать с увеличением возраста (см. раздел «Особенности применения»).

Таблица 5

Исследование WHI: дополнительный риск ишемического инсульта* после 5 лет применения

Возрастной диапазон (лет)	Показатель заболеваемости на 1000 женщин в группе плацебо через 5 лет	Относительный риск и 95 % ДИ	Дополнительные случаи на 1000 женщин, принимавших ЗГТ, через 5 лет
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

* Не проводилось дифференцирование между ишемическим и геморрагическим инсультом.

Сообщалось о других побочных реакциях, связанных с применением эстрогенов как в виде монотерапии, так и в комбинации с прогестагеном:

доброкачественные или злокачественные эстрогензависимые новообразования, например, рак эндометрия;
венозная тромбоэмболия, например, тромбоз глубоких вен ног или тазовой области и эмболия лёгочной артерии, обострение варикоза, артериальная гипертензия (см. разделы «Противопоказания» и «Особенности применения»);
инфаркт миокарда;
инсульт;
подкожные и кожные расстройства: хлоазма, многоформная эритема, узловая эритема, сосудистая пурпура, контактный дерматит, нарушения пигментации, генерализованный зуд и сыпь;
заболевания желчного пузыря;
возможная деменция в возрасте от 65 лет (см. раздел «Особенности применения»).

Сообщения о побочных реакциях после регистрации лекарственного средства имеют важное значение. Это позволяет осуществлять мониторинг соотношения польза/риск при применении данного лекарственного средства. Медицинским и фармацевтическим работникам, а также пациентам или их законным представителям следует сообщать обо всех случаях подозреваемых побочных реакций и отсутствия эффективности лекарственного средства через Автоматизированную информационную систему фармаконадзора по ссылке: https://aisf.dec.gov.ua.

Срок годности. 3 года.

Не применять после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Применять в течение 3 месяцев после первого открытия тюбика.

Условия хранения.

Хранить при температуре не выше 25 ºC.

Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка.

По 80 г геля в алюминиевой тубе с внутренним лаковым покрытием, закрытой полиэтиленовой крышечкой. По 1 тубе с дозирующим аппликатором в картонной коробке.

Категория отпуска.

По рецепту.

Производитель.

СЕЙД С.А. / SEID S.A.

Местонахождение производителя и адрес места осуществления его деятельности.

Ктра. де Сабадель е Гранольєрс, км 15, Льїса-де-Валь, Барселона, 08185, Испания /
Ctra. de Sabadell a Granollers, Km. 15, Llica de Vall, Barcelona, 08185, Spain.

Эстралклин