INSTRUKCJA DOTYCZĄCA STOSOWANIA LEKU ESTRAKLIN (OESTRACLIN)

Skład:

substancja czynna: estradiol;

1 g żelu zawiera 0,6 mg estradiolu w postaci hemihydratu estradiolu;

substancje pomocnicze: karbomer, trietanolamina, etanol 96%, woda oczyszczona.

Postać leku. Żel.

Główne właściwości fizykochemiczne: półprzezroczysty, bezbarwny żel bez widocznych cząstek.

Grupa farmakoterapeutyczna. Hormony gruczołów płciowych i leki stosowane w patologii narządów płciowych. Estrogeny. Proste preparaty naturalnych i półsyntetycznych estrogenów.

Kod ATC G03C A03.

Właściwości farmakodynamiczne.

Farmakodynamika.

Substancja czynna leku – estradiol – jest chemicznie i biologicznie identyczna z endogennym estradiolem człowieka. Estradiol kompensuje ustanie produkcji estrogenów w okresie menopauzy i likwiduje objawy menopauzy. Estrogeny zapobiegają utracie masy tkanki kostnej spowodowanej nadejściem menopauzy lub ovariectomią.

Badania wykazały, że u kobiet z zachowanym macicą dodawanie progestagenu przez 10 lub więcej dni cyklu przyjmowania estrogenów znacząco zmniejsza ryzyko hiperplazji endometrium indukowanej estrogenem.

Informacja dotycząca wyników badań klinicznych

Likwidacja objawów niedoboru estrogenów

Likwidacja objawów menopauzy występuje po kilku pierwszych tygodniach leczenia.

Profilaktyka osteoporozy

Związany z menopauzą niedobór estrogenów towarzyszy zwiększonym metabolizmowi tkanki kostnej i zmniejszeniu jej masy. Wpływ estrogenów na gęstość mineralną kości jest zależny od dawki. Profilaktyka estrogenami jest skuteczna tak długo, jak trwa leczenie. Po zakończeniu terapii hormonalnej zastępczej (THZ) utrata masy kostnej zachodzi w takim samym tempie, jak u kobiet nieleczonych.

Dane uzyskane w badaniu WHI (Women’s Health Initiative – Inicjatywa dla Zdrowia Kobiet) oraz metaanaliz klinicznych badań wskazują, że stosowanie THZ – zarówno jako monoterapii, jak i w kombinacji z progestagenem (głównie u zdrowych kobiet) – zmniejsza ryzyko złamań kręgosłupa, kości udowej oraz innych złamań związanych z osteoporozą. THZ może również zapobiegać złomaniom u kobiet z niską gęstością mineralną kości i/lub rozpoznaną osteoporozą, choć dowody na to są ograniczone.

Farmakokinetyka.

Wchłanianie przezskórne wynosi około 10% podanej dawki. Jedna dawka naniesiona aplikatorem (2,5 g żelu) odpowiada uwalnianiu 150 µg estradiolu.

Estradiol tymczasowo gromadzi się w warstwie rogowej naskórka.

Następuje powolna dyfuzja systemowa estradiolu przez naczyniową sieć skóry.

Średnie stężenie estradiolu w osoczu uzyskane u kobiet w okresie menopauzy po zastosowaniu ilości żelu naniesionego jednym aplikatorem (2,5 g żelu) dziennie wynosi 80 pg/ml, przy czym stosunek estron/estradiol jest podobny do wartości uzyskanej u kobiet w okresie płodności. Nakładanie na skórę pozwala uniknąć przedawkowania w wątrobie. Minimalizuje to działania niepożądane charakterystyczne dla doustnej terapii estrogenami, zapewniając jednocześnie ogólną estrogennyzację.

Charakterystyka kliniczna.

Wskazania.

Estraklin jest wskazany u dorosłych kobiet w celu:

• leczenia objawów i dolegliwości spowodowanych niedoborem estrogenów, wynikłych z menopauzy naturalnej lub wywołanej chirurgicznie, takich jak uderzenia gorąca, zaburzenia snu i atrofia urogenitalna, gwałtowne zmiany nastroju, osłabienie i utrata masy kostnej;
• zapobiegania osteoporozy po menopauzie u kobiet z wysokim ryzykiem złamania kości, u których niemożliwe jest stosowanie lub istnieją przeciwwskazania do innych alternatywnych środków zapobiegających osteoporozie.

Doświadczenie w stosowaniu u kobiet powyżej 65. roku życia jest ograniczone.

Przeciwwskazania.

• Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek z substancji pomocniczych leku;
• raka piersi (w wywiadzie lub podejrzenie);
• obecność lub podejrzenie złośliwych, zależnych od estrogenów nowotworów (np. raka endometrium);
• nieznanego pochodzenia krwawienia z dróg rodnych;
• nieleczona hiperplazja endometrium;
• idiopatyczna zakrzepica żylna (ZŻT) obecnie lub w wywiadzie (np. zakrzepica żył głębokich, zakrzembica tętnicy płucnej);
• znane zaburzenia trombofilii (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny);
• ostre lub niedawno przebyte zdarzenia zakrzemnicze tętnicze (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego);
• ostre choroby wątroby lub choroby wątroby w wywiadzie, jeśli wskaźniki funkcji wątroby nie wróciły do normy;
• porfiria.

Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji.

Metabolizm estrogenów (i progestagenów) może być nasilany przy jednoczesnym stosowaniu induktorów enzymów zaangażowanych w metabolizm leków, w szczególności enzymów cytochromu P450, takich jak leki przeciwdrgawkowe (np. fenylobutyrazol, fenytoina, karbamazepina), meprobamatan, fenylobutanazon oraz leki przeciwinfekcyjne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, nevirapina, efawiirenz).

Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu inhibitorów proteazy (w szczególności rytonawiru i nelfinawiru), które są silnymi inhibitorami enzymów cytochromu P450, ale mogą również wykazywać właściwości indukcyjne przy jednoczesnym stosowaniu ze steroidowymi hormonami.

Ziołowe leki zawierające naparstnicę perforatę (Hypericum perforatum) mogą również nasilać metabolizm estrogenów (i progestagenów).

Z klinicznego punktu widzenia nasilenie metabolizmu estrogenów (i progestagenów) może prowadzić do osłabienia ich działania i zmiany charakteru krwawienia z dróg rodnych.

Wpływ HTZ z zastosowaniem estrogenów na inne leki

Wykazano, że środki antykoncepcyjne zawierające estrogeny istotnie obniżają stężenie lamotryginy we krwi osocza przy jednoczesnym zażywaniu, poprzez indukcję glukuronidacji lamotryginy. Może to prowadzić do zmniejszenia skuteczności kontroli napadów drgawkowych. Choć potencjalne interakcje między HTZ a lamotryginą nie były badane, oczekuje się podobnej interakcji, która może prowadzić do zmniejszenia skuteczności kontroli napadów u kobiet jednoczesnie przyjmujących HTZ i lamotryginę.

Interakcje farmakodynamiczne

W trakcie badań klinicznych, przy stosowaniu skojarzonego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) z zastosowaniem ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru z dasabuwirem lub bez niego, znacznie częściej obserwowano wzrost poziomu transaminaz (ALT) do wartości przekraczających pięciokrotnie górny limit normy (GLN) u kobiet przyjmujących leki zawierające etyniloestradiol, takie jak skojarzone środki antykoncepcyjne (SSA). U kobiet przyjmujących leki zawierające inne estrogeny niż etyniloestradiol, takie jak estradiol, częstość przypadków podwyższenia poziomu ALT była podobna jak u kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów. Jednakże z uwagi na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących takie inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu skojarzonego leczenia z ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem z dasabuwirem lub bez niego, a także schematu leczenia z glekaprewirem/pibrentaswirem (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Ponieważ przy stosowaniu HTZ przez skórę nie występuje efekt pierwszego przejścia przez wątrobę, induktory enzymów wpływają w mniejszym stopniu na estrogeny niż na hormony przyjmowane doustnie.

Szczególne ostrzeżenia dotyczące stosowania.

Leczenie objawów menopauzy za pomocą HTZ można rozpoczynać tylko wtedy, gdy objawy te negatywnie wpływają na jakość życia kobiety. Ocena ryzyka i korzyści z HTZ powinna być przeprowadzana co najmniej raz w roku, a leczenie można kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko.

Dane dotyczące ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednak dzięki niskiemu poziomowi absolutnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych kobiet jest bardziej korzystny niż u kobiet starszych.

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ lekarz powinien przeprowadzić szczegółowy wywiad medyczny i rodzinny pacjentki oraz pełne badanie kliniczne (w tym badanie piersi i narządów miednicy), uwzględniając wywiad kliniczny oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania HTZ.

Podczas leczenia należy przeprowadzać regularne badania medyczne, których zakres i częstotliwość powinny być dostosowane indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy poinformować, na jakie zmiany w stanie piersi należy powiadomić lekarza lub pielęgniarkę. Należy przeprowadzać regularne badania, w tym mammografię, zgodnie z oficjalnymi protokołami klinicznymi, dostosowanymi do każdego przypadku klinicznego.

Zawsze należy rozważać stosowanie najniższych możliwych dawek przez najkrótszy możliwy okres leczenia.

Kobiety po histerectomii, które wymagają postmenopauzalnej terapii hormonalnej, powinny przyjmować terapię zastępczą tylko estrogenami, jeśli nie stwierdzono u nich endometriozy.

Ponieważ doświadczenie kliniczne z zastosowania estradiolu na skórę jest nadal ograniczone, zaleca się ostrożność przy przepisywaniu leku w przypadku następujących chorób:

• choroby układu sercowo-naczyniowego: wady zastawkowe, zaburzenia rytmu serca, tromboza;
• zaburzenia układu krążenia mózgu;
• choroby oczu o podłożu naczyniowym.

Podczas leczenia tym lekiem mogą występować nawroty lub pogorszenie stanów wymienionych poniżej. Jeśli którykolwiek z tych stanów wystąpi podczas leczenia lub występował wcześniej i/lub pogorszył się w czasie ciąży lub podczas leczenia hormonalnego, pacjentka powinna być pod ścisłą obserwacją:

• mięśniak macicy (fibroma macicy) lub endometriosis;
• tromboembolizm w wywiadzie lub czynniki ryzyka obecnie (patrz niżej);
• czynniki ryzyka rozwoju nowotworów zależnych od estrogenów, np. pierwszy stopień dziedzicznej predyspozycji do raka piersi;
• nadciśnienie tętnicze;
• zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby);
• zaburzenia nerek;
• cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez nich;
• kamica żółciowa;
• migrena lub (silny) ból głowy;
• toczeń rumieniowaty układowy (SLE);
• hiperplazja endometrium w wywiadzie (patrz niżej);
• epilepsja;
• astma oskrzelowa;
• otoskleroza;
• świąd.

Jeśli podczas HTZ wystąpi pogorszenie lub podejrzenie rozwoju któregokolwiek z powyższych stanów, należy ponownie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z HTZ i określić celowość kontynuacji leczenia.

Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia żółtaczki lub zaburzeń funkcji wątroby, znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego, pojawienia się bólu głowy przypominającego migrenę, w czasie ciąży oraz w przypadku wystąpienia dowolnego stanu opisanego w sekcji „Przeciwwskazania”.

Hiperplazja i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą, które przez dłuższy czas przyjmują tylko estrogeny, zwiększa się ryzyko rozwoju hiperplazji i raka endometrium. Ryzyko rozwoju raka endometrium wzrasta 2–12-krotnie u kobiet przyjmujących tylko estrogeny w porównaniu z kobietami nieprzyjmującymi estrogenów, w zależności od długości leczenia i dawki estrogenów (patrz sekcja „Działania niepożądane”). Po przerwaniu leczenia ryzyko może pozostawać podwyższone przez co najmniej 10 lat.

Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągła terapia skojarzona estrogenem i progestagenem u kobiet z zachowaną macicą zapobiega zwiększeniu ryzyka związanego z samym estrogenem. W pierwszych miesiącach leczenia mogą występować krwawienia przebijające lub wydzieliny krwawe. Jeśli krwawienia przebijające lub wydzieliny krwawe pojawiają się po pewnym czasie od rozpoczęcia leczenia lub utrzymują się po odstawieniu terapii, należy przeprowadzić badania w celu ustalenia przyczyny, które mogą obejmować biopsję endometrium w celu wykluczenia nowotworów złośliwych endometrium.

Same estrogeny mogą prowadzić do przednowotworowego lub złośliwego przekształcenia resztkowych ognisk endometriozy. Dlatego u kobiet po histerectomii z powodu endometriozy należy rozważyć dodanie progestagenu do terapii, szczególnie w przypadku obecności resztkowej endometriozy.

Rak piersi

Badanie kontrolowane WHI oraz inne badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ z kombinacją estrogen-progestagen lub HTZ z samymi estrogenami, zależnie od długości trwania HTZ.

Kombinowana terapia estrogen-progestagenowa

Randomizowane, placebo-kontrolowane badanie WHI oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych niezależnie wykazały zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet stosujących kombinowaną terapię estrogen-progestagenową HTZ, które pojawia się po około 3 (1–4) latach (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Monoterapia tylko estrogenami

W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka raka piersi u kobiet po histerectomii stosujących HTZ tylko z estrogenami. W większości obserwacyjnych badań zgłaszano nieco zwiększone ryzyko rozpoznania raka piersi, które było znacznie niższe niż ryzyko u kobiet przyjmujących progestageny razem z estrogenami (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko będzie się zmniejszać w czasie, a czas potrzebny do powrotu do poziomu podstawowego zależy od długości poprzedniego HTZ. Jeśli HTZ trwało ponad 5 lat, ryzyko może utrzymywać się przez 10 lat lub dłużej.

Podczas HTZ, szczególnie przy skojarzonym stosowaniu estrogenów i progestagenów, obserwuje się zwiększenie gęstości mammograficznej na zdjęciach, co może utrudniać diagnostykę rentgenologiczną raka piersi.

Żylne zakrzepowo-zatorowe (VTE)

HTZ wiąże się ze wzrostem ryzyka żylnej tromboembolii (VTE), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości tętnicy płucnej, od 1,3 do 3 razy. Takie zjawisko jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku HTZ niż później (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Jedno randomizowane badanie kontrolowane oraz kilka badań epidemiologicznych wykazało, że ryzyko u pacjentek leczonych jest 2–3 razy wyższe niż u pacjentek nieleczonych. Według szacunków u nieleczonych kobiet liczba przypadków VTE obserwowanych w dowolnym 5-letnim okresie wynosi około 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat oraz 8 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. Według szacunków dodatkowa liczba przypadków VTE w dowolnym 5-letnim okresie u zdrowych kobiet stosujących HTZ przez 5 lat wynosi 2–6 przypadków (najdokładniejsze oszacowanie 4) na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat oraz 5–15 przypadków (najdokładniejsze oszacowanie 9) na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. Rozwój VTE jest najbardziej prawdopodobny w pierwszym roku HTZ (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Ogólnie uznawanymi czynnikami ryzyka rozwoju VTE są wywiad osobisty lub rodzinny, otyłość (BMI > 30 kg/m²), toczeń rumieniowaty układowy (SLE), przyjmowanie estrogenów, wiek, rozległe zabiegi chirurgiczne, długotrwała immobilizacja, ciąża/okres poporodowy oraz nowotwory. Nie ma jednomyślnej opinii na temat możliwego wpływu żylaków na rozwój VTE.

Pacjentki z rozpoznanymi stanami trombofilii mają zwiększone ryzyko rozwoju VTE, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. W związku z tym HTZ jest przeciwwskazane tym pacjentkom (patrz sekcja „Przeciwwskazania”).

U pacjentek z czynnikami ryzyka rozwoju VTE, które nie są przeciwwskazaniami, należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z HTZ.

W celu wykluczenia możliwej predyspozycji do trombofilii należy określić obecność wywiadu osobistego lub rodzinnego dotyczącej stanów tromboembolii lub nawykowego poronienia. Przepisywanie HTZ tej grupie pacjentek jest przeciwwskazane do czasu dokładnej oceny czynników trombofilii i rozpoczęcia terapii przeciwkrzepliwej. Przed rozpoczęciem leczenia należy dokładnie ocenić stosunek ryzyka do korzyści z HTZ u kobiet, które już otrzymują stałą terapię przeciwkrzepliwą. Kobietom bez VTE w wywiadzie, u których krewni w pierwszym stopniu pokrewieństwa doznali zakrzepicy w młodym wieku, można zaproponować przesiew po dokładnym omówieniu jego ograniczeń (przesiew wykrywa tylko część zaburzeń trombofilii).

Jeśli u członka rodziny zidentyfikowano zaburzenie trombofilii towarzyszące zakrzepicy lub jeśli zaburzenie jest ciężkie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C lub kombinacja zaburzeń), HTZ jest przeciwwskazane.

Ryzyko VTE może tymczasowo wzrosnąć przy długotrwałej immobilizacji oraz po poważnych urazach i rozległych zabiegach chirurgicznych. Pacjentkom po zabiegach chirurgicznych, jak i wszystkim pacjentom pooperacyjnym, należy poświęcić szczególną uwagę profilaktycznym działaniom mającym na celu zapobieganie rozwojowi VTE. Jeśli oczekuje się długotrwałej immobilizacji po planowanych zabiegach chirurgicznych, zaleca się tymczasowe przerwanie leczenia 4–6 tygodni przed zabiegiem chirurgicznym, szczególnie w przypadku zabiegów na jamie brzusznej lub ortopedycznych operacji kończyn dolnych. Leczenie można wznowić po pełnym przywróceniu ruchomości pacjentki.

Leczenie należy przerwać w przypadku pojawienia się objawów VTE. Kobietom należy poradzić, aby natychmiast skontaktować się z lekarzem, jeśli pojawią się u nich objawy mogące wskazywać na rozwój zjawisk tromboembolii (np. bolesne obrzęki nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność).

Choroba niedokrwienna serca

W randomizowanych badaniach kontrolowanych nie uzyskano dowodów, że HTZ (same estrogeny lub estrogeny w kombinacji z progestagenem) chroni przed rozwojem zawału mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez niej.

Kombinowana terapia estrogen-progestagenowa

Dane uzyskane w randomizowanych kontrolowanych badaniach klinicznych nie wykazały żadnych korzyści dla układu sercowo-naczyniowego przy długotrwałym stosowaniu skojarzonej terapii z użyciem estrogenów koniugowanych i acetatu medroksyprogesteronu (MPA). Dwa szeroko zakrojone badania kliniczne WHI i HERS (Badanie wpływu terapii zastępczej estrogenem/progestynem na serce) wykazały możliwy wzrost ryzyka chorób serca i naczyń w pierwszym roku terapii oraz brak ogólnych korzyści.

W dużym randomizowanym badaniu klinicznym WHI jako dodatkowy wynik stwierdzono wzrost ryzyka udaru u zdrowych kobiet podczas długotrwałej terapii skojarzonej estrogenami koniugowanymi i MPA. Według szacunków liczba przypadków udaru w dowolnym 5-letnim okresie u nieleczonych kobiet nie stosujących HTZ wynosi około 3 przypadki na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat oraz 11 przypadków na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat. Według szacunków dodatkowa liczba przypadków u kobiet przyjmujących estrogeny koniugowane i MPA przez 5 lat będzie wynosić 0–3 przypadki (najdokładniejsze oszacowanie 1) na 1000 kobiet w wieku 50–59 lat oraz 1–9 przypadków (najdokładniejsze oszacowanie 4) na 1000 kobiet w wieku 60–69 lat.

Względne ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca przy stosowaniu skojarzonej terapii HTZ estrogen-progestagen nieco wzrasta. Ponieważ podstawowe absolutne ryzyko rozwoju choroby niedokrwiennej serca znacząco zależy od wieku pacjentki, liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca w wyniku stosowania kombinacji estrogenu i progestagenu jest bardzo mała u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, ale wzrasta u starszych kobiet.

Monoterapia tylko estrogenami

W randomizowanych badaniach kontrolowanych nie obserwowano zwiększonego ryzyka rozwoju choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerectomii, które otrzymywały leczenie tylko estrogenami.

Dotychczas nie przeprowadzono randomizowanych kontrolowanych badań oceniających ryzyko chorób serca i naczyń, śmierci lub przypadków udaru związanego z HTZ dla innych leków stosowanych w HTZ. Dla leku Estraklin nie ma danych wskazujących na inną częstość zdarzeń sercowo-naczyniowych lub udaru.

Udar niedokrwienny

Leczenie kombinacją estrogen-progestagen oraz leczenie tylko estrogenami wiąże się ze wzrostem ryzyka udaru niedokrwiennego do 1,5 raza. Względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani czasu, który upłynął od wystąpienia menopauzy. Jednak ponieważ podstawowe ryzyko udaru znacząco zależy od wieku, ogólne ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać z wiekiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Rak jajników

Rak jajników rozwija się rzadziej niż rak piersi.

Dane epidemiologiczne z dużego metaanalizy pozwalają przypuszczać istnienie nieco zwiększonego ryzyka u kobiet stosujących HTZ z samymi estrogenami lub kombinacją estrogen-progestagen, które pojawia się po 5 latach leczenia i zmniejsza się w czasie po przerwaniu leczenia.

Niektóre inne badania, w tym WHI, pozwalają przypuszczać, że stosowanie skojarzonego HTZ może wiązać się z podobnym lub nieco niższym ryzykiem (patrz sekcja „Działania niepożądane”).

Inne stany

Pacjentki z zaburzeniami funkcji nerek lub serca powinny być pod ścisłą obserwacją podczas leczenia, ponieważ estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów. Pacjentki w terminalnym stadium niewydolności nerek powinny również być pod ścisłą kontrolą, ponieważ możliwe jest wzrost stężenia progesteronu we krwi.

Podczas terapii zastępczej estrogenami lub innymi hormonami kobiety z istniejącą hiperlipidemią powinny być pod ścisłą obserwacją, ponieważ istnieją pojedyncze doniesienia o znacznym wzroście stężenia trójglicerydów we krwi, które może prowadzić do rozwoju zapalenia trzustki podczas leczenia tych pacjentek doustnymi preparatami estrogenów.

Chociaż nowoczesne dane pozwalają przypuszczać, że estrogeny nie wpływają na metabolizm węglowodanów, kobiety z cukrzycą powinny być pod obserwacją na początku leczenia, aż uzyskane zostaną dodatkowe informacje.

HTZ nie można stosować w celu poprawy funkcji poznawczych ani zapobiegania zaburzeniom funkcji poznawczych, ponieważ skuteczność w tym wskazaniu nie została wykazana. Dane z badania WHI wskazują na wzrost ryzyka możliwego demencji u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię skojarzoną estrogenami koniugowanymi i MPA po 65. roku życia. Nie wiadomo, czy te fakty dotyczą młodszych kobiet w okresie menopauzy ani czy dotyczą innych leków stosowanych w HTZ.

Egzogenne estrogeny mogą indukować lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego.

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do wzrostu stężenia hormonów tarczycy we krwi, mierzonego jako poziom jodu związanego z białkiem, poziomów T4 (mierzonych metodą chromatograficzną lub radioimmunologiczną) lub poziomów T3 (mierzonych metodą radioimmunologiczną). Zmniejsza się odwrotne wychwytowanie T3, co odzwierciedla wzrost stężenia TBG. Stężenia wolnych T3 i T4 nie zmieniają się. Stężenia w surowicy innych białek wiążących, w tym globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG) i globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), mogą również ulec zmianie, co prowadzi do wzrostu stężenia kortykosteroidów i steroidów w surowicy. Stężenia wolnych lub biologicznie aktywnych hormonów nie zmieniają się. Stężenia innych białek we krwi, takich jak substrat reniny/angiotensyny, alfa-1-antytrypsyna i cerulozamina, mogą również wzrosnąć.

Należy uprzedzić kobiety, że Estraklin nie jest środkiem antykoncepcyjnym i nie stosuje się go do przywrócenia płodności.

U kobiet z zachowaną macicą przyjmowanie estrogenów zawsze powinno być towarzyszone sekwencyjnym podawaniem progestagenu.

Wzrost stężenia ALAT

W trakcie badań klinicznych przy stosowaniu skojarzonego leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C (HCV) z użyciem ombitaswiru/paritaprewiru/rytonawiru z dasabuwirem lub bez niego, wzrost stężenia ALAT do wartości przekraczających górny limit normy (GLN) 5-krotnie, obserwowano znacznie częściej u kobiet stosujących leki zawierające etynylestradiol, takie jak doustne środki antykoncepcyjne (COC). Ponadto u kobiet stosujących glekaprewir/pibrentaswir obserwowano również wzrost stężenia ALAT, jeśli stosowały one leki zawierające etynylestradiol, takie jak COC. U kobiet stosujących leki zawierające inne estrogeny niż etynylestradiol, takie jak estradiol, częstość przypadków wzrostu stężenia ALAT była podobna do częstości u kobiet nie przyjmujących żadnych estrogenów. Jednak z uwagi na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących te inne estrogeny, należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu skojarzonego leczenia z ombitaswirem/paritaprewirem/rytonawirem z dasabuwirem lub bez niego, a także schematu leczenia z glekaprewirem/pibrentaswirem (patrz sekcja „Interakcje z innymi lekami i inne rodzaje interakcji”).

Możliwe przekazanie estradiolu dzieciom

Żel estradiolu może przypadkowo zostać przekazany dzieciom z obszaru skóry, na który został naniesiony.

W praktyce po rejestracji istnieją doniesienia o przypadkach rozwoju piersi i zgrubienia w piersiach u dziewcząt przedpłciowych, przedwczesnej dojrzałości płciowej, ginekomastii i zgrubienia w piersiach u chłopców przedpłciowych, które pojawiły się po przypadkowym narażeniu wtórnemu na spray/żel estradiolu. W większości przypadków problem został rozwiązany po przerwaniu narażenia.

Pacjentkom należy udzielić następujących instrukcji:

• Pacjentki nie powinny pozwalać innym osobom, szczególnie dzieciom, na kontakt z obszarami skóry, na które naniesiono lek, a w razie potrzeby zakrywać miejsce aplikacji ubraniem. W przypadku kontaktu skórę dziecka należy jak najszybciej przemyć wodą z mydłem.
• Pacjentki powinny skontaktować się z lekarzem w przypadku pojawienia się objawów i sygnałów (rozwój piersi lub inne zmiany narządów płciowych) u dziecka, które mogło przypadkowo ulec działaniu żelu estradiolu.

Stosowanie w czasie ciąży lub karmienia piersią.

Ciąża

Estraklin nie może być stosowany w czasie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę leczenie lekiem Estraklin należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych, w których zgłaszano przypadkowe stosowanie estrogenów w czasie ciąży, wykazały brak efektów teratogennych lub fetotoksycznych.

Karmienie piersią

Estraklin nie jest wskazany do stosowania w czasie karmienia piersią.

Wpływ na zdolność do kierowania pojazdami i obsługi urządzeń.

Estraklin nie wpływa na zdolność kierowania pojazdami i obsługi urządzeń.

Sposób stosowania i dawki

• Terapię hormonalną (TH) można kontynuować tylko wtedy, gdy korzyści dla pacjentki przewyższają ryzyko.
• W leczeniu objawów menopauzy należy zawsze stosować najniższą skuteczną dawkę przez najkrótszy możliwy okres czasu.

Dawki

Dawkę dobową dobiera się indywidualnie zgodnie z zaleceniem lekarza.

Ogólnie stosowana dawka to 2,5 g żelu na dobę: dawkę zmierzoną aplikatorem nanosi się codziennie przez 21–31 dni w miesiącu.

Dawkowanie może być cykliczne, gdy estrogen stosuje się cyklicznie z przerwą w leczeniu: zazwyczaj taki schemat obejmuje 21 dni leczenia i 7 dni przerwy. Zwykle w ciągu cyklu przez 12–14 dni stosuje się dodatkowo progestagen.

Dawkowanie może być sekwencyjne i ciągłe, gdy estrogen stosuje się bez przerwy. Zazwyczaj przez co najmniej 12–14 dni w 28-dniowym cyklu stosuje się dodatkowo progestagen sekwencyjnie.

Dawkowanie może być ciągłe i skojarzone, gdy estrogen i progestagen stosuje się codziennie bez przerwy.

Dawkę należy skorygować w trakcie drugiego lub trzeciego cyklu leczenia na podstawie poniższych objawów klinicznych.

Przedawkowanie:

• uczucie napięcia w gruczołach piersiowych;
• uczucie rozciągania w obszarze brzusznym/powięziowym;
• niepokój, drażliwość, agresywność.

W takich przypadkach dawkę należy zmniejszyć. Stosuje się ilość żelu odpowiadającą połowie dawki (1,25 g), jak wskazano na aplikatorze.

Niedostateczny efekt:

• utrzymujące się napoty;
• suchość pochwy;
• ból głowy i zaburzenia snu;
• osłabienie;
• skłonność do depresji.

W takich przypadkach dawkę należy zwiększyć. Stosuje się ilość żelu odpowiadającą jednej dawce i połowie dawki (2,5 g + 1,25 g) lub dwóm dawkom (2,5 g + 2,5 g), jak wskazano na aplikatorze, na dobę.

W szczególności w ostatnich 12–14 dniach cyklu zaleca się łączenie leczenia Estraklinem z doustnym przyjmowaniem mikronizowanego progestagenu lub progesteronu.

Dodawanie progesteronu nie jest zalecane u kobiet po histerectomii, jeśli wcześniej nie stwierdzono endometriosis.

Działanie progestagenu w zapobieganiu raku endometrium nie zostało zbadane w dawkach przekraczających 1,25 mg estrogenów na dobę (standardowa dawka Estraklinu odpowiadająca 2,5 g żelu – ilość zawierająca 1,5 mg estradiolu, z czego 10%, czyli 150 µg estradiolu, jest wchłaniane).

Sposób stosowania

Do stosowania na skórę (stosowanie transdermalne).

Rozprowadzić żel na dużym obszarze skóry. Zaleca się nanoszenie leku na następujące obszary: szyja, barki i wewnętrzna powierzchnia rąk, brzuch, wewnętrzna powierzchnia ud.

Żelu nie wolno nanosić na następujące obszary:

• gruczoły piersiowe (istnieje ryzyko wystąpienia obrzęku i bólu);
• błona śluzowa okolicy wulwo-waginalnej (ze względu na podrażnienie i swędzenie).

Żel najlepiej nanosić po myciu, rano lub wieczorem. Obszaru naniesienia nie należy tarmosić ani masować.

Przed ubraniem należy pozostawić żel do wyschnięcia przez 1 lub 2 minuty.

Estraklin nie ma zapachu i nie przebarwia ubrań. Ponieważ podstawą żelu jest mieszanina wody i alkoholu w stosunku 45º, leku nie wolno stosować bezpośrednio na błony śluzowe.

Podczas każdego okresu przerwy w leczeniu może wystąpić krwawienie odstawienie.

Jeśli pacjentka zapomniała nanieść dawkę leku co najmniej 12 godzin przed naniesieniem następnej dawki, należy nanieść pominiętą dawkę i powrócić do zwykłego trybu leczenia. Jeśli do naniesienia następnej dawki pozostało mniej niż 12 godzin, lepiej poczekać i nanieść następną dawkę w ustalonym czasie. Pacjentkom należy zalecić, aby nie nakładać jednocześnie dwóch dawek.

Jeśli pacjentka zapomni zastosować lek, może to zwiększyć ryzyko wystąpienia krwawień przebijających i plamienia.

Pacjentki należy poinformować, że dzieci nie powinny mieć kontaktu z obszarami ciała, na które nanoszono lek (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania”).

Dzieci.

Leku nie należy stosować u dzieci.

Przedawkowanie.

W przypadku przedawkowania obserwowano następujące efekty (patrz sekcja „Sposób stosowania i dawki”):

• uczucie napięcia w gruczołach piersiowych;
• uczucie rozciągania w obszarze brzusznym/powięziowym;
• niepokój, drażliwość, agresywność.

Objawy te zazwyczaj ustępują po odstawieniu leczenia lub zmniejszeniu dawki.

Nie istnieje specyficzny antydot. Leczenie objawowe. Żel należy spłukać.

Efekty uboczne

Nie zaobserwowano żadnych efektów ubocznych z częstością 10% lub wyższą.

Inne efekty uboczne zgłaszane przez pacjentki stosujące Estraklin lub inne leki zawierające estradiol w różnych postaciach leku, z wyjątkiem doustnych, wymieniono poniżej według częstości występowania i układów narządowych. Kategorie częstości efektów ubocznych określono następująco: bardzo często (≥ 1/10); często (od ≥ 1/100 do < 1/10); rzadko (od ≥ 1/1000 do < 1/100); pojedyncze przypadki (od ≥ 1/10000 do < 1/1000); bardzo rzadko (< 1/10000); częstość nieznana (nie można ustalić na podstawie dostępnych danych).

Zaburzenia ze strony układu nerwowego

Często: zwiększenie lub zmniejszenie libido, pobudzenie, zaburzenia nastroju, migrena.

Pojedyncze przypadki: depresja, zawroty głowy, nasilenie padaczki.

Zaburzenia ze strony naczyń

Rzadko: nadciśnienie tętnicze.

Pojedyncze przypadki: nasilenie żylaków.

Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego

Często: nudności, wzdęcia.

Rzadko: wzdęcie brzucha, skurcze brzucha.

Pojedyncze przypadki: kamica żółciowa, żółtaczka cholesteryczna.

Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej

Rzadko: trądzik, świąd.

Pojedyncze przypadki: pokrzywka.

Zaburzenia ze strony układu rozrodczego i gruczołów mlekowych

Często: nieregularne krwawienia, plamienie, suchość pochwy, zwiększone wydzielanie się wydzieliny z szyjki macicy, mastodynia.

Rzadko: dysmenoree, hiperplazja endometrium, łagodne nowotwory piersi, raka piersi.

Pojedyncze przypadki: zwiększenie rozmiaru mięśniaka macicy, galaktofora.

Zaburzenia ogólne oraz reakcje w miejscu podania

Często: ból głowy, podrażnienie oczu związane z noszeniem soczewek kontaktowych.

Rzadko: zatrzymanie płynów i elektrolitów, obrzęk, zwiększenie lub zmniejszenie masy ciała, zawroty głowy, osłabienie, skurcze kończyn dolnych.

Otrzymano doniesienia o rzadkich przypadkach chloazmy i melazmy, które mogą mieć trwały charakter, erytemu wielopostaciowego, erytemu węzłowego oraz gruczolaka wątroby (który może prowadzić do krwawienia wewnątrzbrzusznego) u kobiet leczonych estrogenami.

U kobiet przyjmujących HTZ zaburzenia zakrzepowo-zatorowe żylne, w tym zakrzepica żył głębokich i zatorowość tętnicy płucnej, występują częściej niż u kobiet nie stosujących HTZ. Dodatkowe informacje zawiera sekcja „Przeciwwskazania” oraz „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”.

Rak piersi

Zgłaszano podwojenie lub mniejszy wzrost ryzyka raka piersi u kobiet przyjmujących kombinowaną terapię estrogenami i progestagenami przez ponad 5 lat. U kobiet leczonych wyłącznie estrogenami ryzyko raka piersi wzrasta w mniejszym stopniu niż u kobiet stosujących kombinowaną terapię estrogenami i progestagenami. Poziom ryzyka zależy od długości leczenia (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Szacowanie absolutnego ryzyka, obliczone na podstawie wyników największego randomizowanego, placebo-kontrolowanego badania WHI oraz największego metaanalizy prospektywnych badań epidemiologicznych, przedstawiono w tabelach 1–3.

Tabela 1

Szacowanie dodatkowego ryzyka raka piersi po 5 latach stosowania HTZ przez kobiety o wskaźniku masy ciała (BMI) 27 kg/m²

* Wartość uzyskano na podstawie częstości podstawowej ustalonej w 2015 roku w Anglii dla kobiet z BMI 27 kg/m2.

Uwaga: Ponieważ częstość podstawowa przypadków raka piersi różni się w różnych krajach, liczba dodatkowych przypadków raka piersi również będzie się proporcjonalnie zmieniać.

Tabela 2

Szacowanie dodatkowego ryzyka rozwoju raka piersi po 10 latach stosowania HRT przez kobiety z BMI 27 kg/m2

* Wartość uzyskano na podstawie częstości podstawowej ustalonej w 2015 roku w Anglii u kobiet z BMI 27 kg/m2.

Uwaga: Ponieważ częstość podstawowa przypadków raka piersi różni się w różnych krajach, liczba dodatkowych przypadków raka piersi również będzie się zmieniać proporcjonalnie.

Tabela 3

Badanie WHI w USA: dodatkowe ryzyko rozwoju raka piersi po 5 latach leczenia

CI – przedział ufności

* W badaniu WHI u kobiet po histerectomii nie stwierdzono zwiększonego ryzyka rozwoju raka piersi.

‡ Gdy analizę ograniczono do kobiet, które przed rozpoczęciem badania nie stosowały HRT, w ciągu pierwszych 5 lat leczenia nie obserwowano zwiększenia ryzyka; po 5 latach ryzyko było wyższe w porównaniu z kobietami nie stosującymi HRT.

CEE – koniugowane estrogeny konne.

MPA – acetat medroksyprogesteronu

Rak endometrium

Ryzyko rozwoju raka endometrium wynosi około 5 przypadków na 1000 kobiet z macicą, które nie stosują HTZ.

Kobietom z macicą nie zaleca się stosowania HTZ tylko z estrogenem, ponieważ zwiększa to ryzyko rozwoju raka endometrium (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

W zależności od długości leczenia tylko estrogenem oraz dawki estrogenu, zwiększony ryzyko rozwoju raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahało się od 5 do 55 dodatkowych przypadków na 1000 kobiet w wieku od 50 do 65 lat.

Dodanie progestagenu do HTZ z zastosowaniem tylko estrogenów przez co najmniej 12 dni w cyklu może zapobiec takiej wzrostowi ryzyka. W badaniu WHI stosowanie skojarzonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ przez pięć lat nie zwiększyło ryzyka rozwoju raka endometrium [względne ryzyko (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Rak jajników

HTZ z zastosowaniem tylko estrogenów lub kombinacji estrogen-progestagen była związana z nieco wyższym ryzykiem rozwoju raka jajników (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”).

Metanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała wyższe ryzyko rozwoju raka jajników u kobiet stosujących HTZ w porównaniu z kobietami, które nigdy nie stosowały HTZ (względne ryzyko (RR) 1,43, 95 % CI, 1,31−1,56). U kobiet w wieku 50–54 lat, które przez 5 lat przyjmowały HTZ, zaobserwowano 1 dodatkowy przypadek raka jajników na 2000 kobiet. U kobiet w wieku 50–54 lat, które nie przyjmowały HTZ, w ciągu 5-letniego okresu obserwacji wystąpiły około 2 przypadki raka jajników na 2000 kobiet.

Ryzyko zatorowości żylnej

HTZ wiąże się z 1,3–3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia zatorowości żyłowej (VTE), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatoru tętnicy płucnej. Najbardziej prawdopodobne wystąpienie takich zjawisk ma miejsce w pierwszym roku stosowania HTZ (patrz sekcja „Szczególne wskazania dotyczące stosowania”). Wyniki badania WHI przedstawiono w tabeli 4.

Tabela 4

Badanie WHI: dodatkowe ryzyko wystąpienia VTE po 5 latach stosowania

* Badania z udziałem kobiet po histerectomii.

Zagrożenie wystąpienia choroby niedokrwiennej serca

U kobiet w wieku powyżej 60 lat stosujących skojarzoną terapię estrogenową i progestagenową HRT występuje nieco większe zagrożenie wystąpienia choroby niedokrwiennej serca (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Zagrożenie wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu

Podczas stosowania monoterapii estrogenami oraz skojarzonej terapii estrogenem i progestagenem względne ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu wzrasta 1,5-krotnie. Ryzyko krwotocznego udaru mózgu podczas HRT nie wzrasta.

To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od długości leczenia. Ponieważ jednak ryzyko podstawowe w istotny sposób zależy od wieku, całkowite ryzyko wystąpienia udaru mózgu u pacjentek stosujących HRT będzie wzrastać wraz z wiekiem (patrz rozdział „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności”).

Tabela 5

Badanie WHI: dodatkowe ryzyko niedokrwiennego udaru mózgu* po 5 latach stosowania

* Nie prowadzono różnicowania między udarem niedokrwiennym a udarem krwotocznym.

Zgłaszano inne działania niepożądane związane z zastosowaniem estrogenów, zarówno w monoterapii, jak i w połączeniu z progestagenem:

• łagodne lub złośliwe nowotwory zależne od estrogenów, np. raka endometrium;
• zakrzepica żylna, np. zakrzepica żył głębokich kończyn dolnych lub miednicy oraz zatorowość płucna, nasilenie się stanu żylaka węzłowego, nadciśnienie tętnicze (patrz sekcje „Przeciwwskazania” i „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”);
• zawał mięśnia sercowego;
• udar;
• zaburzenia podskórne i skórne: chloasma, rumień wielopostaciowy, rumień węzłowy, purpura naczyniowa, zapalenie kontaktowe skóry, zaburzenia pigmentacji, świąd ogólny oraz wysypka;
• choroby pęcherza żółciowego;
• możliwa demencja w wieku powyżej 65 lat (patrz sekcja „Szczególne ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania”).

Zgłaszanie działań niepożądanych po dopuszczeniu do obrotu ma istotne znaczenie. Umożliwia to monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem tego leku. Personel medyczny i farmaceutyczny, a także pacjenci lub ich ustawowo uprawnieni przedstawiciele powinni zgłaszać wszystkie przypadki podejrzewanych działań niepożądanych oraz braku skuteczności leku poprzez Automatyczny System Informacyjny Nadzoru Farmakologicznego pod adresem: https://aisf.dec.gov.ua.

Okres ważności. 3 lata.

Nie stosować po upływie terminu ważności podanego na opakowaniu.

Stosować w ciągu 3 miesięcy od pierwszego otwarcia tuby.

Warunki przechowywania.

Przechowywać w temperaturze nie wyższej niż 25 °C.

Przechowywać w miejscu niedostępnym dla dzieci.

Opakowanie.

80 g żelu w tubie aluminiowej z wewnętrznym powłoką lakierową, zamkniętej polietylenowym korkiem. Po 1 tubie z aplikatorem dawkującym w pudełku tekturowym.

Kategoria obrotu.

Na receptę.

Producent.

SEID S.A.

Adres siedziby producenta i miejsce prowadzenia działalności.

Ctra. de Sabadell a Granollers, Km. 15, Llica de Vall, Barcelona, 08185, Hiszpania /
Ctra. de Sabadell a Granollers, Km. 15, Llica de Vall, Barcelona, 08185, Spain.