INSTRUCCIONES PARA USO MÉDICO DEL MEDICAMENTO ESTRACLIN (OESTRACLIN)

Composición:

Principio activo: estradiol;

1 g de gel contiene 0,6 mg de estradiol en forma de hemihidrato de estradiol;

Sustancias auxiliares: carbómero, trietanolamina, etanol 96 %, agua purificada.

Forma farmacéutica. Gel.

Características fisicoquímicas principales: gel semitransparente, incoloro, sin partículas visibles.

Grupo farmacoterapéutico. Hormonas de las glándulas sexuales y medicamentos utilizados en patologías del sistema reproductivo. Estrógenos. Preparados simples de estrógenos naturales y semisintéticos.

Código ATC G03C A03.

Propiedades farmacológicas.

Farmacodinámica.

La sustancia activa del medicamento, el estradiol, es química y biológicamente idéntica al estradiol endógeno humano. El estradiol compensa la interrupción de la producción de estrógenos durante la menopausia y alivia los síntomas de la menopausia. Los estrógenos previenen la pérdida de masa ósea provocada por la menopausia o por la ovarectomía.

Los estudios han demostrado que en mujeres con útero intacto, la adición de un progestágeno durante 10 días o más del ciclo de tratamiento con estrógenos reduce significativamente el riesgo de hiperplasia endometrial inducida por estrógenos.

Información sobre los resultados de los estudios clínicos

Alivio de los síntomas por déficit de estrógenos

La mejoría de los síntomas de la menopausia se observa tras las primeras semanas de tratamiento.

Prevención de la osteoporosis

El déficit de estrógenos asociado a la menopausia cursa con un aumento del metabolismo óseo y una disminución de la masa ósea. El efecto de los estrógenos sobre la densidad mineral ósea es dependiente de la dosis. La prevención mediante estrógenos es eficaz mientras dura el tratamiento. Tras la interrupción de la terapia hormonal sustitutiva (THS), la pérdida de masa ósea se produce a la misma velocidad que en mujeres no tratadas.

Las evidencias obtenidas en el estudio WHI (Women’s Health Initiative – Iniciativa para la Salud de la Mujer) y en un metaanálisis de estudios clínicos indican que el uso de la THS, ya sea como monoterapia o en combinación con un progestágeno (principalmente en mujeres sanas), reduce el riesgo de fracturas vertebrales, de fémur y otras fracturas relacionadas con la osteoporosis. La THS también puede prevenir fracturas en mujeres con baja densidad mineral ósea y/o osteoporosis diagnosticada, aunque la evidencia al respecto es limitada.

Farmacocinética.

La absorción transdérmica representa aproximadamente el 10 % de la dosis administrada. Una dosis aplicada con el aplicador (2,5 g de gel) equivale a la liberación de 150 µg de estradiol.

El estradiol se almacena temporalmente en la capa córnea del epidermis.

Se produce una difusión sistémica lenta del estradiol a través de la red vascular dérmica.

La concentración media de estradiol en plasma obtenida en mujeres menopáusicas con la aplicación diaria de la cantidad de gel dispensada por un solo aplicador (2,5 g de gel) es de 80 pg/ml, siendo la relación estrona/estradiol similar a la observada en mujeres en edad reproductiva. La administración tópica permite evitar el efecto de primera pasada hepático. Esto minimiza los efectos adversos propios de la terapia estrogénica oral, al tiempo que proporciona una estrogenización sistémica completa.

Características clínicas.

Indicaciones.

Estraklin está indicado en mujeres adultas para:

• el tratamiento de los signos y síntomas de la deficiencia de estrógenos provocada por la menopausia natural o inducida quirúrgicamente, tales como sofocos, trastornos del sueño y atrofia urogenital, cambios bruscos del estado de ánimo, astenia y pérdida de masa ósea;
• la prevención de la osteoporosis tras la menopausia en mujeres con alto riesgo de fracturas óseas cuando no se toleran o existen contraindicaciones para el uso de otras alternativas disponibles para la prevención de la osteoporosis.

La experiencia en mujeres mayores de 65 años es limitada.

Contraindicaciones.

• Hipersensibilidad al principio activo o a cualquiera de los excipientes del medicamento;
• cáncer de mama (en antecedentes personales o en caso de sospecha);
• tumores malignos actuales o sospechados dependientes de estrógenos (por ejemplo, cáncer de endometrio);
• hemorragia vaginal de etiología desconocida;
• hiperplasia endometrial no tratada;
• tromboembolismo venoso (TEV) idiopático actual o en antecedentes (por ejemplo, trombosis venosa profunda, embolia pulmonar);
• trastornos trombofílicos conocidos (por ejemplo, deficiencia de proteína C, proteína S o antitrombina);
• tromboembolismo arterial agudo o reciente (por ejemplo, angina de pecho, infarto de miocardio);
• enfermedad hepática aguda o enfermedad hepática en antecedentes si las pruebas de función hepática no se han normalizado;
• porfiria.

Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción.

El metabolismo de los estrógenos (y del progestágeno) puede verse aumentado con la administración concomitante de inductores de enzimas implicadas en el metabolismo de medicamentos, particularmente enzimas del citocromo P450, tales como antiepilépticos (por ejemplo, fenobarbital, fenitoína, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazona y agentes antiinfecciosos (por ejemplo, rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

Debe tenerse precaución al administrar conjuntamente inhibidores de proteasas (especialmente ritonavir y nelfinavir), que son potentes inhibidores de las enzimas del citocromo P450, pero que también poseen propiedades inductoras cuando se administran conjuntamente con hormonas esteroides.

Los productos a base de plantas que contienen hipérico perforado (Hypericum perforatum) también pueden aumentar el metabolismo de los estrógenos (y del progestágeno).

Desde el punto de vista clínico, el aumento del metabolismo de los estrógenos (y del progestágeno) puede provocar una reducción de su efecto y cambios en el patrón de sangrado vaginal.

Efecto de la terapia hormonal sustitutiva (THS) con estrógenos sobre otros medicamentos

Se ha demostrado que los anticonceptivos hormonales que contienen estrógenos reducen significativamente las concentraciones plasmáticas de lamotrigina cuando se administran conjuntamente, debido a la inducción de la glucuronidación de lamotrigina. Esto puede disminuir la eficacia en el control de las convulsiones. Aunque las interacciones potenciales entre la THS y lamotrigina no han sido estudiadas, se espera que exista una interacción similar y que pueda provocar una reducción de la eficacia en el control de convulsiones en mujeres que toman simultáneamente THS y lamotrigina.

Interacciones farmacodinámicas

Durante estudios clínicos con regímenes combinados para el tratamiento de la hepatitis C (VHC) que incluyen ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, se observó con mayor frecuencia un aumento de los niveles de transaminasas (ALT) por encima de cinco veces el límite superior normal (LSN) en mujeres que utilizaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como los anticonceptivos hormonales combinados (AHC). En mujeres que utilizaban medicamentos que contienen otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como el estradiol, la frecuencia de casos de aumento de ALT fue similar a la de mujeres que no recibieron estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaron estos otros estrógenos, debe tenerse precaución al administrar conjuntamente regímenes combinados con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, así como regímenes con glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Precauciones de uso»).

Debido a que con la administración transdérmica de la THS se evita el efecto de primer paso hepático, los inductores enzimáticos afectan menos a los estrógenos que a las hormonas administradas por vía oral.

Características de uso.

El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) para los síntomas de la menopausia solo debe iniciarse cuando tales síntomas afecten negativamente la calidad de vida de la mujer. Se debe realizar una evaluación cuidadosa de los riesgos y beneficios del THS al menos una vez al año, y el tratamiento solo debe continuar si los beneficios superan a los riesgos.

Los datos sobre los riesgos asociados al THS en el tratamiento de la menopausia precoz son limitados. Sin embargo, debido al bajo nivel de riesgo absoluto en mujeres más jóvenes, la relación beneficio-riesgo en estas mujeres es más favorable que en mujeres de mayor edad.

Antes de iniciar o reanudar el THS, el médico debe obtener un historial clínico personal y familiar completo de la paciente, y realizar un examen médico completo (incluyendo examen de las mamas y órganos pélvicos), considerando el historial clínico, contraindicaciones y advertencias para el uso del THS.

Durante el tratamiento, deben realizarse exámenes médicos periódicos, cuya frecuencia y alcance deben individualizarse para cada paciente. Las mujeres deben informarse sobre los cambios en las mamas que deben notificar a su médico o enfermera. Deben realizarse exámenes regulares, incluyendo mamografía, de acuerdo con los protocolos clínicos oficiales, adaptados a cada caso clínico.

Siempre debe considerarse el uso de la dosis más baja posible durante el período de tratamiento más corto necesario.

Las mujeres que han sido sometidas a histerectomía y que requieren terapia hormonal posmenopáusica deben recibir terapia sustitutiva con solo estrógenos, a menos que tengan endometriosis diagnosticada.

Dado que la experiencia clínica con la aplicación tópica de estradiol aún es limitada, se recomienda precaución al prescribir el medicamento en caso de las siguientes enfermedades:

• enfermedades cardiovasculares: valvulopatías, alteraciones del ritmo cardíaco, trombosis;
• trastornos cerebrovasculares;
• enfermedades oculares de origen vascular.

Durante el tratamiento con este medicamento, pueden reaparecer o empeorar las afecciones que se enumeran a continuación. Si cualquiera de estas condiciones aparece durante el tratamiento o se ha presentado previamente y/o empeoró durante el embarazo o durante tratamiento hormonal, la paciente debe mantenerse bajo estricta vigilancia:

• mioma (fibroma uterino) o endometriosis;
• antecedentes de tromboembolismo o factores de riesgo actuales (ver más abajo);
• factores de riesgo para el desarrollo de tumores dependientes de estrógenos, por ejemplo, predisposición genética de primer grado al cáncer de mama;
• hipertensión arterial;
• trastornos hepáticos (por ejemplo, adenoma hepático);
• trastornos renales;
• diabetes mellitus con o sin complicaciones vasculares;
• litiasis biliar;
• migraña o cefalea (fuerte);
• lupus eritematoso sistémico (LES);
• hiperplasia endometrial en anamnesis (ver más abajo);
• epilepsia;
• asma bronquial;
• otosclerosis;
• prurito.

Si durante el THS se observa un empeoramiento o se sospecha el desarrollo de cualquiera de las condiciones mencionadas anteriormente, se debe realizar una nueva evaluación de los riesgos y beneficios del THS y determinar la conveniencia de continuar el tratamiento.

Debe suspenderse inmediatamente el tratamiento si aparece ictericia o alteración de la función hepática, aumento significativo de la presión arterial, aparición de cefalea tipo migraña, si se produce un embarazo, o si aparece cualquier condición descrita en la sección «Contraindicaciones».

Hiperplasia y cáncer de endometrio

En mujeres con útero intacto que reciben estrógenos solos durante períodos prolongados, aumenta el riesgo de hiperplasia y cáncer de endometrio. El riesgo de cáncer de endometrio aumentó entre 2 y 12 veces en mujeres que tomaron solo estrógenos en comparación con aquellas que no tomaron estrógenos, dependiendo de la duración del tratamiento y la dosis de estrógeno (ver sección «Reacciones adversas»). Tras la interrupción del tratamiento, el riesgo puede permanecer elevado durante al menos 10 años.

La adición de progestágenos de forma cíclica durante al menos 12 días por ciclo de 28 días, o una terapia combinada continua con estrógeno y progestágeno en mujeres con útero intacto, previene el aumento del riesgo asociado con el THS con solo estrógenos. Durante los primeros meses del tratamiento pueden observarse hemorragias de escape o secreción sanguinolenta. Si aparecen hemorragias de escape o secreción sanguinolenta después de un tiempo desde el inicio del tratamiento o persisten tras la suspensión de la terapia, se debe realizar una evaluación para identificar la causa, que puede incluir biopsia de endometrio para descartar neoplasias malignas del endometrio.

La estimulación exclusiva con estrógenos puede provocar una transformación premaligna o maligna de focos residuales de endometriosis. Por lo tanto, en mujeres sometidas a histerectomía por endometriosis, debe considerarse la adición de un progestágeno al tratamiento, especialmente si existe endometriosis residual.

Cáncer de mama

El estudio clínico controlado WHI y otros estudios epidemiológicos han mostrado un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que toman THS con combinación de estrógeno-progestágeno o THS con solo estrógeno, dependiendo de la duración del THS.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

El estudio aleatorizado controlado con placebo WHI y el metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos mostraron independientemente un aumento del riesgo de cáncer de mama en mujeres que usaron THS combinado de estrógeno-progestágeno, que se manifiesta aproximadamente tras 3 (1−4) años (ver sección «Reacciones adversas»).

Monoterapia con solo estrógenos

En el estudio WHI no se observó un riesgo aumentado de cáncer de mama en mujeres poshisterectomía que recibieron THS con solo estrógenos. La mayoría de los estudios observacionales informaron un ligero aumento del riesgo de diagnóstico de cáncer de mama, que fue considerablemente menor que el riesgo en mujeres que tomaron progestágenos junto con estrógenos (ver sección «Reacciones adversas»).

Los resultados de un amplio metaanálisis mostraron que tras la interrupción del tratamiento, el riesgo aumentado disminuye con el tiempo, y el tiempo necesario para volver a los niveles basales depende de la duración previa del THS. Si el THS duró más de 5 años, el riesgo puede persistir durante 10 años o más.

Con el THS, especialmente con la combinación de estrógeno y progestágeno, se observa un aumento de la densidad mamográfica en las imágenes, lo que puede dificultar el diagnóstico radiológico del cáncer de mama.

Embolia tromboembólica venosa

El THS se asocia con un aumento de 1,3 a 3 veces del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), es decir, trombosis venosa profunda o embolia pulmonar. El desarrollo de este fenómeno es más probable durante el primer año de THS que posteriormente (ver sección «Reacciones adversas»).

Un estudio aleatorizado controlado y varios estudios epidemiológicos han demostrado que en pacientes en tratamiento, el riesgo es 2 a 3 veces mayor en comparación con pacientes no tratadas. Se estima que en mujeres no tratadas, la incidencia de TEV durante cualquier período de 5 años es de aproximadamente 3 casos por cada 1000 mujeres de 50−59 años y 8 casos por cada 1000 mujeres de 60−69 años. Se estima que la incidencia adicional de TEV durante cualquier período de 5 años en mujeres sanas que usan THS durante 5 años es de 2−6 casos (estimación más precisa: 4) por cada 1000 mujeres de 50−59 años y de 5−15 casos (estimación más precisa: 9) por cada 1000 mujeres de 60−69 años. El desarrollo de TEV es más probable durante el primer año de THS (ver sección «Reacciones adversas»).

Los factores de riesgo generalmente reconocidos para el desarrollo de TEV incluyen antecedentes personales o familiares, obesidad grave (índice de masa corporal > 30 kg/m²), lupus eritematoso sistémico (LES), uso de estrógenos, edad avanzada, cirugías extensas, inmovilización prolongada, embarazo/puerperio y cáncer. No existe consenso sobre el posible impacto de la varicosis en el desarrollo de TEV.

Las pacientes con estados trombofílicos diagnosticados tienen un riesgo aumentado de TEV, y la realización de THS puede aumentar aún más este riesgo. Por lo tanto, el THS está contraindicado en estas pacientes (ver sección «Contraindicaciones»).

En pacientes con factores de riesgo de TEV que no son contraindicaciones, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del THS.

Para descartar una posible predisposición a trombofilia, debe evaluarse la presencia de antecedentes personales o familiares de eventos tromboembólicos o abortos de repetición. El THS se considera contraindicado en este grupo de pacientes hasta que se realice una evaluación cuidadosa de los factores trombofílicos y se inicie terapia anticoagulante. Antes de iniciar el tratamiento, debe evaluarse cuidadosamente la relación riesgo-beneficio del THS en mujeres que ya reciben terapia anticoagulante continua. A las mujeres sin TEV en anamnesis, cuyos familiares de primer grado hayan sufrido trombosis a edad temprana, puede ofrecérseles un tamizaje tras una discusión cuidadosa sobre sus limitaciones (el tamizaje solo detecta parte de los trastornos trombofílicos).

Si se identifica un trastorno trombofílico asociado con trombosis en un familiar, o si el trastorno es grave (por ejemplo, deficiencia de antitrombina, proteína S o proteína C, o combinación de trastornos), el THS está contraindicado.

El riesgo de TEV puede aumentar temporalmente durante inmovilización prolongada y tras traumatismos graves o cirugías extensas. A los pacientes tras cirugías, al igual que a todos los pacientes posquirúrgicos, debe prestárseles especial atención a las medidas profilácticas para prevenir el TEV. Si se espera inmovilización prolongada tras cirugías programadas, se recomienda suspender temporalmente el tratamiento 4−6 semanas antes del procedimiento quirúrgico, especialmente en cirugías abdominales u ortopédicas de miembros inferiores. El tratamiento puede reanudarse tras la recuperación completa de la movilidad del paciente.

El tratamiento debe suspenderse si aparecen síntomas de TEV. Las mujeres deben aconsejarse que consulten inmediatamente a su médico si presentan síntomas que puedan indicar tromboembolismo (por ejemplo, edema doloroso de piernas, dolor torácico repentino, disnea).

Enfermedad isquémica del corazón

En estudios clínicos aleatorizados controlados no se ha demostrado evidencia de que el THS (solo estrógeno o estrógeno en combinación con progestágeno) proteja contra el infarto de miocardio en mujeres con o sin enfermedad isquémica del corazón.

Terapia combinada de estrógeno-progestágeno

Los datos obtenidos en estudios clínicos controlados aleatorizados no muestran ventajas cardiovasculares con la terapia combinada prolongada con estrógenos conjugados y acetato de medroxiprogesterona (AMP). Dos grandes estudios clínicos, WHI y HERS (Estudio del Impacto de la Terapia Hormonal Estrogeno/Progestina sobre el Corazón), mostraron un posible aumento del riesgo de enfermedades cardiovasculares durante el primer año de tratamiento y ausencia de beneficio general.

En un gran estudio clínico aleatorizado WHI, como resultado secundario, se observó un aumento del riesgo de accidente cerebrovascular en mujeres sanas durante la terapia combinada prolongada con estrógenos conjugados y AMP. Se estima que la incidencia de accidente cerebrovascular durante cualquier período de 5 años en mujeres no tratadas que no usaron THS es de aproximadamente 3 casos por cada 1000 mujeres de 50−59 años y 11 casos por cada 1000 mujeres de 60−69 años. Se estima que la incidencia adicional en mujeres que toman estrógenos conjugados y AMP durante 5 años será de 0−3 casos (estimación más precisa: 1) por cada 1000 mujeres de 50−59 años y de 1−9 casos (estimación más precisa: 4) por cada 1000 mujeres de 60−69 años.

El riesgo relativo de enfermedad isquémica del corazón aumenta ligeramente con el uso de THS combinado de estrógeno-progestágeno. Dado que el riesgo absoluto basal de enfermedad isquémica del corazón depende significativamente de la edad de la paciente, el número de casos adicionales de enfermedad isquémica del corazón debido al uso de la combinación de estrógeno y progestágeno es muy pequeño en mujeres sanas cercanas a la menopausia, pero aumenta en mujeres mayores.

Monoterapia con solo estrógenos

En estudios clínicos aleatorizados controlados no se observó un aumento del riesgo de enfermedad isquémica del corazón en mujeres poshisterectomía que recibieron tratamiento con solo estrógenos.

Hasta la fecha, no se han realizado estudios aleatorizados controlados que evalúen el riesgo de enfermedades cardiovasculares relacionadas con el THS, mortalidad o casos de accidente cerebrovascular para otros medicamentos usados en THS. Para el medicamento Estraklin no existen datos que indiquen una frecuencia diferente de eventos cardiovasculares o accidente cerebrovascular.

Accidente cerebrovascular isquémico

El tratamiento con combinación de estrógeno y progestágeno y el tratamiento con solo estrógeno se asocian con un aumento de hasta 1,5 veces del riesgo de accidente cerebrovascular isquémico. El riesgo relativo no depende de la edad de la paciente ni del tiempo transcurrido desde la menopausia. Sin embargo, dado que el riesgo basal de accidente cerebrovascular depende significativamente de la edad, el riesgo total de accidente cerebrovascular en mujeres que usan THS aumentará con la edad (ver sección «Reacciones adversas»).

Cáncer de ovario

El cáncer de ovario es menos frecuente que el cáncer de mama.

Los datos epidemiológicos de un gran metaanálisis sugieren un ligero aumento del riesgo en mujeres que reciben THS con solo estrógenos o combinación de estrógenos-progestágenos, que se manifiesta tras 5 años de tratamiento y disminuye con el tiempo tras la interrupción del tratamiento.

Otros estudios, incluyendo WHI, sugieren que el uso de THS combinado puede asociarse con un riesgo similar o ligeramente menor (ver sección «Reacciones adversas»).

Otras afecciones

Las pacientes con trastornos de la función renal o cardíaca deben mantenerse bajo estricta vigilancia durante el tratamiento, ya que los estrógenos pueden causar retención de líquidos. Las pacientes con insuficiencia renal terminal también deben mantenerse bajo control estricto, ya que es probable un aumento de los niveles plasmáticos de progesterona.

Durante la terapia sustitutiva con estrógenos u otras hormonas, las mujeres con hiperlipidemia deben mantenerse bajo estricta vigilancia, ya que hay informes aislados de un aumento notable de los niveles plasmáticos de triglicéridos, que puede provocar pancreatitis durante el tratamiento con estrógenos orales en estas pacientes.

Aunque los datos actuales sugieren que los estrógenos no afectan el metabolismo de los carbohidratos, las mujeres con diabetes mellitus deben mantenerse bajo vigilancia al inicio del tratamiento hasta obtener información adicional.

El THS no debe usarse para mejorar funciones cognitivas ni para prevenir alteraciones cognitivas, ya que la eficacia para esta indicación no ha sido demostrada. Los datos del estudio WHI muestran un aumento del riesgo de demencia posible en mujeres que inician terapia combinada continua con estrógenos conjugados equinos y AMP después de los 65 años. No se sabe si estos hallazgos se aplican a mujeres más jóvenes en período menopáusico ni si se extienden a otros medicamentos usados en THS.

Los estrógenos exógenos pueden inducir o agravar síntomas de angioedema hereditario o adquirido.

Los estrógenos aumentan el nivel de globulina fijadora de tiroxina (TBG), lo que conduce a un aumento de los niveles de hormona tiroidea en sangre, determinado por el yodo unido a proteínas, niveles de T4 (medidos por cromatografía o radioinmunoanálisis) o niveles de T3 (medidos por radioinmunoanálisis). La captación inversa de T3 disminuye, reflejando el aumento de los niveles de TBG. Las concentraciones de T3 y T4 libres no cambian. Las concentraciones séricas de otras proteínas ligadoras, incluyendo globulina fijadora de corticosteroides (CBG) y globulina fijadora de hormonas sexuales (SHBG), también pueden alterarse, lo que provocará un aumento de los niveles séricos de corticosteroides y esteroides respectivamente. Las concentraciones de hormonas libres o biológicamente activas no cambian. También pueden aumentar los niveles de otras proteínas en plasma, como sustrato de renina/angiotensina, alfa-1-antitripsina y ceruloplasmina.

Debe advertirse a las mujeres que Estraklin no es un método anticonceptivo ni se utiliza para restaurar la fertilidad.

En mujeres con útero intacto, la administración de estrógenos debe ir siempre acompañada de la administración secuencial de un progestágeno.

Aumento de los niveles de ALT

Durante estudios clínicos, al usar un régimen combinado para el tratamiento del virus de la hepatitis C (HCV) con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, el aumento de los niveles de ALT hasta más de 5 veces el límite superior normal (LSN) se observó con mayor frecuencia en mujeres que usaban medicamentos que contienen etinilestradiol, como anticonceptivos hormonales combinados (AHC). Además, en mujeres que usaban glecaprevir/pibrentasvir también se observó aumento de ALT si estaban tomando medicamentos que contienen etinilestradiol, como AHC. En mujeres que usaban medicamentos que contienen otros estrógenos distintos del etinilestradiol, como estradiol, la frecuencia de aumento de ALT fue similar a la de mujeres que no recibieron estrógenos. Sin embargo, debido al número limitado de mujeres que tomaron estos otros estrógenos, debe tenerse precaución al usar simultáneamente un régimen combinado con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o sin dasabuvir, o un régimen con glecaprevir/pibrentasvir (ver sección «Interacción con otros medicamentos y otras formas de interacción»).

Potencial transmisión de estradiol a niños

El gel de estradiol puede transferirse accidentalmente a niños desde la zona de piel donde se aplicó.

En la experiencia poscomercialización existen informes de casos de desarrollo de mamas e induración en mamas en niñas prepuberales, desarrollo sexual precoz, ginecomastia e induración en mamas en niños prepuberales, que aparecieron tras exposición secundaria no intencional al spray/gel de estradiol. En la mayoría de los casos, el problema se resolvió con la suspensión de la exposición.

Se deben dar las siguientes instrucciones a las pacientes:

• Las pacientes no deben permitir que otras personas, especialmente niños, entren en contacto con las áreas de piel donde se aplicó el medicamento, y deben cubrir la zona de aplicación con ropa si es necesario. En caso de contacto, la piel del niño debe lavarse inmediatamente con agua y jabón.
• Las pacientes deben consultar a su médico si observan signos y síntomas (desarrollo de mamas u otros cambios en los órganos sexuales) en un niño que pueda haber estado expuesto accidentalmente al gel de estradiol.

Uso durante el embarazo o la lactancia.

Embarazo

Estraklin no debe usarse durante el embarazo. Si se produce un embarazo, el tratamiento con Estraklin debe suspenderse inmediatamente. Los resultados de la mayoría de los estudios epidemiológicos realizados hasta la fecha, que informaron sobre el uso accidental de estrógenos durante el embarazo, mostraron ausencia de efectos teratogénicos o fetotóxicos.

Lactancia

Estraklin no está indicado para su uso durante la lactancia.

Capacidad para afectar la velocidad de reacción al conducir automóviles o manejar otros mecanismos.

Estraklin no afecta la capacidad para conducir automóviles ni para trabajar con otros mecanismos.

Vía de administración y dosis.

• El tratamiento hormonal sustitutivo (THS) solo debe continuar si el beneficio para la paciente supera los riesgos.
• Para el tratamiento de los síntomas de la menopausia, siempre debe utilizarse la dosis mínima eficaz durante el período más corto posible.

Dosis

La dosis diaria debe ajustarse individualmente según la indicación del médico.

La dosis generalmente empleada es de 2,5 g de gel al día: se aplica la dosis medida con el aplicador, durante 21-31 días al mes.

La administración puede ser cíclica, cuando el estrógeno se administra cíclicamente con interrupciones en el tratamiento: habitualmente este régimen consta de 21 días de tratamiento y 7 días de descanso. Durante aproximadamente 12-14 días del ciclo, se administra habitualmente un progestágeno adicional.

La administración puede ser secuencial y continua, cuando el estrógeno se administra de forma continua. Habitualmente, se administra adicionalmente un progestágeno secuencialmente durante al menos 12-14 días de un ciclo de 28 días.

La administración puede ser continua y combinada, cuando el estrógeno y el progestágeno se administran diariamente sin interrupción.

Debe ajustarse la dosificación durante el segundo o tercer ciclo de tratamiento según los siguientes signos clínicos.

Efecto excesivo:

• sensación de tensión en las mamas;
• sensación de distensión en la región abdominal/pélvica;
• ansiedad, nerviosismo, agresividad.

En tales casos, la dosis debe reducirse. Se aplica la cantidad de gel equivalente a la mitad de la dosis (1,25 g), tal como se indica en el aplicador.

Efecto insuficiente:

• sofocos persistentes;
• sequedad vaginal;
• cefalea y trastornos del sueño;
• astenia;
• tendencia a la depresión.

En tales casos, la dosis debe aumentarse. Se aplica la cantidad de gel equivalente a una dosis completa más media dosis (2,5 g + 1,25 g) o dos dosis completas (2,5 g + 2,5 g), tal como se indica en el aplicador, por día.

Especialmente durante los últimos 12-14 días del ciclo, se recomienda combinar el tratamiento con Estraklin con la administración oral de un progestágeno micronizado o progesterona.

No se recomienda añadir progesterona en mujeres que han sido sometidas a histerectomía, salvo que previamente se haya diagnosticado endometriosis.

El efecto de los progestágenos en la prevención del cáncer de endometrio no ha sido estudiado para dosis que excedan 1,25 mg de estrógeno al día (la dosis estándar de Estraklin, equivalente a 2,5 g de gel, contiene 1,5 mg de estradiol, del cual se absorbe el 10 %, es decir, 150 µg de estradiol).

Vía de administración

Para aplicación sobre la piel (uso transdérmico).

Distribuya el gel sobre una amplia zona de la piel. Se recomienda aplicar el medicamento en las siguientes zonas: cuello, hombros, cara interna de los brazos, abdomen y cara interna de los muslos.

El gel no debe aplicarse en las siguientes zonas:

• mamas (existe riesgo de edema y dolor);
• mucosa vulvovaginal (por riesgo de irritación y picazón).

El gel debe aplicarse preferiblemente después del baño, por la mañana o por la noche. No se debe frotar ni masajear la zona de aplicación.

Antes de vestirse, deje secar el gel durante 1 o 2 minutos.

Estraklin no tiene olor ni tiñe la ropa. Dado que la base del gel es una mezcla al 45 % de agua y alcohol, no debe aplicarse directamente sobre mucosas.

Durante cada período de interrupción del tratamiento, puede aparecer una hemorragia de privación.

Si la paciente olvida aplicar una dosis y faltan 12 horas o más para la siguiente aplicación, debe aplicar la dosis olvidada y continuar con el horario habitual. Si faltan menos de 12 horas para la siguiente dosis, es preferible esperar y aplicar la siguiente dosis en el momento habitual. Se debe aconsejar a la paciente no aplicar dos dosis simultáneamente.

Si la paciente olvida aplicar el medicamento, puede aumentar la probabilidad de hemorragias de escape y manchado.

Debe informarse a las pacientes de que los niños no deben tener contacto con las zonas del cuerpo donde se ha aplicado el medicamento (véase la sección «Precauciones de uso»).

Niños

Este medicamento no debe utilizarse en niños.

Sobredosificación

En caso de sobredosificación, se han observado los siguientes efectos (véase la sección «Vía de administración y dosis»):

• sensación de tensión en las mamas;
• sensación de distensión en la región abdominal/pélvica;
• ansiedad, nerviosismo, agresividad.

Estos síntomas suelen desaparecer al suspender el tratamiento o reducir la dosis.

No existe antídoto específico. El tratamiento es sintomático. Se debe lavar la piel con agua.

Reacciones adversas.

No se observaron reacciones adversas con una frecuencia del 10 % o superior.

Otras reacciones adversas notificadas en pacientes que utilizaron Estracine u otros medicamentos con estradiolo en diferentes formas farmacéuticas, excepto formas orales, se enumeran a continuación por frecuencia y órganos o sistemas afectados. Las categorías de frecuencia de reacciones adversas se definen como: muy frecuentes (≥ 1/10); frecuentes (de ≥ 1/100 a < 1/10); poco frecuentes (de ≥ 1/1000 a < 1/100); raras (de ≥ 1/10000 a < 1/1000); muy raras (< 1/10000); frecuencia desconocida (no puede determinarse a partir de los datos disponibles).

Del sistema nervioso

Frecuentes: aumento o disminución del libido, irritabilidad, alteraciones del estado de ánimo, migraña.

Raras: depresión, vértigo, empeoramiento de la epilepsia.

Del sistema vascular

Poco frecuentes: hipertensión arterial.

Raras: empeoramiento de varices.

Alteraciones gastrointestinales

Frecuentes: náuseas, flatulencia.

Poco frecuentes: distensión abdominal, espasmos abdominales.

Raras: litiasis biliar, ictericia colestásica.

De la piel y tejido subcutáneo

Poco frecuentes: acné, prurito.

Raras: urticaria.

Del sistema reproductivo y glándulas mamarias

Frecuentes: sangrado inesperado, manchado, sequedad vaginal, aumento de la secreción cervical, mastodinia.

Poco frecuentes: dismenorrea, hiperplasia endometrial, tumores benignos de las glándulas mamarias, cáncer de mama.

Raras: aumento del tamaño del fibroma uterino, galactorrea.

Trastornos generales y en el sitio de administración

Frecuentes: cefalea, irritación ocular relacionada con el uso de lentes de contacto.

Poco frecuentes: retención de líquidos y electrolitos, edema, aumento o disminución de peso corporal, vértigo, astenia, calambres en las extremidades inferiores.

Se han recibido notificaciones de casos raros de cloasma y melasma, que pueden volverse permanentes, eritema multiforme, eritema nodoso y adenoma hepático (que puede provocar hemorragia intraabdominal) en mujeres tratadas con estrógenos.

En pacientes que reciben terapia de reemplazo hormonal (TRH), los trastornos tromboembólicos venosos, incluyendo trombosis venosa profunda y embolia de la arteria pulmonar, ocurren con mayor frecuencia que en aquellas que no la utilizan. Para más información, véanse las secciones «Contraindicaciones» y «Precauciones de uso».

Cáncer de mama

Se ha notificado un aumento del riesgo de cáncer de mama de hasta dos veces o menos en mujeres que han recibido terapia combinada con estrógenos-progestágenos durante más de 5 años. En mujeres que reciben terapia solo con estrógenos, el riesgo de cáncer de mama aumenta en menor grado en comparación con aquellas que reciben terapia combinada con estrógenos-progestágenos. El grado de riesgo depende de la duración del tratamiento (véase la sección «Precauciones de uso»).

La estimación del riesgo absoluto, calculada a partir de los resultados del mayor estudio aleatorizado controlado con placebo (WHI) y del mayor metaanálisis de estudios epidemiológicos prospectivos, se presenta en las tablas 1−3.

Tabla 1

Estimación del riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento con terapia de reemplazo hormonal (TRH) en mujeres con un índice de masa corporal (IMC) de 27 kg/m²

Edad al inicio de la THS (años)	Frecuencia por cada 1000 mujeres que nunca han utilizado THS durante un período de 5 años (50-54 años)*	Riesgo relativo	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que utilizan THS durante 5 años
THS solo con estrógenos
50	13,3	1,2	2,7
Combinación de estrógeno-progestágeno
50	13,3	1,6	8,0

* Valor obtenido sobre la base de la frecuencia basal establecida en 2015 en Inglaterra para mujeres con un IMC de 27 kg/m².

Nota: Dado que la frecuencia basal de casos de cáncer de mama varía entre diferentes países, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Tabla 2

Estimación del riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 10 años de tratamiento con THS en mujeres con un IMC de 27 kg/m²

Edad al inicio de la THS (años)	Frecuencia por cada 1000 mujeres que nunca han usado THS durante un período de 10 años (50-59 años)*	Riesgo relativo	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que usan THS, tras 10 años
Solo terapia de estrógenos
50	26,6	1,3	7,1
Combinación de estrógeno-progestágeno
50	26,6	1,8	20,8

* Valor obtenido sobre la base de la frecuencia basal establecida en 2015 en Inglaterra para mujeres con un IMC de 27 kg/m².

Nota: Dado que la frecuencia basal de casos de cáncer de mama varía entre diferentes países, el número de casos adicionales de cáncer de mama también cambiará proporcionalmente.

Tabla 3

Estudio WHI en EE. UU.: riesgo adicional de desarrollar cáncer de mama tras 5 años de tratamiento

Edad al inicio del THS (años)	Frecuencia por cada 1000 mujeres que tomaron placebo durante 5 años	Riesgo relativo y 95 % IC	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS durante 5 años (95 % IC)
THS# solo con estrógenos
50–79	21	0,8 (0,7–1,0)	4 (–6 – 0)*
THS# + MPA##, estrógeno-progestágeno‡
50–79	17	1,2 (1,0–1,5)	+4 (0–9)

IC – intervalo de confianza

* En mujeres sin útero, el estudio WHI no demostró un aumento del riesgo de desarrollar cáncer de mama.

‡ Cuando el análisis se limitó a mujeres que no habían utilizado THS antes del inicio del estudio, durante los primeros 5 años de tratamiento no se observó un aumento del riesgo; después de 5 años, el riesgo fue mayor en comparación con el de mujeres que no utilizan THS.

CEE – estrógenos conjugados equinos.

MPA – acetato de medroxiprogesterona.

Cáncer de endometrio

El riesgo de desarrollar cáncer de endometrio es de aproximadamente 5 casos por cada 1000 mujeres con útero que no utilizan THS.

No se recomienda a las mujeres con útero el uso de THS con solo estrógenos, ya que esto aumenta el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Dependiendo de la duración del tratamiento con solo estrógenos y de la dosis de estrógeno, el incremento del riesgo de cáncer de endometrio observado en estudios epidemiológicos varió entre 5 y 55 casos adicionales por cada 1000 mujeres de entre 50 y 65 años de edad.

La adición de un progestágeno al tratamiento con estrógenos durante al menos 12 días por ciclo puede prevenir este aumento del riesgo. En el estudio WHI, el uso de THS combinada (secuencial o continua) durante cinco años no incrementó el riesgo de desarrollar cáncer de endometrio [riesgo relativo (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Cáncer de ovario

La THS con solo estrógenos o la combinación estrógeno-progestágeno se ha asociado con un ligero aumento del riesgo de desarrollar cáncer de ovario (véase la sección «Instrucciones de uso»).

Un metaanálisis de 52 estudios epidemiológicos mostró un mayor riesgo de cáncer de ovario en mujeres que tomaron THS en comparación con mujeres que nunca la tomaron (riesgo relativo (RR) 1,43, IC del 95 %, 1,31–1,56). En mujeres de 50 a 54 años que tomaron THS durante 5 años, se observó 1 caso adicional de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres. En mujeres de 50 a 54 años que no tomaron THS, se observaron aproximadamente 2 casos de cáncer de ovario por cada 2000 mujeres durante un período de 5 años.

Riesgo de tromboembolismo venoso

La THS se asocia con un aumento del riesgo de tromboembolismo venoso (TEV), como trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, entre 1,3 y 3 veces. Es más probable que estos eventos ocurran durante el primer año de uso de THS (véase la sección «Instrucciones de uso»). Los resultados del estudio WHI se presentan en la tabla 4.

Tabla 4

Estudio WHI: riesgo adicional de desarrollar TEV tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Frecuencia por cada 1000 mujeres que usaron placebo durante un período de 5 años	Riesgo relativo y IC del 95 %	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS
THS solo con estrógeno oral*
50−59	7	1,2 (0,6−2,4)	1 (-3−10)
Combinación de estrógeno-progestágeno oral
50−59	4	2,3 (1,2−4,3)	5 (1−13)

* Estudio con participación de mujeres tras histerectomía.

Riesgo de enfermedad cardíaca isquémica

El riesgo de enfermedad cardíaca isquémica aumenta ligeramente en pacientes de 60 años o más que utilizan terapia hormonal sustitutiva (THS) combinada con estrógenos y progestágenos (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Riesgo de accidente cerebrovascular isquémico

Con el uso de terapia estrogénica única o terapia combinada de estrógenos y progestágenos, el riesgo relativo de accidente cerebrovascular isquémico aumenta en un factor de 1,5. El riesgo de accidente cerebrovascular hemorrágico no aumenta durante la THS.

Este riesgo relativo no depende de la edad de la paciente ni de la duración del tratamiento. Sin embargo, dado que el riesgo basal aumenta considerablemente con la edad, el riesgo absoluto de accidente cerebrovascular en pacientes que reciben THS aumentará con la edad (ver sección «Propiedades farmacodinámicas»).

Tabla 5

Estudio WHI: riesgo adicional de accidente cerebrovascular isquémico* tras 5 años de tratamiento

Rango de edad (años)	Tasa de incidencia por cada 1000 mujeres en el grupo placebo durante 5 años	Riesgo relativo y 95 % IC	Casos adicionales por cada 1000 mujeres que usaron THS durante 5 años
50–59	8	1,3 (1,1–1,6)	3 (1–5)

* No se realizó diferenciación entre accidente cerebrovascular isquémico y hemorrágico.

Se han notificado otras reacciones adversas asociadas con el uso de estrógenos, tanto como monoterapia como en combinación con progestágenos:

• neoplasias benignas o malignas dependientes de estrógenos, por ejemplo, cáncer de endometrio;
• tromboembolismo venoso, por ejemplo, trombosis venosa profunda de las piernas o de la región pélvica y embolia de la arteria pulmonar, empeoramiento de la varicosis, hipertensión arterial (ver secciones «Contraindicaciones» e «Instrucciones de uso»);
• infarto de miocardio;
• accidente cerebrovascular;
• trastornos cutáneos y subcutáneos: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, púrpura vasculítica, dermatitis de contacto, alteraciones de la pigmentación, prurito generalizado y erupciones cutáneas;
• enfermedades de la vesícula biliar;
• posible demencia a partir de los 65 años de edad (ver sección «Instrucciones de uso»).

La notificación de reacciones adversas tras la autorización del medicamento es importante. Permite realizar el seguimiento de la relación beneficio/riesgo del medicamento. Los profesionales médicos y farmacéuticos, así como los pacientes o sus representantes legales, deben informar sobre todos los casos sospechosos de reacciones adversas y sobre la falta de eficacia del medicamento a través del Sistema de Información Automatizado de Farmacovigilancia, en el siguiente enlace: https://aisf.dec.gov.ua.

Período de validez. 3 años.

No utilizar después de la fecha de caducidad indicada en el envase.

Utilizar dentro de los 3 meses siguientes a la primera apertura del tubo.

Condiciones de conservación.

Conservar a una temperatura no superior a 25 ºC.

Conservar en un lugar fuera del alcance de los niños.

Envase.

80 g de gel en tubo de aluminio con recubrimiento interno de laca, cerrado con tapón de polietileno. Un tubo con aplicador dosificador en caja de cartón.

Categoría de dispensación.

Medicamento sujeto a prescripción médica.

Fabricante.

SEID S.A.

Domicilio del fabricante y dirección del lugar de ejercicio de su actividad.

Ctra. de Sabadell a Granollers, Km. 15, Llica de Vall, Barcelona, 08185, España /
Ctra. de Sabadell a Granollers, Km. 15, Llica de Vall, Barcelona, 08185, Spain.