ISTRUZIONI PER L'USO MEDICINALE DEL MEDICINALE ESTRACLIN (OESTRACLIN)

Composizione:

Principio attivo: estradiolo;

1 g di gel contiene 0,6 mg di estradiolo sotto forma di emiidrato di estradiolo;

Eccipienti: carbomer, trietanolamina, etanolo 96%, acqua purificata.

Forma farmaceutica. Gel.

Proprietà fisico-chimiche principali: gel semitrasparente incolore, privo di particelle visibili.

Gruppo farmacoterapeutico. Ormoni delle ghiandole sessuali e farmaci utilizzati nelle patologie dell'apparato genitale. Estrogeni. Preparati semplici di estrogeni naturali e semisintetici.

Codice ATC G03C A03.

Proprietà farmacodinamiche.

Farmacodinamica.

Il principio attivo del medicinale, l’estrogeno estradiolo, è chimicamente e biologicamente identico all’estradiolo endogeno umano. L’estradiolo compensa l’arresto della produzione di estrogeni durante il periodo della menopausa e allevia i sintomi della menopausa. Gli estrogeni prevengono la perdita di massa ossea causata dall’insorgenza della menopausa o dall’ooforectomia.

Gli studi hanno dimostrato che, nelle donne con utero integro, l’aggiunta di un progestinico per almeno 10 giorni durante il ciclo di assunzione degli estrogeni riduce significativamente il rischio di iperplasia endometriale indotta dagli estrogeni.

Informazioni sui risultati degli studi clinici

Alleviamento dei sintomi da carenza di estrogeni

Il miglioramento dei sintomi della menopausa si osserva già dopo le prime settimane di trattamento.

Prevenzione dell’osteoporosi

La carenza di estrogeni associata alla menopausa è accompagnata da un aumento del metabolismo osseo e da una riduzione della massa ossea. L’effetto degli estrogeni sulla densità minerale ossea è dose-dipendente. La prevenzione mediante estrogeni è efficace fintanto che il trattamento prosegue. Dopo l’interruzione della terapia ormonale sostitutiva (TOS), la perdita di massa ossea procede con la stessa velocità rispetto alle donne non trattate.

Le evidenze ottenute dallo studio WHI (Women’s Health Initiative – Iniziativa per la Salute delle Donne) e da una meta-analisi di studi clinici indicano che l’uso della TOS, sia come terapia monocomponente che in combinazione con un progestinico (principalmente in donne sane), riduce il rischio di fratture vertebrali, fratture del collo del femore e altre fratture correlate all’osteoporosi. La TOS può anche prevenire le fratture in donne con bassa densità minerale ossea e/o osteoporosi diagnosticata, sebbene le evidenze in questo caso siano limitate.

Farmacocinetica.

L’assorbimento transdermico corrisponde a circa il 10% della dose applicata. Una singola dose applicata con l’applicatore (2,5 g di gel) rilascia 150 µg di estradiolo.

L’estradiolo viene temporaneamente accumulato nello strato corneo dell’epidermide.

Avviene una lenta diffusione sistemica dell’estradiolo attraverso la rete vascolare dermica.

La concentrazione media plasmatica di estradiolo ottenuta in donne in menopausa con l’applicazione giornaliera della quantità di gel erogata da un singolo applicatore (2,5 g di gel) è di 80 pg/ml, con un rapporto estrone/estradiolo simile a quello osservato in donne nel periodo fertile. L’applicazione cutanea consente di evitare il passaggio di primo passaggio epatico, riducendo così gli effetti collaterali tipici della terapia estrogenica orale, pur garantendo un effetto estrogenico sistemico generale.

Caratteristiche cliniche.

Indicazioni.

Estraclin è indicato nelle donne adulte per:

• il trattamento dei sintomi e dei segni di carenza di estrogeni, fisiologici o indotti da interventi chirurgici, conseguenti alla menopausa, come vampate di calore, disturbi del sonno, atrofia urogenitale, repentini cambiamenti dell'umore, astenia e perdita di massa ossea;
• la prevenzione dell'osteoporosi dopo la menopausa nelle donne con alto rischio di fratture ossee, in caso di intolleranza o controindicazioni all'uso di altre misure alternative per la prevenzione dell'osteoporosi.

L'esperienza d'uso in donne di età superiore a 65 anni è limitata.

Controindicazioni.

• ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti del medicinale;
• cancro alla mammella (anamnesi personale o sospetto);
• tumori maligni attuali o sospetti dipendenti dagli estrogeni (ad esempio cancro dell'endometrio);
• emorragie vaginali di origine sconosciuta;
• iperplasia endometriale non trattata;
• tromboembolia venosa (TEV) idiopatica attuale o in anamnesi (ad esempio trombosi venosa profonda, embolia polmonare);
• noti disturbi trombofilici (ad esempio carenza di proteina C, proteina S o antitrombina);
• tromboembolia arteriosa acuta o recentemente verificatasi (ad esempio angina pectoris, infarto miocardico);
• malattie epatiche acute o malattie epatiche in anamnesi, se i parametri di funzionalità epatica non si sono normalizzati;
• porfiria.

Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione.

Il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può essere aumentato con l'uso concomitante di induttori degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei farmaci, in particolare degli enzimi del citocromo P450, come i farmaci anticonvulsivanti (ad esempio fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), meprobamato, fenilbutazone e agenti antiinfettivi (ad esempio rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz).

È necessario prestare cautela nell'uso concomitante con inibitori della proteasi (in particolare ritonavir e nelfinavir), che sono potenti inibitori degli enzimi del citocromo P450, ma che possono anche avere proprietà induttive quando somministrati contemporaneamente a ormoni steroidei.

I prodotti vegetali contenenti iperico (Hypericum perforatum) possono inoltre aumentare il metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici).

Dal punto di vista clinico, l'aumento del metabolismo degli estrogeni (e dei progestinici) può portare a una riduzione del loro effetto e a modificazioni del tipo di emorragia vaginale.

Effetto della terapia ormonale sostitutiva (HRT) con estrogeni su altri medicinali

È stato dimostrato che i contraccettivi ormonali contenenti estrogeni riducono significativamente le concentrazioni plasmatiche di lamotrigina con l'assunzione concomitante, a causa dell'induzione della glucuronidazione della lamotrigina. Ciò può ridurre l'efficacia del controllo delle convulsioni. Sebbene le possibili interazioni tra HRT e lamotrigina non siano state studiate specificamente, si prevede che un'interazione simile possa verificarsi e possa portare a una riduzione dell'efficacia del controllo delle convulsioni nelle donne che assumono contemporaneamente HRT e lamotrigina.

Interazioni farmacodinamiche

Durante studi clinici sull'uso di regimi combinati per il trattamento dell'epatite cronica da virus C (HCV) con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, un aumento delle transaminasi (ALT) fino a oltre 5 volte il limite superiore della norma (LSN) è stato osservato con maggiore frequenza nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Nelle donne che assumevano medicinali contenenti estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, la frequenza di aumenti delle ALT era simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi altri estrogeni, si raccomanda cautela nell'uso concomitante di regimi combinati con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, nonché di regimi con glecaprevir/pibrentasvir (vedi sezione «Avvertenze particolari e precauzioni d'impiego»).

Poiché con l'applicazione transdermica della terapia ormonale sostitutiva (HRT) non si verifica il primo passaggio epatico, gli induttori enzimatici influenzano meno gli estrogeni rispetto agli ormoni somministrati per via orale.

Caratteristiche di impiego.

La terapia ormonale sostitutiva (TOS) per il trattamento dei sintomi della menopausa può essere iniziata solo quando tali sintomi influiscono negativamente sulla qualità della vita della donna. È necessario effettuare una valutazione accurata del rapporto rischio/beneficio della TOS almeno una volta all'anno e il trattamento può essere proseguito solo se il beneficio supera i rischi.

I dati sui rischi associati alla TOS nel trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, grazie al basso livello di rischio assoluto nelle donne più giovani, il rapporto beneficio/rischio in queste pazienti è più favorevole rispetto a quello delle donne di età superiore.

Prima di iniziare o riprendere la TOS, il medico deve raccogliere un'anamnesi clinica personale e familiare completa e deve effettuare un esame medico completo (inclusi esame delle mammelle e degli organi pelvici), tenendo conto dell'anamnesi clinica, delle controindicazioni e delle precauzioni per l'uso della TOS.

Durante il trattamento, devono essere effettuati regolarmente controlli medici, la cui portata e frequenza devono essere stabilite individualmente per ogni paziente. Le donne devono essere informate sui cambiamenti delle mammelle che devono segnalare al medico o all'infermiere. Devono essere effettuati regolarmente esami, compresa la mammografia, in conformità ai protocolli clinici ufficiali, adattati a ogni singolo caso clinico.

Si deve sempre considerare l'uso della dose più bassa possibile per il periodo di trattamento più breve necessario.

Le donne sottoposte a isterectomia che necessitano di terapia ormonale postmenopausale devono assumere terapia sostitutiva con soli estrogeni, a meno che non sia stato diagnosticato endometriosi.

Poiché l'esperienza clinica con l'applicazione transdermica di estradiolo è ancora limitata, si raccomanda cautela nell'uso del medicinale in caso di:

• malattie cardiovascolari: valvulopatie, aritmie, trombosi;
• disturbi cerebrovascolari;
• malattie oculari di origine vascolare.

Durante il trattamento con questo medicinale possono verificarsi recidive o peggioramenti delle condizioni elencate di seguito. Se una qualsiasi di queste condizioni si manifesta durante il trattamento o era già presente e/o si era aggravata durante la gravidanza o un trattamento ormonale precedente, la paziente deve essere attentamente monitorata:

• mioma uterino (fibroma uterino) o endometriosi;
• tromboembolia in anamnesi o fattori di rischio attuali (vedere sotto);
• fattori di rischio per lo sviluppo di tumori dipendenti dagli estrogeni, ad esempio predisposizione ereditaria di primo grado al cancro al seno;
• ipertensione arteriosa;
• disturbi epatici (ad esempio adenoma epatico);
• disturbi renali;
• diabete mellito con o senza complicanze vascolari;
• calcolosi biliare;
• emicrania o cefalea (grave);
• lupus eritematoso sistemico (LES);
• iperplasia endometriale in anamnesi (vedere sotto);
• epilessia;
• asma bronchiale;
• otosclerosi;
• prurito.

Se durante la TOS si verifica un peggioramento o sospetto di sviluppo di una qualsiasi delle condizioni sopra elencate, si deve effettuare una nuova valutazione del rapporto rischio/beneficio della TOS e determinare l'opportunità di proseguire il trattamento.

È necessario interrompere immediatamente il trattamento in caso di insorgenza di ittero o alterazioni della funzionalità epatica, aumento significativo della pressione arteriosa, comparsa di cefalea di tipo emicranico, in caso di gravidanza o in caso di comparsa di qualsiasi condizione descritta nella sezione «Controindicazioni».

Iperplasia e cancro dell'endometrio

Nelle donne con utero integro che assumono soli estrogeni per un lungo periodo, aumenta il rischio di sviluppare iperplasia e cancro dell'endometrio. Il rischio di cancro dell'endometrio aumenta da 2 a 12 volte nelle donne che assumono solo estrogeni rispetto a quelle che non assumono estrogeni, a seconda della durata del trattamento e della dose di estrogeno (vedere sezione «Effetti indesiderati»). Dopo l'interruzione del trattamento, il rischio può rimanere elevato per almeno 10 anni.

L'aggiunta di un progestinico in modo ciclico per almeno 12 giorni al mese in un ciclo di 28 giorni o una terapia combinata continua con estrogeni e progestinici nelle donne con utero integro previene l'aumento del rischio associato alla TOS con soli estrogeni. Nei primi mesi di trattamento possono verificarsi sanguinamenti di rottura o secrezioni ematiche. Se sanguinamenti di rottura o secrezioni ematiche si verificano dopo un certo periodo dall'inizio del trattamento o persistono dopo l'interruzione della terapia, è necessario effettuare un esame diagnostico, che può includere una biopsia dell'endometrio per escludere neoplasie maligne dell'endometrio.

La stimolazione esclusivamente con estrogeni può portare a una trasformazione pre-maligna o maligna di focolai residui di endometriosi. Pertanto, nelle donne sottoposte a isterectomia per endometriosi, si deve considerare l'aggiunta di un progestinico alla terapia, specialmente in caso di endometriosi residua.

Cancro al seno

Uno studio clinico controllato (WHI) e altri studi epidemiologici hanno mostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono TOS con combinazione di estrogeni e progestinici o TOS con soli estrogeni, rischio che dipende dalla durata della TOS.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

Uno studio randomizzato controllato con placebo (WHI) e un meta-analisi di studi epidemiologici prospettici hanno indipendentemente mostrato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne che assumono TOS combinata estrogeno-progestinica, che si manifesta dopo circa 3 (1-4) anni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Terapia con soli estrogeni

Nello studio WHI non è stato osservato un aumento del rischio di cancro al seno nelle donne sottoposte a isterectomia che assumono TOS con soli estrogeni. La maggior parte degli studi osservazionali ha riportato un leggero aumento del rischio di diagnosi di cancro al seno, significativamente inferiore rispetto al rischio nelle donne che assumono progestinici insieme agli estrogeni (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

I risultati di un ampio meta-analisi hanno mostrato che dopo l'interruzione del trattamento il rischio aumentato diminuisce nel tempo e il tempo necessario per tornare ai livelli basali dipende dalla durata della precedente TOS. Se la TOS è durata più di 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più.

Nella TOS, specialmente con l'uso combinato di estrogeni e progestinici, si osserva un aumento della densità mammografica che può complicare la diagnosi radiologica del cancro al seno.

Tromboembolia venosa

La TOS è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), ovvero trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. Tale evento è più probabile durante il primo anno di TOS rispetto agli anni successivi (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Uno studio randomizzato controllato e diversi studi epidemiologici hanno mostrato che nelle pazienti in trattamento il rischio è da 2 a 3 volte superiore rispetto a quello delle pazienti non trattate. Nei soggetti non trattati, si stima che il numero di casi di TEV osservati in qualsiasi periodo di 5 anni sia di circa 3 casi su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 8 casi su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che il numero di casi aggiuntivi di TEV in qualsiasi periodo di 5 anni nelle donne sane che assumono TOS per 5 anni sia di 2-6 casi (stima più precisa: 4) su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 5-15 casi (stima più precisa: 9) su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Lo sviluppo di TEV è più probabile durante il primo anno di TOS (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

I fattori di rischio universalmente riconosciuti per lo sviluppo di TEV includono anamnesi personale o familiare, obesità grave (indice di massa corporea > 30 kg/m²), lupus eritematoso sistemico (LES), assunzione di estrogeni, età avanzata, interventi chirurgici estesi, immobilizzazione prolungata, gravidanza/post-partum e cancro. Non esiste un consenso univoco sull'eventuale influenza della varicosi sullo sviluppo di TEV.

Le pazienti con stati trombofilici diagnosticati hanno un rischio aumentato di sviluppare TEV e la TOS può ulteriormente aumentare questo rischio. Pertanto, la TOS è controindicata in queste pazienti (vedere sezione «Controindicazioni»).

Nelle pazienti con fattori di rischio per TEV che non sono controindicazioni, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio della TOS.

Per escludere una possibile predisposizione alla trombofilia, è necessario verificare la presenza di anamnesi personale o familiare di stati tromboembolici o aborti ricorrenti. Fino a quando non si effettua una valutazione accurata dei fattori trombofilici e non si inizia una terapia anticoagulante, la TOS è considerata controindicata per questo gruppo di pazienti. Prima di iniziare il trattamento, è necessario valutare attentamente il rapporto rischio/beneficio della TOS nelle donne già in terapia anticoagulante continuativa. Alle donne senza TEV in anamnesi, ma con parenti di primo grado che hanno avuto trombosi in giovane età, può essere proposto uno screening dopo un'accurata discussione sui suoi limiti (lo screening identifica solo una parte dei disturbi trombofilici).

Se un disturbo trombofilico associato a trombosi è identificato in un membro della famiglia o se il disturbo è grave (ad esempio carenza di antitrombina, proteina S o proteina C o combinazione di disturbi), la TOS è controindicata.

Il rischio di TEV può aumentare temporaneamente in caso di immobilizzazione prolungata e dopo traumi gravi o interventi chirurgici estesi. Ai pazienti dopo interventi chirurgici, come a tutti i pazienti post-operatori, si deve prestare particolare attenzione alle misure preventive per prevenire lo sviluppo di TEV. Se si prevede un'immobilizzazione prolungata dopo interventi chirurgici programmati, si raccomanda di interrompere temporaneamente il trattamento 4-6 settimane prima della procedura chirurgica, specialmente in caso di interventi addominali o ortopedici agli arti inferiori. Il trattamento può essere ripreso dopo il completo recupero della mobilità della paziente.

Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di sintomi di TEV. Le donne devono essere avvertite di consultare immediatamente il medico se compaiono sintomi che potrebbero indicare lo sviluppo di fenomeni tromboembolici (ad esempio gonfiore doloroso delle gambe, dolore toracico improvviso, dispnea).

Malattia coronarica

Negli studi clinici randomizzati controllati non sono emerite evidenze che la TOS (solo estrogeni o estrogeni in combinazione con progestinici) protegga dallo sviluppo di infarto miocardico nelle donne con o senza malattia coronarica.

Terapia combinata estrogeno-progestinica

I dati ottenuti negli studi clinici controllati randomizzati non mostrano vantaggi cardiovascolari con l'uso prolungato di terapia combinata con estrogeni coniugati e acetato di medrossiprogesterone (AMP). Due ampi studi clinici, WHI e HERS (Heart and Estrogen/progestin Replacement Study), hanno mostrato un possibile aumento del rischio di malattie cardiovascolari nel primo anno di terapia e l'assenza di un beneficio generale.

In un grande studio clinico randomizzato WHI, come risultato secondario, è stato osservato un aumento del rischio di ictus nelle donne sane durante una terapia combinata prolungata con estrogeni coniugati e AMP. Si stima che il numero di casi di ictus in qualsiasi periodo di 5 anni nelle donne non trattate che non assumono TOS sia di circa 3 casi su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e 11 casi su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni. Si stima che il numero di casi aggiuntivi nelle donne che assumono estrogeni coniugati e AMP per 5 anni sarà di 0-3 casi (stima più precisa: 1) su 1000 donne di età compresa tra 50 e 59 anni e di 1-9 casi (stima più precisa: 4) su 1000 donne di età compresa tra 60 e 69 anni.

Il rischio relativo di sviluppare malattia coronarica con l'uso di TOS combinata estrogeno-progestinica aumenta leggermente. Poiché il rischio assoluto di base di malattia coronarica dipende fortemente dall'età della paziente, il numero di casi aggiuntivi di malattia coronarica dovuti all'uso di estrogeni e progestinici è molto basso nelle donne sane in età prossima alla menopausa, ma aumenta nelle donne più anziane.

Terapia con soli estrogeni

Negli studi clinici randomizzati controllati non è stato osservato un aumento del rischio di malattia coronarica nelle donne sottoposte a isterectomia che ricevono trattamento con soli estrogeni.

Finora non sono stati condotti studi clinici randomizzati controllati che valutino il rischio di malattie cardiovascolari, morte o ictus associati alla TOS con altri farmaci utilizzati per la TOS. Per il medicinale Estraclin non esistono dati che indichino una frequenza diversa di eventi cardiovascolari o ictus.

Ictus ischemico

Il trattamento con combinazione di estrogeni e progestinici e il trattamento con soli estrogeni sono associati a un aumento fino a 1,5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non dipende dall'età della paziente o dal tempo trascorso dall'inizio della menopausa. Tuttavia, poiché il rischio di base di ictus dipende fortemente dall'età, il rischio generale di ictus nelle donne in TOS aumenta con l'età (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Cancro ovarico

Il cancro ovarico si sviluppa meno frequentemente rispetto al cancro al seno.

Dati epidemiologici da un ampio meta-analisi suggeriscono un leggero aumento del rischio nelle donne in TOS con soli estrogeni o con combinazione di estrogeni e progestinici, che si manifesta dopo 5 anni di trattamento e diminuisce nel tempo dopo l'interruzione del trattamento.

Altri studi, inclusi WHI, suggeriscono che l'uso di TOS combinata possa essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere sezione «Effetti indesiderati»).

Altre condizioni

Le pazienti con disturbi della funzione renale o cardiaca devono essere attentamente monitorate durante il trattamento, poiché gli estrogeni possono causare ritenzione idrica. Le pazienti con insufficienza renale terminale devono essere attentamente controllate poiché è probabile un aumento dei livelli plasmatici di progesterone.

Durante la terapia sostitutiva con estrogeni o altri ormoni, le donne con ipergliceridemia devono essere attentamente monitorate, poiché sono stati riportati singoli casi di marcato aumento dei livelli plasmatici di trigliceridi, che possono portare allo sviluppo di pancreatite durante il trattamento con estrogeni orali in queste pazienti.

Sebbene i dati attuali suggeriscano che gli estrogeni non influiscano sul metabolismo dei carboidrati, le donne con diabete mellito devono essere monitorate all'inizio del trattamento finché non saranno disponibili ulteriori informazioni.

La TOS non deve essere utilizzata per migliorare le funzioni cognitive o per prevenire disturbi cognitivi, poiché l'efficacia per questa indicazione non è stata dimostrata. I dati dello studio WHI mostrano un aumento del rischio di demenza possibile nelle donne che iniziano una terapia combinata continua con estrogeni equini coniugati e AMP dopo i 65 anni. Non è noto se questi dati si applichino a donne più giovani in menopausa o se si estendano ad altri farmaci utilizzati per la TOS.

Gli estrogeni esogeni possono indurre o aggravare i sintomi di angioedema ereditario o acquisito.

Gli estrogeni aumentano il livello di globulina legante la tiroxina (TBG), causando un aumento dei livelli ematici di ormone tiroideo, misurati come iodio legato alle proteine, livelli di T4 (misurati con cromatografia o radioimmunoanalisi) o livelli di T3 (misurati con radioimmunoanalisi). L'uptake inverso di T3 diminuisce, indicando un aumento dei livelli di TBG. Le concentrazioni di T3 e T4 liberi non cambiano. Le concentrazioni sieriche di altre proteine leganti, inclusa la globulina legante i corticosteroidi (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG), possono anch'esse variare, portando rispettivamente a un aumento dei livelli sierici di corticosteroidi e steroidi. Le concentrazioni di ormoni liberi o biologicamente attivi non cambiano. Possono aumentare anche i livelli di altre proteine plasmatiche, come il substrato della renina/angiotensina, l'alfa-1-antitripsina e la ceruloplasmina.

Le donne devono essere avvertite che Estraclin non è un metodo contraccettivo e non deve essere utilizzato per ripristinare la fertilità.

Nelle donne con utero integro, l'assunzione di estrogeni deve sempre essere accompagnata dall'uso sequenziale di un progestinico.

Aumento dei livelli di ALT

Negli studi clinici, durante l'uso di un regime combinato per il trattamento dell'epatite C (HCV) con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir, l'aumento dei livelli di ALT a valori superiori di 5 volte rispetto al limite superiore della norma (LSN) si è verificato molto più frequentemente nelle donne che assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i contraccettivi ormonali combinati (COC). Inoltre, nelle donne che assumevano glecaprevir/pibrentasvir, si è osservato un aumento dei livelli di ALT se assumevano medicinali contenenti etinilestradiolo, come i COC. Nelle donne che assumevano medicinali contenenti altri estrogeni diversi dall'etinilestradiolo, come l'estradiolo, la frequenza di aumento dei livelli di ALT era simile a quella delle donne che non assumevano estrogeni. Tuttavia, a causa del numero limitato di donne che assumevano questi altri estrogeni, si deve usare cautela nell'uso concomitante di un regime combinato con ombitasvir/paritaprevir/ritonavir con o senza dasabuvir e di un regime con glecaprevir/pibrentasvir (vedere sezione «Interazioni con altri medicinali ed altre forme di interazione»).

Possibile trasmissione di estradiolo ai bambini

Il gel di estradiolo può essere accidentalmente trasmesso ai bambini attraverso l'area cutanea su cui è stato applicato.

Nella pratica post-commercializzazione sono stati riportati casi di sviluppo delle mammelle e indurimento mammario in bambine prepuberi, pubertà precoce, ginecomastia e indurimento mammario in bambini prepuberi, che si sono verificati dopo esposizione secondaria accidentale allo spray/gel di estradiolo. Nella maggior parte dei casi, il problema è stato risolto interrompendo l'esposizione.

Alle pazienti devono essere fornite le seguenti istruzioni:

• Le pazienti non devono permettere ad altre persone, specialmente ai bambini, di entrare in contatto con le aree cutanee su cui è stato applicato il medicinale e, se necessario, devono coprire l'area applicata con vestiti. In caso di contatto, la pelle del bambino deve essere lavata immediatamente con acqua e sapone.
• Le pazienti devono consultare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi (sviluppo delle mammelle o altre modificazioni degli organi sessuali) in un bambino che potrebbe essere stato esposto accidentalmente al gel di estradiolo.

Uso durante la gravidanza o l'allattamento.

Gravidanza

Estraclin non deve essere usato durante la gravidanza. In caso di gravidanza, il trattamento con Estraclin deve essere interrotto immediatamente. I risultati della maggior parte degli studi epidemiologici finora condotti, che riportano un uso accidentale di estrogeni durante la gravidanza, hanno mostrato l'assenza di effetti teratogeni o fetotossici.

Allattamento

Estraclin non è indicato per l'uso durante l'allattamento.

Capacità di influenzare la velocità di reazione nella guida di autoveicoli o nell'uso di macchinari.

Estraclin non influenza la capacità di guidare autoveicoli o di usare macchinari.

Modalità e posologia

• La terapia ormonale sostitutiva (TOS) deve essere continuata solo se il beneficio per la paziente supera i rischi.
• Per il trattamento dei sintomi della menopausa, in ogni caso, deve essere utilizzata la dose minima efficace per il periodo di tempo più breve possibile.

Dosi

La dose giornaliera deve essere stabilita individualmente in base alle indicazioni del medico.

La dose generalmente utilizzata è di 2,5 g di gel al giorno: applicare la dose misurata con l’applicatore per 21-31 giorni al mese.

La somministrazione può essere ciclica, con estrogeni somministrati ciclicamente con interruzione del trattamento: solitamente questo regime prevede 21 giorni di trattamento seguiti da 7 giorni di pausa. Solitamente, durante 12-14 giorni del ciclo viene aggiunto un progestinico.

La somministrazione può essere sequenziale e continua, con estrogeni somministrati in modo continuo. Solitamente, un progestinico viene aggiunto in modo sequenziale per almeno 12-14 giorni all’interno di un ciclo di 28 giorni.

La somministrazione può essere continua e combinata, con estrogeni e progestinici somministrati quotidianamente senza interruzioni.

È necessario aggiustare la posologia durante il secondo o il terzo ciclo di trattamento in base ai seguenti segni clinici.

Eccesso di effetto:

• sensazione di tensione nelle ghiandole mammarie;
• sensazione di distensione nell’area addominale/pelvica;
• ansia, nervosismo, aggressività.

In questi casi la dose deve essere ridotta. Si applica la quantità di gel corrispondente alla metà della dose (1,25 g), come indicato sull’applicatore.

Effetto insufficiente:

• vampate di calore persistenti;
• secchezza vaginale;
• cefalea e disturbi del sonno;
• astenia;
• tendenza alla depressione.

In questi casi la dose deve essere aumentata. Si applica la quantità di gel corrispondente a una dose intera più metà dose (2,5 g + 1,25 g) o a due dosi intere (2,5 g + 2,5 g), come indicato sull’applicatore, al giorno.

In particolare, durante gli ultimi 12-14 giorni del ciclo, si raccomanda di associare il trattamento con Estraclin all’assunzione orale di un progestinico micronizzato o di progesterone.

L’aggiunta di progesterone non è raccomandata alle donne dopo isterectomia, a meno che in precedenza non sia stato diagnosticato endometriosi.

L’effetto del progestinico nella prevenzione del cancro dell’endometrio non è stato studiato per dosi superiori a 1,25 mg di estrogeno al giorno (la dose standard di Estraclin, corrispondente a 2,5 g di gel, contiene 1,5 mg di estradiolo, di cui il 10%, ovvero 150 mcg di estradiolo, viene assorbito).

Modalità di somministrazione

Per applicazione cutanea (applicazione transdermica).

Distribuire il gel su un’ampia area della pelle. Si raccomanda di applicare il medicinale su aree come collo, spalle, superficie interna delle braccia, addome, superficie interna delle cosce.

Il gel non deve essere applicato sulle seguenti aree:

• ghiandole mammarie (rischio di sviluppare edema e dolore);
• mucosa vulvo-vaginale (per il rischio di irritazione e prurito).

È preferibile applicare il gel dopo il bagno, al mattino o alla sera. L’area di applicazione non deve essere strofinata né massaggiata.

Prima di vestirsi, lasciare asciugare il gel per 1 o 2 minuti.

Estraclin è inodore e non macchia i vestiti. Poiché la base del gel è una miscela al 45% di acqua e alcool, il prodotto non deve essere applicato direttamente sulle mucose.

Durante ogni periodo di interruzione del trattamento può verificarsi un’emorragia da sospensione.

Se la paziente dimentica di applicare una dose e mancano più di 12 ore prima dell’applicazione della dose successiva, deve applicare la dose dimenticata e tornare al normale regime di trattamento. Se mancano meno di 12 ore alla successiva applicazione, è meglio attendere e applicare la dose successiva all’orario previsto. Si raccomanda alla paziente di non applicare mai due dosi contemporaneamente.

Se la paziente dimentica di applicare il medicinale, ciò può aumentare il rischio di sanguinamenti breakthrough e spotting.

Le pazienti devono essere informate che i bambini non devono entrare in contatto con le aree del corpo trattate (vedi sezione «Precauzioni per l’uso»).

Pediatria

Il medicinale non deve essere utilizzato nei bambini.

Sovradosaggio

In caso di sovradosaggio sono stati osservati i seguenti effetti (vedi sezione «Modalità e posologia»):

• sensazione di tensione nelle ghiandole mammarie;
• sensazione di distensione nell’area addominale/pelvica;
• ansia, nervosismo, aggressività.

Questi sintomi di solito scompaiono alla sospensione del trattamento o alla riduzione della dose.

Non esiste un antidoto specifico. Il trattamento è sintomatico. Il gel deve essere rimosso lavando la zona interessata.

Effetti indesiderati

Non sono state osservate reazioni avverse con una frequenza pari o superiore al 10%.

Altri effetti indesiderati riportati nelle pazienti trattate con Estraclin o con altri farmaci a base di estradiolo in diverse forme farmaceutiche, ad eccezione delle formulazioni per uso orale, sono elencati di seguito per frequenza e per apparato/organosistema. Le categorie di frequenza degli effetti indesiderati sono definite come: molto comune (≥ 1/10); comune (da ≥ 1/100 a < 1/10); non comune (da ≥ 1/1000 a < 1/100); raro (da ≥ 1/10000 a < 1/1000); molto raro (< 1/10000); frequenza non nota (non può essere stabilita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema nervoso

Comuni: aumento o diminuzione del desiderio sessuale, irritabilità, alterazioni dell’umore, emicrania.

Rari: depressione, capogiri, peggioramento dell’epilessia.

Patologie vascolari

Non comuni: ipertensione arteriosa.

Rari: peggioramento del varico venoso.

Disturbi gastrointestinali

Comuni: nausea, meteorismo.

Non comuni: distensione addominale, spasmi addominali.

Rari: calcolosi biliare, ittero colestatico.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comuni: acne, prurito.

Rari: orticaria.

Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella

Comuni: sanguinamenti inattesi, spotting, secchezza vaginale, aumento della secrezione cervicale, mastodinia.

Non comuni: dismenorrea, iperplasia endometriale, tumori benigni della mammella, cancro della mammella.

Rari: aumento delle dimensioni di un fibroma uterino, galattorrea.

Disturbi generali e condizioni inerenti al sito di somministrazione

Comuni: cefalea, irritazione oculare correlata all’uso di lenti a contatto.

Non comuni: ritenzione idrica ed elettrolitica, edema, aumento o diminuzione del peso corporeo, capogiri, astenia, crampi agli arti inferiori.

Sono stati riportati casi rari di cloasma e melasma, che possono assumere carattere permanente, eritema multiforme, eritema nodoso e adenoma epatico (che può causare emorragia intraddominale) in donne trattate con estrogeni.

Nei pazienti in terapia con HRT, i disturbi tromboembolici venosi, inclusa la trombosi venosa profonda e l’embolia polmonare, si verificano con maggiore frequenza rispetto alle donne che non assumono HRT. Per ulteriori informazioni, vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego».

Cancro della mammella

È stato riportato un aumento del rischio di sviluppare il cancro della mammella fino a due volte o meno nelle donne che hanno assunto una terapia combinata estrogeni-progestinici per un periodo superiore a 5 anni. Nelle donne in trattamento con soli estrogeni, il rischio di sviluppare il cancro della mammella aumenta in misura minore rispetto a quelle in terapia combinata estrogeni-progestinici. Il livello di rischio dipende dalla durata del trattamento (vedere la sezione «Avvertenze speciali e precauzioni di impiego»).

La stima del rischio assoluto, calcolata sulla base dei risultati dello studio randomizzato controllato con placebo WHI e del più ampio meta-analisi di studi epidemiologici prospettici, è riportata nelle tabelle 1−3.

Tabella 1

Stima del rischio aggiuntivo di sviluppare il cancro della mammella dopo 5 anni di trattamento con HRT in donne con un indice di massa corporea (IMC) di 27 kg/m²

* Valore ottenuto sulla base della frequenza di base stabilita nel Regno Unito nel 2015 per donne con un IMC di 27 kg/m².

Nota: Poiché la frequenza di base dei casi di cancro al seno varia nei diversi paesi, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente.

Tabella 2

Stima del rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 10 anni di TOS in donne con IMC di 27 kg/m²

* Valore ottenuto sulla base della frequenza di base stabilita nel 2015 in Inghilterra per donne con un BMI di 27 kg/m².

Nota: Poiché la frequenza di base dei casi di cancro al seno varia nei diversi paesi, anche il numero di casi aggiuntivi di cancro al seno varierà proporzionalmente.

Tabella 3

Studio WHI negli Stati Uniti: rischio aggiuntivo di sviluppare cancro al seno dopo 5 anni di trattamento

IC – intervallo di confidenza

* Negli studi WHI sulle donne senza utero non è stato dimostrato un aumento del rischio di cancro al seno.

‡ Quando l'analisi era limitata alle donne che non avevano usato terapia ormonale sostitutiva prima dell'inizio dello studio, nei primi 5 anni di trattamento non si è osservato alcun aumento del rischio; dopo 5 anni il rischio risultava più elevato rispetto a quello delle donne che non usano terapia ormonale sostitutiva.

CEE – coniugated equine estrogen.

MPA – acetato di medrossiprogesterone.

Cancro dell'endometrio

Il rischio di sviluppare un cancro dell'endometrio è di circa 5 casi ogni 1000 donne con utero che non assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT).

Alle donne con utero non è raccomandato l'uso di HRT a base esclusivamente di estrogeni, poiché ciò aumenta il rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

A seconda della durata del trattamento esclusivamente con estrogeni e della dose di estrogeno, l'aumento del rischio di cancro dell'endometrio, secondo studi epidemiologici, varia da 5 a 55 casi aggiuntivi ogni 1000 donne di età compresa tra 50 e 65 anni.

L'aggiunta di un progestinico all'HRT a base di soli estrogeni per almeno 12 giorni al ciclo può prevenire tale aumento del rischio. Nello studio WHI, l'uso di una terapia combinata (sequenziale o continua) per cinque anni non ha aumentato il rischio di sviluppare il cancro dell'endometrio [rischio relativo (RR) 1,0 (0,8–1,2)].

Cancro dell'ovaio

L'HRT con soli estrogeni o con associazione estrogeno-progestinico è stata associata a un lieve aumento del rischio di sviluppare il cancro dell'ovaio (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»).

Una meta-analisi di 52 studi epidemiologici ha mostrato un rischio maggiore di cancro dell'ovaio nelle donne che assumevano HRT rispetto a quelle che non l'avevano mai assunta (rischio relativo (RR) 1,43, IC 95%, 1,31–1,56). Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che hanno assunto HRT per 5 anni, si è verificato 1 caso aggiuntivo di cancro dell'ovaio ogni 2000 donne. Nelle donne di età compresa tra 50 e 54 anni che non hanno assunto HRT, si sono verificati circa 2 casi di cancro dell'ovaio ogni 2000 donne durante un periodo di osservazione di 5 anni.

Rischio di tromboembolia venosa

L'HRT è associata a un aumento del rischio di tromboembolia venosa (TEV), come trombosi venosa profonda o embolia polmonare, da 1,3 a 3 volte. Tali eventi si verificano più probabilmente durante il primo anno di trattamento con HRT (vedi sezione «Proprietà farmacodinamiche»). I risultati dello studio WHI sono riportati nella Tabella 4.

Tabella 4

Studio WHI: rischio aggiuntivo di TEV dopo 5 anni di trattamento

* Studio condotto su donne dopo isterectomia.

Rischio di sviluppare malattia coronarica

Il rischio di sviluppare malattia coronarica aumenta leggermente nelle pazienti di età pari o superiore a 60 anni che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT) combinata con estrogeni e progestageni (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni»).

Rischio di sviluppare ictus ischemico

Con l’uso di terapia estrogenica monocomponente e di terapia combinata con estrogeni e progestageni, il rischio relativo di ictus ischemico aumenta di 1,5 volte. Il rischio di ictus emorragico durante l’HRT non aumenta.

Questo rischio relativo non dipende dall’età della paziente né dalla durata del trattamento. Tuttavia, poiché il rischio di base è fortemente influenzato dall’età, il rischio complessivo di sviluppare un ictus nelle pazienti in trattamento HRT aumenterà con l’aumentare dell’età (vedere sezione «Avvertenze e precauzioni»).

Tabella 5

Studio WHI: rischio aggiuntivo di ictus ischemico* dopo 5 anni di trattamento

* Non è stata effettuata alcuna differenziazione tra ictus ischemico ed emorragico.

Sono state riportate altre reazioni avverse associate all'uso di estrogeni, sia come terapia monocomponente che in associazione con progestinici:

• neoplasie benigne o maligne dipendenti dagli estrogeni, ad esempio carcinoma dell’endometrio;
• tromboembolia venosa, ad esempio trombosi venosa profonda degli arti inferiori o della regione pelvica ed embolia polmonare, peggioramento del varico, ipertensione arteriosa (vedere le sezioni «Controindicazioni» e «Precauzioni d'impiego»);
• infarto miocardico;
• ictus;
• disturbi cutanei e sottocutanei: cloasma, eritema multiforme, eritema nodoso, porpora vascolare, dermatite da contatto, disturbi della pigmentazione, prurito generalizzato ed eruzioni cutanee;
• malattie della colecisti;
• possibile demenza in pazienti di età pari o superiore a 65 anni (vedere la sezione «Precauzioni d'impiego»).

La segnalazione delle reazioni avverse dopo la commercializzazione del medicinale è di fondamentale importanza. Permette di monitorare il rapporto rischio/beneficio nell’uso di questo medicinale. I professionisti sanitari e farmaceutici, nonché i pazienti o i loro rappresentanti legali, devono segnalare tutti i casi sospetti di reazioni avverse e l’eventuale mancata efficacia del medicinale attraverso il Sistema Informativo Automatico di Farmacovigilanza al seguente indirizzo: https://aisf.dec.gov.ua.

Periodo di validità. 3 anni.

Non utilizzare dopo la data di scadenza indicata sull’imballaggio.

Utilizzare entro 3 mesi dal primo apertura del tubo.

Condizioni di conservazione.

Conservare a temperatura non superiore a 25 ºC.

Conservare in un luogo inaccessibile ai bambini.

Confezionamento.

80 g di gel in un tubo di alluminio con rivestimento interno in lacca, chiuso con tappo in polietilene. Ogni tubo è accompagnato da un applicatore dosatore e contenuto in una scatola di cartone.

Categoria di dispensazione.

Sotto prescrizione medica.

Produttore.

SEID S.A.

Sede del produttore e indirizzo del luogo di esercizio dell’attività.

Ctra. de Sabadell a Granollers, Km. 15, Llica de Vall, Barcelona, 08185, Spain.