Естива 600

ИНСТРУКЦИЯ по медицинскому применению лекарственного средства ЭСТИВА 600 (ESTIVA 600)

Состав:

действующее вещество: efavirenz;

1 таблетка содержит эфавиренза 600 мг;

вспомогательные вещества: гидроксипропилцеллюлоза, натрия лаурилсульфат, натрия кроскармеллоза, целлюлоза микрокристаллическая, лактозы моногидрат, магния стеарат, Opadry жёлтый 03В52155.

Лекарственная форма. Таблетки, покрытые оболочкой.

Основные физико-химические свойства: жёлтого цвета капсуловидные таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Н» с одной стороны и «4» — с другой стороны.

Фармакотерапевтическая группа. Противовирусные препараты прямого действия. Ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Код АТХ J05AG03.

Фармакологические свойства.

Фармакодинамика.

Механизм действия. Эфавиренз является ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы ВИЧ-1. Эфавиренз представляет собой неконкурентный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ-1 и существенно не ингибирует обратную транскриптазу ВИЧ-2 или клеточные ДНК-полимеразы (α, β, γ или δ).

Сердечная электропизиология. Влияние эфавиренза на интервал QTc оценивали в контролируемом исследовании у 58 здоровых лиц с полиморфизмом CYP2B6. Среднее значение Cmax эфавиренза у лиц с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней превышало в 2,25 раза среднее значение Cmax, наблюдавшееся у лиц с генотипом CYP2B6 *1/*1. Наблюдалась положительная зависимость между концентрацией эфавиренза и удлинением интервала QTc. На основании соотношения концентрация-QTc среднее значение удлинения интервала QTc и его верхняя граница 90 % доверительного интервала составляли 8,7 мс и 11,3 мс у лиц с генотипом CYP2B6 *6/*6 после применения суточной дозы 600 мг в течение 14 дней (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Противовирусное действие. Свободная концентрация эфавиренза, необходимая для 90–95 % ингибирования дикого типа или устойчивых к зидовудину лабораторных и клинических изолятов in vitro, находилась в диапазоне от 0,46 до 6,8 нм на лимфобластоидных клеточных линиях, мононуклеарах периферической крови и культурах макрофагов/моноцитов.

Устойчивость. Эффективность эфавиренза в клеточной культуре против вариантов вируса с замещением аминокислот в обратной транскриптазе на позициях 48, 108, 179, 181 или 236, а также против вариантов с замещением аминокислот в протеазе была аналогичной той, что наблюдалась против вирусных штаммов дикого типа. Единственными замещениями, которые привели к появлению наибольшей устойчивости к эфавирензу в клеточной культуре, являются замена лейцина на изолейцин на позиции 100 (L100I, с 17- до 22-кратной устойчивости) и лизина на аспарагин на позиции 103 (K103N, с 18- до 33-кратной устойчивости). Потеря чувствительности, превышающая 100-кратную, наблюдалась против вариантов ВИЧ, экспрессирующих K103N в дополнение к другим замещениям аминокислот в обратной транскриптазе.

K103N является наиболее часто наблюдаемым замещением в обратной транскриптазе в вирусных изолятах, полученных от пациентов, у которых отмечалось существенное изменение вирусной нагрузки во время клинического исследования эфавиренза в комбинации с индинавиром или зидовудином + ламивудином. Эта мутация наблюдалась у 90 % пациентов, получающих эфавиренз без выраженного вирусологического ответа. Также наблюдались замещения в обратной транскриптазе на позициях 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 или 225, но с более низкой частотой и часто только в комбинации с K103N. Модель замещения аминокислот в обратной транскриптазе, связанная с устойчивостью к эфавирензу, не зависела от других противовирусных препаратов, применявшихся в комбинации с эфавирензом.

Перекрестная резистентность. Профили перекрестной резистентности эфавиренза, невирапина и делавирдина в клеточных культурах показали, что замещение K103N приводит к потере чувствительности ко всем трем ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Два из трех исследованных клинических изолятов, устойчивых к делавирдину, имели перекрестную резистентность с эфавирензом и содержали замещение K103N. Третий изолят, имеющий замещение в обратной транскриптазе на позиции 236, не имел перекрестной резистентности с эфавирензом.

Вирусные изоляты, выделенные из мононуклеаров периферической крови пациентов, включенных в клиническое исследование эфавиренза, у которых наблюдались признаки неэффективности терапии (всплеск вирусной нагрузки), были исследованы на чувствительность к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы. Тринадцать изолятов, ранее характеризовавшихся устойчивостью к эфавирензу, оказались также устойчивыми к невирапину и делавирдину. У пяти из этих устойчивых к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы изолятов были выявлены замещения K103N или замещение валина на изолейцин на позиции 108 (V108I) в обратной транскриптазе. Среди протестированных изолятов после неэффективной терапии эфавирензом три изолята остались чувствительными к эфавирензу в клеточных культурах, а также имели чувствительность к невирапину и делавирдину.

Перекрестная резистентность между эфавирензом и ингибиторами протеазы имеет низкую вероятность из-за различных ферментов-мишеней. Перекрестная резистентность между эфавирензом и НИТТ также имеет низкую вероятность из-за различных участков связывания на мишени и различного механизма действия.

Фармакодинамические эффекты.

Контролируемые исследования применения эфавиренза у пациентов с выраженной стадией ВИЧ-инфекции, а именно у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм³, а также у пациентов, получавших терапию ингибиторами протеазы или ранее принимавших ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, не проводились.

Опыт клинического применения в ходе контролируемых исследований комбинаций, включающих диданозин или зальцитабин, ограничен.

Два контролируемых исследования (006 и ACTG 364) продолжительностью около 1 года, в ходе которых эфавиренз применяли в комбинации с нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы и/или ингибиторами протеазы, продемонстрировали снижение вирусной нагрузки ниже предела количественного анализа и увеличение количества CD4-лимфоцитов после начальной антиретровирусной терапии и у ВИЧ-инфицированных пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы. Исследование 020 выявило аналогичный эффект у пациентов, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, через 24 недели. В этих исследованиях доза эфавиренза составляла 600 мг 1 раз в сутки; доза индинавира составляла 1000 мг каждые 8 часов при применении в комбинации с эфавирензом и 800 мг каждые 8 часов при применении без эфавиренза. Доза нелфинавира составляла 750 мг 3 раза в сутки. В каждом из этих исследований применяли стандартные дозы нуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы каждые 12 часов.

Дети. В неконтролируемом исследовании ACTG 382, в котором участвовали 57 детей в возрасте 3–16 лет, ранее принимавших нуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы, изучали фармакокинетику, противовирусную активность и безопасность эфавиренза в комбинации с нелфинавиром (20–30 мг/кг 3 раза в сутки) и одним или более нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы. Исходная доза эфавиренза была эквивалентна 600 мг (рассчитана в соответствии с возрастом и массой тела). Показатель ответа на терапию, определённый на основании NC = F анализа процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 400 копий/мл в плазме крови через 48 недель, составил 60 % (95 %, Д.И. 47, 72) и 53 % (Д.И. 40, 66) на основании процента пациентов с концентрацией ВИЧ-РНК < 50 копий/мл в плазме крови. Среднее число CD4-клеток увеличилось на 63 ± 34,5 клеток/мм³ по сравнению с исходным уровнем. Продолжительность ответа на терапию у детей была аналогичной ответу у взрослых пациентов.

Фармакокинетика.

Всасывание: увеличение Cmax и площади под кривой «концентрация-время», связанное с приёмом препарата, отмечалось при дозировании до 1600 мг; пропорциональной зависимости степени увеличения от дозы не наблюдалось — результат оказался меньшим, что позволяет предположить, что при более высоких дозах всасывание снижается. Время достижения пиковых концентраций в плазме (3–5 часов) не изменилось после многократного приёма препарата, и стабильные концентрации в плазме крови достигались через 6–7 дней.

У ВИЧ-инфицированных пациентов в период стабильного состояния фармакокинетики средние показатели Cmax, Cmin и площади под кривой «концентрация-время» имели линейную зависимость от суточных дозировок 200 мг, 400 мг и 600 мг.

При приёме однократной дозы 600 мг с пищей с высоким содержанием жира Cmax и AUC повышаются по сравнению с приёмом той же дозы натощак.

Распределение: эфавиренз обладает высокой способностью связываться с белками плазмы крови, особенно с альбумином (примерно 99,5–99,75 %). У ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших эфавиренз в дозе от 200 до 600 мг 1 раз в сутки в течение не менее одного месяца, показатели концентрации в спинномозговой жидкости составляли от 0,26 % до 1,19 % (среднее 0,69 %) от соответствующей концентрации в плазме крови. Этот показатель примерно в 3 раза превышает концентрацию не связанных с белками (свободных) фракций эфавиренза в плазме крови.

Биотрансформация: исследования у человека и in vitro с использованием микросом печени человека показали, что эфавиренз превращается в гидроксилированные производные, преимущественно с участием системы цитохрома Р450, с последующей глюкуронизацией образовавшихся гидроксилированных метаболитов. Эти метаболиты неактивны в отношении ВИЧ-1. На основании исследований in vitro предполагается, что CYP3A4 и CYP2B6 являются основными изоферментами, ответственными за метаболизм эфавиренза, и что он ингибирует изоферменты 2С9, 2С19 и 3А4 системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro эфавиренз не ингибировал CYP2E1 и ингибировал CYP2D6 и CYP1A2 только при концентрациях, значительно превышающих концентрации, достигаемые в клинических условиях.

Экспозиция эфавиренза в плазме крови может увеличиваться у пациентов, гомозиготных по G516T варианту изофермента CYP2B6. Клиническое значение этого эффекта неизвестно; по крайней мере, не исключено потенциальное увеличение частоты и тяжести нежелательных явлений, связанных с приёмом эфавиренза. Было установлено, что эфавиренз индуцирует ферменты CYP3A4 и CYP2B6, а следовательно, приводит к индукции собственного метаболизма, что может быть клинически значимым у некоторых пациентов. Также показано, что эфавиренз индуцирует UGT1A1. Экспозиции ралтегравира (субстрата UGT1A1) уменьшаются в присутствии эфавиренза.

Хотя данные in vitro свидетельствуют о том, что эфавиренз ингибирует CYP2C9 и CYP2C19, наблюдались противоречивые сообщения как о повышенных, так и о пониженных влияниях субстратов этих ферментов при одновременном применении с эфавирензом in vivo. Чистый эффект одновременного применения неясен.

Выведение: эфавиренз имеет относительно большой период полувыведения, составляющий не менее 52 часов после однократной дозы и 40–55 часов после многократных доз. В моче обнаруживается приблизительно 14–34 % меченой изотопом дозы эфавиренза и менее 1 % дозы эфавиренза выводится с мочой в неизменённом виде.

Печеночные нарушения: в исследовании с однократной дозой период полураспада был удвоен у одного пациента с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Child-Pugh), что указывает на возможность значительно большего накопления. Исследования многократных доз не выявили значительного влияния на фармакокинетику эфавиренза у пациентов со слабой печеночной недостаточностью (класс А по Child-Pugh) по сравнению с контролем. Не было достаточных данных для определения, влияет ли умеренное или тяжелое нарушение функции печени (класс B или C по Child-Pugh) на фармакокинетику эфавиренза.

Фармакокинетика эфавиренза у детей была такой же, как фармакокинетика у взрослых. Фармакокинетические исследования у пациентов пожилого возраста не проводились.

Пол и раса: фармакокинетические свойства эфавиренза у пациентов схожи у мужчин и женщин, а также среди изученных расовых групп.

Клинические характеристики.

Показания.

В составе комбинированной противовирусной терапии для лечения заболеваний, вызванных вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ-1) у взрослых, подростков и детей с массой тела ≥ 40 кг.

Противопоказания.

Эстива 600 противопоказана пациентам с клинически значимой повышенной чувствительностью к активному веществу или другим компонентам, входящим в состав препарата.

Тяжелые нарушения функции печени (стадия С по Чайлду-Пью).

Одновременный прием с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилем, в связи с конкуренцией эфавиренза за CYP3A4 (это может привести к ингибированию метаболизма этих лекарственных средств или создать возможность серьезных и/или тяжелых осложнений — сердечных аритмий, продолжительного седативного эффекта, угнетения дыхания) или алкалоидами Sekale Cornutum (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином, метилэргоновином). Одновременный прием с растительными препаратами, содержащими зверобой (Hypericum perforatum), из-за возможного снижения концентраций в плазме крови и уменьшения клинической эффективности эфавиренза.

Одновременное применение с элбасвиром (EBR) и гразопревиром (GZR) из-за потенциального снижения концентрации в плазме крови EBR и GZR.

Препарат противопоказан пациентам с:

– случаями внезапной смерти или врожденным удлинением интервала QTc на электрокардиограмме или любым другим клиническим состоянием, известным как удлинение интервала QTc, в семейном анамнезе;

– симптоматической сердечной аритмией или клинически значимой брадикардией, или застойной сердечной недостаточностью, сопровождающейся снижением выброса крови левым желудочком, в анамнезе;

– тяжелым нарушением электролитного баланса, например, гипокалиемией или гипомагниемией.

Одновременный прием с препаратами, удлиняющими интервал QTc, такими как антиаритмические препараты классов IA и III, нейролептики, антидепрессанты, некоторые антибиотики (макролиды, фторхинолоны, имидазольные и триазольные противогрибковые средства, некоторые антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства, метадон.

Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий.

Эфавиренз является in vivo индуктором CYP3A4, CYP2B6 и UGT1A1. При одновременном применении эфавиренза с другими препаратами, которые являются субстратами этих ферментов, может наблюдаться снижение их концентраций в плазме крови. Эфавиренз in vitro также является ингибитором CYP3A4. Теоретически эфавиренз может первоначально повысить воздействие на субстраты цитохрома CYP3A4, и поэтому следует контролировать субстраты с узким терапевтическим индексом (см. раздел «Противопоказания»).

Эфавиренз может быть индуктором CYP2С19 и CYP2С9; однако in vitro наблюдалось ингибирование, и общий эффект совместного применения с субстратами этих ферментов не определен.

Действие эфавиренза может усиливаться при одновременном применении медицинских препаратов (например, ритонавира) или с пищей (например, грейпфрутовым соком), которые ингибируют активность CYP3A4 или CYP2B6. Вещества или растительные препараты (например, экстракты Гинкго билоба и зверобой обыкновенный), индуцирующие эти ферменты, могут привести к снижению концентрации эфавиренза в плазме крови. Одновременное применение эфавиренза со зверобоем обыкновенным противопоказано (см. раздел «Противопоказания»). Одновременное применение эфавиренза с экстрактами Гинкго билоба не рекомендуется (см. раздел «Особенности применения»).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Эфавиренз противопоказан при одновременном применении препаратов (они могут вызывать удлинение интервала QTc и Torsade de Pointes), таких как: антиаритмические средства классов IA и III, нейролептики и антидепрессанты, некоторые антибиотики, включая некоторые агенты следующих классов: макролиды, фторхинолоны, имидазольные и триазольные противогрибковые средства, некоторые неседативные антигистаминные средства (терфенадин, астемизол), цизаприд, флекаинид, некоторые противомалярийные средства и метадон (см. раздел «Противопоказания»).

Педиатрическая популяция

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых.

Противопоказания к совместному применению:

Эфавиренз не следует применять одновременно с терфенадином, астемизолом, цизапридом, мидазоламом, триазоламом, пимозидом, бепридилем или алкалоидами спорыньи (например, эрготамином, дигидроэрготамином, эргоновином и метилэргоновином), поскольку ингибирование их метаболизма может привести к серьезным, угрожающим жизни последствиям (см. раздел «Противопоказания»).

Элбасвир/гразопревир

Одновременное применение эфавиренза с элбасвиром/гразопревиром противопоказано, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа на элбасвир/гразопревир. Эта потеря объясняется значительным снижением концентрации элбасвира и гразопревира в плазме крови, вызванным индукцией CYP3A4 (см. раздел «Противопоказания»).

Зверобой (St. John’s wort) – (Hypericum perforatum)

Совместное применение эфавиренза и зверобоя или препаратов, содержащих зверобой, противопоказано. Возможное снижение концентрации эфавиренза в плазме при одновременном применении со зверобоем, связанное с индукцией метаболизирующих ферментов препарата и/или транспорта белков зверобоем. Если пациент уже принимает зверобой, его применение следует прекратить, проверить уровень вируса и, по возможности, уровень эфавиренза. Уровень эфавиренза может увеличиться после прекращения применения зверобоя и, возможно, потребуется коррекция дозы эфавиренза. Индуцирующий эффект зверобоя может сохраняться не менее 2 недель после прекращения его применения.

Другие взаимодействия

Взаимодействия эфавиренза с ингибиторами протеазы, с другими антиретровирусными агентами, отличными от ингибиторов протеазы, и другими неантиретровирусными медицинскими препаратами приведены в таблице (усиление указано как «↑», снижение как «↓», без изменений как «↔» и один раз каждые 8 или 12 часов как «через каждые 8 часов» или «через каждые 12 часов»). В круглых скобках приводятся 90-процентные или 95-процентные доверительные интервалы, если они были определены. Если не указано иное, исследования проводились с участием здоровых добровольцев.

Взаимодействие между эфавирензом и другими лекарственными средствами у взрослых

а Если не указано иное, приведены 90-% доверительные интервалы.

b 95-% доверительные интервалы.

Другие взаимодействия: эфавиренз не связывается с каннабиноидными рецепторами. Сообщалось о ложноположительных результатах теста на каннабиноиды в моче при некоторых скрининговых анализах у неинфицированных и инфицированных ВИЧ субъектов, получавших эфавиренз. В таких случаях рекомендуется подтверждать тестирование более специфичным методом, таким как газовая хроматография/масс-спектрометрия.

Особенности применения.

Недостаточно клинических данных о применении эфавиренза у пациентов с тяжелой стадией ВИЧ-инфекции, а именно: у пациентов с количеством CD4-клеток < 50 в 1 мм³, а также при неэффективности терапии ингибитором протеазы. Перекрестной резистентности между эфавирензом и ингибиторами протеазы не отмечалось, однако на данный момент недостаточно данных об эффективности применения комбинированной терапии на основе ингибитора протеазы при отсутствии клинического эффекта от применения комбинированной терапии, в состав которой входит эфавиренз.

Эстива 600 не должна использоваться как единственный препарат для лечения ВИЧ-инфекции, а также не следует добавлять как единственный препарат к неэффективной терапии. Как и в случае других ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы, резистентный вирус развивается очень быстро, если эфавиренз применяется в качестве монотерапии. При выборе нового антиретровирусного препарата, который будет использоваться в комбинации с эфавирензом, необходимо учитывать возможность перекрестной резистентности вируса.

Одновременное применение эфавиренза с фиксированной комбинацией эфавиренза, эмтрицитабина и тенофовира дизопроксила фумарата не рекомендуется, за исключением случаев необходимости коррекции дозы (например, при применении с рифампицином).

Одновременное применение эфавиренза с софосбувиром/велтапасвиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение эфавиренза с велтапасвиром/софосбувиром/воксилапревиром не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При одновременном применении глекапревира/пирентасвира с эфавирензом возможно значительное снижение плазменных концентраций глекапревира и пирентасвира, что приводит к снижению терапевтического эффекта. Не рекомендуется одновременное применение глекапревира/пирентасвира с эфавирензом (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Одновременное применение экстрактов гинкго билобы не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

При назначении препаратов одновременно с Эстивой 600 врачи должны ознакомиться с инструкцией по применению этих препаратов.

В случае, когда прием любого антиретровирусного препарата в составе комбинированной терапии отменяется из-за подозрения на непереносимость, необходимо серьезно рассмотреть возможность одновременной отмены всех антиретровирусных препаратов. Прием всех отмененных антиретровирусных препаратов должен быть возобновлен сразу после исчезновения симптомов непереносимости. Имунотерапия с частыми перерывами и последующим повторным приемом антиретровирусных препаратов не рекомендуется из-за повышенного риска возникновения мутантных вирусов, устойчивых к терапии.

Высыпания.

В ходе клинических исследований эфавиренза сообщалось о случаях легких или умеренных высыпаний, которые, как правило, проходили при продолжении терапии. Соответствующие антигистаминные средства и/или кортикостероиды могут улучшить переносимость и ускорить лечение высыпаний. У менее чем 1 % пациентов, получавших эфавиренз, сообщалось о случаях тяжелых высыпаний с образованием пузырей, влажным шелушением кожи или появлением язв. Случаи полиморфной эритемы или синдрома Стивенса-Джонсона наблюдались примерно у 0,1 % пациентов. Эфавиренз следует отменить при возникновении тяжелых высыпаний с образованием пузырей, шелушением кожи, поражением слизистых оболочек или появлением лихорадки. Если лечение эфавирензом прекращено, следует также принять решение об отмене лечения другими антиретровирусными препаратами для предотвращения возникновения вирусов, устойчивых к терапии.

Опыт применения эфавиренза пациентам, которые ранее прекратили лечение другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы, ограничен. Прием эфавиренза не рекомендуется пациентам, у которых ранее возникала кожная реакция, угрожающая жизни (например, синдром Стивенса-Джонсона), во время лечения другими ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы.

Психиатрические симптомы.

Психиатрические побочные эффекты наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. Пациенты с психиатрическими расстройствами в анамнезе, скорее всего, имеют больший риск развития этих серьезных психиатрических побочных явлений.

В частности, тяжелая депрессия чаще возникала у пациентов с депрессией в анамнезе.

Также имеются отдельные сообщения на этапе пострегистрационного применения о тяжелой депрессии, летальных случаях суицида, бреде, психозоподобном поведении, кататонии. Пациентов необходимо предупредить о том, что при возникновении тяжелой депрессии, психоза или суицидальных мыслей необходимо немедленно обратиться к врачу для оценки возможной связи этих симптомов с применением эфавиренза и, если эта связь будет установлена, для определения, превышают ли риски продолжения терапии ее пользу.

Симптомы со стороны нервной системы.

В ходе клинических исследований сообщалось о побочных реакциях, включавших, но не ограничивавшихся такими симптомами, как головокружение, бессонница, сонливость, нарушение концентрации и атипичные сновидения, возникающие у пациентов, получающих эфавиренз в дозе 600 мг в сутки. Симптомы со стороны нервной системы обычно начинают проявляться в первые 1–2 дня лечения и, как правило, проходят после первых 2–4 недель. Пациентов следует информировать о том, что эти распространенные симптомы со стороны нервной системы, скорее всего, уменьшатся при продолжении терапии и не являются предвестниками развития каких-либо менее распространенных психиатрических симптомов.

Судороги.

Судороги наблюдались у взрослых и детей, получавших эфавиренз, как правило, при наличии судорог в анамнезе. У пациентов, получающих сопутствующие противосудорожные препараты с преимущественным метаболизмом в печени, такие как фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал, необходимо проводить периодический контроль концентраций в плазме крови. В исследовании лекарственного взаимодействия концентрации карбамазепина в плазме крови снижались при одновременном назначении с эфавирензом. Препарат следует назначать с осторожностью пациентам, имеющим судороги в анамнезе.

Заболевания печени.

Имеется небольшое количество сообщений о случаях печеночной недостаточности у пациентов без заболеваний печени в анамнезе или других идентифицированных факторов риска. Контроль ферментов печени также может быть целесообразным у пациентов без нарушения функции печени в анамнезе или других факторов риска.

Удлинение интервала QT.

При применении эфавиренза наблюдалось удлинение интервала QTc (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»).

Следует рассмотреть альтернативы эфавирензу при одновременном применении препарата с известным риском развития Torsade de Pointes или при его назначении пациентам с повышенным риском Torsade de Pointes.

Прием пищи.

Применение препарата во время еды может привести к увеличению времени выведения препарата, что, в свою очередь, может привести к увеличению частоты возникновения нежелательных эффектов. Рекомендуется принимать Эстиву 600 натощак, предпочтительно перед сном.

Синдром восстановления иммунитета.

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелой иммунной недостаточностью на момент назначения комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) может возникать воспалительная реакция на хронические или остаточные оппортунистические патогены и серьезные клинические состояния или обострение симптомов. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых нескольких недель или месяцев начала КАРТ. Соответствующими примерами являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci (обычно известная как Pneumocystis carinii). Любые воспалительные симптомы требуют оценки; при необходимости необходимо назначить лечение. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), возникающих в условиях иммунной реактивации; однако время появления этих заболеваний нестабильно, и такие расстройства могут проявиться спустя много месяцев после начала лечения.

Масса тела и нарушения метаболизма.

Во время антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела и повышаться уровень липидов и глюкозы в крови. Такие изменения частично могут быть связаны с контролем заболевания и образом жизни. Для липидов в некоторых случаях есть доказательства влияния терапии, тогда как для увеличения массы тела нет сильных доказательств, связывающих это с какой-либо конкретной терапией. Клинический осмотр должен включать оценку физических признаков перераспределения жировой ткани. Решение необходимо принимать на основании измерения липидов в сыворотке крови и уровня глюкозы в крови. Нарушения липидного обмена необходимо устранять соответствующим клиническим способом.

Остеонекроз.

Несмотря на то, что этиологию следует считать многофакторной (включая применение кортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, более высокий индекс массы тела), о случаях остеонекроза сообщалось преимущественно у пациентов с тяжелой стадией ВИЧ-инфекции и/или длительным применением КАРТ. Пациентов следует информировать о необходимости обращения за медицинской помощью, если у них возникают жалобы на боль в суставах, скованность в суставах или трудности при ходьбе.

Уролитиаз/нефролитиаз.

Серьезные и несерьезные случаи образования камней в почках были зарегистрированы у пациентов, получавших эфавиренз; в основном такие реакции наблюдались у пациентов, в анамнезе которых были мочекаменная болезнь и/или сопутствующее применение препаратов, обладающих литогенным потенциалом. Согласно данным научной литературы, были обнаружены почечные камни, содержащие метаболиты эфавиренза. Сообщений о летальных случаях не поступало. Случаи мочекаменной болезни были зарегистрированы во время постмаркетингового наблюдения ВИЧ-инфицированных пациентов, получавших терапию эфавирензом. Поскольку эти случаи были зарегистрированы в клинической практике, оценить их частоту невозможно.

Злокачественные новообразования.

Потенциальный риск развития злокачественных новообразований, связанный с применением эфавиренза, не выше, чем при применении других антиретровирусных препаратов. Повышенного риска возникновения злокачественных новообразований у пациентов, применяющих эфавиренз, не выявлено. У пациентов, применяющих антиретровирусные лекарственные средства, отсутствует повышенный риск развития злокачественных новообразований.

Специальные группы.

Заболевания печени: эфавиренз противопоказан пациентам с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Противопоказания») и не рекомендуется пациентам с умеренной печеночной недостаточностью из-за недостатка данных для определения необходимости коррекции дозы. Поскольку метаболизм эфавиренза происходит преимущественно с участием системы цитохрома Р450, а также в связи с тем, что клинический опыт применения препарата пациентам с хроническим заболеванием печени ограничен, эфавиренз следует назначать с осторожностью пациентам с заболеваниями печени легкой степени тяжести. Пациентов следует тщательно наблюдать с целью выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы. Необходимо периодически проводить лабораторные исследования для оценки состояния печени.

Безопасность и эффективность эфавиренза у пациентов с серьезными нарушениями функции печени не установлена. Пациенты с хроническим гепатитом В или С, получающие комбинированную антиретровирусную терапию, находятся в группе повышенного риска развития серьезных и потенциально опасных для жизни нежелательных явлений со стороны печени. У пациентов, имеющих в анамнезе нарушения функции печени, включая хронический активный гепатит, частота возникновения нарушений функции печени при получении комбинированной антиретровирусной терапии значительно повышается и должна контролироваться в соответствии с существующей практикой. Если наблюдаются признаки ухудшения заболевания печени или активность сывороточных трансаминаз постоянно превышает верхнюю границу нормы более чем в 5 раз, необходимо взвесить возможную пользу от продолжения терапии эфавирензом и потенциальный риск серьезного токсического поражения печени. Для таких пациентов необходимо рассмотреть вопрос о прерывании или прекращении лечения.

У пациентов, получающих другие препараты, обладающие токсическим действием на печень, также рекомендуется контролировать уровень активности печеночных ферментов. При сопутствующей противовирусной терапии по поводу гепатита В или С необходимо обратиться к соответствующей информации о данных препаратах.

Почечная недостаточность: фармакокинетика эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась, однако в связи с тем, что в неизмененном виде с мочой выводится менее 1 % эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза. Опыт применения препарата пациентам с тяжелой почечной недостаточностью отсутствует, поэтому для таких пациентов рекомендуется проводить тщательную оценку безопасности.

Пациенты пожилого возраста: невозможно сказать, отличается ли реакция пациентов пожилого возраста на препарат от реакции молодых пациентов, поскольку исследования с достаточным количеством пациентов соответствующего возраста не проводились.

Педиатрическая популяция: эфавиренз не изучали у детей в возрасте до 3 лет, поэтому эфавиренз не следует назначать этой категории пациентов. Эфавиренз в форме таблеток не подходит для детей с массой тела менее 40 кг. Сообщалось о высыпаниях у 59 из 182 детей (32 %), получавших эфавиренз, высыпания были тяжелыми у шести пациентов. Может быть рассмотрена профилактика соответствующими антигистаминными препаратами до начала терапии эфавирензом у детей.

Препарат Эфавир 600 содержит лактозу, поэтому пациентам с редкими наследственными формами непереносимости галактозы, недостаточностью лактазы или синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции не следует применять этот препарат.

Применение в период беременности или кормления грудью.

Женщины репродуктивного возраста

Эфавиренз нельзя назначать в период беременности, за исключением случаев, когда нет других методов лечения. Перед началом лечения эфавирензом женщины репродуктивного возраста должны пройти тест на беременность. Во время терапии они должны всегда применять барьерные методы контрацепции вместе с другими методами контрацепции (например, с пероральными или другими гормональными контрацептивами, см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами и другие виды взаимодействий»). В связи с длительным периодом полувыведения эфавиренза рекомендуется применять адекватные средства контрацепции в течение 12 недель после прекращения приема эфавиренза.

Женщинам, принимающим эфавиренз, необходимо предотвращать беременность (в исследованиях на приматах препарат проявлял тератогенное действие).

Беременность

Поступило 7 ретроспективных отчетов о дефектах нервной трубки у плода, включая менингомиелоцеле, все у женщин, которым применяли эфавиренз (за исключением любых комбинированных таблеток, содержащих фиксированную дозу эфавиренза) в I триместре. Также сообщалось о 2 случаях (1 перспективный и 1 ретроспективный), связанных с дефектами нервной трубки, при применении комбинированных таблеток с фиксированной дозой, содержащих эфавиренз, эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат. Причинно-следственная связь этих событий с применением эфавиренза не установлена, а знаменатель неизвестен. Поскольку дефекты нервной трубки возникают в течение первых 4 недель развития плода (в этот период нервные трубки закрыты), такой потенциальный риск будет касаться женщин, применяющих эфавиренз в I триместре беременности.

По состоянию на июль 2013 года в Регистр применения антиретровирусных препаратов во время беременности (APR) были представлены перспективные отчеты о 904 беременности с применением эфавиренза в I триместре беременности, в результате которых 766 детей родились живыми. Сообщалось, что у одного ребенка был дефект нервной трубки, а частота и характер других врожденных дефектов были схожи с теми, которые наблюдаются у детей, подвергшихся воздействию режимов лечения, не включающих эфавиренз. Частота возникновения дефектов нервной трубки в общей популяции составляет 0,5–1 случай на 1000 живорождений.

Кормление грудью

Показано, что эфавиренз проникает в материнское молоко. Однако недостаточно информации о влиянии эфавиренза на новорожденных/младенцев. Нельзя исключить риск влияния на младенцев. Во время лечения препаратом следует прекратить кормление грудью. Для предотвращения передачи ВИЧ-инфекции рекомендуется, чтобы женщины, живущие с ВИЧ, не кормили грудью младенцев.

Фертильность

Влияние эфавиренза на фертильность самцов и самок крыс оценивали при системной экспозиции препарата, эквивалентной или ниже той, что достигается в организме человека при приеме рекомендованных доз эфавиренза. В этих исследованиях эфавиренз не ухудшал спаривание или плодовитость самцов и самок крыс (дозы до 100 мг/кг 2 раза в сутки) и не влиял на сперматозоиды или потомство самцов крыс (дозы до 200 мг 2 раза в сутки). Репродуктивный потенциал потомства самок крыс, получавших эфавиренз, не был нарушен.

Способность влиять на скорость реакции при управлении автотранспортом или другими механизмами.

Специальные исследования по оценке возможного влияния эфавиренза на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами не проводились. Эфавиренз может вызывать головокружение, снижение концентрации и/или сонливость. Пациенты должны быть проинструктированы о том, что если у них появляются подобные симптомы, они должны избегать потенциально опасных видов деятельности, таких как вождение автомобиля и управление сложными механизмами.

Способ применения и дозы.

Лечение должен проводить только врач, имеющий опыт терапии ВИЧ-инфекции.

Эфавиренз следует назначать в комбинации с другими антиретровирусными средствами.

Препарат Эстива 600 рекомендуется принимать натощак. Установлено увеличение концентрации эфавиренза в плазме крови при приёме эфавиренза вместе с пищей, что может привести к повышению частоты возникновения побочных эффектов.

Для улучшения переносимости нежелательных явлений со стороны нервной системы рекомендуется принимать лекарственное средство перед сном.

Взрослые и подростки с массой тела более 40 кг.

Рекомендуемая доза эфавиренза в сочетании с нуклеозидными аналогами ингибиторов обратной транскриптазы (НИОТ) с ингибитором протеазы или без него составляет 600 мг перорально 1 раз в сутки.

Препарат Эстива 600 не подходит для детей с массой тела менее 40 кг.

Коррекция дозы.

Если ЭСТИВУ 600 назначают одновременно с вориконазолом, поддерживающую дозу последнего следует увеличить до 400 мг каждые 12 часов; дозу ЭСТИВЫ 600 необходимо снизить на 50 %, например, до 300 мг 1 раз в сутки. При прекращении терапии вориконазолом следует восстановить исходную дозу ЭСТИВЫ 600.

При одновременном применении ЭСТИВЫ 600 с рифампицином пациентам с массой тела 50 кг или более рекомендуется повышение дозы ЭСТИВЫ 600 до 800 мг 1 раз в сутки.

Почечная недостаточность: фармакокинетику эфавиренза у пациентов с почечной недостаточностью не изучали, однако, поскольку в неизменённом виде с мочой выводится менее 1 % эфавиренза, нарушение функции почек не должно существенно влиять на процесс элиминации эфавиренза.

Заболевания печени: пациенты с заболеваниями печени лёгкой степени тяжести могут получать стандартную рекомендованную дозу эфавиренза. Пациентов следует тщательно обследовать на предмет выявления нежелательных явлений, связанных с препаратом, особенно симптомов со стороны нервной системы.

Дети.

Применение эфавиренза не изучали у детей в возрасте до 3 лет, поэтому эфавиренз не следует назначать этой категории пациентов. Таблетки Эстива 600 не подходят для детей с массой тела менее 40 кг.

Передозировка.

У пациентов, случайно принимавших 600 мг эфавиренза дважды в день, наблюдались симптомы поражения нервной системы (у одного пациента — непроизвольные сокращения мышц).

Лечение: включает мониторинг основных показателей жизнедеятельности и общие поддерживающие мероприятия. Специфического антидота для эфавиренза не существует. Для выведения неабсорбированного препарата можно применять активированный уголь. Поскольку эфавиренз легко связывается с белками, маловероятно, что диализ сможет удалить из крови значительное количество препарата.

Побочные реакции.

Были проведены исследования среди 9000 пациентов, принимавших эфавиренз. В подгруппе из 1008 взрослых пациентов, получавших 600 мг эфавиренза в сутки в комбинации с ингибиторами протеазы и/или нуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы в контролируемых клинических исследованиях, наиболее частыми побочными реакциями как минимум средней степени тяжести (не менее чем у 5 % пациентов) были сыпь (11,6 %), головокружение (8,5 %), тошнота (8,0 %), головная боль (5,7 %) и утомляемость (5,5 %). Наиболее значимыми побочными реакциями, связанными с применением эфавиренза, являются сыпь и симптомы со стороны ЦНС. Симптомы со стороны ЦНС обычно возникают вскоре после начала терапии и в целом исчезают после первых 2–4 недель. При применении эфавиренза у пациентов также сообщалось о серьезных побочных реакциях со стороны кожи, таких как синдром Стивенса–Джонсона и мультиформная эритема, а также о побочных реакциях со стороны психики, включая тяжелую депрессию, суицид, психоз и судороги. Прием эфавиренза вместе с пищей может увеличить экспозицию препарата и привести к повышению частоты возникновения побочных реакций (см. раздел «Особенности применения»).

Эффективность при длительном применении препаратов, содержащих эфавиренз, оценивали в контролируемом исследовании, в котором пациенты получали эфавиренз + зидовудин + ламивудин (n = 412, средняя продолжительность 180 недель), эфавиренз + индинавир (n = 415, средняя продолжительность 102 недели) или индинавир + зидовудин + ламивудин (n = 401, средняя продолжительность 76 недель). Длительное применение эфавиренза в этом исследовании не было связано с какими-либо новыми угрозами безопасности.

Умеренные или тяжелые нежелательные явления, которые могли быть связаны с режимом терапии и о которых сообщалось в клинических исследованиях эфавиренза в рекомендованной дозе в составе комбинированной терапии, указаны ниже. Курсивом также обозначены побочные реакции, наблюдаемые в постмаркетинговых условиях в связи со схемой антиретровирусной терапии, содержащей эфавиренз. Частота явлений определяется следующим образом: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1000, < 1/100); редко (≥ 1/10000, < 1/1000); очень редко (< 1/10000).

*,†,‡ Подробнее см. раздел «Описание отдельных побочных реакций»

Описание отдельных побочных реакций

Информация из постмаркетинговых наблюдений

† Побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений; однако для указания частоты использовались данные из 16 клинических исследований (n = 3969).

‡ Побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетинговых наблюдений, но не наблюдались в 16 клинических исследованиях. Категория частоты «редко» была определена на основе установленной верхней границы 95 % доверительного интервала при 0 случаях у числа пациентов, получавших эфавиренз в этих клинических исследованиях (n = 3969).

Сыпь

В клинических исследованиях у 26 % пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, наблюдалась кожная сыпь по сравнению с 17 % пациентов в контрольных группах. У 18 % пациентов, получавших эфавиренз, считалось, что сыпь связана с лечением. Тяжелые случаи сыпи наблюдались менее чем у 1 % пациентов, получавших эфавиренз, и у 1,7 % пациентов лечение было прекращено из-за сыпи. Случаи многоформной эритемы или синдрома Стивенса–Джонсона составляли приблизительно 0,1 %.

Обычно наблюдаются макулопапулезные кожные высыпания легкой и средней степени тяжести, возникающие в течение первых двух недель после начала терапии эфавирензом. У большинства пациентов сыпь исчезает при продолжении приема эфавиренза в течение одного месяца. Возможна повторная назначение эфавиренза пациентам, которые прекратили его прием из-за сыпи. При повторном назначении эфавиренза рекомендуется также назначать соответствующие антигистаминные и/или кортикостероидные препараты.

Опыт применения эфавиренза пациентам, которые прекратили прием других антиретровирусных препаратов класса ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (ННИОТ), ограничен.

Зарегистрированные случаи повторных высыпаний после перехода с невирапина на эфавиренз составляют от 13 до 18 % по сравнению с показателями, наблюдавшимися у пациентов, принимавших эфавиренз в клинических исследованиях (см. раздел «Особенности применения»).

Психические симптомы

Серьезные психические побочные реакции наблюдались у пациентов, получавших эфавиренз. В контролируемых исследованиях частота отдельных серьезных психических расстройств составляла:

Пациенты, имеющие в анамнезе психиатрические расстройства, находятся в группе повышенного риска развития указанных серьезных нежелательных явлений со стороны психики с частотой возникновения каждого из перечисленных выше явлений от 0,3 % для маниакальных реакций до 2 % для тяжелой депрессии и суицидальных мыслей. Также имелись постмаркетинговые сообщения о летальном исходе вследствие самоубийства, бреда, психозоподобного поведения и кататонии.

Со стороны нервной системы

В клинических контролируемых исследованиях часто сообщали о побочных реакциях, включавших, но не ограничивавшихся головокружением, бессонницей, сонливостью, нарушением концентрации и патологическими сновидениями. Симптомы со стороны нервной системы от умеренных до тяжелых наблюдались у 19 % пациентов (тяжелые случаи — 2 %) по сравнению с 9 % пациентов (тяжелые случаи — 1 %), получавших контрольную терапию. В клинических исследованиях 2 % пациентов, получавших эфавиренз, прекратили терапию из-за появления таких симптомов.

Симптомы со стороны нервной системы обычно наблюдаются в первый или второй день терапии и в большинстве случаев исчезают после первых 2–4 недель. В исследованиях у неинфицированных добровольцев типичные симптомы со стороны нервной системы в среднем появлялись через 1 час после приема дозы и продолжались около 3 часов. Симптомы со стороны нервной системы могут возникать чаще, если эфавиренз принимать вместе с пищей, возможно, вследствие повышенных концентраций эфавиренза в плазме крови. Для улучшения переносимости этих симптомов в течение первых недель терапии рекомендуется принимать лекарственное средство перед сном. Этот режим приема рекомендуется и тем пациентам, у которых продолжают наблюдаться данные симптомы. Снижение дозы или дробный прием суточной дозы, как правило, не приводит к благоприятному эффекту.

Анализ многолетних данных показал, что за 24 недели терапии случаи впервые выявленных симптомов со стороны нервной системы у пациентов, принимавших эфавиренз, в целом были сопоставимы с таковыми в контрольной группе пациентов.

Печеночная недостаточность

Некоторые постмаркетинговые сообщения о печеночной недостаточности, в том числе у пациентов, ранее не имевших заболеваний печени или других определенных факторов риска, содержали данные о внезапном заболевании и быстро прогрессирующем течении, в некоторых случаях приводившем к необходимости трансплантации или смерти.

Синдром реактивации иммунной системы

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при назначении комбинированной антиретровирусной терапии (КАРТ) могут учащаться воспалительные реакции на бессимптомные и остаточные оппортунистические патогены. У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом при начале комбинированной антиретровирусной терапии могут возникать воспалительные реакции на бессимптомные или остаточные оппортунистические инфекции. Также сообщалось об аутоиммунных расстройствах (таких как болезнь Грейвса и аутоиммунный гепатит), однако время появления этих заболеваний нестабильно, и такие расстройства могут развиваться спустя много месяцев после начала лечения (см. раздел «Особенности применения»).

Остеонекроз

В клинических исследованиях имеются сообщения о случаях остеонекроза, особенно у пациентов с известными факторами риска, выраженной стадией ВИЧ-инфекции или у тех, кто длительное время находится на КАРТ. Частота возникновения этих случаев неизвестна (см. раздел «Особенности применения»).

Отклонения лабораторных показателей

Печеночные ферменты: повышение уровня АСТ и АЛТ более чем в 5 раз выше верхней границы нормы (ВГН) наблюдалось у 3 % из 1008 пациентов, получавших 600 мг эфавиренза (5–8 % после длительного лечения в клиническом исследовании). Подобные повышения наблюдались у пациентов, получавших контрольную терапию (5 % после длительного лечения). Повышение ГГТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 4 % всех пациентов, получавших 600 мг эфавиренза, и у 1,5–2 % пациентов, получавших контрольную терапию (7 % пациентов, получавших эфавиренз, и 3 % пациентов, получавших контрольную терапию после длительного лечения). Изолированное повышение ГГТ у пациентов, получающих эфавиренз, может быть признаком индукции ферментов. В ходе длительного исследования 1 % пациентов в каждой группе лечения прекратили терапию из-за нарушений функции печени или желчевыводящих путей.

Амилаза: в подгруппе из 1008 пациентов клинического исследования бессимптомное повышение концентрации амилазы в сыворотке крови более чем в 1,5 раза выше ВГН наблюдалось у 10 % пациентов, получавших эфавиренз, и у 6 % пациентов, получавших контрольную терапию. Клиническое значение асимптоматического повышения концентрации амилазы в сыворотке крови неизвестно.

Липодистрофия и нарушения метаболизма

При антиретровирусной терапии может увеличиваться масса тела, а также повышаться уровень липидов и глюкозы в крови (см. раздел «Особенности применения»).

Дети. Нежелательные явления у детей в большинстве случаев аналогичны таковым у взрослых. У детей сыпь возникает чаще (59 пациентов из 182 (32 %), получавших эфавиренз), чем у взрослых, и чаще бывает более тяжелой [тяжелые случаи сыпи наблюдались у 6 детей из 182 (3,3 %)]. Назначение детям до начала терапии эфавирензом соответствующих антигистаминных препаратов с целью профилактики сыпи может быть целесообразным.

Другие особые группы

Ферменты печени у пациентов, коинфицированных гепатитом В или С: в данных длительного исследования 137 пациентов, получавших эфавиренз (средняя продолжительность терапии — 68 недель), и 84 пациентов, получавших контрольную терапию (средняя продолжительность — 56 недель), были серопозитивными при скрининге на гепатит В (поверхностный антиген положительный) и/или гепатит С (антитела к гепатиту С положительные). Среди коинфицированных пациентов в этом исследовании повышение уровня АСТ более чем в 5 раз выше ВГН наблюдалось у 13 % пациентов, принимавших эфавиренз, и у 7 % пациентов, получавших контрольную терапию, а повышение уровня АЛТ более чем в 5 раз выше ВГН — у 20 % и 7 % соответственно. Среди коинфицированных пациентов 3 % из группы, получавшей эфавиренз, и 2 % из контрольной группы прекратили лечение из-за нарушений функции печени (см. раздел «Особенности применения»).

Срок годности. 3 года.

Условия хранения. Хранить при температуре не выше 30 °С. Хранить в недоступном для детей месте.

Упаковка. По 30 таблеток в контейнере; по 1 контейнеру в картонной коробке.

Категория отпуска. По рецепту.

Производитель. ГЕТЕРО ЛАБЗ ЛИМИТЕД (HETERO LABS LIMITED).

Местонахождение производителя и его адрес места осуществления деятельности.

Юнит III, Формулейшн Плот № 22 - 110 ІДА, Джидіметла, Хайдерабад, 500 055 Телангана, Індия.

Unit ІІІ, Formulation Plot Nо 22 - 110 IDA, Jeedimetla, Hyderabad, 500 055 Telangana, India.